2008 - PSA Selbsthilfegruppe Prostatakrebs Bielefeld

Patiententag am 07.Juni 2008 in Bad Reichenhall:
Volles Haus
(von Dr. Frank Eichhorn)
Themen:

Androgendeprivationstherapie (ADT)

Androgenunabhängiges Prostata-Karzinom (AUPK)

Falldiskussionen

Paradigmenwechsel bei Diagnose und Therapie des fortgeschrittenen
Prostatakarzinoms?

Gilvec-Studie in Bad Reichenhall

PSA-Rezidiv – Welche Bedeutung haben die Samenblasen
Der Patiententag am 07.06.08 in Bad Reichenhall hat großes Interesse gefunden. Mehr als
60 Patienten und Angehörige haben die oft weite Anreise nicht gescheut, um an den
Vorträgen und Diskussionen teilzunehmen.
Schwerpunkte der Veranstaltung waren:
-
Varianten der Androgenblockade (ADT)
-
Diagnose und Therapie des androgenunabhängigen Prostata-Karzinoms (AUPK)
-
Fallldiskussionen.
Viele von Ihnen wissen, dass wir immer zur kombinierten Androgenblockade raten:
-
Ein LHRH-Analogon (z.B. Zoladex, Eligard etc),
-
Ein Antiandrogen (Casodex),
-
Ein 5-Alpha-Reduktasehemmer (z. B. Avodart).
Der Erfolg dieser Behandlungsstrategie konnte kürzlich erneut in einer Metaanalyse bestätigt
werden. „Das Risiko am Prostatakrebs zu sterben sinkt bei kombinierter Behandlung um
20%“ .
Die Bedeutung des maximalen Androgenentzugs wird auch deshalb immer klarer, weil sich
die Belege dafür häufen, dass die Prostata-Karzinom-Zelle in der Lage ist, mit minimalen
Androgenkonzentrationen im Serum weiter zu existieren und sogar unter bestimmten
Umständen ihr eigenes Testosteron produzieren kann. (Literatur: Mostaghel et. al.) Je
niedriger der Testosteron- (und Dihydrotestosteron-) Spiegel ist, umso mehr Krebszellen
1
sterben ab. Viele von Ihnen wissen, dass wir in unzähligen Arztbriefen seit Jahren immer
wieder darauf hingewiesen haben, dass unbedingt zusammen mit dem PSA auch der
Serum-Testosteronspiegel kontrolliert werden muss. Morote et.al. haben eine viel beachtete
Studie
veröffentlicht
die
zeigt,
dass
sich
bei
Prostata-Karzinom-Patienten
unter
Androgenblockade und einem Testosteronspiegel >32ng/dl im Schnitt nach 88 Monaten ein
androgenunabhängiges Prostata-Karzinom entwickelt – bei Testosteronwerten <32ng/dl
nach 137 Monaten.
Unser Zielnadir von Testosteron ist also mit <0,2ng/ml (entspricht <20ng/dl) noch strenger
definiert als in der Arbeit von Morote. Es wäre sicher wünschenswert, wenn sich regelmäßige
Testosteronkontrollen in allen urologischen und onkologischen Praxen durchsetzen würden,
damit die Qualität des Androgenentzugs beurteilt werden kann.
Androgenentzug und Herzinfarktrisiko
Die Auswertung der Daten von 73.196 Patienten, die in Amerika bei Medicare versichert
sind, hat gezeigt, dass Männer, die eine Androgenentzugstherapie bekommen, ein höheres
Risiko haben eine Zuckerkrankheit sowie Herzkreislauferkrankungen zu entwickeln.
In einer 2. Studie mit Männern, die sich einer Strahlentherapie Ihres Prostata-Karzinoms mit
oder ohne Hormontherapie unterzogen, konnte dieser Zusammenhang nicht bestätigt
werden – im Gegenteil, unter der Androgenentzugstherapie traten deutlich weniger
Herzkreislauf-bedingte Todesfälle auf (Blutverdünnung?)
( Lit.:(
Lit: Efstathiou et. al.
ASCO Feb. 2008 # 11 )
Auch wenn letztlich unklar bleibt, ob der Androgenentzug ein zusätzliches kardiovaskuläres
Risiko darstellt, bleibt die Tatsache, dass ein weit höherer Prozentsatz von Männern am
Herzinfarkt und Schlaganfall stirbt, als am Prostatakrebs. Es ist immer sinnvoll auf die
„kompetitiven Risiken“ zu achten. Traditionelle Risiken für Herzinfarkt sind:
-
Übergewicht
-
Nikotin
-
Alkohol
-
Eine genetische Belastung
-
Hoher Cholesterin- und LDL-Blutspiegel.
2
Auf der diesjährigen AUA-Konferenz in Orlando präsentierte Herr Hamilton (Hamilton et.al.
#2094) eine Studie, die den direkten Zusammenhang von Cholesterin und PSA zeigt. Pro
10mg/dl Cholesterin-Anstieg steigt PSA zwischen 0,02 – 0,08ng/ml – je nach AusgangsPSA. Alle Prostata-Karzinom-Patienten sollten Ihren Cholesterin- und LDL-Blutspiegel so
niedrig wie möglich halten. Geeignet dazu sind Statin-Präparate, z.B. Sortis in einer
Dosierung von 10mg 1-0-0 oder höher in Kombination mit 100mg Q10 täglich, um
Nebenwirkungen der Statin-Medikation (Muskelschwäche) zu vermeiden.
Falldiskussionen:
Herr A.N.
Der Patient stellte sich im Juni 2001 erstmals in meiner Praxis vor.
Dx: PK CS T2bN0M0, Gleason 4+5=9
bPSA 218ng/ml.
Herr N. war wegen einer Harnsperre mit einem suprapubischen Katheter (sogenannter
Bauchkatheter oder Pufi) versorgt.
Therapie: Einleitung der Androgenentzugstherapie mit 3 Medikamenten von 06/01 – 10/02.
Unter der Therapie sank der PSA-Wert von 218ng/ml langsam ab und erreichte 06/02 den
Zieltiefwert (=Nadir) von 0,05ng/ml. 10/02 Stopp des 1. Zyklus Androgenentzug – absetzen
des LHRH-Analogons (Zoladex) und des Antiandrogens (Casodex). Erhaltungstherapie mit
Proscar 1-0-0. In der Pause stieg der PSA-Wert relativ schnell wieder an und erreichte 08/03
14ng/ml. Deshalb Start eines 2. Zyklus Androgenentzug (2ADT3). Auch unter dem
2. Zyklus Androgenentzug konnte der Zielnadir von 0,05ng/ml im Febr. 2004 erreicht werden.
Der 2. Zyklus Androgenblockade wurde im Nov. 2004 unterbrochen. Es folgte wiederum eine
Erhaltungstherapie – diesmal mit Avodart 1-0-0. Bereits 04/06 ist der PSA-Wert auf über
14ng/ml angestiegen. Konsequenz: 3. Zyklus Androgenblockade: 3 ADT3. 04/07 war PSA
wieder bei 0,05ng/ml. Deshalb Stopp des 3. Zyklus Androgenblockade 04/08 (siehe Grafik).
3
A.N.
DX:CST2bN0(CT)M0
Gleason 4+5=9
bPSA 218 ng/ml
Akuter Harnverhalt
Start 1ADT3
250
200
PSA
Testosteron
ng/ml
150
100
Stop 1ADT3 Pause
Proscar 1-0-0
Erhaltungstherapie
50
26.01.2003
26.12.2002
26.11.2002
26.10.2002
26.09.2002
26.08.2002
26.07.2002
26.06.2002
26.05.2002
26.04.2002
26.03.2002
26.02.2002
26.01.2002
26.12.2001
26.11.2001
26.10.2001
26.09.2001
26.08.2001
26.07.2001
26.06.2001
0
26.06.20 26.07.20 28.08.20 24.09.20 23.10.20 20.11.20 15.01.20 11.02.20 08.03.20 07.05.20 04.06.20 02.07.20 17.02.20
01
01
01
01
01
01
02
02
02
02
02
02
03
PSA
218
Testosteron
3,5
117
8,4
2,3
1,1
0,7
0,54
0,31
0,23
1
0,13
0,09
0,07
0,07
0,2
Datum
A.N.
16
Start 3ADT3
Start 2ADT3
14
PSA
Testosteron
12
ng/ml
10
8
Stop 2ADT3
Avodart 1-0-0
Erhaltungstherapie
6
4
Stop 3ADT3
Avodart 1-0-0
Erhaltungstherapie
2
01.04.2008
01.02.2008
01.12.2007
01.10.2007
01.08.2007
01.06.2007
01.04.2007
01.02.2007
01.12.2006
01.10.2006
01.08.2006
01.06.2006
01.04.2006
01.02.2006
01.12.2005
01.10.2005
01.08.2005
01.06.2005
01.04.2005
01.02.2005
01.12.2004
01.10.2004
01.08.2004
01.06.2004
01.04.2004
01.02.2004
01.12.2003
01.10.2003
01.08.2003
01.06.2003
01.04.2003
0
01.0 19.0 02.0 04.0 04.0 28.0 03.0 29.0 03.1 19.0 14.0 16.1 14.0 13.0 25.1 15.0 01.0 02.0 13.0 14.0 24.0 01.1 01.0 01.0
4.20 5.20 6.20 7.20 8.20 8.20 9.20 9.20 1.20 2.20 4.20 1.20 4.20 7.20 0.20 1.20 3.20 8.20 4.20 6.20 9.20 2.20 3.20 5.20
03 03 03 03 03 03 03 03 03 04 04 04 05 05 05 06 06 06 07 07 07 07 08 08
PSA
Testosteron
2,3 4,34 5,4 7,52 10 13,6
1
2,5 3,4
3
0,97 0,2 0,07 0,05 0,02 0,02 0,05 3,8 12,1 15
0,3
0,2
0,3 1,28 3,2
Datum
4
3,5 3,2
0,2
0,2 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05
Besonderheiten dieser Kasuistik:
Bei dem Patienten handelt es sich ohne Zweifel um eine Hochrisiko Ausgangssituation
(bPSA 218ng/ml, Gleason 4+5=9, überprüft). Trotzdem lässt sich aus dem bisherigen Verlauf
nicht die Entwicklung eines androgenunabhängigen Prostata-Karzinoms ablesen. Eine
kombinierte Hormon-Chemotherapie ab 2001 wäre wahrscheinlich eine Übertherapie
gewesen. Dieses Fallbeispiel unterstützt die Auffassung, dass auch ein Hochrisiko-Patient
jetzt über insgesamt 7 Jahre alleine mit der kompletten Androgenblockade stabil gehalten
werden kann. Begleitende Maßnahmen: Knochenschutz mit Bisphosphonat, Calciumcitrat,
Rocaltrol und Vitamin D3. Keine wesentliche Einschränkung der Lebensqualität durch den
Androgenentzug.
Kasuistik Nr. 2: E.R.
PK-Historie
1.
Dr. G.R. (geb. 1954)
2.
1.
2.
3.
ProstVol. : leicht vergrößert
4.
GS (5+5) 10 ; großzelliges neuroendokrines Carzinom
5.
Therapie:
Vorsorge 3/01;
Dx PK 12/06;
- RP
PSA 2,4
bPSA 5,6
11.4.07 ( pT3b, R1, V1, L1, N0, M0 )
- 6 Zyklen Taxotere empfohlen: abgelehnt
- ganzkörper Hyperthermie (3 mal 6 Stunden auf 40 Grad C) ; Juli / August 07
- dendritische Zellenkur (3 mal zusammen mit ganzk. Hyperthermie ; Juli / August 07
- Lebensumstellung: - Stressreduktion um 75%
- Bewegung: 2x zwei bis drei Stunden Bergwandern / Woche
- Ernährung: Starke Reduktion von Fleisch, Zucker, Weißbrot
6. PSA – Verlauf: monatliche Laborwerte seit RP immer
< 0,04
NSE – Verlauf:
-„weit unter Grenzwert von 15
Cromorganin A:
-„knapp unter oder über Grenzwert von 98
5
Besonderheiten: Bei dem Patienten handelt es sich histopathologisch um ein sehr seltenes
Prostata-Karzinom. Das großzellige, neuroendokrine Karzinom wird im Allgemeinen als sehr
aggressiv bewertet. Deshalb hat man dem Patienten wiederholt zur adjuvanten
Chemotherapie geraten. Bemerkenswert ist der Verlauf: Bisher kein Rezidiv, wobei man
sicher nicht nur den PSA-Wert kontrollieren sollte, sondern auch die Serummarker für die
neuroendokrin entdifferenzierten Prostata-Karzinome wie CEA, CgA, NSE. Weil auch diese
Blutwerte zur Verlaufskontrolle unzuverlässig sein können, ist die Einbeziehung eines
bildgebenden Verfahrens in ein Kontrollprogramm sinnvoll, z.B. eine 18F-Cholin-PET-CTUntersuchung alle 6 – 12 Monate.
Diagnose und Therapie des fortgeschrittenen Prostata-Karzinoms
Erleben wir einen Paradigmenwechsel?
Wir
raten
zur
Prostatakrebsvorsorgeuntersuchung
um
ein
Prostata-Karzinom
früh
diagnostizieren zu können. Wird ein Prostata-Karzinom früh diagnostiziert, ist es mit hoher
Wahrscheinlichkeit auf die Prostata begrenzt und durch eine lokale Therapie heilbar.
Beim lokal fortgeschrittenen Prostata-Karzinom, vor allem aber bei einer Lymphknotenmetastasierung,
spricht
man
bisher
von
einer
„systemischen“
Erkrankung.
Nach
herrschender Lehre ist die systemische Erkrankung nicht heilbar, sondern nur palliativ
(lindernd) behandelbar. Seit einigen Jahren häufen sich die Berichte, dass auch lokal
fortgeschrittene und in die Lymphknoten metastasierte Prostata-Karzinome heilbar sein
könnten. Ein sehr eindrucksvolles Beispiel liefert die Krankengeschichte von einem
betroffenen Onkologen (Dr. „Snuffy Myers“), bei dem im März 1999 ein Prostata-Karzinom im
klinischen Stadium CS T3N0M0, Gleason 4+3=7 diagnostiziert wurde, bPSA 20,4ng/ml.
Dr. Myers hat sich einer sehr aggressiven Strahlentherapie (externe Bestrahlung + Seeds
intra- und periprostatisch) sowie einer kompletten Androgenblockade über 3 Jahre
unterzogen. Sein PSA-Wert ist seit 1999 stabil bei 0,04ng/ml; Testosteron im Normbereich.
Auch wir betreuen einige Patienten, die zum Zeitpunkt der Diagnose offensichtlich eine
„systemische Erkrankung“ hatten und trotzdem nach Androgenentzug +/- Chemotherapie +/Strahlentherapie bisher kein PSA-Rezidiv entwickelt haben.Zwei Beispiele:
6
Patient P. P.
Dx: PK CS T3cN1M0 (Cholin-PET-CT) Gleason 4+4=8, ED 09/2005 im Alter von 48 Jahren
bPSA 19ng/ml
Start ADT3 09/05
Start der Chemotherapie mit low dose Taxotere und Carboplatin 07/06
Externe Strahlentherapie (IMRT) Nov. 06
Stopp Androgenblockade Jan. 08
Start hochdosiert Testosteron-Ersatztherapie bei pos. membrangebundenem Androgenrezeptor (mAR)
Status heute: Testosteron weit oberhalb des Normbereichs (10ng/ml), PSA 0,14ng/ml. Nach
ASTRO-Kriterien kann man erst dann von einem PSA-Rezidiv sprechen, wenn nach einer
Strahlentherapie +/- Hormontherapie der PSA-Wert auf 2ng/ml über dem Tiefwert (Nadir)
angestiegen ist. Diese Situation ist bei Herrn P. bisher nicht eingetreten. Es ist sicherlich
noch zu früh – trotzdem gibt dieser Verlauf Anlass zum Optimismus.
Patient M.F.:
Diagnose: Prostata-Karzinom CST3bN1 (USPIO pos.)
M0, Gleason-Score 4+4=8,
ED 12/2005 im Alter von 49 Jahren
bPSA 4,2ng/ml
Therapie: ADT3 02/2006 – 06/2007
Low dose Taxotere-Chemotherapie
Perkutane Bestrahlung 04 - 05/2007
Jetzt 06/08: Testosteron 1,5ng/ml (Normbereich 1,56 – 5,63ng/ml), PSA aktuell 0,21ng/ml.
Auch hier muß man sich mit einer endgültigen Bewertung sicher noch zurückhalten - aber
dieses Beispiel zeigt eindrucksvoll den Erfolg des Behandlungskonzeptes: Zunächst
Androgenentzug mit 3 Medikamenten. Wenn unter der maximalen Androgenblockade der
PSA-Wert nicht unter 0,05ng/ml absinkt, zusätzlich niedrig dosierte Chemotherapie. Dann
eine konsolidierende lokale Therapie – in diesem Fall die Strahlentherapie, dann absetzen
der Androgenblockade.
Moderne onkologische Konzepte: Bad Reichenhall Studienzentrum der Glivec-Studie
Beim androgenunabhängigen Prostata-Karzinom hat sich die Therapie mit Taxotere weltweit
durchgesetzt. Allerdings beträgt die Ansprechquote nur 45%. Viel versprechend ist ein
Therapiekonzept das einen antiangiogenen, und einen antientzündlichen Ansatz mit einer
7
Chemotherapie verbindet. Ziele („Targets“) sind nicht nur wie bei der bisherigen
Chemotherapie die Krebszellen, sondern auch die umgebenden Strukturen, wie StromaZellen und Gefäße. Die Therapie besteht aus Glivec (Imatinib Mesylate) 400mg 1-0-0, Actos
(Pioglitazone) 60mg 1-0-0 Arcoxia (Etoricoxib), 60mg 1-0-0 Ovastat (Treosulfan ) 250mg 10-1) und Dexamethasone 1mg 1-0-0.
Die wichtigsten Einschlusskriterien: Testosteron <0,5ng/ml, PSA ansteigend über 5ng/ml.
Casodex muss mindestens 6 Wochen abgesetzt sein. Weitere Informationen im Anhang.
Wenn Sie glauben, Sie könnten für die Glivec-Studie in Frage kommen, nehmen Sie bitte
telefonisch oder per E-Mail Kontakt zu uns auf.
4. PSA - Rezidiv nach radikaler Prostatektomie
Welche Bedeutung haben die Samenblasen?
30 – 50% der Patienten bekommen ein PSA-Rezidiv nach radikaler Prostatektomie. In einer
sehr schönen Studie haben Witherspoon et.al. 1997 festgestellt, dass der 1. PSA-Wert
6 Wochen nach radikaler Prostatektomie sehr genau Auskunft darüber gibt, ob sich ein PSARezidiv entwickelt. Ist PSA <0,01ng/ml entwickelt sich extrem selten ein PSA-Rezidiv, bei
PSA-Werten zwischen 0,01 und 0,02ng/ml selten, bei PSA-Werten > 0,02ng/ml ansteigend
fast immer. Es gibt also einen PSA-Graubereich, bei dem Patienten und Betreuer nicht
wissen, wie sie weiter vorgehen sollen. Die Operationstechnik der radikalen Prostatektomie
ist nicht standardisiert. Es gibt viele verschiedene Varianten, z.B. offen oder minimal-invasiv
(laparoskopisch) mit und ohne Lymphknotenentfernung, nervschonend etc. Insbesondere
gibt es keine einheitliche Auffassung darüber ob die Samenblasen mit entfernt werden
müssen. Es gibt Chirurgen die bewußt Samenblasenanteile zurücklassen, um feinste für die
Erektion wichtige Nervenfasern zu schonen.
Ich möchte im Folgenden auf eine Kasuistik von Dr. M.P. O’Leary, Boston eingehen (siehe
Literatur).
Bei einem 53jährigen Patienten wurde im Jahr 2000 ein Prostata-Karzinom diagnostiziert
(bPSA
4,8ng/ml).
Anschl.
radikale
Prostatektomie
(pT2cN0M0
Gleason
4+3=7).
Schnittränder negativ. 6 Wochen postoperativ PSA 0,02ng/ml. Daraus entwickelte sich die
Frage, ob alle Krebszellen entfernt wurden oder ob mit einem PSA-Rezidiv zu rechnen ist.
Folgende Behandlungsoptionen wurden diskutiert:
-
Adjuvante Strahlentherapie,
-
Transrektale Biopsie
-
Beobachtung
-
Start Androgenentzugstherapie.
8
Man hat sich zunächst dazu entschlossen, eine endorektale Kernspinuntersuchung machen
zu lassen und dabei festgestellt, dass auf beiden Seiten Samenblasenreste nachweisbar
waren. Nach den Erfahrungen der Kollegen in Boston ist zu vermuten, dass Samenblasen in
der Lage sind PSA zu produzieren. Zusätzlich führt bei einem Teil der Patienten das
Belassen von Samenblasenresten offensichtlich zu Schmerzen beim Orgasmus.
In einer Arbeit aus der Universitätsklinik Zürich wurden 6 Wochen nach
radikaler Prostatektomie unter Belassung von Samenblasenanteilen PSA-Werte um
0,04ng/ml, nach 30 Monaten 0,17ng/ml gemessen. Diese PSA-Werte sind sicherlich nicht
hoch, aber sie können die Männer nach radikaler Prostatektomie erheblich verunsichern.
Ich betreue einen Patienten aus Lanzarote, Spanien, der postoperativ einen PSA – Wert von
2,0 ng/ml hatte !! ( bPSA 7,2 pT2N0M0 Gleason 4+4=8 ) Auch bei Ihm waren auf beiden
Seiten ca. die hälfte der Samenblasen zurückgeblieben.
Roter Pfeil: Samenblasenreste nach radikaler
Prostatektomie im erMRI ( endorektale Kernspinuntersuchung ) aus Kasuistik von Dr. M.P.
O’ Leary, Boston
Möglicherweise wird wegen zurückgelassener Samenblasenanteile unnötig oft bestrahlt
oder sogar unnötig eine Androgenentzugstherapie eingeleitet . Es sollte vor einer
Strahlentherapie oder einer Androgenentzugstherapie bei postoperativ etwas erhöhtem PSA
(also >0,01ng/ml) auf jeden Fall mittels endorektaler Kernspinuntersuchung abgeklärt
werden, ob Samenblasenreste, vielleicht auch Prostatareste, vorhanden sind.
Ich freue mich wenn Sie mir per email Ihre Meinung zukommen lassen.
9
Alles Gute !
Dr. F. Eichhorn
P.S.: Die Literatur im Anhang ist leider überwiegend in Englisch. Sie haben sicher jemand im
Bekanntenkreis der Ihnen das Wichtigste übersetzen kann. Oder gehen Sie damit in die
Selbsthilfegruppe. Da sind oft Betroffene mit sehr guten Englischkenntnissen. Sie können
auch Auszüge mit zu Ihrem Urologen nehmen und mit ihm darüber diskutieren.
10
1: J Clin Oncol. 2006 Sep 20;24(27):4448-56.
Links
Diabetes and cardiovascular disease during androgen
deprivation therapy for prostate cancer.
Keating NL, O'Malley AJ, Smith MR.
Division of General Internal Medicine, Department of Medicine, Brigham and
Women's Hospital, USA. [email protected]
PURPOSE: Androgen deprivation therapy with a gonadotropin-releasing hormone
(GnRH) agonist is associated with increased fat mass and insulin resistance in men
with prostate cancer, but the risk of obesity-related disease during treatment has not
been well studied. We assessed whether androgen deprivation therapy is associated
with an increased incidence of diabetes and cardiovascular disease. PATIENTS AND
METHODS: Observational study of a population-based cohort of 73,196 fee-forservice Medicare enrollees age 66 years or older who were diagnosed with
locoregional prostate cancer during 1992 to 1999 and observed through 2001. We used
Cox proportional hazards models to assess whether treatment with GnRH agonists or
orchiectomy was associated with diabetes, coronary heart disease, myocardial
infarction, and sudden cardiac death. RESULTS: More than one third of men received
a GnRH agonist during follow-up. GnRH agonist use was associated with increased
risk of incident diabetes (adjusted hazard ratio [HR], 1.44; P < .001), coronary heart
disease (adjusted HR, 1.16; P < .001), myocardial infarction (adjusted HR, 1.11; P
= .03), and sudden cardiac death (adjusted HR, 1.16; P = .004). Men treated with
orchiectomy were more likely to develop diabetes (adjusted HR, 1.34; P < .001) but
not coronary heart disease, myocardial infarction, or sudden cardiac death (all P > .20).
CONCLUSION: GnRH agonist treatment for men with locoregional prostate cancer
may be associated with an increased risk of incident diabetes and cardiovascular
disease. The benefits of GnRH agonist treatment should be weighed against these
potential risks. Additional research is needed to identify populations of men at highest
risk of treatment-related complications and to develop strategies to prevent treatmentrelated diabetes and cardiovascular disease.
PMID: 16983113 [PubMed - indexed for MEDLINE]
11
Cardiovascular mortality following
androgen deprivation therapy for locally
advanced prostate cancer: Analysis of
RTOG 85-31
Sub-category: Prostate
Genitourinary Cancers
Category:
2008 Genitourinary Cancers Symposium
Meeting:
Printer Friendly
E-Mail Article
Abstract No: 11
Author(s): J. A. Efstathiou, K. Bae, W. U. Shipley, G. E. Hanks, M. V. Pilepich, H.
Abstract:
M. Sandler, M. R. Smith
Background: Gonadotropin-releasing hormone (GnRH) agonists are
associated with greater risk of coronary heart disease and myocardial
infarction in men with prostate cancer but little is known about
potential impact on cardiovascular mortality. We assessed the
relationship between GnRH agonists and cardiovascular mortality in a
large randomized trial of men treated with or without adjuvant
goserelin following radiation therapy (RT) for locally advanced
prostate cancer. Methods: Between 1987-1992, 945 men with locally
advanced prostate cancer were randomized to RT and adjuvant
goserelin or RT alone on a phase III trial (RTOG 85-31). Fine and
Gray's regression was used to evaluate treatment effect on
cardiovascular mortality. Covariates included age, prevalent
cardiovascular disease (CVD), hypertension (HTN), diabetes (DM),
body mass index (BMI), race, Gleason score, stage, prostatectomy
history, and nodal involvement. Results: After a median follow-up of
8.1 years, there were 117 cardiovascular-related deaths but no
treatment-related increase in cardiovascular mortality. At 5 years,
cardiovascular mortality for men receiving adjuvant goserelin was
4.1% vs 6.5% for men treated without adjuvant goserelin (Gray's
p=0.17). In multivariate analyses, treatment arm was not significantly
associated with increased risk of cardiovascular mortality [adjusted
hazard ratio (HR)=0.73, 95% confidence interval (CI) 0.47-1.15,
p=0.16; when censoring at time of salvage goserelin therapy, HR=0.99,
95% CI 0.58-1.69, p=0.97]. Traditional cardiac risk factors, including
prevalent CVD and DM, were significantly associated with greater
cardiovascular mortality. Conclusions: GnRH agonists do not appear
to increase cardiovascular mortality in men with locally advanced
prostate cancer. Further studies are warranted to evaluate adverse
effects of GnRH agonists in men with lower cancer-specific
mortality.Multivariate Analyses of Cardiovascular Mortality (n=716)
12
2094] THE ASSOCIATION BETWEEN CHOLESTEROL AND PSA
Robert J Hamilton*, Toronto, ON, Canada, Elizabeth A Platz, Baltimore, MD, Kenneth C Goldberg, Stephen
J Freedland, Durham, NC
INTRODUCTION AND OBJECTIVE: Experimental and epidemiological evidence suggests cholesterol may play a
role in prostate cancer development and progression. We recently observed PSA levels were reduced after
starting statin medications and that this decline was proportional to the decline in LDL cholesterol induced by the
statin. However, the relationship between cholesterol levels and PSA in the absence of statin medication is not
known.
METHODS: We conducted a longitudinal study of 1214 men prescribed a statin between 1990 and 2006 at the
Durham VA Medical Center who were free of prostate cancer, had not undergone prostate surgery or taken
medications known to alter androgen levels and whose PSA was between 0.1 and 10.0 ng/mL. To be included,
men were required to have at least one PSA determination and at least one of three cholesterol parameters (total,
LDL or HDL) within 2 years prior to starting a statin. Our main outcome measure was the association between
total, LDL and HDL cholesterol levels and PSA levels prior to starting a statin.
RESULTS: Mean (SD) age when starting statins was 60.3 (8.3) years; mean (SD) pre-statin PSA concentration
was 1.5 (1.6) ng/mL; and mean (SD) pre-statin total, LDL and HDL cholesterol concentrations were 216 (34), 144
(34) and 40 (11) mg/dL, respectively. After adjusting for age, ethnicity and body mass index (BMI), pre-statin PSA
concentration was significantly associated with pre-statin total cholesterol (p=0.02 ) and LDL concentrations
(p=0.04), but not HDL (p=0.35). Specifically for every 10 mg/dL increase in total and/or LDL cholesterol, PSA
levels rose 0.02 ng/mL and 0.02 ng/mL, respectively. Among men with PSA values 3.0 ng/mL, for every 10
mg/dL increase in total and/or LDL cholesterol, PSA levels rose 0.07 ng/mL (p=0.05) and 0.08 ng/mL (p=0.07),
respectively. Thus, among men with PSA values 3.0 ng/mL the adjusted mean PSA value for the highest
quartile of total cholesterol was 13% higher than the lowest quartile of cholesterol (4.95 vs. 4.39 ng/mL).
CONCLUSIONS: In our cohort of men about to start statin therapy in whom most had elevated cholesterol levels,
higher total and LDL cholesterol concentrations were significantly associated with higher PSA concentrations after
adjusting for age, race and body mass index. If confirmed in other studies, these findings provide further evidence
for the role of cholesterol in prostate biology.
Wednesday, May 21, 2008 3:30 PM
Moderated Poster Session 71: Prostate Cancer: Serum Markers (II) (3:30 PM-5:30 PM)
13
1: Biol Reprod. 1988 Sep;39(2):499-510.
Links
Human seminal vesicle-specific antigen is a substrate
for prostate-specific antigen (or P-30).
McGee RS, Herr JC.
Department of Anatomy and Cell Biology, University of Virginia Medical Center,
Charlottesville 22908.
Human seminal vesicle and prostatic fluids were obtained separately and reconstituted
in vitro to test the hypothesis that proteolytic enzymes of prostatic origin would
degrade seminal vesicle-specific antigen (SVSA). Using sodium dodecyl sulfatepolyacrylamide gel electrophoresis and immunoblot analysis to follow the fate of
SVSA over time, we found that upon mixing the two secretions, SVSA was converted
to forms of intermediate and low molecular weight identical to transformations seen in
normal liquefied ejaculates. Diisoproprylfluorophophate, a serine protease inhibitor,
prevented this degradation, indicating serine protease involvement in the proteolysis of
SVSA. Prostate-specific antigen (PSA; also known as P-30), recently identified as a
serine protease, was examined for its ability to mimic the effects of prostatic fluid on
SVSA. Purified PSA catalyzed degradation of SVSA to produce proteolytic fragments
that comigrated and were immunologically related to SVSA fragments produced by
prostatic fluid. Purified PSA in the presence of serine protease inhibitors was unable to
degrade SVSA. These results demonstrate that SVSA is a substrate for PSA during
human semen liquefaction.
PMID: 2460148 [PubMed - indexed for MEDLINE]
Related Articles
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Electron microscopic immunolocalization of seminal vesicle-specific antigen
in human seminal vesicle. [Biol Reprod. 1989]
Demonstration of the role of prostate-specific antigen in semen liquefaction by
two-dimensional electrophoresis. [J Androl. 1989]
Human seminal vesicle-specific antigen during semen liquefaction. [Biol
Reprod. 1987]
Characterization of prostate-specific antigen proteolytic activity on its major
physiological substrate, the sperm motility inhibitor precursor/semenogelin I.
[Biochemistry. 1997]
Dynamics of a human seminal vesicle specific protein. [Andrologia. 1990]
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14
The effect of seminal vesicle-sparing radical
prostatectomy on serum prostate-specific antigen
level.
John H, Hauri D, Maake C.
Department of Urology, Zürich University Hospital, Zürich, Switzerland.
[email protected]
OBJECTIVE: To investigate if the remaining seminal vesicle tips can affect serum
levels of prostate-specific antigen (PSA) in patients after seminal vesicle-sparing
radical prostatectomy (SVRP). PATIENTS AND METHODS: Thirty-six patients
were treated by either radical retropubic prostatovesiculectomy (23) or SVRP (13).
Serum PSA was monitored in all patients before surgery, and at 6 weeks and 30
months afterward. Samples of normal seminal vesicles from radical cystectomies (six)
were also snap-frozen and either processed for semiquantitative reverse transcriptasepolymerase chain reaction (RT-PCR) using primers against PSA and alpha-actin (for
normalization) or for PSA immunohistochemistry. RESULTS: RT-PCR and
sequencing showed that the seminal vesicles synthesise PSA mRNA. Furthermore,
PSA peptide was detectable in the glandular epithelium of the seminal vesicle using
immunohistochemical methods. There was no significant difference in serum PSA
levels after standard or SVRP, with median (range) values (ng/mL) at 6 weeks of 0.04
(0.04-0.9) and 0.04 (0.04-0.66) and at 30 months of 0.17 (0.04-3.8) and 0.22 (0.0458.2), respectively. CONCLUSION: Although the seminal vesicles produce PSA, the
PSA derived from the remaining seminal vesicle tips after SVRP has no effect on the
oncological follow-up of these patients.
PMID: 14632847 [PubMed - indexed for MEDLINE]
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Glivec – Studie
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Tumor versorgt sich selber mit Testosteron
Prostatakarzinom:
Resistenz gegen Androgenentzug aufgeklärt
02.06.08 - Bei fortgeschrittenem Prostatakrebs mit Metastasenbildung ist die
Androgenentzugstherapie eine häufig gewählte Option. Doch mit der Zeit
werden viele Tumoren resistent gegenüber der Hormonblockade. Warum dies so
ist, fanden Forscher um Dr. Peter Nelson vom Fred Hutchinson Cancer Research
Center in Seattle (US-Bundesstaat Washington) heraus.
"Die Level an zirkulierendem Androgen können durch die Behandlung niedrig gehalten
werden", stellt Mitautor Dr. Elahe Mostaghel fest. "Doch der metastasierende
Prostatakrebs in der Lage, selbst Testosteron zu produzieren und das Tumorwachstum
entsprechend zu stimulieren."
Bei Männern unter Hormonentzug fanden sich bis zu vier Mal höhere Testosteronwerte in
den Metastasen als im Prostatakarzinomen von Männern mit "normalen" SerumAndrogen-Werten.
Zudem analysierten die Forscher die Gen-Expressionsmuster im Metastasen-Gewebe, um
herauszufinden, ob die Signalwege zur Testosteron-Produktion aktiv waren. Sie konnten
tatsächlich die genetischen Transkripte für Proteine nachweisen, die zur Hormonsynthese
benötigt werden.
"Wir konnten nicht nur zeigen, dass die Androgen-Werte im Metastasen-Gewebe hoch
genug sind, um das Tumorwachstum zu stimulieren, sondern auch, dass dort die
genetischen Vorraussetzungen für die Hormonproduktion gegeben sind", berichtet
Mostaghel.
Medikamente könnten künftig Signalwege blocken
Bisher habe sich die Forschung nur auf zirkulierende AndrogeneTestosteron unterbinden.
Auch zwei andere Enzym-Inhibitoren, AKR1C3 und 17BHCS3, seien erfolgsversprechend,
berichtet Mostaghel. konzentriert, erläutert der Wissenschaftler. Für die Entwicklung
neuer Therapien könne es jedoch sinnvoll sein, sich auf Enzyme zu fokussieren, die im
Tumorgewebe selbst aktiv sind. Aussichtsreiche Kandidaten seien Inhibitoren von
Enzymen der CYP17-Familie. Diese könnten die Umwandlung von Progesteron zu
In weiteren Versuchen transplantierte das Wissenschaftler-Team humane
Prostatakarzinom-Zellen in kastrierte und nicht-kastrierte Mäuse. Die Tumorzellen hatten
die Forscher aus Metastasen von Patienten unter Androgenentzug gewonnen.
Die Androgen-Werte im Tumorgewebe lagen bei kastrierten Tieren höher als bei den
nicht-kastrierten. Besonders eindeutig war der Unterschied bei Dihydrotestosteron (DHT)
- der biologisch aktivsten Form des Testosterons - zu erkennen. "Die DHT-Level lagen bei
kastrierten Mäusen doppelt so hoch", berichtet Mostaghel. "Ein weiterer Hinweis, dass
das Metastasen-Gewebe die Kapazität hat, die Hormone selber zu synthetisieren."
Ihre Ergebnisse veröffentlichten die Forscher in "Cancer Research"
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