anhang i zusammenfassung der merkmale des
Werbung
ANHANG I ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS 1 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS Combivir 150 mg/300 mg Filmtabletten 2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG Jede Filmtablette enthält 150 mg Lamivudin und 300 mg Zidovudin. Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1. 3. DARREICHUNGSFORM Filmtablette Weiße bis cremig weiße, kapselförmige Filmtabletten mit Bruchrille, die auf beiden Seiten mit der Gravur „GXFC3“ versehen sind. 4. KLINISCHE ANGABEN 4.1 Anwendungsgebiete Combivir ist angezeigt in der antiretroviralen Kombinationstherapie zur Behandlung von Infektionen mit dem humanen Immundefizienz-Virus (HIV) (siehe Abschnitt 4.2). 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung Die Therapie soll von einem Arzt, der Erfahrung in der Behandlung der HIV-Infektion besitzt, eingeleitet werden. Combivir kann sowohl mit den Mahlzeiten als auch unabhängig davon eingenommen werden. Erwachsene und Jugendliche mit einem Körpergewicht von mindestens 30 kg: Die empfohlene Dosis für Combivir beträgt 1 Tablette zweimal täglich. Kinder mit einem Körpergewicht zwischen 21 und 30 kg: Die empfohlene Dosis für COMBIVIR zum Einnehmen beträgt eine halbe Tablette am Morgen und eine ganze Tablette am Abend. Kinder mit einem Körpergewicht von 14 bis 21 kg: Die empfohlene Dosis für COMBIVIR zum Einnehmen beträgt eine halbe Tablette zweimal täglich. Das Dosisschema für pädiatrische Patienten mit einem Körpergewicht von 14 - 30 kg basiert hauptsächlich auf einer pharmakokinetischen Modellierung und wird durch Daten aus klinischen Studien, in denen die Komponenten Lamivudin und Zidovudin einzeln angewendet wurden, gestützt. Da es zu einer erhöhten Zidovudin-Exposition kommen kann, muss eine engmaschige Sicherheitsüberwachung bei diesen Patienten gewährleistet sein. Falls eine gastrointestinale Unverträglichkeit bei Patienten mit einem Körpergewicht von 21 bis 30 kg auftreten sollte, kann ein alternatives Dosierungsschema von einer halben Tablette dreimal täglich gegeben werden, um damit die Verträglichkeit möglicherweise verbessern. Combivir Tabletten sollen nicht bei Kindern mit einem Körpergewicht von weniger als 14 kg angewendet werden, da die Dosierung nicht entsprechend dem Gewicht des Kindes angepasst werden kann. Diese Patienten sollten Lamivudin und Zidovudin als getrennte Formulierungen einnehmen entsprechend den Dosierungsempfehlungen für diese Arzneimittel. Für diese Patienten sowie für 2 Patienten, die die Tabletten nicht schlucken können, stehen Lamivudin und Zidovudin in Form von Lösungen zum Einnehmen zur Verfügung. Wenn ein Abbruch der Behandlung mit einem der Wirkstoffe von Combivir oder eine Dosisreduzierung notwendig ist, sind Lamivudin- und Zidovudin-Monopräparate als Tabletten/Kapseln und Lösung zum Einnehmen erhältlich. Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion: Die Lamivudin- und Zidovudinspiegel sind bei Patienten mit Niereninsuffizienz aufgrund der verringerten Ausscheidung erhöht. Da bei diesen Patienten eine Dosisanpassung notwendig sein kann, wird bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≤ 50 ml/min) die Anwendung von Lamivudin- und Zidovudinhaltigen Monopräparaten empfohlen. Der Arzt sollte auf die jeweiligen Fachinformationen für diese Präparate zurückgreifen. Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion: Begrenzte Daten über Patienten mit Leberzirrhose deuten darauf hin, dass der Wirkstoff Zidovudin infolge der verringerten Glucuronidierung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion akkumulieren kann. Daten von Patienten mit mäßigen bis schweren Leberfunktionsstörungen zeigen, dass die Pharmakokinetik von Lamivudin durch eine Leberfunktionsstörung nicht signifikant verändert wird. Da jedoch eine Anpassung der Zidovudin-Dosis erforderlich sein kann, wird bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen die Anwendung von Lamivudin- und Zidovudin-haltigen Monopräparaten empfohlen. Der Arzt sollte auf die jeweiligen Fachinformationen für diese Präparate zurückgreifen. Dosisanpassung bei Patienten mit hämatologischen Nebenwirkungen: Wenn der Hämoglobinspiegel auf unter 9 g/dl bzw. 5,59 mmol/l oder die Zahl der neutrophilen Granulozyten auf unter 1,0 x 109/l fällt, kann eine Reduzierung der Zidovudin-Dosis erforderlich sein (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4). Da eine derartige Reduzierung der Dosis mit Combivir nicht möglich ist, sind in diesen Fällen Zidovudinund Lamivudin-haltige Monopräparate anzuwenden. Der Arzt sollte auf die jeweiligen Fachinformationen für diese Präparate zurückgreifen. Dosierung bei älteren Patienten: Hierzu liegen keine spezifischen Daten vor. Wegen altersbedingter Veränderungen wie z. B. die Einschränkung der Nierenfunktion oder Änderungen hämatologischer Parameter ist bei diesen Patienten jedoch besondere Vorsicht geboten. 4.3 Gegenanzeigen Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der sonstigen Bestandteile. Da Zidovudin bei Patienten mit einer abnorm niedrigen Anzahl neutrophiler Granulozyten (< 0,75 x 109/l) oder mit abnorm niedrigen Hämoglobinspiegeln (<7,5 g/dl oder 4,65 mmol/l) kontraindiziert ist, darf Combivir bei diesen Patienten ebenfalls nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4). 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Die Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen, die für die beiden Arzneistoffe Lamivudin und Zidovudin von Bedeutung sind, wurden in diesen Abschnitt aufgenommen. Es gibt keine zusätzlichen Vorsichtsmaßnahmen und Warnhinweise, die für das Kombinationsprodukt Combivir relevant sind. Es wird empfohlen, in den Fällen, in denen eine Dosisanpassung erforderlich ist, Lamivudin- bzw. Zidovudin-haltige Monopräparate zu verabreichen (siehe Abschnitt 4.2). In diesen Fällen sollte sich der Arzt in den jeweiligen Fachinformationen dieser Arzneimittel informieren. Die Patienten sollten auf Konsequenzen einer gleichzeitig erfolgenden Selbstmedikation mit anderen Arzneimitteln hingewiesen werden. Die gleichzeitige Anwendung von Stavudin mit Zidovudin sollte vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5). 3 Opportunistische Infektionen: Patienten, die Combivir oder eine andere antiretrovirale Therapie erhalten, können auch weiterhin opportunistische Infektionen oder andere Komplikationen einer HIVInfektion entwickeln. Daher sollen sie unter enger klinischer Überwachung durch Ärzte, die Erfahrung in der Behandlung von Patienten mit HIV-Infektionen besitzen, bleiben. Übertragung von HIV: Die Patienten sollen darüber aufgeklärt werden, dass die derzeit zur Verfügung stehenden Therapien einschließlich der Behandlung mit Combivir das Risiko einer Übertragung von HIV auf andere durch sexuellen Kontakt oder Kontamination mit Blut nicht herabsetzen. Angemessene Vorsichtsmaßnahmen sollen daher weiterhin angewandt werden. Hämatologische Nebenwirkungen: Bei Patienten, die Zidovudin erhalten, ist mit dem Auftreten von Anämie, Neutropenie und Leukopenie (normalerweise auf die Neutropenie folgend) zu rechnen. Diese treten vermehrt bei hohen Zidovudin-Dosierungen (1200 - 1500 mg/Tag) auf und bei Patienten, deren Knochenmarksreserve vor Behandlungsbeginn vermindert ist, vor allem bei fortgeschrittener HIVErkrankung. Die hämatologischen Parameter sollen daher bei Patienten, die Combivir erhalten, sorgfältig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.3). Diese Nebenwirkungen treten gewöhnlich nicht eher als 4 bis 6 Wochen nach Behandlungsbeginn auf. Es wird für Patienten mit fortgeschrittener symptomatischer HIV-Erkrankung generell empfohlen, innerhalb der ersten drei Monate der Therapie mindestens alle 2 Wochen und anschließend mindestens einmal monatlich eine Blutuntersuchung durchzuführen. Bei Patienten im Anfangsstadium der HIV-Erkrankung sind hämatologische Nebenwirkungen selten. Abhängig vom Allgemeinzustand des Patienten können die Blutuntersuchungen in größeren Zeitabständen, z. B. alle 1 bis 3 Monate durchgeführt werden. Zusätzlich kann beim Auftreten schwerer Anämien oder einer Verringerung der Knochenmarksreserve während der Behandlung mit Combivir oder bei Patienten, die vor der Behandlung eine Beeinträchtigung des Knochenmarks aufwiesen (z. B. Hämoglobin <9 g/dl (5,59 mmol/l) oder Neutrophilenzahl <1,0 x 109/l), eine Dosisanpassung für Zidovudin erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.2). Da eine derartige Dosisreduzierung mit Combivir nicht möglich ist, sind Zidovudin- und Lamivudin-haltige Monopräparate anzuwenden. Der Arzt sollte sich in den jeweiligen Fachinformationen für diese Arzneimittel informieren. Anwendung während der Schwangerschaft: Da die Wirkstoffe in Combivir die zelluläre DNAReplikation hemmen können, stellt jede Anwendung von Combivir ein potentielles Risiko für den Fetus dar, insbesondere während der ersten 3 Schwangerschaftsmonate (siehe Abschnitt 4.6). Pankreatitis: Selten traten Fälle von Pankreatitis bei Patienten unter Lamivudin- und Zidovudinbehandlung auf. Obgleich nicht geklärt ist, ob diese Fälle im Zusammenhang mit der antiviralen Behandlung standen oder ob sie ein Ergebnis der Grunderkrankung waren, soll die Behandlung mit Combivir sofort abgebrochen werden, wenn klinische Anzeichen oder Symptome oder auch Abweichungen der Laborwerte, die auf eine Pankreatitis hindeuten, auftreten. Laktatazidose: Über das Auftreten von Laktatazidosen, die in der Regel mit Hepatomegalie und Hepatosteatose assoziiert waren, wurde unter Behandlung mit Nukleosidanaloga berichtet. Frühe Anzeichen (symptomatische Hyperlaktatämie) beinhalten gutartige Verdauungsbeschwerden (Übelkeit, Erbrechen und Bauchschmerzen), unspezifische Beeinträchtigungen des Wohlbefindens, Appetitlosigkeit, Gewichtsverlust, respiratorische Symptome (schnelle und/oder tiefe Atmung) oder neurologische Symptome (einschließlich motorischer Schwäche). Die Laktatazidosen sind mit einer hohen Mortalität verbunden und können mit Pankreatitis, Leberversagen oder Nierenversagen assoziiert sein. Laktatazidosen treten im Allgemeinen nach wenigen oder mehreren Monaten Behandlung auf. Die Behandlung mit Nukleosidanaloga sollte beim Auftreten symptomatischer Hyperlaktatämie und metabolischer Azidose/Laktatazidose, progressiver Hepatomegalie oder rasch ansteigenden Transaminasespiegeln abgebrochen werden. 4 Vorsicht ist bei der Verabreichung von Nukleosidanaloga an jeden Patienten (vor allem an adipösen Frauen) mit Hepatomegalie, Hepatitis oder anderen bekannten Risikofaktoren für Lebererkrankungen sowie Hepatosteatose (einschließlich bestimmter Arzneimittel und Alkohol) geboten. Patienten mit einer Hepatitis-C-Koinfektion, die mit Interferon alpha und Ribavirin behandelt werden, stellen eine besondere Risikogruppe dar. Patienten mit einem erhöhten Risiko müssen engmaschig überwacht werden. Mitochondriale Funktionsstörung: Für Nukleosid- und Nukleotidanaloga wurde in vitro und in vivo nachgewiesen, dass sie mitochondriale Schädigungen unterschiedlichen Ausmaßes verursachen. Es liegen Berichte über mitochondriale Funktionsstörungen bei HIV-negativen Kleinkindern vor, die in utero und/oder postnatal gegenüber Nukleosidanaloga exponiert waren. Die hauptsächlich berichteten unerwünschten Ereignisse waren hämatologische Störungen (Anämie, Neutropenie) und Stoffwechselstörungen (Hyperlaktämie, erhöhte Serum-Lipase-Werte). Diese Ereignisse sind meistens vorübergehend. Über einige spät auftretende neurologische Störungen (Hypertonus, Konvulsionen, Verhaltenänderungen) wurde berichtet. Ob diese neurologischen Störungen vorübergehend oder bleibend sind, ist derzeit nicht bekannt. Jedes Kind, das in utero gegenüber Nukleosid- bzw. Nukleotidanaloga exponiert war, auch HIV-negative Kinder, soll klinisch und anhand von Laborparametern nachuntersucht werden und soll im Falle von relevanten Anzeichen oder Symptomen vollständig auf mögliche mitochondriale Funktionsstörungen hin untersucht werden. Diese Erkenntnisse haben keinen Einfluss auf die derzeitigen nationalen Empfehlungen zur Anwendung der antiretroviralen Therapie bei schwangeren Frauen zur Prävention einer vertikalen HIV-Transmission. Lipodystrophie: Die antiretrovirale Kombinationstherapie wurde mit einer Fettumverteilung (Lipodystrophie) bei HIV-Patienten in Verbindung gebracht. Die Langzeitwirkungen dieser Ereignisse sind derzeit nicht bekannt. Die Kenntnisse über den Mechanismus sind unvollständig. Es wurde ein Zusammenhang zwischen der viszeralen Lipomatose und Proteasehemmern (PI) sowie der Lipoatrophie und nukleosidanalogen Reverse-Transkriptase-Hemmern (NRTI) hergestellt. Ein erhöhtes Risiko für eine Lipodystrophie wurde mit individuellen Faktoren, wie z. B. höherem Alter, und mit Arzneimittel-abhängigen Faktoren, wie eine länger andauernde antiretrovirale Behandlung und den damit verbundenen metabolischen Störungen, assoziiert. Im Rahmen der klinischen Untersuchung sollte auf körperliche Anzeichen von Fettumverteilung geachtet werden. Die Messung der Serumlipide im Nüchternzustand und der Blutglucose sollte erwogen werden. Lipidstörungen sollten entsprechend der klinischen Situation behandelt werden (siehe Abschnitt 4.8). Immun-Reaktivierungs-Syndrom: Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln, die zu schweren klinischen Zuständen oder Verschlechterung von Symptomen führt. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn der ART beobachtet. Entsprechende Beispiele sind CMV-Retinitis, disseminierte und/oder lokalisierte mykobakterielle Infektionen und Pneumocystis-carinii-Pneumonie. Jedes Entzündungssymptom ist zu bewerten; falls notwendig ist eine Behandlung einzuleiten. Lebererkrankungen: Falls Lamivudin gleichzeitig für die Behandlung einer HIV- und HBV-Infektion angewendet wird, stehen zusätzliche Informationen zur Anwendung von Lamivudin in der Behandlung von Hepatitis-B-Infektionen in der Fachinformation zu Zeffix zur Verfügung. Die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Zidovudin wurde bei Patienten mit zugrunde liegenden signifikanten Leberstörungen nicht belegt. Patienten, die an chronischer Hepatitis B oder C leiden und mit einer antiretroviralen Kombinationstherapie behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko für schwere hepatische Nebenwirkungen mit potenziell tödlichem Verlauf. Für den Fall einer gleichzeitigen antiviralen 5 Therapie von Hepatitis B oder C lesen Sie bitte die betreffenden Fachinformationen dieser Arzneimittel. Wenn Combivir bei Patienten mit zusätzlicher Hepatitis-B-Infektion abgesetzt wird, wird eine regelmäßige Kontrolle der Leberfunktionswerte und HBV-Replikationsmarker empfohlen, da ein Absetzen von Lamivudin zu einer akuten Exazerbation der Hepatitis führen kann (siehe Fachinformation zu Zeffix). Patienten mit vorbestehender Leberfunktionsstörung einschließlich einer chronisch-aktiven Hepatitis zeigen eine erhöhte Häufigkeit von Leberfunktionsstörungen unter einer antiretroviralen Kombinationstherapie und sollten entsprechend der klinischen Praxis überwacht werden. Bei Anzeichen einer Verschlechterung der Lebererkrankung bei solchen Patienten muss eine Unterbrechung oder ein Absetzen der Behandlung in Betracht gezogen werden. Patienten mit einer Hepatitis-C-Virus-Koinfektion: Die gleichzeitige Anwendung von Ribavirin mit Zidovudin wird wegen des erhöhten Risikos einer Anämie nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5). Osteonekrose: Obwohl eine multifaktorielle Ätiologie angenommen wird (darunter Anwendung von Kortikosteroiden, Alkoholkonsum, schwere Immunsuppression, höherer Body-Mass-Index), wurden Fälle von Osteonekrose insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder Langzeitanwendung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) berichtet. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, bei Auftreten von Gelenkbeschwerden und -schmerzen, Gelenksteife oder Schwierigkeiten bei Bewegungen den Arzt aufzusuchen. 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Da Combivir Lamivudin und Zidovudin enthält, kann möglicherweise jede bisher für die einzelnen Arzneistoffe berichtete Wechselwirkung auch bei Einnahme von Combivir auftreten. Die Wahrscheinlichkeit von Wechselwirkungen mit Lamivudin ist aufgrund der geringen Metabolisierung, der begrenzten Plasmaproteinbindung und der fast vollständigen renalen Clearance gering. Zidovudin wird hauptsächlich über hepatische Konjugation als inaktiver Glucuronidmetabolit ausgeschieden. Arzneimittel, welche hauptsächlich über die Leber metabolisiert und ausgeschieden werden, besonders solche, die glucuronidiert werden, können möglicherweise den Abbau von Zidovudin hemmen. Die nachfolgend aufgeführten Wechselwirkungen sollten nicht als vollständig, sondern als repräsentativ für Arzneimittelgruppen angesehen werden, bei denen besondere Vorsicht angezeigt ist. Wechselwirkungen mit Lamivudin Die Möglichkeit von Wechselwirkungen mit anderen gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln sollte in Betracht gezogen werden, vor allem wenn diese Arzneimittel hauptsächlich durch aktive Nierensekretion speziell über das Transportsystem für Kationen ausgeschieden werden, wie z. B. Trimethoprim. Andere Nukleosidanaloga (wie z. B. Zidovudin, Didanosin und Zalcitabin) und andere Arzneimittel (z. B. Ranitidin, Cimetidin) werden nur teilweise über diesen Mechanismus ausgeschieden und zeigten keine Wechselwirkungen mit Lamivudin. Die gleichzeitige Gabe von Trimethoprim/Sulfamethoxazol 160 mg/800 mg führt zu einer 40%igen Erhöhung des Lamivudinplasmaspiegels aufgrund des Bestandteils Trimethoprim; der Bestandteil Sulfamethoxazol verursacht keine Wechselwirkungen. Solange jedoch keine Niereninsuffizienz vorliegt, ist eine Anpassung der Dosierung von Lamivudin nicht notwendig (siehe Abschnitt 4.2). Lamivudin hat keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Trimethoprim und Sulfamethoxazol. Wenn eine gleichzeitige Anwendung gerechtfertigt ist, sollten die Patienten klinisch überwacht werden. Die gleichzeitige Gabe von Combivir mit hohen Dosen Co-trimoxazol zur Behandlung von Pneumocystis-carinii-Pneumonie (PCP) und Toxoplasmose sollte vermieden werden. Die gemeinsame Verabreichung von Lamivudin mit intravenösem Ganciclovir oder Foscarnet wird bis zum Vorliegen weiterer Informationen nicht empfohlen. 6 Lamivudin kann möglicherweise die intrazelluläre Phosphorylierung von Zalcitabin hemmen, wenn die beiden Arzneimittel gleichzeitig angewendet werden. Eine gleichzeitige Anwendung von Combivir und Zalcitabin wird daher nicht empfohlen. Der Lamivudin-Metabolismus verläuft nicht über CYP3A. Wechselwirkungen mit Arzneimitteln, die über dieses System verstoffwechselt werden (z. B. PI), sind daher unwahrscheinlich. Wechselwirkungen mit Zidovudin Die vorliegenden begrenzten Daten lassen vermuten, dass die gleichzeitige Gabe von Zidovudin und Rifampicin die Fläche unter der Plasma-Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) von Zidovudin um 48% ± 34% senkt, die klinische Bedeutung dieser Wechselwirkung ist jedoch unbekannt. Dosismodifikationen von Zidovudin sind für diese Situation nicht speziell geprüft worden. Begrenzte Daten legen nahe, dass Probenecid die mittlere Halbwertszeit und die Fläche unter der Plasma-Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) von Zidovudin durch Verringerung der Glucuronidierung erhöht. Durch Probenecid wird die renale Ausscheidung des Glucuronids (und möglicherweise von Zidovudin selbst) verringert. Patienten, die beide Arzneimittel gleichzeitig erhalten, sollten engmaschig auf eine hämatologische Toxizität hin überwacht werden. Über verringerte Phenytoinblutspiegel wurde bei einigen Patienten, die Zidovudin erhalten hatten, berichtet, in einem Fall wurde dagegen ein erhöhter Blutspiegel beobachtet. Bei gleichzeitiger Gabe von Phenytoin sollten daher die Phenytoin-Spiegel sorgfältig überwacht werden. In einer Studie zur Pharmakokinetik zeigte die gleichzeitige Einnahme von Zidovudin und Atovaquon Tabletten eine Erniedrigung der Zidovudin-Clearance nach oraler Anwendung, die zu einem Anstieg der AUC des Zidovudins im Plasma um 35% ± 23% führte. Der Mechanismus dieser Wechselwirkung ist nicht bekannt und es ist möglich, dass durch die Gabe von Atovaquon in Form der Suspension größere Veränderungen in den AUC-Werten von Zidovudin hervorgerufen werden, da mit der Suspension höhere Atovaquon-Konzentrationen erreicht werden können. Die klinische Relevanz ist aufgrund der begrenzten Datenlage unbekannt. Die gleichzeitige Gabe von Valproinsäure, Fluconazol oder Methadon mit Zidovudin führte zu einem Anstieg der AUC von Zidovudin und einer korrespondierenden Abnahme der Clearance. Da nur begrenzte Daten zur Verfügung stehen, ist die klinische Relevanz nicht bekannt. Wenn Zidovudin gleichzeitig mit Valproinsäure, Fluconazol oder Methadon angewendet wird, sollten die Patienten engmaschig auf mögliche Toxizitäten durch Zidovudin hin überwacht werden. Zidovudin und Stavudin in Kombination wirken antagonistisch in vitro, daher sollte eine gleichzeitige Behandlung mit Stavudin und Combivir vermieden werden (Siehe Abschnitt 4.4). Über eine Exazerbation einer Ribavirin-induzierten Anämie wurde berichtet, wenn Zidovudin Teil eines HIV-Therapieschemas war. Der genaue Mechanismus dafür ist noch ungeklärt. Die gleichzeitige Anwendung von Ribavirin und Zidovudin wird wegen des erhöhten Anämierisikos nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Wenn Zidovudin bereits in einem antiretroviralen Kombinationsschema verwendet wird, sollte sein Austausch in Betracht gezogen werden. Dies ist besonders wichtig bei Patienten mit bekannter Zidovudin-induzierter Anämie in der Vorgeschichte. Das Risiko von Nebenwirkungen durch Zidovudin kann erhöht sein, wenn gleichzeitig potentiell nephrotoxische oder knochenmarksschädigende Mittel, insbesondere in einer Akuttherapie, angewendet werden. Dazu gehören u. a. systemisch verabreichtes Pentamidin, Dapson, Pyrimethamin, Co-trimoxazol, Amphotericin, Flucytosin, Ganciclovir, Interferon, Vincristin, Vinblastin und Doxorubicin. Wenn die gleichzeitige Behandlung mit Combivir und einem dieser Arzneimittel erforderlich ist, sollten die Nierenfunktion und die hämatologischen Parameter besonders sorgfältig überwacht werden und, falls nötig, die Dosierungen eines oder mehrerer Arzneimittel verringert werden. 7 Während einer Therapie mit Combivir können bei einigen Patienten weiterhin opportunistische Infektionen auftreten, die eine gleichzeitige antimikrobielle Prophylaxe notwendig machen. Begrenzte Daten aus klinischen Studien geben keinen Hinweis auf ein signifikant erhöhtes Nebenwirkungsrisiko bei gleichzeitiger Anwendung von Zidovudin mit Co-trimoxazol (siehe oben im Abschnitt Wechselwirkungen zu mit Lamivudin die für Co-trimoxazol relevante Information ), Pentamidin als Aerosol, Pyrimethamin und Aciclovir in für die Prophylaxe verwendeten Dosierungen. Clarithromycin Tabletten verringern die Resorption von Zidovudin. Dies kann durch eine getrennte Einnahme von Combivir und Clarithromycin im Abstand von mindestens zwei Stunden verhindert werden. 4.6 Schwangerschaft und Stillzeit Schwangerschaft: Die Sicherheit von Lamivudin während der Schwangerschaft wurde bisher nicht belegt. Es liegen keine Daten beim Menschen oder beim Tier zur Behandlung mit einer Kombination aus Lamivudin und Zidovudin vor (siehe auch Abschnitt 5.3) .Es hat sich gezeigt, dass durch die alleinige Anwendung von Zidovudin bei Schwangeren und die nachfolgende Behandlung ihrer Neugeborenen die Rate der maternofetalen HIV-Übertragung gesenkt wird. Für Lamivudin liegen solche Daten aber nicht vor. In Studien zur Reproduktionstoxizität an Tieren hat sich gezeigt, dass sowohl Lamivudin als auch Zidovudin die Plazenta passieren. Beim Menschen wurden, in Übereinstimmung mit der passiven Transmission des Arzneistoffs durch die Plazenta, ähnliche Lamivudinkonzentrationen im Serum von Neugeborenen bei der Geburt wie im Blut der Mutter und in der Nabelschnur zum Zeitpunkt der Entbindung gefunden. Die Bestimmung von Zidovudin im Plasma führte zu ähnlichen Ergebnissen wie bei Lamivudin (siehe Abschnitt 5.2). Da die arzneilich wirksamen Bestandteile von Combivir die zelluläre DNA-Replikation hemmen können, stellt jede Anwendung, insbesondere während der ersten drei Monate der Schwangerschaft, ein mögliches Risiko für den Fetus dar (siehe Abschnitt 4.4). Folglich soll die Verabreichung von Combivir während der Schwangerschaft nur dann in Betracht gezogen werden, wenn der zu erwartende Nutzen mögliche Risiken überwiegt. Aufgrund der tierexperimentellen Daten zu Kanzerogenität und Mutagenität kann ein Karzinogenitätsrisiko für den Menschen nicht ausgeschlossen werden. Die Relevanz dieser tierexperimentellen Ergebnisse ist sowohl für nichtinfizierte als auch für infizierte Neugeborene, die einer Zidovudinexposition ausgesetzt waren, unbekannt. Schwangere Frauen, die eine Behandlung mit Combivir während der Schwangerschaft in Erwägung ziehen, sollten jedoch hierüber informiert werden (siehe Abschnitt 5.3). Weder Zidovudin noch Lamivudin haben in Studien an männlichen und weiblichen Ratten zu einer Beeinträchtigung der Fertilität geführt. Es gibt keine Daten bzgl. der Wirkung auf die menschliche weibliche Fertilität. Bei Männern wird die Zahl der Spermien, ihre Morphologie und Motilität durch Zidovudin nicht beeinträchtigt. Stillzeit: Sowohl Lamivudin als auch Zidovudin gehen beim Menschen in ähnlichen Konzentrationen, wie man sie im Serum findet, in die Muttermilch über. Es wird empfohlen, dass Mütter, die Combivir einnehmen, ihre Kinder nicht stillen. Es wird empfohlen, dass HIV-infizierte Frauen unter gar keinen Umständen ihre Kinder stillen, um eine Übertragung von HIV zu vermeiden. 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. 8 4.8 Nebenwirkungen Nebenwirkungen wurden bei der Therapie der HIV-Erkrankung mit Lamivudin und Zidovudin allein oder in Kombination berichtet. Bei vielen Symptomen ist nicht geklärt, ob sie in Zusammenhang mit der Einnahme von Lamivudin, Zidovudin oder einem anderen zur HIV-Therapie benutzten Arzneimittel stehen oder ob sie eine Folge der Grunderkrankung sind. Da Combivir Lamivudin und Zidovudin enthält, können Nebenwirkungen in der Art und Schwere wie sie bei den beiden einzelnen Stoffen auftreten erwartet werden. Es gibt keinen Hinweis auf eine verstärkte Toxizität als Folge der gleichzeitigen Einnahme beider Arzneistoffe. Im Zusammenhang mit der Gabe von Nukleosidanaloga wurde über das Auftreten von Laktatazidosen, die in manchen Fällen tödlich verliefen und die üblicherweise mit schwerer Hepatomegalie und Hepatosteatose assoziiert waren, berichtet (siehe Abschnitt 4.4). Die antiretrovirale Kombinationstherapie wurde mit einer Umverteilung des Körperfetts (Lipodystrophie) bei HIV-Patienten assoziiert, einschließlich eines Verlustes von peripherem und fazialem Unterhautfettgewebe, vermehrtem intraabdominellen und viszeralen Fettgewebe, Hypertrophie der Brüste und dorsozervikaler Fettansammlung (Stiernacken). Die antiretrovirale Kombinationstherapie wurde mit Stoffwechselanomalien assoziiert, wie Hypertriglyceridämie, Hypercholesterinämie, Insulinresistenz, Hyperglykämie und Hyperlaktatämie (siehe Abschnitt 4.4). Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln (siehe Abschnitt 4.4). Fälle von Osteonekrose wurden insbesondere bei Patienten mit allgemein bekannten Risikofaktoren, fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Langzeitanwendung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) berichtet. Die Häufigkeit des Auftretens ist unbekannt (siehe Abschnitt 4.4). Lamivudin: Die Nebenwirkungen, die zumindestens als möglicherweise im Zusammenhang mit der Behandlung stehend eingestuft werden, sind weiter unten nach Organsystem, Organklassen und absoluter Häufigkeit aufgelistet. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100, < 1/10), gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100), selten (> 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Gelegentlich: Neutropenie und Anämie (beide gelegentlich in schwerer Form), Thrombozytopenie. Sehr selten: Erythroblastopenie. Erkrankungen des Nervensystems Häufig: Kopfschmerzen, Schlaflosigkeit. Sehr selten: über Fälle peripherer Neuropathien (oder Parästhesien) wurde berichtet. Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Häufig: Husten, nasale Symptome. Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Häufig: Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen oder Krämpfe, Durchfall. Selten: Über Fälle von Pankreatitis wurde berichtet. Anstieg der Serumamylase. 9 Leber- und Gallenerkrankungen Gelegentlich: vorübergehender Anstieg der Leberenzyme (AST, ALT). Selten: Hepatitis. Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Häufig: Hautausschlag, Alopezie. Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Häufig: Arthralgie, Muskelbeschwerden. Selten: Rhabdomyolyse. Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Häufig: Müdigkeit, Unwohlsein, Fieber. Zidovudin: Das Nebenwirkungsprofil ist bei Jugendlichen und Erwachsenen ähnlich. Zu den schwerwiegendsten Nebenwirkungen gehören Anämie (bei der Bluttransfusionen erforderlich sein können), Neutropenie und Leukopenie. Diese Blutbildveränderungen traten vermehrt bei hohen Dosierungen (1200 1500 mg/Tag) auf sowie bei Patienten im fortgeschrittenen Stadium der Erkrankung (besonders, wenn die Knochenmarkreserve vor Behandlungsbeginn vermindert war) und insbesondere bei CD4Zellwerten von unter 100/mm³. Dosiserniedrigung oder eine Therapieunterbrechung können erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.4). Neutropenien sind häufiger bei bestehender verminderter Neutrophilen-Konzentration oder Anämie und bei bestehenden niedrigen Vitamin-B12-Werten zu Beginn der Zidovudin-Therapie. Die Nebenwirkungen, die zumindestens als möglicherweise im Zusammenhang mit der Behandlung stehend eingestuft werden, sind weiter unten nach Organsystem, Organklassen und absoluter Häufigkeit aufgelistet. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100, < 1/10), gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100), selten (> 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Häufig: Anämie, Neutropenie und Leukopenie. Gelegentlich: Thrombozytopenie und Panzytopenie (mit Knochenmarkhypoplasie). Selten: Erythroblastopenie. Sehr selten: aplastische Anämie. Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Selten: Laktatazidose bei fehlender Hypoxämie, Schwäche. Psychiatrische Erkrankungen Selten: Angst und Depression. Erkrankungen des Nervensystems Sehr häufig: Kopfschmerzen. Häufig: Schwindel. Selten: Schlaflosigkeit, Parästhesie, Schläfrigkeit, Konzentrationsschwäche, Konvulsionen. Herzerkrankungen Selten: Kardiomyopathie. Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Gelegentlich: Dyspnoe. Selten: Husten. 10 Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Sehr häufig: Übelkeit. Häufig: Erbrechen, Bauchschmerzen und Durchfall. Gelegentlich: Flatulenz. Selten: Pigmentierung der Mundschleimhaut, Geschmacksstörungen und Dyspepsie, Pankreatitis. Leber- und Gallenerkrankungen Häufig: erhöhte Werte von Leberenzymen und Bilirubin im Blut. Selten: Lebererkrankungen wie schwere Hepatomegalie mit Steatose. Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Gelegentlich: Exanthem und Juckreiz. Selten: Pigmentierung der Nägel und der Haut, Nesselsucht und Schwitzen. Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Häufig: Myalgie. Gelegentlich: Myopathie. Erkrankungen der Nieren und Harnwege Selten: häufiges Wasserlassen. Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse Selten: Gynäkomastie. Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Häufig: Unwohlsein. Gelegentlich: Fieber, allgemeines Schmerzgefühl und Asthenie. Selten: Schüttelfrost, Brustschmerzen und ein grippeähnliches Syndrom. Die vorliegenden Daten aus Placebo-kontrollierten und offenen Studien zeigen, dass die Inzidenz von Übelkeit und anderen der oben genannten häufig berichteten klinischen Erscheinungen durchwegs während der ersten Wochen der Therapie mit Zidovudin abnimmt. 4.9 Überdosierung Die Erfahrungen zur Überdosierung von Combivir sind begrenzt. Nach einer akuten Überdosierung mit Lamivudin oder Zidovudin wurden keine anderen spezifischen Anzeichen oder Symptome außer den im Abschnitt Nebenwirkungen beschriebenen festgestellt. Über Todesfälle wurde nicht berichtet. Alle Patienten erholten sich. Im Falle einer Überdosierung ist der Patient auf Anzeichen einer Intoxikation (siehe Abschnitt 4.8) zu beobachten und, wenn erforderlich, die notwendige unterstützende Therapie zu verabreichen. Da Lamivudin dialysierbar ist, kann eine Hämodialyse bei der Behandlung der Überdosierung durchgeführt werden, obgleich dieses nicht gezielt untersucht wurde. Hämodialyse und Peritonealdialyse scheinen nur einen begrenzten Effekt auf die Elimination von Zidovudin zu haben, beschleunigen aber die Elimination des Glucuronidmetaboliten. Für weitere detailliertere Informationen sollte der Arzt auf die Fachinformationen zu Lamivudin und Zidovudin zurückgreifen. 5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften Pharmakotherapeutische Gruppe: Nukleosidanalogon, ATC Code: J05AR01. 11 Lamivudin und Zidovudin sind Nukleosidanaloga, die Aktivität gegen HIV aufweisen. Lamivudin ist zusätzlich gegen das Hepatitis-B-Virus (HBV) wirksam. Beide Arzneimittel werden intrazellulär zu ihren aktiven Metaboliten Lamivudin-5'-Triphosphat (TP) beziehungsweise Zidovudin-5'-Triphosphat metabolisiert. Der Hauptwirkmechanismus beruht auf einem Kettenabbruch bei der reversen Transkription des Virus. Lamivudin-5'-Triphosphat und Zidovudin-5'-Triphosphat sind in vitro selektive Inhibitoren der HIV-1- und HIV-2-Replikation; Lamivudin ist auch gegen Zidovudinresistente klinische HIV-Isolate aktiv. Lamivudin in Kombination mit Zidovudin zeigt in Zellkultur eine synergistische Wirkung gegen klinische HIV-Isolate. Die Resistenzentwicklung von HIV gegen Lamivudin beinhaltet eine Mutation der Aminosäurensequenz (M184V) nahe am aktiven Zentrum der viralen reversen Transkriptase (RT). Diese Mutation tritt sowohl in vitro als auch bei HIV-1-infizierten Patienten auf, die mit einer Lamivudin-haltigen antiviralen Therapie behandelt werden. M184V-Mutanten weisen eine stark verringerte Empfindlichkeit gegen Lamivudin auf und besitzen in vitro eine verminderte virale Replikationsfähigkeit. In-vitro-Studien deuten darauf hin, dass Zidovudin-resistente Virusisolate wieder empfindlich gegen Zidovudin werden können, wenn sie gleichzeitig eine Resistenz gegen Lamivudin entwickeln. Die klinische Relevanz dieser Befunde ist jedoch noch nicht gut charakterisiert. In-vitro-Daten könnten darauf hindeuten, dass durch die Weiterbehandlung mit Lamivudin in einem antiretroviralen Behandlungsschema trotz Entwicklung einer M184V-Resistenz eine antiretrovirale Restaktivität (wahrscheinlich durch eine eingeschränkte virale Fitness) erhalten bleiben könnte. Die klinische Relevanz dieser Befunde ist nicht belegt. Tatsächlich sind die verfügbaren klinischen Daten sehr begrenzt und verhindern eine zuverlässige Schlussfolgerung. In jedem Fall sollte die Einleitung einer Therapie mit NRTIs, deren Wirkung nicht durch eine Resistenz eingeschränkt ist, immer einer Weiterführung der Lamivudin-Therapie vorgezogen werden. Daher sollte die Weiterbehandlung mit Lamivudin trotz Auftretens einer M184V-Mutation nur in Fällen, in denen keine anderen wirksamen NRTIs zur Verfügung stehen, in Betracht gezogen werden. Eine über die M184V-RT-Mutation vermittelte Kreuzresistenz bleibt auf die Klasse der nukleosidanalogen Hemmstoffe innerhalb der antiretroviralen Substanzen beschränkt. Zidovudin und Stavudin behalten ihre antiretrovirale Aktivität gegen Lamivudin-resistente HIV-1-Viren. Abacavir behält seine antiretrovirale Aktivität gegen die Lamivudin-resistenten HIV-1-Viren, die nur die M184V-Mutation in sich tragen. Die M184V-RT-Mutante zeigt eine mehr als 4fache Abnahme in der Empfindlichkeit gegen Didanosin und Zalcitabin; die klinische Bedeutung dieser Befunde ist unklar. Die In-vitro-Testung auf Empfindlichkeit ist nicht standardisiert, daher können die Ergebnisse infolge von methodischen Faktoren variieren. Lamivudin weist in vitro eine geringe Zytotoxizität gegen Lymphozyten des peripheren Blutes, etablierten Lymphozyten- und Monozyten-Makrophagen-Zelllinien sowie einer Vielzahl von Knochenmarksvorläuferzellen auf. Die Resistenz gegenüber Thymidinanaloga (zu denen Zidovudin gehört) ist gut charakterisiert und wird durch die schrittweise Akkumulation von bis zu 6 spezifischen Mutationen der reversen Transkriptase des HIV an den Codons 41, 67, 70, 210, 215 und 219 verursacht. Die Viren erwerben eine phänotypische Resistenz gegenüber Thymidinanaloga durch Kombination der Mutationen an Codon 41 und 215 oder durch Akkumulation von mindestens 4 der 6 genannten Mutationen. Diese Thymidinanaloga-Mutationen allein führen nicht zu einer starken Kreuzresistenz gegenüber den anderen Nukleosidanaloga, was die nachfolgende Anwendung der anderen zugelassenen Reverse-Transkriptase-Hemmer ermöglicht. Zwei Wege führen zur Entstehung einer Multi-Drug-Resistenz und damit zu einer phänotypischen Resistenz gegenüber Zidovudin und allen anderen zugelassenen NRTI. Der erste Fall ist durch Mutationen an den Codons 62, 75, 77, 116 und 151 der reversen Transkriptase des HIV charakterisiert, der zweite Fall beinhaltet eine T69S-Mutation sowie eine Insertion von 6 zusätzlichen Basenpaaren an derselben Position. Liegt eines von beiden Mutationsmustern, die zur Multi-DrugResistenz führen, vor, sind zukünftige therapeutische Optionen stark eingeschränkt. 12 Klinische Erfahrung In klinischen Studien zeigte Lamivudin in Kombination mit Zidovudin eine Reduktion der Viruslast an HIV-1 und eine Erhöhung der CD4-Zellzahl. Daten zu klinischen Endpunkten weisen darauf hin, dass die Behandlung mit Lamivudin in Kombination mit Zidovudin zu einer signifikanten Verringerung des Risikos einer Progression der Krankheit und der Mortalität führt. Lamivudin und Zidovudin werden als Bestandteile einer antiretroviralen Kombinationstherapie mit anderen antiretroviralen Substanzen der gleichen (NRTI) oder anderen Klassen (PI, nicht-nukleosidale Inhibitoren der reversen Transkriptase) breit angewendet. Die antiretrovirale Behandlung mit Lamivudin-enthaltenden Mehrfach-Kombinationen zeigt eine Wirksamkeit sowohl bei antiretroviral nicht vorbehandelten Patienten als auch bei Patienten mit der M184V-Mutante. Befunde aus klinischen Studien zeigen, dass Lamivudin zusammen mit Zidovudin das Auftreten Zidovudin-resistenter Isolate bei Patienten, die zuvor keine antiretrovirale Behandlung erhalten hatten, verzögert. Patienten, die Lamivudin und Zidovudin mit oder ohne weitere zusätzliche antiretrovirale Begleittherapien erhalten und bei denen die M184V-Mutante bereits aufgetreten ist, erfahren eine Verzögerung im Auftreten von Mutationen, die Resistenz gegen Zidovudin und Stavudin (ThymidinAnaloga-Mutationen; TAM) verleihen. Die Beziehung zwischen der Empfindlichkeit von HIV in vitro gegen Lamivudin und Zidovudin und dem klinischen Ansprechen auf Lamivudin und Zidovudin enthaltende Behandlungsschemata wird weiter untersucht. Die Wirksamkeit von Lamivudin in Dosierungen von 100 mg einmal täglich zur Behandlung von Patienten mit chronischer HBV-Infektion (weitere Einzelheiten siehe die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels von Zeffix) wurde ebenfalls gezeigt. Für die Behandlung einer HIVInfektion ist jedoch nur die tägliche Gabe von 300 mg Lamivudin (in Kombination mit anderen antiretroviralen Substanzen) belegt. Die Wirksamkeit von Lamivudin bei zusätzlich mit HBV infizierten Patienten wurde nicht speziell untersucht. 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften Resorption: Lamivudin und Zidovudin werden gut aus dem Magen-Darm-Trakt absorbiert. Die orale Bioverfügbarkeit liegt beim Erwachsenen normalerweise zwischen 80 und 85% für Lamivudin und 60 bis 70% für Zidovudin. In einer Bioäquivalenzstudie wurde Combivir mit der Kombination aus Lamivudin 150 mg Tabletten und Zidovudin 300 mg Tabletten verglichen. Auch der Einfluss von Nahrungsmitteln auf die Geschwindigkeit und das Ausmaß der Absorption wurden untersucht. Es zeigte sich, dass Combivir bei nüchternen Probanden bioäquivalent zu Lamivudin 150 mg und Zidovudin 300 mg, die als Monopräparate in Kombination verabreicht wurden, war. Nach einmaliger Verabreichung von Combivir an gesunde Probanden betrugen die mittleren CmaxWerte (Variationskoeffizient) für Lamivudin und Zidovudin 1,6 (32%) µg/ml bzw. 2,0 (40%) µg/ml, die entsprechenden AUC-Werte betrugen 6,1 (20%) µg.h/ml und 2,4 (29%) µg.h/ml. Die medianen tmax-Werte für Lamivudin und Zidovudin betrugen 0,75 (0,50 bis 2,00) Stunden bzw. 0,50 (0,25 bis 2,00) Stunden. Das Ausmaß der Lamivudin- und Zidovudin-Absorption (AUC∞) und die geschätzten Halbwertszeiten nach Verabreichung von Combivir mit der Nahrung waren verglichen zu der bei nüchternen Probanden ähnlich, auch wenn die Absorptionsraten (Cmax, tmax) verzögert waren. Basierend auf diesen Daten kann Combivir sowohl zusammen als auch unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden. 13 Verteilung: Aus Studien, in denen Lamivudin bzw. Zidovudin intravenös verabreicht wurde, ist bekannt, dass das mittlere scheinbare Verteilungsvolumen 1,3 l/kg bzw. 1,6 l/kg beträgt. Lamivudin besitzt ein lineares pharmakokinetisches Verhalten über die therapeutische Dosierungsbreite und eine begrenzte Bindung an das Hauptplasmaprotein Albumin (< 36% an Serumalbumin in In-vitroStudien). Die Plasmaproteinbindung von Zidovudin beträgt 34 bis 38%. Wechselwirkungen durch eine Verdrängung aus der Plasmaproteinbindung werden für Combivir nicht erwartet. Die Daten zeigen, dass Lamivudin und Zidovudin in das zentrale Nervensystem (ZNS) eindringen und in der Cerebrospinalflüssigkeit (CSF) nachweisbar sind. Das durchschnittliche Verhältnis von Cerebrospinalflüssigkeit zur Serum-Lamivudin- bzw. Zidovudin-Konzentration betrug 2 - 4 Stunden nach der oralen Verabreichung ca. 0,12 bzw. 0,5. Das genaue Ausmaß der ZNS-Penetration von Lamivudin und seine Korrelation mit einer klinischen Wirksamkeit ist nicht bekannt. Metabolisierung: Die Metabolisierung spielt bei der Elimination von Lamivudin eine untergeordnete Rolle. Lamivudin wird in unveränderter Form vor allem renal ausgeschieden. Die Wahrscheinlichkeit von metabolischen Arzneimittelwechselwirkungen mit Lamivudin ist aufgrund der wenig ausgeprägten hepatischen Metabolisierung (5 bis 10%) und der niedrigen Plasmaproteinbindung gering. Der Hauptmetabolit von Zidovudin sowohl im Plasma als auch im Urin ist das 5’-Glucuronid. 50 80% der verabreichten Dosis werden als Glucuronid mit dem Urin ausgeschieden. 3’-Amino-3’Desoxythymidin (AMT) wurde als weiterer Metabolit von Zidovudin nach intravenöser Verabreichung identifiziert. Elimination: Die beobachtete Eliminationshalbwertszeit für Lamivudin beträgt 5 bis 7 Stunden. Die mittlere systemische Clearance von Lamivudin beträgt ca. 0,32 l/h/kg, wobei die renale Clearance via aktiver tubulärer Sekretion stark überwiegt (> 70%). Studien an Patienten mit Nierenfunktionsstörung zeigen, dass die Elimination von Lamivudin durch die Nierenfunktionsstörung beeinflusst wird. Eine Reduzierung der Dosis ist für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance ≤ 50 ml/min erforderlich (siehe Abschnitt 4.2). Nach intravenöser Gabe von Zidovudin wurde eine mittlere terminale Plasmahalbwertszeit von ca. 1,1 Stunden gemessen. Die mittlere totale Clearance betrug 1,6 l/h/kg, die renale Clearance von Zidovudin wird auf 0,34 l/h/kg geschätzt, was auf glomuläre Filtration und aktive renale Ausscheidung über die Nieren hindeutet. Die Zidovudinspiegel sind bei Patienten mit fortgeschrittener Nierenfunktionsstörung erhöht. Pharmakokinetik bei Kindern: Das pharmakokinetische Profil von Zidovudin bei Kindern mit einem Alter von über 5 - 6 Monaten ist ähnlich dem von Erwachsenen. Zidovudin wird aus dem Darm gut resorbiert, die Bioverfügbarkeit lag bei Erwachsenen und Kindern in allen geprüften Dosisstufen bei 60 - 74%, im Mittel bei 65%. Die Css, max-Werte betrugen 4,45 µM (1,19 µg/ml) nach einer Dosis von 120 mg Zidovudin (in Lösung)/m² Körperoberfläche und 7,7 µM (2,06 µg/ml) nach 180 mg/m² Körperoberfläche. Dosierungen von 180 mg/m² viermal am Tag bei Kindern führten zu einer ähnlichen systemischen Exposition (AUC über 24 Stunden von 40,0 h · µM oder 10,7 h · µg/ml) wie Dosierungen von 200 mg sechsmal am Tag bei Erwachsenen (40,7 h · µM oder 10,9 h · µg/ml). Bei sechs HIV-infizierten Kindern im Alter von 2 bis 13 Jahren wurde die Pharmakokinetik von Zidovudin im Plasma nach Gabe von 120 mg/m² Zidovudin dreimal täglich und nochmals nach Wechsel auf 180 mg/m² zweimal täglich geprüft. Die systemische Exposition (AUC/Tag bzw. Cmax) im Plasma war nach Gabe des zweimal täglichen Schemas vergleichbar der nach Gabe der gesamten Tagesdosis verteilt auf 3 Einzelgaben [Bergshoeff, 2004]. Im Allgemeinen ist die Pharmakokinetik von Lamivudin bei pädiatrischen Patienten der bei Erwachsenen vergleichbar. Jedoch war die absolute Bioverfügbarkeit (ungefähr 55 - 65%) bei pädiatrischen Patienten unter 12 Jahren verringert. Zusätzlich war die systemische Clearance bei jüngeren Patienten höher und verringerte sich mit dem Lebensalter, bis um das 12. Lebensjahr herum die Erwachsenenwerte erreicht wurden. Auf Grund dieser Unterschiede beträgt die empfohlene Dosis 14 für Lamivudin bei Kindern (ab einem Alter von mehr als 3 Monaten und einem Gewicht von weniger als 30 kg) 4 mg/kg zweimal täglich. Bei dieser Dosis wird eine durchschnittliche AUC0-12 von ungefähr 3.800 bis 5.300 ng · h/ml erreicht. Neuere Daten weisen darauf hin, dass die Exposition bei Kindern < 6 Jahren im Vergleich zu anderen Altersgruppen um etwa 30% reduziert sein könnte. Weitere Daten zu diesem Sachverhalt werden derzeit erwartet. Die gegenwärtig verfügbaren Daten weisen nicht darauf hin, dass Lamivudin in dieser Altersgruppe weniger wirksam sein könnte. Pharmakokinetik bei Schwangeren: Die Pharmakokinetik von Lamivudin und Zidovudin war ähnlich der bei nicht-schwangeren Frauen. 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit Klinisch relevante Wirkungen von Lamivudin und Zidovudin in Kombination sind Anämie, Neutropenie und Leukopenie. Weder Lamivudin noch Zidovudin wirken in Bakterientests mutagen, zeigen aber wie viele andere Nukleosidanaloga eine Aktivität bei In-vitro-Untersuchungen an Säugerzellen wie dem MausLymphom-Test. Lamivudin zeigte in In-vivo-Studien mit Dosierungen, bei denen Plasmakonzentrationen erreicht wurden, die um den Faktor 40 - 50 höher lagen als die üblichen klinischen Plasmakonzentrationen, keine genotoxische Aktivität. Zidovudin zeigte nach mehrfacher oraler Verabreichung im Mikrokerntest an Mäusen klastogene Wirkungen. Bei einer Untersuchung von Lymphozyten aus peripherem Blut von AIDS-Patienten, die Zidovudin erhielten, wurde eine erhöhte Anzahl von Chromosomenbrüchen beobachtet. Eine Pilotstudie hat gezeigt, dass Zidovudin in die nukleäre Leukozyten-DNA von Erwachsenen einschließlich Schwangeren inkorporiert wird, die Zidovudin zur Behandlung der HIV-1-Infektion oder zur Vorbeugung einer Übertragung des Virus von der Mutter auf das Kind einnehmen. Zidovudin wurde ebenso in die DNA von Leukozyten aus Nabelschnurblut von Säuglingen mit Zidovudin behandelter Mütter inkorporiert. In einer Studie zur transplazentaren Genotoxizität an Affen wurde Zidovudin allein mit der Kombination aus Zidovudin und Lamivudin in Dosen, die der Dosierung beim Menschen entsprechen, verglichen. Diese Studie zeigte, dass Feten, die in utero der Kombination ausgesetzt waren, eine höhere Rate an nukleosidanaloger DNA, inkorporiert in verschiedenen fetalen Organen, aufwiesen und verkürzte Telomere häufiger auf als bei allein Zidovudin ausgesetzten Feten auftraten. Die klinische Bedeutung dieser Befunde ist nicht bekannt. Das karzinogene Potential einer Kombination aus Lamivudin und Zidovudin wurde nicht untersucht. In Langzeitstudien zur Karzinogenität nach oraler Anwendung an Mäusen und Ratten zeigte Lamivudin kein karzinogenes Potential. In Studien zur Karzinogenität mit Zidovudin nach oraler Anwendung an Mäusen und Ratten wurden spät auftretende vaginale Epitheltumore beobachtet. In einer später durchgeführten Studie zur intravaginalen Karzinogenität wurde die Hypothese bestätigt, dass die Vaginaltumore das Ergebnis der lang andauernden lokalen Einwirkung des hochkonzentrierten, unmetabolisierten Zidovudins im Urin auf das vaginale Epithel der Nager ist. Unabhängig vom Geschlecht oder der Spezies wurden keine weiteren auf Zidovudin zurückzuführenden Tumore beobachtet. Zusätzlich wurden zwei transplazentale Karzinogenitätsstudien an Mäusen durchgeführt. In einer Studie, die vom National Cancer Institute der USA durchgeführt wurde, wurde Zidovudin in den maximal tolerierten Dosen an trächtige Mäuse vom 12. bis 18. Tag der Schwangerschaft verabreicht. Ein Jahr nach der Geburt wurde ein Anstieg der Tumorrate in der Lunge, der Leber und im weiblichen Genitaltrakt der Nachkommenschaft, die der höchsten Dosierung (420 mg/kg Körpergewicht) ausgesetzt war, festgestellt. 15 In einer zweiten Studie wurde Zidovudin 24 Monate lang in Dosen bis zu 40 mg/kg an Mäuse verabreicht, wobei die Verabreichung am 10. Schwangerschaftstag begann. Die durch die Behandlung bedingten Befunde waren auf spät auftretende vaginale Epitheltumore begrenzt. Diese wurden in einer ähnlichen Rate und zu einem ähnlichen Zeitpunkt beobachtet, wie in der oralen Standardstudie zur Karzinogenität. Die zweite Studie lieferte daher keinen Beweis, das Zidovudin als ein transplazentales Karzinogen wirkt. Daraus wird geschlossen, dass die transplazentalen Karzinogenitätsdaten aus der ersten Studie ein hypothetisches Risiko darstellen, das gegen den erwiesenen therapeutischen Nutzen abgewogen werden sollte. In Studien zur Reproduktionstoxizität führte Lamivudin bei relativ niedriger systemischer Exposition, vergleichbar der, die beim Menschen erzielt wird, zu einer Erhöhung der frühen Embryoletalität bei Kaninchen, jedoch nicht bei Ratten selbst bei sehr hoher systemischer Exposition. Zidovudin zeigte bei beiden Tierspezies eine ähnliche Wirkung aber nur bei sehr hoher systemischer Exposition. Lamivudin wirkte in Studien am Tier nicht teratogen. Maternal toxische Dosen von Zidovudin führten bei Ratten während der Organogenese zu einer erhöhten Rate von Missbildungen bei den Feten. Bei niedrigeren Dosen wurden hingegen keine Hinweise auf fetale Missbildungen beobachtet. 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile Tablettenkern: Mikrokristalline Cellulose (E460), Poly(O-carboxymethyl)stärke, Natriumsalz, kolloidales Siliciumdioxid, Magnesiumstearat. Filmüberzug: Hypromellose (E460), Titan(IV)-oxid (E171), Macrogol 400, Polysorbat 80. 6.2 Inkompatibilitäten Nicht zutreffend. 6.3 Dauer der Haltbarkeit 2 Jahre 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung Nicht über 30°C lagern. 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses Die versiegelten Faltschachteln enthalten opak gefärbte PVC/Aluminiumfolienblister bzw. eine weiße Flasche aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE), die mit einem kindergesicherten Verschluss versehen ist. Jede Packung enthält 60 Filmtabletten. 16 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung Keine besonderen Anforderungen. Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen. 7. INHABER DER ZULASSUNG Glaxo Group Ltd Greenford Road Greenford Middlesex UB6 0NN Vereinigtes Königreich 8. ZULASSUNGSNUMMER(N) EU/1/98/058/001 EU/1/98/058/002 9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG / VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG 18. März 2003 10. STAND DER INFORMATION MM/JJJJ Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf der Website der Europäischen Arzneimittel Agentur (EMEA) http://www.emea.europa.eu verfügbar. 17 ANHANG II A. INHABER DER HERSTELLUNGSERLAUBNIS, DER (DIE) FÜR DIE CHARGENFREIGABE VERANTWORTLICH IST (SIND) B. BEDINGUNGEN DER GENEHMIGUNG FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN 18 A. INHABER DER HERSTELLUNGSERLAUBNIS, DER (DIE) FÜR DIE CHARGENFREIGABE VERANTWORTLICH IST (SIND) Name und Anschrift des (der) Hersteller(s), der (die) für die Chargenfreigabe verantwortlich ist (sind) Glaxo Operations U.K. Limited (trading as Glaxo Wellcome Operations), Priory Street, Ware, Hertforshire SG120DJ, Vereinigtes Königreich. oder GlaxoSmithKline Pharmaceuticals S.A. u.l. Grunwaldzka 189 60-322 Poznan Polen Auf der Packungsbeilage des Arzneimittels müssen Name und Anschrift des (der) Hersteller(s), der (die) für die Freigabe der betreffenden Charge verantwortlich ist (sind), angegeben werden. B. BEDINGUNGEN DER GENEHMIGUNG FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN • BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE ABGABE UND DEN GEBRAUCH, DIE DEM INHABER DER GENEHMIGUNG FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN AUFERLEGT WERDEN Arzneimittel auf eingeschränkte ärztliche Verschreibung (siehe Anhang I: Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels, 4.2). • BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN HINSICHTLICH DER SICHEREN UND WIRKSAMEN ANWENDUNG DES ARZNEIMITTELS Nicht zutreffend. • SONSTIGE BEDINGUNGEN Der Inhaber dieser Genehmigung für das Inverkehrbringen muss die Periodischen Berichte zur Sicherheit des Arzneimittels (PSUR) jedes Jahr anstatt alle 5 Jahre an die Europäische Kommission schicken. Risikomanagementplan Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen verpflichtet sich, die im Pharmakovigilanzplan näher beschriebenen Studien und zusätzlichen durchzuführen, wie sie im Pharmakovigilanzplan der Version 01 des Risikomanagementplans (RMP) akzeptiert wurden, im Modul 1.8.2 des Zulassungsantrages beschrieben sind, sowie alle nachfolgenden Aktualisierungen des RMP, die mit dem CHMP vereinbart werden. Wie in der CHMP-Richtlinie zu Risikomanagementsystemen für Humanarzneimittel (Guideline on Risk Management Systems for medicinal products for human use) beschrieben, soll der aktualisierte RMP zur gleichen Zeit eingereicht werden wie der nächste periodische Bericht zur Sicherheit des Arzneimittels (Periodic Safety Update Report, PSUR). Zusätzlich ist ein aktualisierter RMP einzureichen: Wenn neuere Informationen vorliegen, die das derzeitige Sicherheitsprofil, den Pharmakovigilanzplan oder Aktivitäten zur Risikominimierung verändern könnten 19 Innerhalb von 60 Tagen nach Erreichen eines wichtigen Eckpunktes (zur Pharmakovigilanz oder Risikominimierung) Auf Anfrage der EMEA 20 ANHANG III ETIKETTIERUNG UND PACKUNGSBEILAGE 21 A. ETIKETTIERUNG 22 ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG UND DEM BEHÄLTNIS UMKARTON 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS Combivir 150 mg/300 mg Filmtabletten Lamivudin/Zidovudin 2. WIRKSTOFF(E) Jede Filmtablette enthält Lamivudin 150 mg Zidovudin 300 mg 3. SONSTIGE BESTANDTEILE 4. DARREICHUNGSFORM UND INHALT 60 Filmtabletten Tabletten mit Bruchrille 5. HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG Packungsbeilage beachten. Zum Einnehmen. 6. WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNERREICHBAR UND NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren. 7. WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH 8. VERFALLDATUM Verwendbar bis 9. BESONDERE LAGERUNGSHINWEISE Nicht über 30ºC lagern 10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN 23 11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS Glaxo Group Ltd Greenford Middlesex UB6 0NN Vereinigtes Königreich 12. ZULASSUNGSNUMMER(N) EU/1/98/058/002 13. CHARGENBEZEICHNUNG Ch.-B: 14. VERKAUFSABGRENZUNG Verschreibungspflichtig. 15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH 16. INFORMATION IN BRAILLE-SCHRIFT 24 ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG UND DEM BEHÄLTNIS FLASCHENETIKETT 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS Combivir 150 mg/300 mg Filmtabletten Lamivudin/Zidovudin 2. WIRKSTOFF(E) Jede Filmtablette enthält Lamivudin 150 mg Zidovudin 300 mg 3. SONSTIGE BESTANDTEILE 4. DARREICHUNGSFORM UND INHALT 60 Filmtabletten Tabletten mit Bruchrille 5. HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG Packungsbeilage beachten. Zum Einnehmen. 6. WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNERREICHBAR UND NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren. 7. WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH 8. VERFALLDATUM Verwendbar bis 9. BESONDERE LAGERUNGSHINWEISE Nicht über 30ºC lagern 25 10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN 11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS Glaxo Group Ltd Greenford Middlesex UB6 0NN Vereinigtes Königreich 12. ZULASSUNGSNUMMER(N) EU/1/98/058/002 13. CHARGENBEZEICHNUNG Ch.-B: 14. VERKAUFSABGRENZUNG Verschreibungspflichtig. 15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH 16. INFORMATION IN BRAILLE-SCHRIFT 26 ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG UMKARTON - BLISTERPACKUNG 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS Combivir 150 mg/300 mg Filmtabletten Lamivudin/Zidovudin 2. WIRKSTOFF(E) Jede Filmtablette enthält Lamivudin 150 mg Zidovudin 300 mg 3. SONSTIGE BESTANDTEILE 4. DARREICHUNGSFORM UND INHALT 60 Filmtabletten Tabletten mit Bruchrille 5. HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG Packungsbeilage beachten. Zum Einnehmen. 6. WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNERREICHBAR UND NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren. 7. WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH 8. VERFALLDATUM Verwendbar bis 9. BESONDERE LAGERUNGSHINWEISE Nicht über 30ºC lagern 27 10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN 11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS Glaxo Group Ltd Greenford Middlesex UB6 0NN Vereinigtes Königreich 12. ZULASSUNGSNUMMER(N) EU/1/98/058/001 13. CHARGENBEZEICHNUNG Ch.-B: 14. VERKAUFSABGRENZUNG Verschreibungspflichtig. 15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH 16. INFORMATION IN BRAILLE-SCHRIFT 28 MINDESTANGABEN AUF BLISTERPACKUNGEN ODER FOLIENSTREIFEN 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS Combivir 150 mg/300 mg Filmtabletten Lamivudin/Zidovudin 2. NAME DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS Glaxo Group Ltd 3. VERFALLDATUM EXP 4. CHARGENBEZEICHNUNG Lot 5. WEITERE ANGABEN 29 B. PACKUNGSBEILAGE 30 GEBRAUCHSINFORMATION: INFORMATION FÜR DEN ANWENDER Combivir 150 mg/300 mg Filmtabletten Lamivudin/Zidovudin Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Einnahme dieses Arzneimittels beginnen. Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen. Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich bitte an Ihren Arzt oder Apotheker. Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese dieselben Beschwerden haben wie Sie. Wenn eine der aufgeführten Nebenwirkungen Sie erheblich beeinträchtigt oder Sie Nebenwirkungen bemerken, die nicht in dieser Gebrauchsinformation angegeben sind, informieren Sie bitte Ihren Arzt oder Apotheker. Diese Packungsbeilage beinhaltet: 1. Was ist Combivir und wofür wird es angewendet? 2. Was müssen Sie vor der Einnahme von Combivir beachten? 3. Wie ist Combivir einzunehmen? 4. Welche Nebenwirkungen sind möglich? 5. Wie ist Combivir aufzubewahren? 6. Weitere Informationen 1. WAS IST COMBIVIR UND WOFÜR WIRD ES ANGEWENDET? Combivir gehört zu einer Gruppe von antiretroviralen Arzneimitteln, die nukleosidanaloge ReverseTranskriptase-Hemmer (NRTI) genannt werden. Diese Arzneimittel werden zur Behandlung von humanen Immundefizienzvirus (HIV)-Infektionen eingesetzt. Combivir wird in Kombination mit anderen antiretroviralen Substanzen zur Behandlung von HIVinfizierten Patienten, die mehr als 14 kg wiegen eingesetzt. Combivir senkt die HIV-Viruslast und hält sie auf einem niedrigen Wert. Es steigert auch die CD4-Zellzahl. Bei CD4-Zellen handelt es sich um einen Typ von weißen Blutkörperchen, der eine wichtige Rolle für den Erhalt des vor Infektionskrankheiten schützenden Immunsystems spielt. Combivir vermindert deutlich das Risiko des Fortschreitens der Erkrankung. Patienten sprechen unterschiedlich auf die Behandlung mit Combivir an. Ihr Arzt wird die Wirksamkeit Ihrer Behandlung überwachen. 2. WAS MÜSSEN SIE VOR DER EINNAHME VON COMBIVIR BEACHTEN? Combivir darf nicht eingenommen werden, wenn Sie überempfindlich (allergisch) gegen Lamivudin oder Zidovudin oder einen der sonstigen Bestandteile von Combivir sind. wenn Sie eine sehr geringe Anzahl roter Blutkörperchen (schwere Anämie) oder sehr geringe Anzahl weißer Blutkörperchen (Neutropenie) haben. Im Zweifelsfall fragen Sie bitte Ihren Arzt. Besondere Vorsicht bei der Einnahme von Combivir ist erforderlich Wenn Sie an einer Erkrankung der Nieren oder der Leber leiden, sprechen Sie vor der Anwendung von Combivir mit Ihrem Arzt, um zu gewährleisten, dass die in Combivir enthaltene Dosis der arzneilich wirksamen Bestandteile für Sie geeignet ist. Es ist wichtig, dass Ihr Arzt alle Ihre Symptome kennt, auch wenn Sie selbst glauben, dass diese nicht in Zusammenhang mit Ihrer HIV-Infektion stehen. Ihr Arzt wird Ihnen möglicherweise anstelle von Combivir Lamivudin oder Zidovudin in getrennten Arzneimitteln verschreiben. 31 Innerhalb der ersten 4 bis 6 Wochen der Behandlung mit Combivir können durch den Bestandteil Zidovudin Anämie (niedrige Anzahl roter Blutkörperchen) und Neutropenie/Leukopenie (niedrige Anzahl weißer Blutkörperchen) auftreten. Bei schwerem Verlauf wird Ihr Arzt unter Umständen die Behandlung mit Combivir abbrechen. Diese Nebenwirkungen treten normalerweise nur bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und in höheren Dosen von Zidovudin, als in Combivir enthalten sind, häufiger auf. Zur Überprüfung dieser Nebenwirkungen werden regelmäßige Blutuntersuchungen erforderlich. Die Nebenwirkungen treten bei Patienten im frühen Stadium der HIV-Erkrankung jedoch nur gelegentlich auf, und die Blutuntersuchungen können in größeren Abständen durchgeführt werden. Wenn Sie Ribavirin und Zidovudin gleichzeitig einnehmen, kann es zum Auftreten oder einer Verschlechterung einer Blutarmut kommen. Bei Auftreten von Symptomen, die auf eine Blutarmut hinweisen (wie Müdigkeit oder Kurzatmigkeit), setzen Sie sich bitte umgehend mit Ihrem Arzt in Verbindung. Ihr Arzt wird Ihnen mitteilen, ob Sie Combivir absetzen müssen. Die Gruppe von Arzneimitteln, zu denen Combivir gehört (nukleosidanaloge Reverse-TranskriptaseHemmer), kann eine Erkrankung hervorrufen, die als Laktatazidose (erhöhter Milchsäurewert im Blut) bezeichnet wird und von einer Lebervergrößerung begleitet wird. Eine Laktatazidose, wenn sie auftritt, entwickelt sich meist nach einigen Monaten Behandlung. Tiefes, beschleunigtes Atmen, Schläfrigkeit und unspezifische Symptome wie Übelkeit, Erbrechen und Bauchschmerzen können auf die Entwicklung einer Laktatazidose hinweisen. Diese seltene, aber schwerwiegende Nebenwirkung tritt häufiger bei Frauen auf, vor allem bei Frauen mit starkem Übergewicht. Besondere Vorsicht ist geboten, wenn bei Ihnen bereits eine Lebererkrankung vorliegt. Ihr Arzt wird Ihren Gesundheitszustand während der Einnahme von Combivir regelmäßig auf Anzeichen einer sich entwickelnden Laktatazidose hin kontrollieren. Bei Patienten, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten, können eine Umverteilung, Ansammlung oder ein Verlust von Körperfett auftreten. Suchen Sie Ihren Arzt auf, wenn Sie Veränderungen der Körperfettverteilung bemerken. Bei einigen Patienten mit fortgeschrittener HIV-Infektion (AIDS) und bereits früher aufgetretenen Begleit-Infektionen können kurz nach Beginn der antiretroviralen Behandlung Anzeichen und Symptome einer Entzündung von zurückliegenden Infektionen auftreten. Es wird angenommen, dass diese Symptome auf eine Verbesserung der körpereigenen Immunantwort zurückzuführen sind, die es dem Körper ermöglicht Infektionen zu bekämpfen, die möglicherweise ohne erkennbare Symptome vorhanden waren. Wenn Sie irgendwelche Anzeichen einer Infektion bemerken, informieren Sie bitte unverzüglich Ihren Arzt. Bitte informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie eine Lebererkrankung in Ihrer Vorgeschichte haben. Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C, die mit antiretroviralen Mitteln behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko für schwere und möglicherweise lebensbedrohliche Nebenwirkungen an der Leber und benötigen daher regelmäßige Blutuntersuchungen im Rahmen der Kontrolle der Leberfunktion. Wenn Sie aufgrund einer Hepatitis-B-Infektion an einer chronischen Lebererkrankung leiden, sollten Sie die Behandlung mit Combivir ohne Rücksprache mit Ihrem Arzt keinesfalls abbrechen, da Sie einen Hepatitis-Rückfall erleiden könnten. Ein solcher Rückfall kann schwerer verlaufen, wenn zusätzlich eine schwere Lebererkrankung besteht. Es ist erforderlich, dass Sie Combivir regelmäßig jeden Tag einnehmen. Dieses Arzneimittel hilft, Ihre Erkrankung unter Kontrolle zu halten und verzögert das Fortschreiten der Erkrankung, heilt sie aber nicht. Es können auch weiterhin andere Infektionen oder Komplikationen im Zusammenhang mit der HIV-Infektion auftreten. Daher sollten Sie regelmäßig Ihren behandelnden Arzt aufsuchen. Beenden Sie die Einnahme nicht, bevor Sie mit Ihrem Arzt gesprochen haben. Beachten Sie bitte, dass die Behandlung mit Combivir das Risiko einer Übertragung von HIV auf andere nicht verringert, die Übertragung von HIV durch Sexualkontakt oder Kontamination mit Blut 32 ist weiterhin möglich. Daher sollen weiterhin entsprechende Vorsichtsmaßnahmen angewendet werden. Knochenerkrankungen Bei einigen Patienten, die eine antiretrovirale Kombinationsbehandlung erhalten, kann sich eine als Osteonekrose (Absterben von Knochengewebe infolge unzureichender Blutversorgung des Knochens) bezeichnete Knochenerkrankung entwickeln. Zu den vielen Risikofaktoren für die Entwicklung dieser Erkrankung können unter anderem die Dauer der antiretroviralen Kombinationsbehandlung, die Anwendung von Kortikosteroiden, Alkoholkonsum, eine starke Unterdrückung des Immunsystems oder ein höherer Body-Mass-Index (Maßzahl zur Beurteilung des Körpergewichts im Verhältnis zur Körpergröße) gehören. Anzeichen einer Osteonekrose sind Gelenksteife, -beschwerden und schmerzen (insbesondere in Hüfte, Knie und Schulter) sowie Schwierigkeiten bei Bewegungen. Falls Sie eines dieser Anzeichen bei sich bemerken, informieren Sie bitte Ihren Arzt. Bei Einnahme von Combivir mit anderen Arzneimitteln Es ist wichtig, dass Sie Ihren Arzt über alle Arzneimittel, die Sie einnehmen, einschließlich solcher, die Sie sich selbst kaufen, informieren. Möglicherweise haben diese Arzneimittel einen Einfluss auf die Wirkung von Combivir, oder Combivir verändert möglicherweise die Wirkung dieser Arzneimittel. Combivir sollte nicht zusammen mit Zalcitabin, hohen Dosierungen von Co-trimoxazol, oder mit Injektionen von Ganciclovir oder Foscarnet eingenommen werden, da es möglicherweise mit Lamivudin, einem der arzneilich wirksamen Bestandteile in Combivir, zu Wechselwirkungen kommen kann. Combivir sollte auch nicht zusammen mit Stavudin eingenommen werden, da Zidovudin, der andere arzneilich wirksame Bestandteil in Combivir, möglicherweise die Wirkung dieser Arzneimittel herabsetzt. Zidovudin hat möglicherweise auch Einfluss auf die folgenden Arzneistoffe und kann Nebenwirkungen verstärken: Phenytoin, Probenecid, Rifampicin, Atovaquon, Valproinsäure, Methadon, Dapson, Pentamidin, Pyrimethamin, Co-trimoxazol, Fluconazol, Amphotericin, Flucytosin, Ganciclovir, Interferon, Clarithromycin, Vincristin, Vinblastin und Doxorubicin. Schwangerschaft und Stillzeit Wenn Sie schwanger werden oder eine Schwangerschaft planen, müssen Sie sich mit Ihrem Arzt in Verbindung setzen, um mit ihm die möglichen Nebenwirkungen sowie den Nutzen und die Risiken Ihrer antiretroviralen Behandlung für Sie und Ihr Kind zu besprechen. Wenn Sie Combivir während der Schwangerschaft eingenommen haben, kann Ihr Arzt Sie zu regelmäßigen Kontrolluntersuchungen einbestellen, um die Entwicklung Ihres Kindes zu überwachen. Bei solchen Kontrollen können Blutuntersuchungen und andere Diagnoseuntersuchungen durchgeführt werden. Für Kinder, deren Mütter während der Schwangerschaft Nukleosid- bzw. Nukleotidanaloga eingenommen haben, ist der Nutzen einer verringerten Wahrscheinlichkeit, mit HIV infiziert zu werden, größer als das Risiko, an Nebenwirkungen zu leiden. Wenn Sie stillen, informieren Sie bitte Ihren Arzt bevor Sie ein Arzneimittel einnehmen. Es wird nicht empfohlen, Combivir während des Stillens einzunehmen. Es wird empfohlen, dass HIV-infizierte Frauen unter keinen Umständen ihre Kinder stillen, um eine Übertragung von HIV zu vermeiden. 3. WIE IST COMBIVIR EINZUNEHMEN? Nehmen Sie Combivir immer genau nach Anweisung des Arztes ein. Bitte fragen Sie bei Ihrem Arzt oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht ganz sicher sind. Nehmen Sie die Combivir Filmtabletten unzerkaut mit Wasser bzw. einem anderen Getränk ein. Combivir kann mit oder unabhängig von einer Mahlzeit eingenommen werden. 33 Generell wird für Erwachsene und Jugendliche mit einem Körpergewicht von mindestens 30 kg eine Dosis von zweimal täglich 1 Tablette empfohlen. Für Kinder mit einem Körpergewicht zwischen 21 kg und 30 kg beträgt die empfohlene Dosis von Combivir zum Einnehmen eine halbe Tablette am Morgen und eine ganze Tablette am Abend. Für Kinder mit einem Körpergewicht zwischen 14 kg und 21 kg beträgt die empfohlene Dosis von Combivir zum Einnehmen eine halbe Tablette zweimal täglich. Es sollten etwa 12 Stunden zwischen jeder Einzeldosis Combivir liegen. Kinder mit einem Körpergewicht unter 14 kg sollten Lamivudin und Zidovudin als getrennte Darreichungsformen entsprechend der verschriebenen Dosis für diese Arzneimittel einnehmen. Eine flüssige Darreichungsform sowohl für Lamivudin als auch für Zidovudin steht für die Behandlung von Patienten zur Verfügung, die die Tabletten nicht schlucken können. Wenn Ihr Arzt die Dosis herabsetzen möchte, z. B. wenn Sie an einer Erkrankung der Nieren leiden, wird er Ihnen vielleicht Lamivudin und Zidovudin in getrennter Form verschreiben, die beide sowohl als Tabletten als auch als Lösung erhältlich sind. Wenn Sie eine größere Menge von Combivir eingenommen haben, als Sie sollten Wenn Sie versehentlich zu viel Combivir eingenommen haben, ist es unwahrscheinlich, dass dies zu ernsteren Problemen führt. Jedoch sollten Sie mit Ihrem Arzt, Apotheker oder der nächsten Notfallaufnahme Kontakt aufnehmen. Wenn Sie die Einnahme von Combivir vergessen haben Wenn Sie die Einnahme von Combivir vergessen haben, nehmen Sie es, sobald Sie daran denken, ein und setzen dann die Einnahme wie vorher fort. Nehmen Sie nicht eine doppelte Dosis ein, wenn Sie die vorherige Einnahme vergessen haben. 4. WELCHE NEBENWIRKUNGEN SIND MÖGLICH? Wie alle Arzneimittel kann Combivir Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen. Bei der Behandlung einer HIV-Infektion kann man nicht mit Sicherheit sagen, ob die auftretende Nebenwirkung durch Combivir oder ein gleichzeitig eingenommenes anderes Arzneimittel oder durch die HIV-Erkrankung selbst verursacht wird. Aus diesem Grund ist es sehr wichtig, dass Sie Ihren Arzt über alle Veränderungen Ihres Gesundheitszustandes informieren. Sie sollten über diese Aufstellung möglicher Nebenwirkungen nicht verunsichert sein, da diese bei Ihnen nicht auftreten müssen. Eine antiretrovirale Kombinationsbehandlung kann aufgrund einer Fettumverteilung zu einer Veränderung der Körperform führen. Dies kann eine Abnahme des Fettgewebes an den Beinen, der Arme und im Gesicht, eine Zunahme des Fettgewebes im Unterleib (Bauch) und in anderen inneren Organen, Brustvergrößerung und Fettgeschwülste im Nacken („Stiernacken“) einschließen. Die Ursache dieser Veränderungen sowie deren Langzeitauswirkung auf die Gesundheit sind zur Zeit nicht bekannt. Daneben kann eine antiretrovirale Kombinationsbehandlung einen Anstieg der Laktat- und Zuckerwerte im Blut, eine Hyperlipidämie (Anstieg der Fettwerte im Blut) und eine Insulinresistenz verursachen. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen (mehr als 1 von 100 behandelten Patienten) sind: Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Durchfall, Fieber, Hautausschlag (Rötung, Blasen oder Juckreiz), Anstieg bestimmter Leberenzyme, Gelenkschmerzen, Muskelschmerzen sowie andere Muskelerkrankungen , Schwindel, Husten, die Nase betreffende Symptome, Müdigkeit, 34 Schlafstörungen, Haarausfall, Anämie (niedrige Anzahl roter Blutkörperchen) und Neutropenie (niedrige Anzahl weißer Blutkörperchen). Die Abnahme der Zahl roter Blutkörperchen kann sich durch die Symptome Müdigkeit und Atemnot bemerkbar machen. Die Abnahme der Produktion bestimmter weißer Blutkörperchen kann zu einer erhöhten Anfälligkeit gegenüber Infektionen führen. Die folgenden Nebenwirkungen treten gelegentlich auf (zwischen 1 von 1.000 und 1 von 100 behandelten Patienten): Blähungen, Atemlosigkeit, allgemeines Schmerzgefühl und Schmerzen sowie Abnahme der Blutplättchen (Blutzellen, die für die Blutgerinnung wichtig sind). Wenn Sie wenige Blutplättchen haben, stellen Sie vielleicht fest, dass Sie leichter blaue Flecken entwickeln. Selten (zwischen 1 von 10.000 und 1 von 1.000 behandelten Patienten) wurde über fleckige Farbveränderung der Mundschleimhaut, Sodbrennen, Brustschmerzen (die möglicherweise auf eine Erkrankung des Herzmuskels, genannt Kardiomyopathie, hindeuten), Zerfall von Muskelgewebe, Lebererkrankungen wie z. B. Lebervergrößerung, Fettleber, Leberentzündung (Gelbsucht), Entzündung der Bauchspeicheldrüse, Farbveränderungen der Nägel und der Haut, Schwitzen, ein grippeähnliches Gefühl, Schläfrigkeit, häufiges Wasserlassen, Vergrößerung der Brust bei männlichen Patienten, Brustschmerzen, Schüttelfrost, Appetitlosigkeit, Geschmacksstörungen, Kribbeln oder Schwächegefühl in den Gliedmaßen, Krampfanfälle, Konzentrationsschwäche, Depression und Angstgefühle, Erhöhung von Milchsäure im Körper, auch als Laktatazidose bekannt (siehe Besondere Vorsicht bei der Einnahme von Combivir ist erforderlich). Viele der aufgezählten Nebenwirkungen traten bei alleiniger Gabe von Lamivudin und Zidovudin auf, einige hingegen nur bei einem der beiden Arzneimittel. Ihr Arzt kann es für erforderlich halten, dass Sie die Behandlung mit Combivir abbrechen, und verordnet Ihnen statt dessen Lamivudin und Zidovudin getrennt. Dadurch ist es Ihrem Arzt möglich, die Dosierung Ihres Medikaments zu variieren bzw. die Behandlung mit einem Wirkstoff zu unterbrechen, wenn es zur Kontrolle von Nebenwirkungen erforderlich erscheint. Informieren Sie bitte Ihren Arzt oder Apotheker, wenn eine der aufgeführten Nebenwirkungen Sie erheblich beeinträchtigt oder Sie Nebenwirkungen bemerken, die nicht in dieser Gebrauchsinformation angegeben sind. 5. WIE IST COMBIVIR AUFZUBEWAHREN? Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren. Sie dürfen das Arzneimittel nach dem auf dem Behältnis angegebenen Verfalldatum nicht mehr anwenden. Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag des Monats. Nicht über 30ºC lagern. Das Arzneimittel darf nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall entsorgt werden. Fragen Sie Ihren Apotheker wie das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr benötigen. Diese Maßnahme hilft die Umwelt zu schützen. 6. WEITERE INFORMATIONEN Was Combivir enthält - Die Wirkstoffe sind: 150 mg Lamivudin und 300 mg Zidovudin. Die sonstigen Bestandteile sind: - Tablettenkern: Mikrokristalline Cellulose, Poly(O-carboxymethyl)stärke, Natriumsalz (glutenfrei), Magnesiumstearat, kolloidales Siliciumdioxid, - Filmüberzug: Hypromellose, Titandioxid, Macrogol 400, Polysorbat 80. 35 Wie Combivir aussieht und Inhalt der Packung Combivir Filmtabletten sind in versiegelten Blisterpackungen mit je 60 Filmtabletten erhältlich. Diese Filmtabletten sind weiß bis cremefarben, kapselförmig mit einer Bruchrille und auf beiden Seiten mit der Prägung GXFC3 versehen. Pharmazeutischer Unternehmer und Hersteller Hersteller Pharmazeutischer Unternehmer Glaxo Operations UK Limited (trading as Glaxo Wellcome Operations) Priory Street Ware Herts SG12 0DJ Vereinigtes Königreich Glaxo Group Ltd Greenford Road Greenford Middlesex UB6 0NN Vereinigtes Königreich oder GlaxoSmithKline Pharmaceuticals S.A. ul. Grunwaldzka 189 60-322 Poznan Polen 36 Falls weitere Informationen über das Arzneimittel gewünscht werden, setzen Sie sich bitte mit dem örtlichen Vertreter des Pharmazeutischen Unternehmers in Verbindung. België/Belgique/Belgien GlaxoSmithKline s.a./n.v. Tél/Tel: + 32 (0)2 656 21 11 Luxembourg/Luxemburg GlaxoSmithKline s.a./n.v. Belgique/Belgien Tél/Tel: + 32 (0)2 656 21 11 България ГлаксоСмитКлайн ЕООД Teл.: + 359 2 953 10 34 Magyarország GlaxoSmithKline Kft. Tel.: + 36 1 225 5300 Česká republika GlaxoSmithKline s.r.o. Tel: + 420 222 001 111 [email protected] Malta GlaxoSmithKline Malta Tel: + 356 21 238131 Danmark GlaxoSmithKline Pharma A/S Tlf: + 45 36 35 91 00 [email protected] Nederland GlaxoSmithKline BV Tel: + 31 (0)30 6938100 [email protected] Deutschland GlaxoSmithKline GmbH & Co. KG Tel.: + 49 (0)89 36044 8701 [email protected] Norge GlaxoSmithKline AS Tlf: + 47 22 70 20 00 [email protected] Eesti GlaxoSmithKline Eesti OÜ Tel: + 372 6676 900 [email protected] Österreich GlaxoSmithKline Pharma GmbH Tel: + 43 (0)1 97075 0 [email protected] Ελλάδα GlaxoSmithKline A.E.B.E. Τηλ: + 30 210 68 82 100 España GlaxoSmithKline, S.A. Tel: + 34 902 202 700 [email protected] Polska GSK Commercial Sp. z o.o. Tel.: + 48 (0)22 576 9000 Portugal Glaxo Wellcome Farmacêutica, Lda. Tel: + 351 21 412 95 00 [email protected] France Laboratoire GlaxoSmithKline Tél.: + 33 (0)1 39 17 84 44 [email protected] România GlaxoSmithKline (GSK) S.R.L. Tel: + 4021 3028 208 www.gsk.ro Ireland GlaxoSmithKline (Ireland) Limited Tel: + 353 (0)1 4955000 Slovenija GlaxoSmithKline d.o.o. Tel: + 386 (0)1 280 25 00 [email protected] Ísland GlaxoSmithKline ehf. Simi: + 354 530 3700 Slovenská republika GlaxoSmithKline Slovakia s. r. o. Tel: + 421 (0)2 49 10 33 11 [email protected] 37 Italia GlaxoSmithKline S.p.A. Tel: + 39 (0)45 9218 111 Suomi/Finland GlaxoSmithKline Oy Puh/Tel: + 358 (0)10 30 30 30 [email protected] Κύπρος GlaxoSmithKline Cyprus Ltd Τηλ: + 357 22 89 95 01 Sverige GlaxoSmithKline AB Tel: + 46 (0)8 638 93 00 [email protected] Latvija GlaxoSmithKline Latvia SIA Tel: + 371 7312687 [email protected] United Kingdom GlaxoSmithKline UK Tel: + 44 (0)800 221441 [email protected] Lietuva GlaxoSmithKline Lietuva UAB Tel: + 370 5 264 90 00 [email protected] Diese Gebrauchsinformation wurde zuletzt genehmigt im {MM/JJJJ} Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf der Website der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMEA) http://www.emea.europa.eu verfügbar. 38
