anhang i zusammenfassung der merkmale des arzneimittels
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ANHANG I ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS 4 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS Combivir Filmtabletten 2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG Combivir enthält 150 mg Lamivudin und 300 mg Zidovudin. 3. DARREICHUNGSFORM Filmtabletten Weiße bis cremig weiße, kapselförmige Tabletten, die auf einer Seite mit der Gravur GXFC3 versehen sind. 4. KLINISCHE ANGABEN 4.1 Anwendungsgebiete Combivir ist angezeigt in der antiretroviralen Kombinationstherapie zur Behandlung von HIVinfizierten Erwachsenen und Jugendlichen über 12 Jahre. 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung Erwachsene und Jugendliche über 12 Jahre: Die empfohlene Dosis für Combivir beträgt 1 Tablette 2mal täglich. Combivir kann sowohl mit dem Essen als auch unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden. Die Therapie soll von einem Arzt, der Erfahrung in der Behandlung von HIV-Infektionen besitzt eingeleitet werden. Wenn ein Abbruch der Behandlung mit einem der wirksamen Bestandteile von Combivir oder eine Dosisreduzierung notwendig ist, sind Lamivudin- und Zidovudin- Monopräparate als Tabletten/ Kapseln und Lösung zum Einnehmen erhältlich. Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion: Die Lamivudin- und Zidovudinspiegel sind bei Patienten mit Niereninsuffizienz aufgrund der verringerten Ausscheidung erhöht. Da bei diesen Patienten eine Dosisanpassung notwendig sein kann, wird bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≤ 50 ml/min) die Anwendung von Lamivudin- und Ziduvodin-haltigen Monopräparaten empfohlen. Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion: Der Einfluß einer eingeschränkten Leberfunktion auf die Lamivudinspiegel wird zur Zeit untersucht. Lamivudin wird hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden. Basierend auf vorläufigen Sicherheitsdaten ist eine Anpassung der Dosierung nicht notwendig. Es liegen jedoch begrenzte Daten über Patienten mit Leberzirrhose vor, die darauf hindeuten, daß eine Akkumulation von Zidovudin bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion in Folge der verringerten Glukuronidierung auftreten kann. Da eine Reduktion der Zidovudin-Dosis erforderlich sein kann, wird bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen die Anwendung von Lamivudin- und Zidovudin-haltigen Monopräparaten empfohlen. 5 Dosisanpassung bei Patienten mit hämatologischen Nebenwirkungen: Wenn der Hämoglobinspiegel auf unter 9 g/dl bzw. 5,59 mmol/l oder die Zahl der neutrophilen Granulozyten auf unter 1,0 x 109/l fällt, kann eine Reduzierung der Zidovudin-Dosis erforderlich sein (siehe 4.3 Gegenanzeigen). Dies trifft häufiger auf Patienten zu, die vor Beginn der Behandlung eine verringerte Knochenmarksreserve aufwiesen, insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener HIVErkrankung. Da eine derartige Reduzierung der Dosis mit Combivir nicht möglich ist, sind in diesen Fällen Zidovudin- und Lamivudin-haltige Monopräparate anzuwenden. Der Arzt sollte auf die jeweiligen Produktbeschreibungen für diese Präparate zurückgreifen. Dosierung bei älteren Patienten: Hierzu liegen keine spezifischen Daten vor. Wegen altersbedingter Veränderungen wie z. B. die Einschränkung der Nierenfunktion oder Änderungen hämatologischer Parameter ist bei diesen Patienten jedoch besondere Vorsicht geboten. 4.3 Gegenanzeigen Die Anwendung von Combivir bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Lamivudin, Zidovudin oder einem der anderen Bestandteile des Arzneimittels ist kontraindiziert. Da Zidovudin bei Patienten mit einer abnorm niedrigen Anzahl neutrophiler Granulozyten (<0,75 x 109/l) oder mit abnorm niedrigen Hämoglobinspiegeln (<7,5 g/dl oder 4,65 mmol/l) kontraindiziert ist, darf Combivir bei diesen Patienten ebenfalls nicht angewendet werden (siehe 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung). 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Die Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen, die für die beiden Arzneistoffe Lamivudin und Zidovudin von Bedeutung sind, wurden in diesem Abschnitt aufgenommen. Es gibt keine zusätzlichen Vorsichtsmaßnahmen und Warnhinweise, die für das Kombinationsprodukt Combivir relevant sind. Warnhinweise: Patienten, die Combivir oder eine andere antiretrovirale Therapie erhalten, können auch weiterhin opportunistische Infektionen oder andere Komplikationen einer HIV-Infektion entwickeln. Daher sollen sie unter klinischer Überwachung durch Ärzte, die Erfahrung in der Behandlung von Patienten mit HIV-Infektionen besitzen, bleiben. Die Patienten sollen darüber aufgeklärt werden, daß die derzeitig zur Verfügung stehenden antiretroviralen Therapien einschließlich der Behandlung mit Combivir das Risiko einer Übertragung von HIV auf andere durch sexuellen Kontakt oder Kontamination mit Blut nicht herabsetzen. Angemessene Vorsichtsmaßnahmen sollen daher weiterhin angewandt werden. Haematologie: Bei Patienten mit fortgeschrittener symptomatischer HIV-Erkrankung, die Zidovudin erhalten, ist mit dem Auftreten von Anämie, Neutropenie und Leukopenie (normalerweise auf die Neutropenie folgend) zu rechnen. Die hämatologischen Parameter sollen daher sorgfältig überwacht worden (siehe 4.3 Gegenanzeigen). Diese Nebenwirkungen treten gewöhnlich nicht eher als 4 bis 6 Wochen nach Behandlungsbeginn auf. Es wird für Patienten mit fortgeschrittener symptomatischer HIV-Erkrankung generell empfohlen, innerhalb der ersten drei Monate der Therapie mindestens alle 2 Wochen und anschließend mindestens einmal monatlich eine Blutuntersuchung durchzuführen. Bei Patienten im Anfangsstadium der HIV-Erkrankung sind hämatologische Nebenwirkungen selten. Abhängig vom Allgemeinzustand des Patienten können die Blutuntersuchungen in größeren 6 Zeitabständen, z. B. alle 1 bis 3 Monate durchgeführt werden. Häufigere Kontrolluntersuchungen können erforderlich sein, wenn die Hämoglobinwerte um mehr als 25 % und die NeutrophilenKonzentrationen um mehr als 50 % der Ausgangswerte abgefallen sind. Zusätzlich kann beim Auftreten schwerer Anämien oder einer Verringerung der Knochenmarksreserve während der Behandlung mit Combivir oder bei Patienten, die vor der Behandlung eine Beeinträchtigung des Knochenmarks aufwiesen (z. B. Hämoglobin < 9 g/dl (5,59 mmol/l) oder Neutrophilen Zahl < 1,0 x 109/l), eine Dosisanpassung für Zidovudin erforderlich sein (Siehe 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung). Da eine derartige Dosisreduzierung mit Combivir nicht möglich ist, sind Zidovudinund Lamivudin-haltigen Monopräparate anzuwenden. Der Arzt sollte sich in den jeweiligen Produktinformationen für diese Arzneimittel informieren. Kinder: Combivir ist zur Behandlung von Kindern unter 12 Jahren nicht angezeigt. Der Arzt sollte sich in den Produktinformationen zu Lamivudin und Zidovudin informieren. Anwendung während der Schwangerschaft: Da die Wirkstoffe in Combivir die zelluläre DNAReplikation hemmen können, stellt die Anwendung von Combivir ein potentielles Risiko für den Fetus dar, insbesondere während der ersten 3 Schwangerschaftsmonate (siehe 4.6 Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit). Pankreatitis: Selten traten Fälle von Pankreatitis bei Patienten unter Lamivudin- und Zidovudinbehandlung auf. Obgleich nicht geklärt ist, ob diese Fälle im Zusammenhang mit der Einnahme des Arzneimittels standen oder ob sie ein Ergebnis der Grunderkrankung waren, soll die Behandlung mit Combivir sofort abgebrochen werden, wenn klinische Anzeichen oder Symptome oder auch Abweichungen der Laborwerte, die auf eine Pankreatitis hindeuten, auftreten. Laktatazidose und Hepatomegalie mit Steatose: Über das Auftreten von Laktatazidose bei fehlender Hypoxämie, die in der Regel mit schwerer Hepatomegalie und Steatose assoziiert war, wurde bei Patienten unter Nukleosidanalogabehandlung berichtet. Die Behandlung soll abgebrochen werden, wenn sich schnell erhöhende Aminotransferasespiegel, eine progressive Hepatomegalie oder metabolische Laktatazidose unbekannter Herkunft entwickeln. Nukleosidanaloga sollen mit Vorsicht bei Patienten (vor allem adipöse Frauen) mit Hepatomegalie, Hepatitis oder anderen Risikofaktoren für eine Lebererkrankung angewendet werden. Diese Patienten sollen engmaschig überwacht werden. Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung: Es wird empfohlen, daß Lamivudin- bzw. Zidovudin-haltige Monopräparate in den Fällen verabreicht werden, in denen eine Dosisanpassung erforderlich ist (siehe 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung). In diesen Fällen sollte der Arzt sich in den jeweiligen Produktinformationen für diese Arzneimittel informieren. Die Patienten sollen auf Konsequenzen einer gleichzeitig erfolgenden Selbstmedikation mit anderen Arzneimitteln hingewiesen werden (siehe 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen). Combivir soll bei Patienten mit fortgeschrittener Leberzirrhose, die durch eine chronische Hepatitis BInfektion bedingt ist, mit Vorsicht angewendet werden, da ein geringes Risiko, nach Ende der Behandlung einen Hepatitis-Rückfall zu erleiden, besteht. 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Da Combivir Lamivudin und Zidovudin enthält, kann möglicherweise jede bisher für die einzelnen Arzneistoffe berichtete Wechselwirkung auch bei Einnahme von Combivir auftreten. Die Wahrscheinlichkeit von Wechselwirkungen mit Lamivudin ist aufgrund der geringen Metabolisierung, der begrenzten Plasmaproteinbindung und der fast vollständigen renalen Clearance gering. Zidovudin besitzt eine ähnlich schwache Plasmaproteinbindung, wird aber hauptsächlich über die Leber durch Konjugation als inaktiver Glucuronidmetabolit ausgeschieden. 7 Die nachfolgend aufgeführten Wechselwirkungen sollten nicht als vollständig, sondern als repräsentativ für Arzneimittelgruppen angesehen werden, bei denen besondere Vorsicht angezeigt ist. Wechselwirkungen mit Lamivudin: Die Möglichkeit von Wechselwirkungen mit anderen gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln sollte in Betracht gezogen werden, vor allem wenn diese Arzneimittel hauptsächlich durch aktive Nierensekretion speziell über das Transportsystem für Kationen ausgeschieden werden, wie z. B. Trimethoprim. Andere Nucleosidanaloga (wie z. B. Zidovudin, Didanosin und Zalcitabin) und andere Arzneimittel (z. B. Ranitidin, Cimetidin) werden nur teilweise über diesen Mechanismus ausgeschieden und zeigten keine Wechselwirkungen mit Lamivudin. Die gleichzeitige prophylaktische Gabe von Co-Trimoxazol führt aufgrund des Bestandteils Trimethoprim zu einer 40 %igen Erhöhung des Lamivudinplasmaspiegels; der Bestandteil Sulfamethoxazol verursacht keine Wechselwirkungen. Solange jedoch keine Niereninsuffizienz vorliegt, ist eine Anpassung der Dosierung von Lamivudin nicht notwendig (siehe 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung). Wenn eine gleichzeitige Anwendung gerechtfertigt ist, sollen die Patienten klinisch überwacht werden. Die gleichzeitige Anwendung von Combivir mit hohen Dosen Co-Trimoxazol zur Behandlung von Pneumocystis carinii Pneumonie (PCP) und Toxoplasmose soll vermieden werden. Lamivudin hat in den geprüften Dosierungen keinen Einfluß auf die Pharmakokinetik von CoTrimoxazol. Die gemeinsame Verabreichung von Lamivudin mit intravenösem Ganciclovir oder Foscarnet wird bis zum Vorliegen weiterer Informationen nicht empfohlen. Der Lamivudin-Metabolismus verläuft nicht über CYP3A. Wechselwirkungen mit Arzneimitteln, die über dieses System verstoffwechselt werden (z. B. Proteaseinhibitoren), sind daher unwahrscheinlich. Wechselwirkungen mit Zidovudin: Es wurde ein mäßiger Anstieg (28 %) der maximalen Serumkonzentration (Cmax) von Zidovudin beobachtet, wenn Zidovudin zusammen mit Lamivudin verabreicht wurde. Insgesamt wurde der AUCWert jedoch nicht signifikant verändert. Zidovudin hat keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Lamivudin. Phenytoin-Blutspiegel können durch Zidovudin beeinflußt werden. In einigen Fällen wurden erniedrigte und in einem Fall ein erhöhter Blutspiegel beobachtet. Bei gleichzeitiger Gabe von Phenytoin sollen daher die Phenytoin-Spiegel sorgfältig überwacht werden. In einer Plazebo-kontrollierten Studie mit Zidovudin wurde die gleichzeitige Anwendung von Paracetamol mit der Zunahme von Neutropenien in Verbindung gebracht. Dieser Effekt trat insbesondere bei Langzeittherapie mit Paracetamolauf. Pharmakokinetische Daten zeigen jedoch, daß weder die Plasmaspiegel von Zidovudin noch die seines Glucuronidmetaboliten durch Paracetamol erhöht werden. Andere Arzneimittel können die Biotransformation von Zidovudin hemmen, und zwar infolge einer kompetitiven Hemmung der Glucuronidierung oder durch direkte Hemmung der mikrosomalen Metabolisierung in der Leber. Hierzu zählen u.a. Acetylsalicylsäure, Codein, Morphin, Indometacin, Ketoprofen, Naproxen, Oxazepam, Lorazepam, Cimetidin, Clofibrat, Dapson und Isoprinosin. Derartige Arzneimittel sollen daher nur mit Vorsicht mit Combivir kombiniert werden, insbesondere bei der Langzeittherapie. Das Risiko von Nebenwirkungen durch Zidovudin kann erhöht sein, wenn gleichzeitig potentiell nephrotoxische oder knochenmarksschädigende Mittel, insbesondere in einer Akuttherapie, angewendet werden. Dazu gehören u. a. systemisch verabreichtes Pentamidin, Dapson, Pyrimethamin, 8 Co-trimoxazol, Amphotericin, Flucytosin, Ganciclovir, Interferon, Vincristin, Vinblastin und Doxorubicin. Wenn die gleichzeitige Behandlung mit Combivir und einem dieser Arzneimittel erforderlich ist, sollten die Nierenfunktion und die hämatologischen Parameter besonders sorgfältig überwacht werden und, falls nötig, die Dosierungen eines oder mehrerer Arzneimittel verringert werden. Das Nukleosid-Analogon Ribavirin antagonisiert in vitro die antivirale Wirkung von Zidovudin. Eine gleichzeitige Behandlung mit diesem Mittel sollte daher vermieden werden. Während einer Therapie mit Combivir können bei einigen Patienten weiterhin opportunistische Infektionen auftreten, die eine gleichzeitige antimikrobielle Prophylaxe notwendig machen. Hierzu liegen Erfahrungen mit Co-trimoxazol, Pentamidin als Aerosol, Pyrimethamin und Aciclovir vor. Aus begrenzten Daten klinischer Studien ergibt sich für diese Arzneimittel kein Hinweis auf ein signifikant erhöhtes Nebenwirkungsrisiko bei gleichzeitiger Anwendung von Zidovudin. Begrenzte Erfahrungen mit Probenecid lassen schließen, daß die mittlere Halbwertszeit und die Fläche unter der Plasma-Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) von Zidovudin infolge einer verringerten Glucuronidierung erhöht werden. Durch Probenecid ist die renale Ausscheidung des Glucuronids (und möglicherweise von Zidovudin selbst) verringert. 4.6 Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit Schwangerschaft: In Reproduktionsstudien an Tieren hat sich gezeigt, daß sowohl Lamivudin als auch Zidovudin die Placenta passieren. Lamivudin führt bei relativ niedriger systemischer Exposition zu einer Erhöhung der frühen Embryoletalität bei Kaninchen jedoch nicht bei Ratten, selbst bei sehr hoher systemischer Exposition. Zidovudin zeigte bei beiden Tierspecies eine ähnliche Wirkung aber nur bei sehr hoher systemischer Exposition. Lamivudin wirkte in Studien am Tier nicht teratogen. Maternal toxische Dosen von Zidovudin führten bei Ratten während der Organogenese zu einer erhöhten Rate von Mißbildungen bei den Foeten. Bei niedrigeren Dosen wurden hingegen keine Hinweise auf foetale Mißbildungen beobachtet. Die Sicherheit von Lamivudin während der Schwangerschaft wurde bisher nicht belegt. Es hat sich gezeigt, daß durch die alleinige Anwendung von Zidovudin bei Schwangeren und die nachfolgende Behandlung ihrer Neugeborenen die Rate der maternofoetalen HIV-Übertragung gesenkt wird. Für Lamivudin liegen solche Daten aber nicht vor. Ebenso liegen keine Daten über die Behandlung mit einer Kombination aus Lamivudin und Zidovudin beim Menschen oder beim Tier vor. Da die arzneilich wirksamen Bestandteile von Combivir die zelluläre DNA-Replikation hemmen können, stellt jede Anwendung, insbesondere während der ersten drei Monate der Schwangerschaft, ein mögliches Risiko für den Foetus dar (siehe 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung). Folglich soll die Verabreichung von Combivir während der Schwangerschaft nur dann in Betracht gezogen werden, wenn der zu erwartende Nutzen mögliche Risiken überwiegt. Aufgrund der tierexperimentellen Daten zu Kanzerogenität und Mutagenität kann ein Karzinogenitätsrisiko für den Menschen nicht ausgeschlossen werden. Die Relevanz dieser tierexperimentellen Ergebnisse ist sowohl für nichtinfizierte als auch für infizierte Neugeborene, die einer Zidovudinexposition ausgesetzt waren, unbekannt. Schwangere Frauen, die eine Behandlung mit Combivir während der Schwangerschaft in Erwägung ziehen, sollten jedoch hierüber informiert werden (siehe 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit). Weder Zidovudin noch Lamivudin haben in Studien an männlichen und weiblichen Ratten zu einer Beeinträchtigung der Fertilität geführt. Es gibt keine Daten bzgl. der Wirkung auf die menschliche weibliche Fertilität. Bei Männern wird die Zahl der Spermien, ihre Morphologie und Motilität durch Zidovudin nicht beeinträchtigt. 9 Stillzeit: Es ist nicht bekannt, ob Lamivudin oder Zidovudin beim Menschen in die Muttermilch übergehen. Da aufgrund tierexperimenteller Daten ein Übergang der beiden Substanzen in die Muttermilch aber möglich erscheint, wird empfohlen, daß Mütter, die mit Combivir behandelt werden, ihre Kinder nicht stillen. Einige Gesundheitsexperten empfehlen, daß HIV-infizierte Frauen unter gar keinen Umständen ihre Kinder stillen sollten, um eine Übertragung von HIV zu vermeiden. 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen Derzeit liegen keine Studien, die die Auswirkungen von Lamivudin oder Zidovudin auf die Verkehrstüchtigkeit oder das Bedienen von Maschinen untersucht haben, vor. Ein Gefährdungspotential für solche Aktivitäten kann aufgrund der Pharmakologie der Arzneistoffe nicht vorhergesagt werden. Es sollte immer der klinische Status des Patienten und das mögliche Nebenwirkungsprofil von Lamivudin und Zidovudin in Betracht gezogen werden, wenn die Fähigkeit des Patienten, zu fahren oder Maschinen zu bedienen, beurteilt wird. 4.8 Nebenwirkungen Nebenwirkungen wurden bei der Therapie der HIV-Erkrankung mit Lamivudin und Zidovudin allein oder in Kombination berichtet. Bei vielen Symptomen ist nicht geklärt, ob sie in Zusammenhang mit der Einnahme von Lamivudin, Zidovudin oder einem anderen zur HIV-Therapie benutzten Arzneimittel stehen oder ob sie eine Folge der Grunderkrankung sind. Da Combivir Lamivudin und Zidovudin enthält, können Nebenwirkungen in der Art und Schwere wie sie bei den beiden einzelnen Stoffen auftreten erwartet werden. Es gibt keinen Hinweis auf eine verstärkte Toxizität als Folge der gleichzeitigen Einnahme beider Arzneistoffe. Bei der Anwendung von Nukleosidanaloga wurden Fälle von Laktatazidose mit schwerer Hepatomegalie und Steatose beobachtet. Lamivudin: Nebenwirkungen, die gewöhnlich berichtet werden, sind Kopfschmerzen, allgemeines Krankheitsgefühl, Müdigkeit, Übelkeit, Durchfall, Erbrechen, Unterleibsbeschwerden oder Krämpfe, Schlaflosigkeit, Husten, nasale Symptome und Muskelschmerzen. Fälle von Pankreatitis und peripherer Neuropathie (oder Parästhesie) wurden berichtet, obgleich kein Zusammenhang mit der Lamivudin-Dosis festgestellt wurde. Neutropenie und Anämie (beide gelegentlich in schwerer Form) traten bei der Kombination mit Zidovudin auf. Thrombozytopenie, ein vorübergehender Anstieg der Leberenzyme (AST, ALT) und ein Anstieg der Serumamylase wurden berichtet. Zidovudin: Zu den schwerwiegendsten Nebenwirkungen gehören Anämie (bei der Bluttransfusionen nötig sein können), Neutropenie und Leukopenie. Diese Blutbildveränderungen treten vermehrt bei hohen Dosierungen (1200 - 1500 mg/Tag) auf, sowie bei Patienten im fortgeschrittenen Stadium der Erkrankung, insbesondere wenn die Knochenmarksreserve vor Behandlungsbeginn vermindert war und bei CD4-Zellwerten von unter 100/mm³. Eine Reduzierung der Dosis oder eine Unterbrechung der Therapie kann erforderlich sein (Siehe 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung). Neutropenien sind häufiger bei bestehender verminderter Neutrophilen-Konzentration oder Anämie, bei bestehenden niedrigen Vitamin-B12-Serumwerten zu Beginn der Therapie und bei gleichzeitiger Paracetamol-Einnahme (siehe 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen). Über folgende weitere häufig auftretende unerwünschte Ereignisse wurde in großen Placebo- 10 kontrollierten klinischen Studien berichtet: Übelkeit, Erbrechen, Appetitlosigkeit, Bauchschmerzen, Kopfschmerzen, Exanthem, Fieber, Myalgie, Parästhesie, Schlaflosigkeit, Unwohlsein, Schwäche und Verdauungsbeschwerden. Dabei trat die Nebenwirkung Übelkeit in allen Studien signifikant häufiger bei Patienten auf, die Zidovudin erhalten hatten, wohingegen die anderen unerwünschten Ereignisse nicht durchgehend häufiger beobachtet wurden als bei Patienten mit Placebo. In den ZidovudinBehandlungsgruppen traten Erbrechen, Appetitlosigkeit, Unwohlsein und Schwäche bei Patienten im Frühstadium häufiger in Erscheinung, während über schwere Kopfschmerzen, Myalgie und Schlaflosigkeit häufiger von Patienten im fortgeschrittenen Stadium berichtet wurde. Außerdem wurde über folgende weitere unerwünschte Ereignisse berichtet: Benommenheit, Durchfall, Schwindel, Schwitzen, Atembeschwerden, Flatulenz, Geschmacksstörungen, Brustschmerzen, Konzentrationsschwäche, Angst, häufiges Wasserlassen, Depression, allgemeines Schmerzgefühl, Schüttelfrost, Husten, Nesselsucht, Juckreiz und ein grippeähnliches Syndrom. Die Inzidenz dieser und anderer weniger häufig auftretender unerwünschter Ereignisse war bei mit Zidovudin oder Placebo behandelten Patienten ähnlich. Die vorliegenden Daten aus Placebokontrollierten und offenen Studien zeigen, daß die Inzidenz von Übelkeit und anderen der obengenannten häufig berichteten klinischen Erscheinungen während der ersten Wochen der Therapie mit Zidovudin ständig abnimmt. Über nachfolgend angeführte unerwünschte Ereignisse wurde bei Patienten mit ZidovudinBehandlung ebenfalls berichtet. Der Zusammenhang zwischen diesen Ereignissen und der Anwendung von Zidovuin ist schwer zu beurteilen, vor allem in der medizinisch komplizierten Situation, die die fortgeschrittene HIV-Erkrankung charakterisiert: Myopathie, Panzytopenie mit Knochenmarkshypoplasie sowie isolierte Thrombozytopenie, Laktatazidose bei fehlender Hypoxämie, Lebererkrankungen wie schwere Hepatomegalie mit Steatose, erhöhte Werte von Leberenzymen und Bilirubin im Blut, Pankreatitis, Pigmentierung der Nägel, der Haut und der Mundschleimhaut (siehe 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung). Über Krampfanfälle und andere zerebral bedingte Erscheinungen ist im Zusammenhang mit der Zidovudin-Behandlung berichtet worden. Überwiegend weisen die Befunde jedoch auf eine insgesamt positive Wirkung von Zidovudin bei HIV-bedingten neurologischen Erkrankungen hin. Wenn die Schwere der Symptome es rechtfertigt, kann eine Reduzierung oder das vorübergehende Absetzen der Behandlung mit Zidovudin die Beurteilung und die Handhabung dieser Beschwerden unterstützen. In dieser Situation sollten Combivir abgesetzt und Zidovudin- und Lamivudin-haltige Monopräparate verabreicht werden (siehe 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung). 4.9 Überdosierung Erfahrungen zur Überdosierung von Combivir liegen nicht vor. Bezüglich der Folgen einer akuten Überdosierung mit Lamivudin oder Zidovudin beim Menschen gibt es nur begrenzte Daten. Über Todesfälle wurde nicht berichtet und die Patienten erholten sich. Es konnten keine spezifischen Anzeichen oder Symptome als Folge einer solchen Überdosierung festgestellt werden. Im Falle einer Überdosierung ist der Patient auf Anzeichen einer Intoxikation (siehe 4.8 Nebenwirkungen) zu beobachten und, wenn erforderlich, die notwendige unterstützende Therapie zu verabreichen. Da Lamivudin dialysierbar ist, kann eine Haemodialyse bei der Behandlung der Überdosierung durchgeführt werden, obgleich dieses nicht gezielt untersucht wurde. Haemodialyse und Peritonealdialyse scheinen nur einen begrenzten Effekt auf die Elimination von Zidovudin zu haben, beschleunigen aber die Elimination des Glucuronidmetaboliten. Für weitere detailliertere Informationen sollte der Arzt auf die Produktinformationen zu Lamivudin und Zidovudin zurückgreifen. 11 5. Pharmakologische Eigenschaften 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften Pharmakotherapeutische Gruppe - Nucleosidanalogon, ATC Code: JO5A B20. Lamivudin und Zidovudin sind hochwirksame, selektive Inhibitoren der HIV-1 und HIV-2 Replikation. Es hat sich gezeigt, daß Lamivudin und Zidovudin bei der Hemmung der Replikation von HIV in Zellkultur stark synergistisch wirken. Beide Arzneistoffe werden sequentiell durch intrazelluläre Kinasen zu dem 5’-Triphosphat (TP) metabolisiert. Lamivudin TP und Zidovudin TP stellen sowohl Substrate als auch kompetitive Inhibitoren der HIV-reversen Transkriptase dar. Hauptsächlich wird die antivirale Aktivität jedoch durch die Einfügung des Monophosphats in die virale DNA bedingt. Dabei kommt es zum Kettenabbruch bei der Synthese der proviralen DNA. Lamivudin und Zidovudin Triphosphate zeigen eine signifikant geringere Affinität zu der DNAPolymerase der Wirtszellen. Die direkte Beziehung zwischen der in vitro-Empfindlichkeit von HIV auf Lamivudin und/oder Zidovudin und der klinischen Antwort auf die Therapie wird zur Zeit untersucht. Die in vitro-Testung auf Empfindlichkeit wurde nicht standardisiert und die Ergebnisse können aufgrund methodologischer Faktoren variieren. In klinischen Studien hat sich gezeigt, daß Lamivudin in Kombination mit Zidovudin die HIV-1Viruslast senkt und die CD4-Zellzahl erhöht. Klinische Endpunktdaten zeigen, daß Lamivudin in Kombination allein mit Zidovudin oder in Kombination mit einer Zidovudin-haltigen Kombinationstherapie das Risiko des Fortschreitens der Erkrankung und der Sterblichkeit signifikant reduziert. In vitro wurde für HIV-Isolate, die von Patienten unter Lamivudin- oder Zidovudinbehandlung, stammen, eine Verringerung der Empfindlichkeit auf das jeweilige Nukleosidanalogon berichtet. In vitro-Studien zeigen jedoch auch, daß Zidovudin-resistente Virusisolate auf Zidovudin wieder empfindlich reagieren, wenn sie simultan eine Resistenz gegenüber Lamivudin erwerben. Weiterhin zeigt sich in vivo, daß Lamivudin in Kombination mit Zidovudin das Auftreten von Zidovudinresistenten Isolaten in Patienten ohne eine vorherige antiretrovirale Therapie verzögert. 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften Absorption: Lamivudin und Zidovudin werden gut aus dem Magen-Darm-Trakt absorbiert. Die orale Bioverfügbarkeit liegt beim Erwachsenen normalerweise zwischen 80 und 85 % für Lamivudin und 60-70% für Zidovudin. In einer Bioäquivalenzstudie wurde Combivir mit der Kombination aus Lamivudin 150 mg Tabletten und Zidovudin 300 mg Tabletten verglichen. Auch der Einfluß von Nahrungsmitteln auf die Rate und das Ausmaß der Absorption wurden untersucht. Es zeigte sich, daß Combivir bei nüchternen Probanden bioäquivalent zu Lamivudinr 150 mg und Zidovudin 300 mg, die als Monopräparate in Kombination verabreicht wurden, war. Nach der Verabreichung von Combivir betrugen die Cmax-Werte für Lamivudin und Zidovudin (bei einem 95% igen Konfidenzintervall) 1,5 (1,3 - 1,8) µg/ml bzw. 1,8 (1,5 - 2,2) µg/ml. Die mittleren tmaxWerte für Lamivudin und Zidovudin betrugen 0,75 (0,50 - 2,00) Stunden bzw. 0,50 (0,25 - 2,00) Stunden. Das Ausmaß der Lamivudin- und Zidovudin-Absorption (AUC∞) und die geschätzten Halbwertszeiten nach Verabreichung von Combivir mit der Nahrung waren verglichen zu der bei nüchternen Probanden ähnlich, auch wenn die Absorptionsraten (Cmax, tmax) verzögert waren. 12 Basierend auf diesen Daten kann Combivir sowohl zusammen als auch unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden. Verteilung: Aus Studien, in denen Lamivudin bzw. Zidovudin intravenös verabreicht wurde, ist bekannt, daß das mittlere Verteilungsvolumen 1,3 l/kg bzw. 1,6 l/kg beträgt. Lamivudin besitzt ein lineares pharmakokinetisches Verhalten über die therapeutische Dosierungsbreite und eine begrenzte Bindung an das Hauptplasmaprotein Albumin (<36 % an Serumalbumin in in vitro Studien). Die Plasmaproteinbindung von Zidovudin beträgt 34 - 38 %. Arzneimittelwechselwirkungen durch eine Verdrängung aus der Plasmaproteinbindung werden für Combivir nicht erwartet. Die Daten zeigen, daß Lamivudin und Zidovudin in das zentrale Nervensystem (ZNS) eindringen und in der Cerebrospinalflüssigkeit (CSF) nachweisbar sind. Das durchschnittliche Verhältnis von Cerebrospinalflüssigkeit zur Serum-Lamivudin- bzw. Zidovudin-Konzentration betrug 2 - 4 Stunden nach der oralen Verabreichung ca. 0,12 bzw. 0,5. Das genaue Ausmaß der ZNS-Penetration von Lamivudin und seine Korrelation mit einer klinischen Wirksamkeit ist nicht bekannt. Metabolisierung: Die Metabolisierung spielt bei der Elimination von Lamivudin eine untergeordnete Rolle. Lamivudin wird in unveränderter Form vor allem renal ausgeschieden. Die Wahrscheinlichkeit von metabolischen Arzneimittelwechselwirkungen mit Lamivudin ist aufgrund der wenig ausgeprägten hepatischen Metabolisierung (5 - 10 %) und der niedrigen Plasmaproteinbindung gering. Der Hauptmetabolit von Zidovudin sowohl im Plasma als auch im Urin ist das 5’-Glukuronid. 50 - 80 % der verabreichten Dosis werden als Glukuronid mit dem Urin ausgeschieden. 3’-Amino-3’ Desoxythymidin (AMT) wurde als weiterer Metabolit von Zidovudin nach intravenöser Verabreichung identifiziert. Elimination: Die beobachtete Eliminationshalbwertszeit für Lamivudin beträgt 5 - 7 Stunden. Die mittlere systemische Clearance von Lamivudin beträgt ca. 0,32 l/Std/kg, wobei die renale Clearance via aktiver tubulärer Sekretion stark überwiegt (> 70 %). Studien an Patienten mit Nierenfunktionsstörung zeigen, daß die Elimination von Lamivudin durch die Nierenfunktionsstörung beeinflußt wird. Eine Reduzierung der Dosis ist für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance ≤ 50 ml/min erforderlich (siehe 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung). Nach intravenöser Gabe von Zidovudin wurde eine mittlere terminale Plasmahalbwertszeit von ca. 1,1 Std. gemessen. Die mittlere totale Clearance betrug 1,6 l/Std/kg, die renale Clearance von Zidovudin wird auf 0,34 l/Std/kg geschätzt, was auf glomuläre Filtration und aktive renale Ausscheidung über die Nieren hindeutet. Die Zidovudinspiegel sind bei Patienten mit fortgeschrittener Nierenfunktionsstörung erhöht. 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit Bei der gemeinsamen Verabreichung von Lamivudin mit Zidovudin wurden keine synergistischen Effekte der Toxizität beobachtet. Klinisch relevante Wirkungen der beiden Arzneistoffe in Kombination sind Anämie, Neutropenie und Leukopenie. Weder Lamivudin noch Zidovudin wirken in Bakterientests mutagen, zeigen aber wie viele andere Nukleosidanaloga eine Aktivität bei in vitro-Zelltransformationstests wie dem Maus-LymphomAssay. Lamivudin zeigte bei in vivo-Studien mit Dosierungen, bei denen Plasmakonzentrationen erreicht wurden, die um den Faktor 40 - 50 höher lagen als die üblichen klinischen Plasmakonzentrationen, keine genotoxische Aktivität. Zidovudin zeigte nach mehrfacher oraler 13 Verabreichung im Mikronukleustest an Mäusen klastogene Wirkungen. Bei einer Untersuchung von Lymphozyten aus peripherem Blut von AIDS-Patienten, die Zidovudin erhielten, wurde eine erhöhte Anzahl von Chromosomenbrüchen beobachtet. Die klinischen Auswirkungen dieser Beobachtungen sind unklar. Das genotoxische Potential einer Kombination aus Lamivudin und Zidovudin wurde nicht untersucht. In Langzeitstudien zur Karzinogenität an Ratten und Mäusen bei oraler Verabreichung zeigte Lamivudin kein karzinogenes Potential. Bei mit Zidovudin behandelten Tieren waren die mit der Behandlung verbundenen Wirkungen auf spät auftretende Vaginaltumore begrenzt. Das karzinogene Potential einer Kombination aus Lamivudin und Zidovudin wurde nicht untersucht. Die Bedeutung dieser Tumore, die bei Nagern durch Zidovudin induziert wurden, für den Menschen ist nicht bekannt. Die metabolischen, biologischen und physiologischen Unterschiede zwischen Nagetieren und Menschen lassen jedoch vermuten, daß ein ähnliches Karzinogenitätsrisiko beim Menschen unwahrscheinlich ist. Jedes theoretische Karzinogenitätsrisiko sollte gegen den zu erwartenden therapeutischen Nutzen abgewogen werden. 6. Pharmazeutische Angaben 6.1 Hilfsstoffe Tablettenkern: Mikrokristalline Cellulose Poly(O-carboxymethyl)stärke, Natriumsalz Kolloidales Siliciumdioxid Magnesiumstearat Filmüberzug: Methylhydroxypropylcellulose Titandioxid (E171) Macrogol 400 Polysorbat 80 6.2 Inkompatibilitäten Keine berichtet. 6.3 Dauer der Haltbarkeit 2 Jahre. 6.4 Besondere Lagerungshinweise Unter 30 °C lagern. 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses Versiegelte Faltschachteln enthalten 60 Filmtabletten in opaque-gefärbten PVCAluminiumfolienblistern bzw. in einer weißen Flasche aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE), die mit einem kindergesicherten Verschluß versehen ist. 6.6 Hinweise für die Handhabung und Entsorgung (soweit erforderlich) Nicht erforderlich. 14 15 7. Pharmazeutischer UnternEhmer Glaxo Group Ltd Greenford Road Greenford Middlesex UB6 0NN Vereinigtes Königreich 8. nummer im Arzneimittelregister der europäischen gemeinschaft 9. datum DER Zulassung / verlängerung der zulassung 10. STAND DER INFORMATION 16 ANHANG II DER INHABER DER HERSTELLUNGSERLAUBNIS, DER FÜR DIE CHARGENFREIGABE VERANTWORTLICH IST, SOWIE DIE BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE ABGABE UND DEN GEBRAUCH 17 A INHABER DER HERSTELLUNGSERLAUBNIS Hersteller, der für die Chargenfreigabe verantwortlich ist Glaxo Operations U.K. Ltd, Glaxo Wellcome Operations, Priory Street, Ware, Hertforshire SG120DJ, Vereinigtes Königreich. Die Herstellungserlaubnis wurde erteilt am 30. Juni 1995 von der Medicines Control Agency, Market Towers, 1 Nine Elms Lane, London SW8 5NQ, Vereinigtes Königreich. B. BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE ABGABE UND DEN GEBRAUCH Arzneimittel auf eingeschränkte ärztliche Verschreibung (siehe Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels für weitere Informationen). 18 ANHANG III ETIKETTIERUNG UND PACKUNGSBEILAGE 19 A. ETIKETTIERUNG 20 Wortlaut der für die äußere Umhüllung/ Faltschachtel vorgesehenen Angaben - Combivir Filmtabletten Wortlaut für die äußere Umhüllung: Combivir Filmtabletten Lamivudin/Zidovudin Jede Filmtablette enthält Lamivudin 150 mg Zidovudin 300 mg 60 Filmtabletten Beiliegende Gebrauchsinformation beachten Zur Anwendung nach Anweisung des Arztes Zum Einnehmen Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren! Unter 30°C lagern! Zul.-Nr.: Glaxo Group Ltd Greenford Middlesex UB6 0NN Vereinigtes Königreich Verschreibungspflichtig Ch.-B.: Verwendbar bis: 21 Wortlaut für das innere Behältnis (Flasche): Combivir Filmtabletten Lamivudin/Zidovudin Jede Filmtablette enthält Lamivudin 150 mg Zidovudin 300 mg 60 Filmtabletten Zur Anwendung nach Anweisung des Arztes Zum Einnehmen Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren! Unter 30°C lagern! Zul.-Nr.: Glaxo Group Ltd Greenford Middlesex UB6 0NN Vereinigtes Königreich Verschreibungspflichtig Ch.-B.: Verwendbar bis: Wortlaut der für die äußere Umhüllung vorgesehenen Angaben der Combivir Filmtabletten Blisterpackungen Wortlaut für die äußere Umhüllung: Combivir Filmtabletten Lamivudin/Zidovudin Jede Filmtablette enthält Lamivudin 150 mg Zidovudin 300 mg 60 Filmtabletten Beiliegende Gebrauchsinformation beachten Zur Anwendung nach Anweisung des Arztes Zum Einnehmen Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren! Unter 30°C lagern! 22 Zul.-Nr.: Glaxo Group Ltd Greenford Middlesex UB6 0NN Vereinigtes Königreich Verschreibungspflichtig Ch.-B.: Verwendbar bis: 23 Wortlaut für den Blister: Wortlaut auf der Folie Glaxo Group Ltd. Combivir Ch.-B.: Verwendbar bis: 24 B. PACKUNGSBEILAGE 25 GEBRAUCHSINFORMATION Combivir Filmtabletten Diese Gebrauchsinformation enthält die wesentlichen Informationen über Combivir. Bitte lesen Sie die Gebrauchsinformation sorgfältig durch, bevor Sie mit der Einnahme des Arzneimittels beginnen. Für weitere Informationen fragen Sie Ihren Arzt oder Apotheker. Bezeichnung des Arzneimittels Combivir Filmtabletten Zusammensetzung von Combivir Combivir ist ein Arzneimittel, das eine Kombination aus zwei arzneilich wirksamen Bestandteilen enthält, die auch einzeln in verschiedenen Arzneimitteln erhältlich sind: Lamivudin und Zidovudin. Die Filmtabletten sind von weißer bis cremig weißer Farbe, und jede enthält 150 mg Lamivudin und 300 mg Zidovudin. Die Filmtabletten enthalten außerdem folgende Bestandteile: Mikrokristalline Cellulose, Poly(Ocarboxymethyl)stärke-Natriumsalz, Magnesiumstearat, kolloidales Siliciumdioxid, Methylhydroxypropylcellulose, Titandioxid (E171), Macrogol 400, Polysorbat 80. Darreichungsform und Inhalt Combivir Filmtabletten sind in versiegelten Blisterpackungen oder Flaschen mit je 60 Filmtabletten erhältlich. Indikationsgruppe Combivir gehört zur Gruppe der Virostatika, die zur Behandlung der HIV-Infektion (HIV= humanes Immundefizienz-Virus) einesetzt werden. Hersteller Pharmazeutischer Unternehmer Glaxo Operations UK Ltd Priory Street Ware Herts, SG 12 ODJ Vereinigtes Königreich Glaxo Group Ltd Greenford Road Greenford Middlesex, UB6 0NN Vereinigtes Königreich Anwendungsgebiete Combivir wird in Kombination mit anderen antiretroviralen Substanzen zur Behandlung von HIVinfizierten Erwachsenen und Jugendlichen über 12 Jahre eingesetzt. Wie das Arzneimittel wirkt: Lamivudin senkt in Kombination mit Zidovudin oder in Kombination mit Zidovudin-haltigen Therapien die HIV-1-Viruslast, erhöht die CD4+-Zellzahl und reduziert signifikant das Risiko des Fortschreitens der Erkrankung . 26 Wichtige Informationen vor der Einnahme von Combivir Wann darf Combivir NICHT eingenommen werden (Gegenanzeigen)? Dieses Arzneimittel darf nicht angewandt werden, wenn Sie an einer der folgenden Erkrankungen leiden: - Allergie auf die arzneilich wirksamen Bestandteile Lamivudin oder Zidovudin oder einen der anderen in Combivir enthaltenen Bestandteile sehr geringe Anzahl roter Blutkörperchen (schwere Anämie) oder sehr geringe Anzahl weißer Blutkörperchen (Neutropenie) Wenn Sie sich nicht sicher sind, fragen Sie bitte Ihren Arzt. Spezielle Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Wenn Sie an einer Erkrankung der Nieren oder der Leber leiden, halten Sie vor der Anwendung von Combivir Rücksprache mit Ihrem Arzt, um zu gewährleisten, daß die in Combivir enthaltene Dosis der arzneilich wirksamen Bestandteile für Sie geeignet ist. Wenn Sie aufgrund einer Hepatitis B-Infektion an einer chronischen Lebererkrankung leiden, sollten Sie die Behandlung mit Combivir ohne Anweisung des Arztes nicht abbrechen, da ein geringes Risiko besteht, einen Hepatitis-Rückfall zu erleiden. Es ist wichtig, daß Ihr Arzt alle Ihre Symptome kennt, auch wenn Sie selbst denken, daß diese nicht in Zusammenhang mit Ihrer HIV-Infektion stehen. Ihr Arzt wird möglicherweise entscheiden, Ihnen Lamivudin oder Zidovudin in getrennten Arzneimitteln anstelle von Combivir zu verschreiben. Warnhinweise Wenn Sie sich im fortgeschrittenen Stadium der HIV-Erkrankung befinden, können innerhalb der ersten 4 bis 6 Wochen der Behandlung mit Combivir durch den Bestandteil Zidovudin Anämie (niedrige Anzahl roter Blutkörperchen) und Neutropenie/Leukopenie (niedrige Anzahl weißer Blutkörperchen) auftreten. Bei schwerem Verlauf wird Ihr Arzt unter Umständen die Behandlung mit Combivir abbrechen. Diese Nebenwirkungen treten für gewöhnlich nur bei höheren Dosen von Zidovudin auf als in Combivir enthalten sind. Regelmäßige Blutuntersuchungen werden zur Überprüfung dieser Nebenwirkungen durchgeführt werden. Bei Patienten im frühen Stadium der HIVErkrankung treten diese Nebenwirkungen jedoch nur selten auf, und die Blutuntersuchungen können in größeren Abständen durchgeführt werden. Zur Zeit reicht die Datenlage nicht aus, um die Anwendung von Combivir bei Kindern unter 12 Jahren zu empfehlen. Dieses Arzneimittel hilft, Ihre Erkrankung unter Kontrolle zu halten, heilt sie aber nicht. Daher ist es nötig, Combivir regelmäßig jeden Tag einzunehmen. Beenden Sie die Einnahme nicht, bevor Sie mit Ihrem Arzt gesprochen haben. Beachten Sie, daß die Behandlung mit Combivir das Risiko einer Übertragung von HIV auf andere nicht verringert, die Übertragung von HIV durch Sexualkontakt oder Kontamination mit Blut ist weiterhin möglich. Daher sollen weiterhin entsprechende Vorsichtsmaßnahmen angewendet werden. Während der Behandlung mit Combivir oder einer anderen Therapie gegen die HIV-Erkrankung können auch weiterhin andere Infektionen oder Komplikationen einer HIV-Infektion auftreten. Daher sollten Sie regelmäßigen Kontakt zu Ihrem behandelnden Arzt halten. 27 Schwangerschaft und Stillzeit Wenn Sie schwanger sind oder eine Schwangerschaft planen oder wenn Sie stillen, informieren Sie bitte Ihren Arzt, bevor Sie ein Arzneimittel einnehmen. Combivir kann ein mögliches Risiko für das ungeborene Kind darstellen. Einige Gesundheitsexperten empfehlen, daß HIV-infizierte Frauen unter gar keinen Umständen ihre Kinder stillen sollten, um eine Übertragung von HIV zu vermeiden. Wechselwirkungen Es ist wichtig, daß Sie Ihren Arzt über alle Arzneimittel, die Sie einnehmen, einschließlich solcher, die Sie sich selbst kaufen, informieren. Möglicherweise haben diese Arzneimittel einen Einfluß auf die Wirkung von Combivir, oder Combivir verändert möglicherweise die Wirkung dieser Arzneimittel negativ. Combivir sollte nicht zusammen mit hohen Dosen von Co-trimoxazol, Ribavirin oder mit Injektionen von Ganciclovir oder Foscarnet verabreicht werden. Der in Combivir enthaltene Bestandteil Zidovudin hat möglicherweise Einfluß auf die folgenden Arzneistoffe und kann Nebenwirkungen verstärken: Phenytoin, Probenecid, Paracetamol, Aspirin, Codein, Morphin, Indometacin, Ketoprofen, Naproxen, Oxazepam, Lorazepam, Cimetidin, Clofibrat, Dapson, Isoprinosin, Pentamidin, Pyrimethamin, Cotrimoxazol, Amphotericin, Flucytosin, Ganciclovir, Interferon, Vincristin, Vinblastin und Doxorubicin. Verkehrstüchtigkeit und Bedienen von Maschinen Es ist unwahrscheinlich, daß Combivir Ihre Fähigkeiten, Auto zu fahren oder Maschinen zu bedienen, einschränkt. Bei eventuellen Fragen wenden Sie sich bitte an Ihren Arzt. Dosierung und Art der Anwendung Nehmen Sie Ihr Arzneimittel nach Anweisung Ihres Arztes ein. Wenn Sie sich nicht sicher sind, fragen Sie Ihren Arzt oder Apotheker. Generell wird empfohlen, 2mal täglich 1 Tablette unzerkaut einzunehmen. Combivir kann mit oder ohne eine Mahlzeit eingenommen werden. Wenn Ihr Arzt die Dosis herabsetzen möchte, z. B. wenn Sie an einer Erkrankung der Nieren leiden, wird er Ihnen vielleicht Lamivudin und Zidovudin in getrennter Form verschreiben, die beide sowohl als Tabletten als auch als Lösung zum Einnehmen erhältlich sind. Verhalten bei versehentlicher Nichteinnahme des Arzneimittels Wenn Sie die Einnahme Ihres Medikaments vergessen haben, nehmen Sie es sobald Sie daran denken ein. Dann verfahren Sie weiter wie vorher. Verhalten bei Überdosierung Eine versehentliche Überdosierung verursacht normalerweise keine ernsthaften Probleme. Trotzdem sollten Sie Ihren Arzt oder Ihren Apotheker benachrichtigen oder sich mit dem nächstgelegenen Krankenhaus in Verbindung setzen, um weitere Ratschläge einzuholen. 28 Nebenwirkungen Alle Arzneimittel können zu Nebenwirkungen führen. Bei der Behandlung einer HIV-Infektion ist es nicht immer möglich zu sagen, ob eine auftretende Nebenwirkung durch Combivir oder ein anderes Arzneimittel, das Sie gleichzeitig einnehmen oder durch die HIV-Erkrankung selbst verursacht wird. Es liegen Berichte über Nebenwirkungen bei der Therapie der HIV-Erkrankung vor, wenn die arzneilich wirksamen Bestandteile Lamivudin und Zidovudin in getrennter Form verabreicht wurden. Wenn Sie nach der Einnahme von Combivir eines der folgenden Anzeichen an sich beobachten, unterbrechen Sie sofort die Einnahme und informieren Sie unverzüglich Ihren Arzt: - plötzliche Schwächeanfälle und Schmerzen oder Engegefühl in der Brust, - Schwellung der Augenlider, des Gesichtes oder der Lippen, - Nesselausschlag oder Hautausschläge irgendwo am Körper, diese Symptome können durch eine Allergie gegen das Medikament ausgelöst werden;. - sehr schwere Magenkrämpfe mit Übelkeit und Erbrechen, die möglicherweise durch Pankreatitis verursacht werden. Informieren Sie Ihren Arzt bei Ihrem nächsten Besuch, wenn eine der folgenden Nebenwirkungen auftritt: Kopfschmerzen, die manchmal sehr stark sein können, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Ausschlag, Müdigkeit, Taubheit, Kribbeln oder Schwächegefühl in den Gliedmaßen. Andere Nebenwirkungen sind: Schlafstörungen, Fieber, Appetitlosigkeit, Unterleibsbeschwerden, Verdauungstörungen, Husten, nasale Symptome, Muskel- und Gelenkschmerzen, Muskelschwäche, Krämpfe, Schwitzen, Benommenheit, Blähungen, Angst, Depression, häufiges Wasserlassen, Pigmentierung der Nägel, der Haut und der Mundschleimhaut, eine Abnahme bestimmter Blutzelltypen (einschließlich der roten und weißen Blutkörperchen und Blutplättchen), die in einigen Fällen ausgeprägt sein kann, und der Anstieg bestimmter Leberenzyme und Bilirubin. Die Abnahme der Produktion roter Blutkörperchen führt zu einer Erkrankung, die Anämie genannt wird, und sich mit den Symptomen Müdigkeit und Atemnot bemerkbar macht. Die Abnahme der Produktion bestimmter weißer Blutkörperchen kann zu einer erhöhten Anfälligkeit gegenüber Infektionen führen. Viele der angegebenen Nebenwirkungen traten sowohl bei alleiniger Gabe von Lamivudin als auch von Zidovudin auf, einige traten nur bei einem der beiden Arzneimittel auf. Ihr Arzt wird möglicherweise entscheiden, die Behandlung mit Combivir abzubrechen und Ihnen statt dessen Lamivudin und Zidovudin in getrennten Arzneimitteln verordnen. Dadurch ist Ihr Arzt in der Lage, die Dosierung zu variieren bzw. die Behandlung mit einem Wirkstoff zu unterbrechen, wenn dies zur Kontrolle von Nebenwirkungen ratsam erscheint. Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker immer über die bei Ihnen auftretenden Nebenwirkungen, vor allem solche, die nicht in dieser Gebrauchsinformation erwähnt sind. Wenn Sie sich krank fühlen, sich aber die Ursache nicht erklären können, teilen Sie dieses bitte Ihrem Arzt oder Apotheker mit. Hinweise zur Aufbewahrung Bewahren Sie Combivir unter 30°C auf. Nehmen Sie Ihr Arzneimittel nicht nach dem auf der Verpackung angegebenen Verfalldatum ein. 29 Bewahren Sie Combivir wie alle Arzneimittel außerhalb der Reichweite von Kindern auf. Stand der Information: Zur Erinnerung: Dieses Arzneimittel ist für Sie bestimmt. Geben Sie es nicht an jemand anderen weiter. Dieses Arzneimittel kann einer anderen Person Schaden zufügen, auch wenn diese die gleichen Krankheitssymptome aufweist wie Sie. Diese Gebrauchsinformation kann Sie nicht über alle Details, die Ihr Arzneimittel betreffen, informieren. Wenn Sie weitere Fragen haben oder sich unsicher fühlen, wenden Sie sich bitte an Ihren Arzt oder Apotheker. Werfen Sie bitte die Gebrauchsinformation nicht weg, bevor Sie die Einnahme des Medikaments beendet haben, damit Sie, wenn nötig, nochmals Informationen zu Ihrem Arzneimittel nachlesen können. 30 Für weitere Informationen setzen Sie sich bitte mit folgenden lokalen Vertretungen des pharmazeutischen Unternehmers in Verbindung: Belgique/ Glaxo Wellcome Boulevard du triomphe 172 02/676.57.11 België/ S.A./N.V. Triomflaan Belgien 1160 Bruxelles/Brussel Danmark Glaxo Wellcome a/s Nykær 68 2605 Brøndby 36 75 90 00 Deutschland Glaxo Wellcome GmbH & Co. Industriestraße 32 - 36 23843 Bad Oldesloe 040 415 230 Eλλάς Glaxo Wellcome A.E.B.E. Λεωϕ. Κηϕισιασ 266 152 32 Χαλανδρι 68 82 100 Espaρa Glaxo Wellcome S.A. Parque Tecnolσgico de Madrid c/ Severo Ochoa 2 28760 Tres Cantos Madrid 91 80 70 30 1 France Laboratoire Glaxo Wellcome 100, route de Versailles 78163 Marly Le Roi Cedex (01) 39 17 80 00 Ireland Glaxo Wellcome Ltd PO Box No. 700 Grange Road Rathfarnham Dublin 16 (01) 298 4733 Italia Glaxo S.p.A. Luxembourg Glaxo Wellcome S.A. Boulevard du triomphe 172 1160 Bruxelles Belgique + 32 2 676 57 11 Nederland Glaxo Wellcome B.V. Huis ter Heideweg 62 3705 LZ Zeist 030 - 6938100 Φsterreich Glaxo Wellcome Pharma GmbH Albert Schweitzer -Gasse 6 A-1140 Wien 0222 97075-0 Portugal Glaxo Wellcome Farmacκutica Lda R. Dr. Antσnio Loureiro Borges, NΊ3 Arquiparque - Miraflores 1495 Algιs 01 4129500 Sverige Glaxo Wellcome AB Box 263 S-431 23 Mφlndal 031 670900 Suomi/ Finland Glaxo Wellcome Oy PL 32/PB 32 02171 Espoo/02171 Esbo 09 5024240 United Kingdom Glaxo Wellcome UK Ltd Stockley Park Uxbridge Middlesex UB11 1BT UK 0181 990 9000 31 Wellcome Via Alessandro Fleming, 2 37100 Verona 045 9218111 32
