Bogen für die Meldung eines neuen Patienten in die NOA-4

Randomisierte
Phase-III-Studie der
sequentiellen
Radiochemotherapie
oligoastrozytärer Tumoren
des WHO-Grads III
mit PCV oder Temozolomid
NOA-4
Inhaltsverzeichnis
1. Allgemeine Informationen ___________________________________________________________ 4
2. Ausgangssituation __________________________________________________________________ 6
2.1 Allgemeine wissenschaftliche Grundlagen _____________________________________________________ 6
2.2 Prüfprodukte ____________________________________________________________________________ 9
2.3 Patientenauswahl _______________________________________________________________________ 10
2.4 Regulatorische Grundlagen ________________________________________________________________ 11
3. Ziele ____________________________________________________________________________ 12
4. Studiendesign ____________________________________________________________________ 14
5. Einschluß- und Ausschlußkriterien bei Studienbeginn ___________________________________ 16
5.1 Einschluß _____________________________________________________________________________ 16
5.2 Ausschluß _____________________________________________________________________________ 16
5.3 Ausscheiden aus der Studie _______________________________________________________________ 16
6. Behandlungsplan __________________________________________________________________ 18
6.1 Untersuchungen und Statuserhebungen vor Studienbeginn _______________________________________
6.2 Referenz-Neuropathologie ________________________________________________________________
6.3 Referenz-Neuroradiologie ________________________________________________________________
6.4 Genauer Ablauf der Behandlung, Toxizität und Dosisanpassung in den verschiedenen Studienarmen ______
6.44 Verlauf der Behandlung _________________________________________________________________
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7. Kriterien und Definition der Therapieergebnisse _______________________________________ 24
8. Feststellung der Sicherheit und Erfassung unerwünschter Ereignisse ______________________ 26
8.1 Spezielle Untersuchungen vor der Strahlentherapie _____________________________________________
8.2 Spezielle Untersuchungen vor und während der PCV-Chemotherapie ______________________________
8.3 Spezielle Untersuchungen vor und während der Temozolomid-Chemotherapie _______________________
8.4 Erfassung unerwünschter Ereignisse ________________________________________________________
8.5 Verlassen der Studie _____________________________________________________________________
8.6 Abschlußuntersuchung ___________________________________________________________________
8.7 Lebensqualität __________________________________________________________________________
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9. Statistische Betrachtungen __________________________________________________________ 28
9.1 Ziel der Studie__________________________________________________________________________ 28
9.2 Fallzahlschätzung _______________________________________________________________________ 28
9.3 Statistische Methoden ____________________________________________________________________ 28
10. Zugang zu den Patientendaten _____________________________________________________ 31
11. Qualitätskontrolle und Qualitätssicherung ___________________________________________ 31
11.1 Anforderungen an die Prüfzentren _________________________________________________________
11.2 Verantwortlichkeit für Studienmonitoring ___________________________________________________
11.3 Überwachung des Studienablaufes/Einhaltung des Protokolls ____________________________________
11.4 Verifizierung der Einwilligungsbögen ______________________________________________________
11.5 Validierung der Labormethoden ___________________________________________________________
11.6 Referenzzentren _______________________________________________________________________
11.7 Abbruchkriterien _______________________________________________________________________
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12. Ethische Aspekte _________________________________________________________________ 33
13. Datenerhebung und Dokumentation _________________________________________________ 34
14. Finanzierung und Versicherung ____________________________________________________ 35
15. Abschlußbericht und Publikation ___________________________________________________ 35
16. Literatur _______________________________________________________________________ 36
17. Ablaufschema ___________________________________________________________________ 41
18. Anlagen ________________________________________________________________________ 48
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2
Standardisierte Referenzbegutachtung von Biopsiepräparaten ______________________________ 49
Einsendebogen für die standardisierte Neuroradiologische Referenzbegutachtung _____________ 56
Antwortbogen für die standardisierte Neuroradiologische Referenzbegutachtung ______________ 57
Richtlinien zur Strahlentherapie _______________________________________________________ 58
Erhebungsbogen Strahlentherapie _____________________________________________________ 62
Bogen für die Meldung eines neuen Patienten in die NOA-4-Studie der sequentiellen
Radiochemotherapie oligoastrozytärer Tunoren des WHO-Grades III mit PCV oder Temozolomid
__________________________________________________________________________________ 65
Meldebogen nach Abschluß der Strahlentherapie Arm A, Blatt 2 ___________________________ 67
Meldebogen vor Beginn der first line-Chemotherapie Arm A, Blatt 3 ________________________ 68
Meldebogen bei Abschluß der first line-ChemotherapieArm A, Blatt 4 _______________________ 69
Meldebogen vor Beginn der second line-ChemotherapieArm A, Blatt 5 _______________________ 70
Meldebogen bei Abschluß der second line-ChemotherapieArm A, Blatt 6 _____________________ 71
Meldebogen vor Beginn der first line-Chemotherapie Arme B,C, Blatt 1 ______________________ 72
Meldebogen bei Abschluß der first line-ChemotherapieArme B,C, Blatt 2 ____________________ 73
Meldebogen bei Beginn der Strahlentherapie Arme B,C, Blatt 3 ____________________________ 74
Meldebogen nach Abschluß der Strahlentherapie Arme B,C, Blatt 4 _________________________ 75
Meldebogen vor Beginn der second line-ChemotherapieArme B,C, Blatt 5 ____________________ 76
Meldebogen bei Abschluß der second line-ChemotherapieArme B,C, Blatt 6 __________________ 77
Meldebogen für das Auftreten unerwünschter Ereignisse __________________________________ 78
Verlaufs- und Befundbogen für die Kontrolluntersuchungen nach Strahlen- und Chemotherapie
(alle 3 Monate im Jahr der Behandlung; alle 4 Monate im 2. Jahr; danach halbjährlich) ________ 79
Meldebogen bei Erreichen des primären Endpunktes______________________________________ 81
Meldebogen für das Ausscheiden aus der Studie__________________________________________ 82
Aufklärungsblatt zur Teilnahme an nachfolgender multizentrischer Therapiestudie: ___________ 83
Einverständnis zur Teilnahme an nachfolgender multizentrischer Therapiestudie: _____________ 89
Blutentnahme zu wissenschaftlichen Untersuchungen und Weiterleitung von Blut und
Tumorgewebe zu molekulargenetischen Untersuchungen an das Hirntumorreferenzzentrum in
Bonn: _____________________________________________________________________________ 90
WHO-Empfehlung für die Einteilung akuter und subakuter Toxizität _______________________ 91
Meldebogen für schwerwiegende, unerwartete Ereignisse __________________________________ 97
Unterschriftenseite __________________________________________________________________ 98
EORTC QLQ _______________________________________________________________________99
Einsendebogen Referenzpathologie ____________________________________________________ 102
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1. Allgemeine Informationen
Verantwortlicher Studienleiter
PD Dr. M. Weller, Neurologische Klinik der Universität Tübingen, Hoppe-Seyler-Str. 3,
72076 Tübingen, Tel.: 07071 2986529, Fax: 07071 295260, E-mail: [email protected]
Autoren des Studienprotokolls und Koordination der Studie (Version vom 15.06.2001)
Prof. Dr. M. Bamberg, Abteilung für Strahlentherapie, Radiologische Klinik der Universität
Tübingen, Hoppe-Seyler-Str. 3, 72076 Tübingen, Tel.: 07071 2982165, Fax: 07071 295894
Prof. Dr. H.M. Mehdorn, Neurochirurgische Klinik der Universität Kiel, Weimarer Str. 8,
24106 Kiel, Tel.: 0431 5974800, Fax: 0431 5974918, E-mail: [email protected]
PD Dr. M. Weller, Neurologische Klinik der Universität Tübingen, Hoppe-Seyler-Str. 3,
72076 Tübingen, Tel.: 07071 2986529, Fax: 07071 295260, E-mail: [email protected]
Wissenschaftlicher Beirat
Prof. Dr. U. Bogdahn, Neurologische Universitätsklinik Regensburg, Universitätsstraße 84,
93053 Regensburg, Tel.: 0941 9413000/8999, Fax: 0941 9413005, E-mail:
[email protected]
Prof. Dr. A. von Deimling, Institut für Neuropathologie, Humboldt-Universität Berlin,
Charité, Campus Virchow-Klinikum, Am Augustenburger Platz 1, Forum 4, 13353 Berlin,
Tel.: 030 4505 6041, Fax: 030 4505 56940, E-mail: [email protected]
Prof. Dr. J. Dichgans, Neurologische Klinik der Universität Tübingen, Hoppe-Seyler-Str. 3,
72076 Tübingen, Tel.: 07071 2982049, Fax: 07071 295260
Prof. Dr. R. Engenhart-Cabillic, Abteilung für Strahlentherapie, Universität Marburg,
Baldingerstraße, 35043 Marburg, Tel.: 06421 286433, E-mail: [email protected]
Prof. Dr. G. Reifenberger, Institut für Neuropathologie der Universitätskliniken, SigmundFreud-Str. 3, 53105 Bonn, Tel.: 0228 2875775, Fax: 0228 2874331, E-mail: [email protected]
PD Dr. M. Winking, Neurochirurgische Klinik, Universität Gießen, Klinikstraße 29, 35385
Gießen, Tel.: 0641 9945530, FAX: 0641 9945509, E-mail: [email protected]
Koordination der Randomisierung neuer Patienten und Informationen zur Studie
Dr. W. Wick, Neurologische Klinik der Universität Tübingen, Hoppe-Seyler-Str. 3, 72076
Tübingen, Tel.: 07071 2980461 oder 2982141 (Funk), Fax: 07071 295260, E-mail:
[email protected]
Dr. M. Platten, Neurologische Klinik der Universität Tübingen, Hoppe-Seyler-Str. 3, 72076
Tübingen, Tel.: 07071 2980461 oder 2982141 (Funk), Fax: 07071 295260, E-mail:
[email protected]
Randomisierte Phase-III-Studie der sequentiellen Radiochemotherapie oligoastrozytärer Tumoren des WHOGrades III mit PCV oder Temozolomid
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N. Hassler, Koordinierungszentrum Klinische Studien an der Universität Tübingen gGmbH,
Medizinische Universitätsklinik, Otfried-Müller-Str. 10, 72076 Tübingen, Tel.: 07071
2972259, Fax: 07071 295158, E-mail: [email protected]
Neuropathologisches Referenzzentrum
Prof. Dr. O.D. Wiestler, Institut für Neuropathologie der Universitätskliniken, SigmundFreud-Str. 3, 53105 Bonn, Tel.: 0228 2876602, Fax: 0228 2874331, E-mail:
[email protected]
Referenzzentrum für die Strahlentherapie
PD Dr. med. R.-D. Kortmann, Abteilung für Strahlentherapie der Universitätsklinik
Tübingen, Hoppe Seyler Str. 3, 72076 Tübingen, Tel.: 07071 2982165, Fax: 07071 295894, email: [email protected]
Referenzzentrum für Neuroradiologie
Prof. Dr. K. Voigt, PD Dr. U. Ernemann, Abteilung für Neuroradiologie der
Universitätsklinik Tübingen, Hoppe-Seyler-Str. 3, 72076 Tübingen, Tel.: 07071 2986024,
Fax: 07071 295638
Biometrie
Prof. Dr. H.K. Selbmann, Herr PD Dr. C. Meisner, Institut für Medizinische
Informationsverarbeitung der Universität Tübingen, Westbahnhofstr. 55, 72070 Tübingen,
Tel.: 07071 2985072, Fax: 07071 49527, E-mail:[email protected]
Studienzentren
Es handelt sich um eine multizentrische Studie. Die Teilnahme soll allen interessierten
Zentren eröffnet werden. Voraussetzung für eine Teilnahme sind die Erfüllung der im
Protokoll vorgesehenen Untersuchungen zu Qualitätskontrolle und Qualitätssicherung, v.a.
auch die Möglichkeit der langfristigen Verlaufskontrolle. Desweiteren ist die vollständige
Dokumentation wie in diesem Protokoll gefordert zu gewährleisten. Das Protokoll wurde dem
Vorstand der Neuroonkologischen Arbeitsgemeinschaft in der Deutschen Krebsgesellschaft
(NOA) zur Prüfung vorgelegt und wird als offizielle Therapiestudie der NOA (NOA-04)
geführt. Zusammenstellungen der teilnehmenden Zentren, der vorliegenden Ethikvoten und
der Stand der Rekrutierung, die in regelmäßigen Abständen aktualisiert werden, sind in der
Studienzentrale abrufbar (Dr. W. Wick).
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2. Ausgangssituation
2.1 Allgemeine wissenschaftliche Grundlagen
Die hirneigenen glialen Tumoren werden nach der Klassifikation der WHO in vier
Malignitätsgrade eingeteilt (Kleihues und Cavenee 2000). Bei den reinen astrozytären
Tumoren entspricht der Grad I dem pilozytischen Astrozytom, das selten ist, durch
neurochirurgische Resektion jedoch in >90% der Fälle definitiv geheilt werden kann. Eine
maligne Progression erfolgt spontan bei 0.9% und nach Strahlentherapie bei 1.8% der
Patienten (Tomlinson et al. 1994). Während die pilozytischen Astrozytome durch
histologische Stabilität gekennzeichnet sind, zeigen die diffusen Astrozytome des WHOGrads-II eine Tendenz zur malignen Progression im Rezidivfall oder bei Größenprogression.
Die Subgruppe der gemistozytischen Astrozytome zeigt am häufigsten eine maligne
Progression. Bei den WHO-Grad II Gliomen sind ein Alter bei Diagnose <40 Jahre, Anfälle
als Erstsymptom, das Ausmaß der Resektion, ein Karnofsky-Index >70 und die Diagnose
eines oligodendroglialen oder oligoastrozytären Tumors günstige Prädiktoren (Philippon et al.
1993, Leighton et al. 1997).
Die Prognose anaplastischer Astrozytome (WHO-Grad III) und Glioblastome (WHO-Grad
IV) ist schlecht. Trotz häufiger, gegenteiliger Behauptungen geben die bisherigen,
retrospektiven Studien keine Anhaltspunkte dafür, daß maligne Gliome, die aus einem Grad II
Gliom hervorgegangen sind, eine bessere Prognose haben als primär maligne Gliome
(Dropcho und Soong 1996). Als wichtigste Prädiktoren für einen günstigen Krankheitsverlauf
wurden Alter und Karnofsky-Index bei Diagnosestellung gesichert. Durch Operationen,
Strahlentherapie und Chemotherapie können progressionfreies Überleben und
Gesamtüberleben beim Glioblastom um einige Monate und bei einigen Patienten mit
anaplastischem Astrozytom um einige Jahre verlängert werden. Der Anteil der als
Langzeitüberlebende (>36 Monate) definierten Patienten mit Glioblastom liegt bei 2.2%
(Scott et al. 1999). Diese Patienten hatten im Vergleich zu allen Glioblastompatienten ein
geringeres Alter, häufiger eine makroskopische Tumorkomplettresektion und Chemotherapie
erhalten und Tumoren mit einem geringeren Proliferationsindex (Ki-67-Antigen-Färbung).
Demgegenüber liegt die mediane Überlebenszeit bei Patienten über 70 Jahren bei ca. 4
Monaten und bei Patienten über 80 Jahren läßt sich durch die Strahlentherapie kein
Überlebensvorteil mehr erzielen (Meckling et al. 1996). Gliosarkome verhalten sich wie
Glioblastome (Galanis et al. 1998). Bisher ist ungeklärt, ob die Prognose von
Riesenzellglioblastomen günstiger ist als die anderer Glioblastome. Die histologische
Klassifizierung hat nicht zu einer differentiellen Therapie von Gliosarkomen oder
Riesenzellglioblastomen geführt.
Eine Gewebeentnahme ist Bedingung für die Diagnosestellung. Obwohl die meisten
retrospektiven Untersuchungen eine makroskopische Totalresektion bei malignen Gliomen
favorisieren (Hess 1999), gibt es, bei fehlenden prospektiven randomisierten Studien, auch
Arbeiten, die diesen prognostischen Zusammenhang nicht belegen (Kreth et al. 1999). Bei
progredienten anaplastischen Astrozytomen oder Glioblastomen sollte in einem Abstand von
mindestens 6 Monaten nach der Erstresektion und bei Verfügbarkeit zusätzlicher
postoperativer Therapieoptionen auch eine Reresektion erwogen werden.
Als Standardtherapie für anaplastische Astrozytome und Glioblastome gilt die Bestrahlung
der
erweiterten
Tumorregion.
Zahlreiche
alternative
Dosierungsund
Fraktionierungsschemata haben bisher keine Überlegenheit gegenüber der konventionellen
Applikation von 54-60 Gy in 1.8-2 Gy-Fraktionen gezeigt (Werner-Wasik et al. 1996). Eine
akzelerierte Bestrahlung kann bei Patienten mit schlechter Prognose sinnvoll sein. Außerdem
ist dieses Vorgehen ökonomisch sinnvoll (Brada et al. 1999). Ältere Studien haben der
Randomisierte Phase-III-Studie der sequentiellen Radiochemotherapie oligoastrozytärer Tumoren des WHOGrades III mit PCV oder Temozolomid
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Strahlentherapie gegenüber alleiniger Operation eine Verlängerung des medianen Überlebens
um etwa 6 Monate zugeschrieben. Bislang konnten weder Versuche zur Reduktion der
Gewebehypoxie im Tumor noch die parallele Gabe von sogenannten Radiosensitizern die
Wirkung der Strahlentherapie signifikant erhöhen (Miralbell et al. 1999). In der
Rezidivsituation sind umschriebene Tumorprogressionszonen möglicherweise einer
radiochirurgisch applizierten Bestrahlung mit 15-20 Gy zugänglich (Shepherd et al. 1997). Ob
das im Median längere Überleben radiochirurgisch therapierter Patienten kausal mit der
Therapie oder einem Selektions-Vorteil zuzuschreiben ist, bleibt ungeklärt (Curran et al.
1993). Bei den Grad II-Astrozytomen ist ebenfalls Wirksamkeit der Strahlentherapie
anzunehmen, der optimale Zeitpunkt der Therapie ist aber umstritten. In der EORTC-Studie
22845 zeigte sich kein Vorteil der frühen Strahlentherapie bei Diagnose gegenüber dem
Zuwarten und Einleitung der Strahlentherapie bei Progression. Kontrollierte Studien der
Wirksamkeit der Strahlentherapie bei Oligodendrogliomen des Grads II oder III liegen nicht
vor. Die publizierten retrospektiven Analysen kamen nicht zu einer einheitlichen Auffassung
darüber, ob die Strahlentherapie bei diesen Tumoren wirksam ist (Wallner et al. 1988, Celli et
al. 1994, Gannett et al. 1994) oder nicht (Bullard et al. 1987, Kros et al. 1994).
Trotz vielfältiger Studienbemühungen in den vergangenen Jahrzehnten konnte keine relevante
Rolle der zusätzlich zur postoperativen Bestrahlung gegebenen adjuvanten Chemotherapie
jenseits der klassischen BCNU-Studien (Walker et al. 1978, 1980) belegt werden. Eine
Metaanalyse von 16 randomisierten Studien konnte jedoch einen auf die Chemotherapie
zurüchzuführenden relativen Anstieg der nach einem (um 23.4%) und nach zwei Jahren (um
52.4%) überlebenden Patienten zeigen (Fine et al. 1993). Außerdem wurde vor allem in der
Gruppe der Patienten mit Glioblastom in einer erneuten Auswertung von zwei großen Studien
(Walker et al. 1980, Green et al. 1983) ebenfalls gezeigt, daß Chemotherapie einen Anstieg
des Anteils der Langzeit-Überlebenden bewirkt (De Angelis et al. 1998).
Die Oligodendrogliome bilden eine seltene Untergruppe der glialen Tumoren, deren Prognose
vermutlich deutlich besser ist als die der rein astrozytären Tumoren gleichen
Malignitätsgrads. Bei den Oligodendrogliomen werden Tumoren des WHO-Grads II von den
anaplastischen Oligodendrogliomen des WHO-Grads III unterschieden. Mischformen beider
Tumoren werden dementsprechend als Oligoastrozytome des Grads II oder III bezeichnet.
Daß ihre Prognose schlechter ist als die der reinen Oligodendrogliome, haben neuere Studuen
nicht belegt (Cairncross et al. 1994, Streffer et al. 2000).
Die mediane Überlebenszeit für Patienten mit anaplastischen Oligodendrogliomen,
Oligoastrozytomen oder Astrozytomen (Grad III) ist deutlicher besser als für Patienten mit
Glioblastom (Grad IV). Zudem kann bei den Grad III-Tumoren eher mit einem Ansprechen
auf Chemotherapie gerechnet werden. Nitrosoharnstoffhaltige Protokolle gelten als Standard
der Chemotherapie für höhergradige Gliome. Vor allem den klinischen Studien von
Cairncross und Mitarbeitern (1992, 1994, 1998) ist zu verdanken, daß Oligodendrogliome als
relativ chemosensitive Tumoren erkannt wurden. Ob die Chemotherapie der Strahlentherapie
dieser Tumoren gleichwertig oder überlegen ist, kann aufgrund der vorliegenden Studien
nicht entschieden werden. Es fehlen prospektive Daten zu Ansprechraten und
progressionsfreiem Intervall dieser Tumoren bei alleiniger Strahlentherapie. Umstritten ist
derzeit u.a. auch die Abfolge der einzelnen Therapiemodalitäten. Mehrere Studien sprechen
jedoch für ein gutes Ansprechen der oligodendroglialen Tumoren, einschließlich der
Oligodendrogliome des WHO-Grads II (Mason et al. 1996), auf eine Chemotherapie auch vor
der Strahlentherapie. Insbesondere für die anaplastischen Oligodendrogliome liegen für den
Einsatz in der Rezidivsituation nach Strahlentherapie oder „neoadjuvant“ vor der
Strahlentherapie die meisten Erfahrungen für die Kombinationsbehandlung mit Procarbazin,
CCNU und Vincristin (PCV-Protokoll) vor (Cairncross et al. 1992, 1994, Peterson et al. 1996,
Van den Bent et al. 1998a, Streffer et al. 2000). In der Studie aus dem Jahr 1994 (Cairncross
Randomisierte Phase-III-Studie der sequentiellen Radiochemotherapie oligoastrozytärer Tumoren des WHOGrades III mit PCV oder Temozolomid
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et al. 1994) zeigten 18 von 24 Patienten mit anaplastischen Oligodendrogliomen eine
komplette oder partielle Remission, 4 erreichten eine Stabilität und nur 2 Patienten zeigten
eine Progression während des ersten Zyklus der PCV-Chemotherapie. Das mediane
progressionsfreie Intervall betrug mindestens 25.2 Monate für Patienten mit kompletter
Remission, 14.2 Monate bei partieller Remission und 6.8 Monate bei initialer Stabilisierung.
Allerdings belegt keine klinische Studie, daß der Einsatz der PCV-Therapie in der first lineTherapie der anaplastischen Oligodendrogliome sinnvoller ist als bei Progression oder
Rezidiv nach Strahlentherapie. Parallel zu der hier vorgestellten Studie untersucht die EORTC
in der Studie 26951 die Frage, ob die PCV-Therapie zusätzlich zur Strahlentherapie bei
anaplastischen Oligodendrogliomen einen Vorteil gegenüber alleiniger Strahlentherapie
bietet. Ein Erfahrungsbericht aus dem MD Anderson Cancer Center legt allerdings den Schluß
nahe, daß der Einsatz der Chemotherapie zusätzlich zur Strahlentherapie in der Primärtherapie
anaplastischer Oligodendrogliome nicht nützlich ist (Kyritsis et al. 1993). Eine klinische
Studie bei Oligodendrogliomen, die die Wirksamkeit einer Chemotherapie im unmittelbaren
Anschluß an die Bestrahlung gezeigt hat, gibt es bisher nicht. Es gibt auch keine Studie, die
belegt, daß der Einsatz von Chemotherapie in der first line-Therapie bei anaplastischen
Oligodendrogliomen sinnvoller ist als als bei Progression oder Rezidiv nach Strahlentherapie.
Bei den anaplastischen Astrozytomen legt zumindest eine Studie nahe, daß das PCVProtokoll der BCNU-Monotherapie überlegen ist (Levin et al. 1990), wenn die Wirkung der
PCV-Therapie hier vermutlich auch deutlicher hinter den Ansprechraten bei den
Oligodendrogliomen des gleichen Malignitätsgrads zurückbleibt. Tatsache ist, daß die PCVTherapie international vermutlich das am häufigsten eingesetzte Chemotherapieprotokoll
zumindest bei Grad III-Tumoren, möglicherweise auch bei den Glioblastomen ist. Eine Studie
der Medical Research Council Brain Tumor Working Party zur Wirksamkeit von PCV in der
Primärtherapie maligner Gliome zeigt allerdings, daß die primäre PCV-Chemotherapie
zusätzlich zur Strahlentherapie bei Patienten mit anaplastischen Astrozytom die mediane
Überlebenszeit von 13 auf 15 Monate anhebt, und daß das Zwei-Jahres-Überlebn von 37%
auf 42.5% ansteigt. Diese Effekte waren nicht signifikant (The Medical Research Council
Brain Tumor Working Party 2001). Diese Studie ist jedoch nur von begrenzter Aussagekraft,
weil die zeitliche Abfolge von CCNU und Procarbazin gegenüber dem Protokoll von Levin et
al. (1990) verändert wurde. In der MRC-Studie wurde CCNU mit 100 mg anstatt 110 mg/m2
Körperoberfläche an Tag 1, Procarbazin mit 100 mg anstelle von 60 mg/m2 Körperoberfläche
an den Tagen 1-10 anstelle von 8-21 und Vincristin an Tag 1 anstatt an den Tagen 8 und 29
injiziert. Die Zyklusdauer betrug 6 gegenüber 8 Wochen. In der Zusammenschau werden
durch diese Arbeit die komplementären Fragestellungen der EORTC-Studie 26951 und der
hier vorgestellten Studie in ihrer Wichtigkeit bestätigt.
Mit Temozolomid steht ein neues Zytostatikum zur Verfügung, das wahrscheinlich die erste
überzeugende Alternative zu den Nitrosoharnstoffen bei der Chemotherapie maligner
Hirntumoren darstellt (Bower et al. 1997, Newlands et al. 1997) und in Deutschland für die
Behandlung des rezidivierten oder progredienten Glioblastom (seit 1/99) und anaplastischen
Astrozytoms (seit 8/99) zugelassen ist. Temozolomid ist ein Imidazotetrazinderivat, das seine
zytotoxischen Effekte vermutlich über Alkylierung der DNA an den O6- und N7-Residuen von
Guanin vermittelt. Nach ersten vielversprechenden klinischen Studien erfolgte zwischen 1992
und 1995 in England (O`Reilly et al. 1993) die Behandlung eines größeren Kollektivs von
Hirntumorpatienten. Von 27 Patienten mit malignen Gliomen, die eine primäre
Temozolomidtherapie vor der Strahlentherapie erhielten, zeigten 48% Stabilität und 30% ein
Ansprechen auf Temozolomid (Newlands et al. 1996). Bereits 1998 wurde eine Studie bei
malignen (Grad III und IV nach WHO) zur Chemotherapie mit Temozolomid vor der
Strahlentherapie mit einer Progressionsfreiheit von 55% nach 4 Monaten mit Temozolomid
alleine publiziert (Friedman et al. 1998). In einer zeitlich zur vorliegenden Studie parallelen
Randomisierte Phase-III-Studie der sequentiellen Radiochemotherapie oligoastrozytärer Tumoren des WHOGrades III mit PCV oder Temozolomid
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EORTC-Studie (26981) wird nach erfolgversprechenden Phase-II-Daten (Stupp et al. 2000)
bei Glioblastomen der kombinierte Einsatz von Temozolomid und Strahlentherapie mit der
alleinigen Strahlentherapie verglichen. In einer randomisierten Studie war die Monotherapie
mit Temozolomid der Monotherapie mit Procarbazin bei rezidivierten Glioblastomen
überlegen (Yung et al. 2000). Für anaplastische Astrozytome im Rezidiv wurde in einer
großen multizentrischen Studie eine Progressionsfreiheit von 46% nach 6 Monaten berichtet
(Yung et al. 1999). In einer neuen Studie aus Frankreich wurde außerdem die Wirksamkeit
von Temozolomid bei anaplastischen Oligodendrogliomen und Oligoastrozytomen nach
Strahlentherapie und PCV-Therapie belegt (Chinot et al. 2001). In dieser Arbeit wurde bei
43,8% von 47 zuvor mit Strahlentherapie und PCV (94%) oder Carmustin (6%) behandelten
Patienten in der Rezidivsituation mit Temozolomid ein Ansprechen (CR, PR) nach
MacDonald-Kriterien erzielt.
2.2 Prüfprodukte
2.2.1 Strahlentherapie
Zur technischen Durchführung der Strahlentherapie und zu den Nebenwirkungen sei auch auf
Abschnitt (4.) und den Anhang „Richtlinien zur Strahlentherapie“ (Seite 56 ff) verwiesen. Die
Strahlentherapie der erweiterten Tumorregion wird in einer Dosis von 54-60 Gy verabreicht,
appliziert in Einzeldosen von 1.8-2 Gy an 4-5 Tagen der Woche. Die Bestrahlung erfolgt
unter dem Schutz von Kortikosteroiden nach Maßgabe der behandelnden Ärztinnen und
Ärzte. Die Strahlentherapie wird bei Granulozytenzahlen unter 500/µl oder
Thrombozytenzahlen unter 20,000/µl unterbrochen und bei Überschreiten dieser Grenzwerte
fortgesetzt.
2.2.2 PCV-Chemotherapie
Procarbazin ist eine alkylierende Substanz, deren Wirkmechanismus im einzelnen nicht
geklärt ist. Procarbazin wird nach oraler Gabe gut resorbiert und penetriert aufgrund seiner
Lipophilie die Blut-Hirn-Schranke. Procarbazin ist in Tabletten à 50 mg kommerziell
erhältlich. Vorübergehende Lieferschwierigkeiten des Hersteller können durch Bestellungen
der Apotheken in Italien oder den USA überbrückt werden. Die Studienzentrale steht für
Rückfragen ebenfalls gerne zur Verfügung.
CCNU ist ein Nitrosoharnstoff, der oral verabreicht wird und aufgrund seiner Lipophilie
ebenfalls frei die Blut-Hirn-Schranke passiert. CCNU ist in Kapseln à 40 mg erhältlich.
Vincristin ist ein Mitosespindelgift, das die Zellteilung in der Metaphase arretiert. Es ist
ausgesprochen hydrophil und muß parenteral verabreicht werden. Vincristin penetriert die
Blut-Hirn-Schranke nicht. Es ist in Injektionsflaschen à 1 und 2 mg bzw. als fertige 2 mgSpritze erhältlich.
Nebenwirkungen der PCV-Chemotherapie
Procarbazin: Häufige Nebenwirkungen von Procarbazin sind neben der verzögerten
Myelosuppression akute reversible gastrointestinale Beschwerden in Form von Anorexie,
Übelkeit und Erbrechen. Gelegentlich kommt es zu allergischen Reaktionen mit
makulopapillärem Exanthem, Hypereosinophilie oder Fieber, selten zu anaphylaktischem
Schock, toxischer epidermaler Nekrolyse oder Stevens-Johnson-Syndrom. Auch pulmonale
Randomisierte Phase-III-Studie der sequentiellen Radiochemotherapie oligoastrozytärer Tumoren des WHOGrades III mit PCV oder Temozolomid
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9
Veränderungen im Sinne einer interstitiellen Pneumonitis können auftreten. Haarausfall ist
meist reversibel. Neurotoxizität äußert sich in Somnolenz, Depression, Verwirrtheit, Unruhe,
Halluzinationen oder Parästhesien der Extremitäten und ist ebenfalls reversibel. In
Kombination mit anderen Alkylanzien kommt es bei etwa 90% der Männer zu irreversiblen
Azoospermien und bei etwa 50% der Frauen zu einem permanenten Sistieren der
Ovarialfunktion. Mit einer Latenzperiode von 3-5 Jahren kann es zu Zweitneoplasien
kommen. Da Procarbazin eine leichte Hemmung der Monoaminooxidase bewirkt, ist eine
tyraminarme Diät erforderlich.
CCNU: CCNU führt zu einer verzögerten Myelosuppression mit Leukozyten- und
Thrombozytennadir 3-6 Wochen nach der Applikation. Weitere Nebenwirkungen sind
Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe, Dermatitis, Stomatitis, Haarausfall, Hyperurikämie,
Leberschäden, Nierenschäden und Schäden der ableitenden Harnwege, Störungen der
Spermatogenese und der Ovulation und neurotoxische Störungen. Bei kumulativen Dosen
über 1100 mg/m2 besteht zunehmend die Gefahr von Lungenfibrosen.
Vincristin: Vincristin führt nur selten zu einer Myelosuppression. Wichtigste Nebenwirkung
ist die sensomotorische und autonome Polyneuropathie. Weitere Nebenwirkungen sind
Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe, Stomatitis, Hyperurikämie, Störungen der Spermatogenese
und
der
Ovulation
sowie
Intimareizungen.
Selten
kommt
es
zu
Überempfindlichkeitsreaktionen gegen Benzylalkohol in Form von Hautreaktionen oder
Angioödemen,
Fieber,
Depressionen,
Psychosen,
Kopfschmerzen,
Hypertonie,
Gewichtsverlust oder Hyponatriämie.
2.2.3 Temozolomid
Temozolomid ist ein Imidazontetrazinderivat, das Quervernetzungen der DNA bewirkt und
vor allem an der O6-Position des Guanins alkyliert. Temozolomid wird nach oraler Gabe gut
resorbiert und penetriert aufgrund seiner Lipophilie sehr gut die Blut-Hirn-Schranke.
Temozolomid ist in Kapseln à 5 mg, 20 mg, 100 mg und 250 mg erhältlich.
Nebenwirkungen der Temozolomid-Therapie
Temozolomid kann wie andere DNA-schädigende Substanzen eine Myelosuppression
auslösen. Es gibt Hinweise auf die Entwicklung einer Pneumonitis unter der Einnahme von
Temozolomid. Sonstige spezifische Organtoxizitäten wurden bisher nicht berichtet.
2.3 Patientenauswahl
Die Studie will die Frage beantworten, ob in der Gruppe der WHO-Grad III Gliome die
Chemotherapie eher vor oder nach der Strahlentherapie verabreicht werden sollte. Erstes
Zielkriterium und Grundlage der Fallzahlschätzung ist deshalb die Zeit bis zum
Therapieversagen. Als Therapieversagen gilt dabei das erste Auftreten eines der folgenden
Ereignisse: Progression nach der zweiten Behandlung in allen Therapiearmen, Abbruch der
Therapie vor Erreichen der zweiten Progression nach der zweiten Behandlung oder Tod.
Unter der Erwartung, daß die Chemotherapie vor Strahlentherapie in den Armen B und C die
mediane Zeit bis zur Progression im Vergleich zu Arm A (Chemotherapie nach
Strahlentherapie) um 50% verlängert, ergibt sich bei einer vierjährigen Nachbeobachtungszeit
Randomisierte Phase-III-Studie der sequentiellen Radiochemotherapie oligoastrozytärer Tumoren des WHOGrades III mit PCV oder Temozolomid
NOA-04
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eine Fallzahl von insgesamt 318 Patienten bzw. eine Zahl von 106 Patienten pro Therapiearm.
Mit diesen Fallzahlen kann ein Log-Rank-Test mit einer statistischen Power von =80% die
Überlegenheit der Gruppen B kombiniert mit C zum Niveau =5% nachweisen. Diese
Betrachtungen gehen von einer jährlichen Drop-Out-Rate von 5% und exponentialverteilten
Ereigniszeiten aus. Zentrumseffekte werden nicht modelliert, da aufgrund der geringen
Fallzahlen pro Zentrum zu erwarten ist, daß die Ergebnisse numerisch instabil werden. Die
Fallzahlschätzung ist auf Grund der Annahme erfolgt, daß eine 50%ige Verlängerung der
medianen Zeit bis zur Progression als klinisch relevant angesehen werden kann.
Da es in Deutschland für diese Tumorentität keine konkurrierende Multicenterstudie gibt und
da das Ansprechen der oligodendroglialen Tumoren auf adjuvante Therapie derzeit im
Zentrum des Interesses in der Neuro-Onkologie steht, wird eine breite Beteiligung deutscher
Zentren an dieser Studie erwartet. In Deutschland ist mit etwa 400 Neuerkrankungen pro Jahr
zu rechnen. Zur Verwirklichung der Rekrutierung von 318 Patienten in 4 Jahren müßten etwa
15-20% der Patienten in Deutschland rekrutiert werden. Zum Stichtag der Erstellung der
revidierten Fassung des Protokolls deutete die Rekrutierungrate allerdings auf eine
Rekrutierungsdauer von 5 Jahren hin.
2.4 Regulatorische Grundlagen
Die Planung und Durchführung der Studie erfolgte gemäß den Kriterien der Deklaration von
Helsinki und den Gesetzen der Bundesrepublik Deutschland zur Durchführung von
Therapiestudien am Menschen und orientiert sich an GCP-Richtlinien. Die Studie wurde in
einer Anzeige einer klinischen Prüfung beim Regierungspräsidium, Konrad-Adenauer-Straße
20, 72072 Tübingen angezeigt.
Randomisierte Phase-III-Studie der sequentiellen Radiochemotherapie oligoastrozytärer Tumoren des WHOGrades III mit PCV oder Temozolomid
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3. Ziele
Für die anaplastischen Gliome gibt es derzeit keinen Konsensus über die beste Therapie. Die
mediane Überlebenszeit für Patienten mit anaplastischen Oligodendrogliomen,
Oligoastrozytomen oder Astrozytomen (Grad III) ist deutlicher besser als für Patienten mit
Glioblastom (Grad IV). Zudem kann bei den Grad-III-Tumoren eher mit einem Ansprechen
auf Chemotherapie gerechnet werden. Nitrosoharnstoffhaltige Protokolle gelten als Standard
der Chemotherapie für höhergradige Gliome gelten. Aufgrund verschiedener Überlegungen
sind zahlreiche Arbeitsgruppen in den letzten Jahren dazu übergegangen, die Wirksamkeit der
Chemotherapie bei malignen Hirntumoren vor der Strahlentherapie zu evaluieren. Für diese
Strategie sprechen vor allem die Überlegungen, daß (i) Strahlentherapie die
Tumordurchblutung durch die Induktion regressiver Veränderungen der Gefäßversorgung
reduziert und dadurch effektive Zytostatikakonzentrationen im Tumorgewebe verhindern
könnte und daß (ii) die Neurotoxizität der kombinierten Chemoradiotherapie bei dieser
Abfolge geringer ist und (iii) die potentielle Langzeittoxizität zerebraler Strahlentherapie
hinausgeschoben wird. Untersuchungen der Wirksamkeit der Chemotherapie vor
Strahlentherapie beim Glioblastom wurden u.a. für die PCV-Therapie und Taxol publiziert
(Kirby et al. 1996, Fetell et al. 1997). Wie oben beschrieben, zeigte Temozolomid auch bei
Applikation vor der Strahlentherapie eine günstige Wirkung bei malignen Gliomen
(Newlands et al. 1996), verglichen mit den o.a. Vergleichsstudien zu PCV und Taxol. Dieser
Befund bestätigte sich in einer zweiten Studie (Friedman et al. 1998). Für anaplastische
Oligodendrogliome wurde Effektivität für temozolomis auch im Rezidiv nach einer PCVTherapie gezeigt (van den Bent et al. 1998b).
Aus diesen Gründen soll in der vorliegenden Studie prospektiv konfirmatorisch die
Chemotherapie mit Temozolomid oder der PCV-Therapie vor der Strahlentherapie mit der
klassischen Abfolge von Chemotherapie nach Strahlentherapie verglichen werden. In diese
Studie werden nur Tumoren des WHO-Grads III eingeschlossen. Die Studie soll zudem
prüfen, ob sich die prognostische Aussagekraft der neuropathologischen Differenzierung der
Grad-III-Tumoren in anaplastische Astrozytome mit schlechterer Prognose, Oligoastrozytome
mit intermediärer Prognose und reine Oligodendrogliome mit besserer Prognose
nachvollziehen läßt und ob sich signifikante Unterschiede im Ansprechen auf die geprüften
Therapiemodalitäten zeigen. Außerdem soll die Studie möglich differentielle Effekte der
Therapieabfolgen auf die Lebensqualität oder das Gesamtüberleben der behandelten Patienten
erfassen.
Als Zielparameter der Studie wird „Therapieversagen“ als Zeit bis zum Erreichen der zweiten
Progression (also nach einer Chemotherapie und der Strahlentherapie) oder Tod vor Erreichen
der zweiten Progression definiert. Therapieversagen schließt also auch alle Patienten ein, die
in der ersten Therapiestufe (d.h. der Strahlen- oder Chemotherapie) versterben oder auf Grund
von Toxizität oder einem Allgemeinzustand, der eine Therapie unmöglich macht, mit oder
ohne Progression innerhalb der ersten Therapiestufe auch in der zweiten Therapiestufe nicht
weiter therapiert werden können.
 Primäres Zielkriterium
Vergleich der medianen Intervalle vom Zeitpunkt der histologischen Diagnose bis zum
Erreichen von Therapieversagen in Arm A mit den Armen B und C
Die primäre Zielgröße zur biometrischen Beurteilung der Wirksamkeit der
Therapiemodalitäten ist die Zeit bis zum frühesten Tage der Verifizierung eines der folgenden
Randomisierte Phase-III-Studie der sequentiellen Radiochemotherapie oligoastrozytärer Tumoren des WHOGrades III mit PCV oder Temozolomid
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Ereignisse (=Therapieversagen) im Gesamtbeobachtungszeitraum der Studie (gemessen vom
Tag des Beginns der Therapie bis 4 Jahre nach dem Ende der Therapie)



Abbruch der Therapie vor Erreichen der zweiten Progression
Zweite Progression laut Definition unter 7.
Tod unabhängig von der Todesursache
Bei Patienten, die bis zum Ende der Nachbeobachtungszeit kein Therapieversagen aufweisen,
wird die ereignisfreie Überlebenszeit zum Zeitpunkt der letzten Nachsorgeuntersuchung
zensiert.
 Sekundäre Zielkriterien
1. Remissionsrate und ereignisfreies Intervall bei Tumorprogression für (i) first lineChemotherapie nach bereits erfolgter Strahlentherapie mit PCV (Arm A1) oder
Temozolomid (Arm A2) oder für Strahlentherapie nach Chemotherapie nach PCVSchema (Arm B) oder mit Temozolomid (Arm C)
2. Remissionsrate und ereignisfreies Intervall bei second line-Chemotherapie mit
Temozolomid (Arm A1) oder PCV (Arm A2) nach vorhergehender Strahlentherapie und
adjuvanter first line-Chemotherapie mit PCV (Arm A1) oder Temozolomid (Arm A2)
bzw. second line-Chemotherapie mit Temozolomid (Arm B) oder PCV (Arm C) nach
vorhergehender first line-Chemotherapie mit PCV (Arm B) oder Temozolomid (Arm C)
und nachfolgender Strahlentherapie (modifiziertes crossover-Design)
3. Gesamtüberlebenszeit in den verschiedenen Therapiearmen
4. Lebensqualität
Die beteiligten Zentren verpflichten sich, im Studienzeitraum auch sämtliche nicht in diese
Therapiestudie aufgenommenen Patienten mit anaplastischen Oligodendrogliomen,
Oligoastrozytomen und Astrozytomen (WHO-Grad III) zu erfassen und im Verlauf zu
dokumentieren, damit Selektionseffekte und das gesamte Spektrum der Erkrankungen erfaßt
werden.
Randomisierte Phase-III-Studie der sequentiellen Radiochemotherapie oligoastrozytärer Tumoren des WHOGrades III mit PCV oder Temozolomid
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4. Studiendesign
Bei der vorliegenden Studie handelt es sich um eine prospektive, randomisierte Phase-III
Therapiestudie. Die primären und sekundären Zielkriterien sind unter (3.) definiert. Nach
histologischer Sicherung der Diagnose durch Biopsie oder Resektion eines anaplastischen
Oligodendroglioms, Oligoastrozytoms oder Astrozytoms des WHO-Grads III erfolgt entsprechend den unten erläuterten Prinzipien - die Randomisierung zur postoperativen
Strahlentherapie der erweiterten Tumorregion (Arm A) oder zur postoperativen
Chemotherapie nach PCV-Schema (Arm B) oder mit Temozolomid (Arm C). Die
Randomisierung erfolgt zentral im Studienzentrum in Tübingen durch das Institut für
Medizinische Informationsverarbeitung.
Bei geplanter Aufnahme eines Patienten in die Studie:
 Anforderung
einer
referenzneuropathologischen
Mitbegutachtung
im
Hirntumorreferenzzentrum in Bonn (Prof. Dr. O.D. Wiestler) über die lokale
Neuropathologie
 Kontaktaufnahme mit: Dr. W. Wick oder Dr. M. Platten, Neurologische Universitätsklinik,
Hoppe-Seyler-Str. 3, 72076 Tübingen; Tel.: 07071 298 2141; Fax: 07071 29 5260, E-mail:
[email protected], [email protected]
 Schriftliche Information über das Vorliegen der von der örtlichen Ethikkommission
gebilligten, vom Patienten unterzeichneten Einverständniserklärung
 Vorlage des Meldebogens und einer Kopie des EORTC QLQ gemäß Anlage
Bei Progression erfolgt in Arm A die Chemotherapie randomisiert mit PCV (Arm A1) oder
Temozolomid (Arm A2). Bei weiterer Progression erhalten die Patienten im Sinne eines
crossover-Designs entweder Temozolomid (Arm A1) oder PCV (Arm A2). Bei Progression in
den Armen B und C erfolgt die Strahlentherapie der erweiterten Tumorregion. Bei weiterer
Progression erhalten die Patienten (im Sinne eines crossover-Designs) entweder
Temozolomid (Arm B) oder PCV (Arm C) (Abb. 1). Auf eine Stratifizierung in die
histologischen Untergruppen Oligodendrogliom, Oligoastrozytom und Astrozytom wird
verzichtet. Das Studienprotokoll läßt eine erneute Tumorresektion bei Progression vor
Einleitung der zweiten oder dritten Therapie zu. Eine Progression zum WHO-Grad IV zu
diesem Zeitpunkt ist kein Ausschlußkriterium für den Verbleib in der Studie. Im Falle der
Progression werden die zum Vergleich herangezogenen Bildgebungen (kraniale
Computertomographie oder Kernspintomographie) zur Referenzbegutachtung im
Referenzzentrum für Neuroradiologie in Tübingen vorgelegt. Eine Rückmeldung von dort
erfolgt per FAX innerhalb von 24 h.
Bei den in der Studie verwendeten Therapiemodalitäten handelt es sich um
chemotherapeutische bzw. strahlentherapeutische Verfahren, die in der Bundesrepublik
Deutschland für den Einsatz am Menschen bereits zugelassen sind. Die für die einzelnen
Therapieabschnitte geplante Zeit beträgt jeweils maximal 48 Wochen für die Chemotherapie
und 6 Wochen für die Strahlentherapie. Die genaue Abfolge der Chemotherapie mit
Therapiepausen bei CR, PR und SD nach 32 Wochen ist unter (6.4) erläutert. Die Kriterien
für ein vorzeitiges Ausscheiden aus der Studie sind unter (5.) definiert. Für die
Gesamtrekrutierungsphase sind 5 Jahre angesetzt. Eine Zwischenauswertung erfolgt drei
Jahre nach Beginn der Rekrutierung, d.h. im Oktober 2002.
Bei Progression eines Patienten in einem der Therapiearme:
 Vorlage des Bogens zum Abschluß einer Therapiemodalität und einer Kopie des EORTC
QLQ
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 Kontaktaufnahme mit: Dr. W. Wick oder Dr. M. Platten, Neurologische Universitätsklinik,
Hoppe-Seyler-Str. 3, 72076 Tübingen; Tel.: 07071 298 2141; Fax: 07071 29 5260, E-mail:
[email protected], [email protected],
 Anforderung einer referenzneuroradiologischen Bestätigung der Tumorprogression im
Neuroradiologischen Referenzzentrum in Tübingen (Prof. Dr. K. Voigt/ PD Dr. U.
Ernemann) mittels der Sequenz zerebraler Bildgebungen, die zur Diagnose des Progresses
nach den Kriterien von MacDonald geführt haben
 Sie erhalten innerhalb von 24 h eine Bestätigung zum Abbruch der Therapiemodalität (s.
Anlage)
Randomisierte Phase-III-Studie der sequentiellen Radiochemotherapie oligoastrozytärer Tumoren des WHOGrades III mit PCV oder Temozolomid
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5. Einschluß- und Ausschlußkriterien bei Studienbeginn
5.1 Einschluß
 Histologisch gesichertes anaplastisches Oligodendrogliom, Oligoastrozytom
Astrozytom WHO-Grad III (Referenzneuropathologie in Bonn)
 Alter > 18 Jahre
 Karnofsky-Index > 70%
 Leukozytenzahl > 3000/µl
 Thrombozytenzahl > 100 000/µl
 Hämoglobin > 10 g/dl
 Kreatinin im Serum < 1.5-fach der oberen Normgrenze des Labors
 Gesamtbilirubin < 1.5-fach oberen Normgrenze des Labors
 GOT oder GPT < 2.5-fach der oberen Normgrenze des Labors
 Alkalische Phosphatase < 2.5-fach der oberen Normgrenze des Labors
 keine frühere systemische Chemotherapie
 keine frühere Strahlentherapie des Gehirns
 eine Kontrazeption (M/F) wird empfohlen
 schriftliches Einverständnis
oder
5.2 Ausschluß










Glioblastom WHO-Grad IV
infratentorielle Tumorlokalisation
Schwangerschaft und Stillzeit
schwerwiegende internistische oder neurologische Erkrankung mit schlechter Prognose
HIV-Infektion
Zweitmalignom, das Strahlentherapie oder Chemotherapie erfordert (gegebenenfalls
Rücksprache mit der Studienleitung)
Überempfindlichkeit gegen eine der eingesetzten Substanzen
Erkrankungen, die z.B. zu regelmäßigem Erbrechen führen und damit die orale Einnahme
der Medikamente beeinträchtigen könnte
Psychologische, familiäre, soziologische oder geographische Bedingungen, die die
Compliance zur Teilnahme bei den Kontrolluntersuchungen deutlich beeinträchtigen
könnten
Teilnahme an anderen Therapiestudien
5.3 Ausscheiden aus der Studie
 Wunsch des Patienten (Rücknahme der Einverständniserklärung zur Auswertung der
Daten)
 fehlende Compliance bei der Wahrnehmung der erforderlichen Kontrolluntersuchungen
 Abschluß der dritten Therapiestufe der Studie; die Weiterbehandlung erfolgt nach
Maßgabe von Patienten und behandelnden Ärzten
Patienten, die vorzeitig aus der Studie ausscheiden, werden gemäß der Prinzipien in Punkt (9.)
gewertet und nicht ersetzt. Alle in der Studie randomisierten Patienten müssen bis zum
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Abschluß der Nachbeobachtungszeit von 4 Jahren bezüglich Progression und Mortalität
weiterbeobachtet werden.
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6. Behandlungsplan
6.1 Untersuchungen und Statuserhebungen vor Studienbeginn












Histologische Sicherung der Diagnose
Anamnese
allgemein-körperliche und neurologische Untersuchung
Karnofsky-Index
Mini-Mental-Status-Test
EORTC Quality of Life Questionnaire
Blutbild, Differentialblutbild, Thrombozytenzahl
Na, K, Cl, Glukose, Harnstoff, Kreatinin, Leberwerte, einschließlich direktes und
indirektes Bilirubin, GOT, GPT, alkalische Phosphatase, -GT
Röntgen-Thorax
Computertomographie oder Kernspintomographie des Gehirns mit Kontrastmittel
Lungenfunktionsprüfung
Elektroneurographie/Elektromyographie (basale PNP-Diagnostik der Beine)
6.2 Referenz-Neuropathologie
Von jedem Patienten, der in die Studie eingeschlossen wird, werden bioptisch entnommene
Gewebeproben referenzneuropathologisch untersucht. Das lokale behandelnde Zentrum verpflichtet
sich dazu, vor Therapiebeginn, Biopsiematerial und einen Einsendebogen mit klinischen Angaben
von jedem Patienten zu versenden. Das Ergebnis der referenzneuropathologischen Begutachtung
muß bei Randomisierung vorliegen. Bei in Frage kommenden Patienten ist daher zur Einhaltung des
Zeitfensters auf die sofortige Anforderung einer Referenzbegutachtung zu achten. Von der
Studienleitung wurde das Hirntumor-Referenzzentrum der Deutschen Gesellschaft für
Neuropathologie und Neuroanatomie e.V. am Institut für Neuropathologie der Universitätskliniken
Bonn mit der Referenzbegutachtung beauftragt. Es sollen repräsentative Paraffinblöcke zur
Untersuchung zur Verfügung gestellt werden. Dadurch werden eine reproduzierbare, vergleichbare
Untersuchungsqualität gewährleistet und der Versand der Proben erheblich vereinfacht. Alle
leihweise zur Verfügung gestellten Paraffinblöcke werden nach Abschluß der Untersuchungen mit
einem schriftlichen Befund direkt an den Einsender retourniert. Der Einsendebogen findet sich im
Anhang. Es wird angestrebt, im Rahmen dieser Studie auch Gewebe für molekularbiologische
Untersuchungen zu asservieren. Ein entsprechendes Einsendeformular findet sich ebenfalls im
Anhang. Die Einsendung von Material für molekularbiologische Untersuchungen ist nicht
Voraussetzung für eine Teilnahme an der Studie. Sie eröffnet der Studiengruppe jedoch eine große
Chance, molekulare Analysen an einem einzigartigen Probenkollektiv durchzuführen.
Versandadresse für Einsendebögen und Paraffinblöcke:
Prof. Dr. O.D. Wiestler
Hirntumor-Referenzzentrum, Institut für Neuropathologie
Universitätskliniken Bonn, Sigmund-Freud-Strasse 25
53105 Bonn
Tel.: 0228 287 6602
Randomisierte Phase-III-Studie der sequentiellen Radiochemotherapie oligoastrozytärer Tumoren des WHOGrades III mit PCV oder Temozolomid
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FAX: 0228 287 4331
e-mail: [email protected]
6.3 Referenz-Neuroradiologie
Von jedem Patienten, der in einem der Studienarme behandelt worden ist, werden bei jeder
Progression, die eine Beendigung der aktuellen Therapiemodalität und/oder die Aufnahme einer
weiteren Therapie notwendig macht, repräsentative kraniale Bildgebungen (Computertomographie
oder Kernspintomographie) referenzneuroradiologisch untersucht. Das lokale behandelnde Zentrum
verpflichtet sich dazu, vor dem Wechsel einer Therapieform die aktuellen Aufnahmen und
Vergleichsaufnahmen und einen Einsendebogen mit klinischen Angaben von jedem Patienten zu
versenden. Das Ergebnis der referenzneuroradiologischen Begutachtung muß bei Randomisierung
im Arm A bzw. bei Aufnahme der Strahlentherapie in den Armen B und C und bei den jeweiligen
crossover-Verteilungen bei der zweiten Chemotherapie vorliegen. Durch die Einführung einer
Referenzneuroradiologie wird die Vergleichbarkeit der Untersuchungsentscheidungen
gewährleistet. Alle leihweise zur Verfügung gestellten Bilder werden nach Abschluß der
Untersuchungen direkt an den Einsender retourniert. Der Einsendebogen findet sich im Anhang.
Versandadresse für Einsendebögen und Bildgebung:
Prof. Dr. K. Voigt/OÄ PD Dr. U. Ernemann
Abteilung für Neuroradiologie
Universitätsklinikum Tübingen
Hoppe-Seyler-Str. 3
72076 Tübingen
Tel.: 07071 2986024
FAX: 07071295638
6.4 Genauer Ablauf der Behandlung, Toxizität und Dosisanpassung in den verschiedenen
Studienarmen
6.4.1 Strahlentherapie
Zur technischen Durchführung der Strahlentherapie wird auch auf den Anhang „Richtlinien
zur Strahlentherapie“ (Seite 56) verwiesen. Die Strahlentherapie der erweiterten Tumorregion
wird in einer Dosis von 54-60 Gy verabreicht, appliziert in Einzeldosen von 1.8-2 Gy an 4-5
Tagen der Woche. Die Bestrahlung erfolgt unter dem Schutz von Kortikosteroiden nach
Maßgabe der behandelnden Ärztinnen und Ärzte. Die Strahlentherapie wird bei
Granulozytenzahlen unter 500/µl oder Thrombozytenzahlen unter 20000/µl unterbrochen und
bei Überschreiten dieser Grenzwerte fortgesetzt.
Akute Nebenwirkungen der Strahlentherapie sind Haarausfall, Rötung und Wundsein der
Kopfhaut, Mundtrockenheit oder Geschmacksstörung, Hörstörung, Müdigkeit oder
vorübergehende Zunahme vorbestehender neurologischer Störungen wie Kopfschmerzen,
Anfälle oder Paresen.
Frühe Spätfolgen können innerhalb von 3 Monaten nach Ende der Strahlentherapie auftreten
und werden auf eine vorübergehende Funktionsstörung der Oligodendrozyten mit passagerer
Randomisierte Phase-III-Studie der sequentiellen Radiochemotherapie oligoastrozytärer Tumoren des WHOGrades III mit PCV oder Temozolomid
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Demyelinisierung zurückgeführt. Typisch ist eine Verschlechterung der neurologischen
Symptomatik, verbunden mit Müdigkeit, Kopfschmerzen und Übelkeit.
Langzeitfolgen in Form von Leukenzephalopathie oder Hirngewebsnekrosen sind bei
alleiniger Strahlentherapie der erweiterten Tumorregion mit 59.4/60 Gy Gesamtdosis und
1.8/2.0 Gy Einzelfraktionen sehr unwahrscheinlich, aber bei kombinierter
Radiochemotherapie nicht grundsätzlich auszuschließen.
Bei Verschlechterung der neurologischen Symptomatik unter der Bestrahlung wird die
Dexamethason-Dosis erhöht. Frühe Spätfolgen der Strahlentherapie sprechen auf
Kortikosteroide nur mäßig an, bilden sich in der Regel aber über Monate wieder vollständig
zurück. Raumfordernde Gehirnnekrosen werden in der Regel operativ behandelt. Für andere
Langzeitfolgen der Therapie gibt es keine spezifische Behandlungsmöglichkeit. Einzelne
Patienten profitieren möglicherweise von einer Antikoagulation.
6.4.2 PCV-Therapie
Ein PCV-Zyklus besteht aus 29 Tagen. Am Tag 1 werden oral 110 mg/m 2 Körperoberfläche
CCNU, an den Tagen 8 und 29 intravenös 1,4 mg/m2 Körperoberfläche Vincristin (maximal 2
mg) und von Tag 8-21 täglich oral 60 mg/m2 Körperoberfläche Procarbazin gegeben. Vor der
CCNU-Gabe werden oral oder intravenös 4 mg Ondansetron oder ein vergleichbares Präparat
appliziert. Die Vincristin-Injektion erfordert meist keine Antiemese. Während der oralen
Procarbazin-Behandlung werden bei Bedarf Metoclopramid oder Domperidon, bei stärkerer
Übelkeit auch Ondansetron gegeben. Nach Tag 29 folgt eine vierwöchige Pause vor dem
nächsten Zyklus. Der nächste Zyklus wird erst begonnen, wenn die Leukozyten über 3000/µl
und die Thrombozyten über 100000/µl liegen. Bei über mehr als 4 Wochen anhaltender
Myelosuppression mit Leukozyten unter 3000/µl und Thrombozyten unter 100000/µl,
gerechnet wird ab dem geplanten Datum der CCNU-Einnahme des neuen Zyklus, wird im
Arm B die Indikation zur Strahlentherapie gestellt. In den Armen A1/2 und C wird die PCVTherapie bei Erreichen der Grenzwerte auch zu einem späteren Zeitpunkt weitergeführt.
Dosisanpassungen richten sich nach dem Leukozyten- und Thrombozytennadir und ihrem
Zeitpunkt: Procarbazin wird auf 2/3 der zuletzt verabreichten Dosis reduziert, wenn die
Leukozyten und Thrombozyten im letzten Zyklus zwischen dem 10. und 25. Tag auf unter
2000/µl bzw. 50000/µl abgefallen sind. Die Dosisreduktion kann willkürlich gleichmäßig auf
die Tage D8-D21 verteilt werden. CCNU wird auf 75% der zuletzt verabreichten Dosis
reduziert, wenn die Leukozyten und Thrombozyten im letzten Zyklus nach dem 25. Tag auf
unter 1500/µl bzw. 50 000/µl abgefallen sind. Vincristin wird abgesetzt, wenn eine
Polyneuropathie zu relevanten sensiblen Ausfällen oder zu Paresen führt. Innerhalb eines
Zyklus wird Procarbazin ausgesetzt, wenn die Leukozyten unter 2000/µl oder die
Thrombozyten unter 50,000/µl abfallen. Vincristin an D29 wird ausgesetzt, wenn an D29 die
Leukozyten unter 1,500/µl und/oder die Thrombozyten unter 30,000/µl abgefallen sind.
Unter der PCV-Therapie sind wöchentliche Kontrollen der Leukozyten, der Thrombozyten
und des Hämoglobins erforderlich. Alle vier Wochen werden Retentionswerte (Kreatinin,
Harnstoff) und die Leberenzyme (SGOT, SGPT) kontrolliert. Vor Beginn des ersten Zyklus
und des 5. Zyklus ist ein Lungenfunktionstest (1-Sekunden-Kapazität, Vitalkapazität,
Diffusionskapazität) durchzuführen.
Die unter der PCV-Therapie erforderlichen Kontrolluntersuchungen und Dosisanpassungen in
Abhängigkeit vom Leukozyten- und Thrombozytennadir wurden bereits angesprochen. Eine
Medikation mit rh-G-CSF (z.B. Neupogen, 5 µg/kg/KG) bei kritischen Granulozytenwerten
unter 500/µl ist gestattet. CCNU und Procarbazin werden nach Protokoll weiter gegeben.
Beim Auftreten einer Urtikaria während der Procarbazin-Therapie sollte Procarbazin
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abgesetzt werden. Bei hepatischer Unverträglichkeit von Procarbazin mit einem
Transaminasenanstieg von mehr als 3-fach über der oberen Normgrenze wird Procarbazin
abgesetzt. In diesem Fall wird die Therapie mit CCNU und Vincristin fortgesetzt. Die CCNUDosis wird bei Verzicht auf Procarbazin und fehlender Myelosuppression auf 130 mg/m 2
erhöht.
Allergische Hauterscheinungen aufgrund anderer Medikamente, insbesondere Carbamazepin
und Phenytoin, sollten jedoch differentialdiagnostisch in Erwägung gezogen werden. CCNU
und Vincristin werden nach Protokoll weiter gegeben. Beim Auftreten pulmonaler Toxizität
in Form von Husten, Kurzatmigkeit und einer Diffusionskapazität < 60% des
Erwartungswerts wird die CCNU-Therapie beendet. In diesem Fall wird zugewartetet und bei
Tumorprogredienz je nach Studienarm die Strahlentherapie oder die Temozolomidtherapie
eingeleitet.
6.4.3 Temozolomid
Temozolomid wird an den ersten 5 Tagen eines Zyklus (D1-D5) in einer Dosis von 200
mg/m2 Körperoberfläche gegeben. Eine morgendliche Einnahme vor dem Frühstuck wird
empfohlen, ist aber nicht obligat. Ein Zyklus besteht aus 28 Tagen. Vor oder zu der
Temozolomid-Gabe werden oral 4 mg Ondansetron appliziert. Der nächste Zyklus wird
begonnen, wenn die Leukozyten über 3000/µl und die Thrombozyten über 100000/µl liegen.
Bei über mehr als 4 Wochen anhaltender Myelosuppression mit Leukozyten unter 3000/µl
und Thrombozyten unter 100000/µl, gerechnet ab dem geplanten Datum der TemozolomidEinnahme des neuen Zyklus, wird im Arm C die Indikation zur Strahlentherapie gestellt. In
den Armen A1/2 und B wird die Therapie mit Temozolomid bei Erreichen der Grenzwerte
auch zu einem späteren Zeitpunkt weitergeführt.
Dosisanpassungen richten sich nach dem Nadir an D21 eines Zyklus. Die Dosis wird auf 150
mg/m2 Körperoberfläche reduziert, wenn die Leukozyten unter 1000/µl oder die
Thrombozyten unter 25000/µl gefallen sind. Bei erneuter entsprechender Myelosuppression
unter dieser Dosis wird die Dosis für den nächsten Zyklus auf 100 mg/m2 Körperoberfläche
reduziert. Werden die Nadires auch bei dieser Dosierung unterschritten, so wird die
Chemotherapie abgebrochen.
Vor jedem Zyklus werden Blutbild, Differentialblutbild, Elektrolyte, Retentionswerte
(Kreatinin, Harnstoff), Leberenzyme (SGOT, SGPT) sowie AP und -GT kontrolliert. Die
Bestimmung von Leukozyten, Thrombozyten und Hämoglobin wird an D21 jedes Zyklus
wiederholt.
6.44 Verlauf der Behandlung
Nach Sicherung der Diagnose durch Biopsie oder Resektion erfolgt die Randomisierung zu
initialer Strahlentherapie (Arm A) oder einem Arm der Chemotherapie mit PCV (Arm B) oder
Temozolomid (Arm C). Strahlentherapie und Chemotherapie erfolgen in jedem Fall, auch bei
makroskopischer Totalresektion. Das Ausmaß der Resektion wird im Aufnahmebogen für die
Studie gemäß den Angaben des Operateurs dokumentiert. Auf eine Computertomographie
oder Kernspintomographie innerhalb der ersten 72 h nach Operation als obligates
Eingangskriterium wird verzichtet, um eine breitere Rekrutierung zu ermöglichen. Eine frühe
neuroradiologische Untersuchung wird jedoch angestrebt. In jedem Fall ist vor Beginn der
Chemotherapie eine Computertomographie oder Kernspintomographie mit Kontrastmittel
Randomisierte Phase-III-Studie der sequentiellen Radiochemotherapie oligoastrozytärer Tumoren des WHOGrades III mit PCV oder Temozolomid
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21
Voraussetzung für die Aufnahme in die Studie. Die Therapie muß innerhalb von 8 Wochen
nach der Operation eingeleitet werden.
Im Arm A erfolgt 4 Wochen nach Abschluß der Strahlentherapie die erste Bildgebung. Bei
kompletter (CR) oder partieller Remision (PR) oder stabilem Befund (SD) wird zugewartet.
Bei Progression (PD) erfolgt die Randomisierung zur first line-Chemotherapie mit PCV (Arm
A1) oder Temozolomid (Arm A2). Weitere Kontrollen erfolgen nach 3, 6, 9 und 12 Monaten
und dann für 1 Jahr in 4-monatigen, danach in halbjährlichen Abständen. Die Entscheidung
über das weitere Procedere entspricht der Entscheidung wie oben skizziert: Therapiepause bei
CR, PR, SD, Einleitung der first line-Chemotherapie bei PD.
Bei Randomisierung in Arm B oder Arm C erfolgt die Gabe von 4 Zyklen PCV oder von 8
Zyklen Temozolomid. Diese Therapie erstreckt sich über 8 Monate. Vor dem 3. Zyklus PCV
oder dem 5. Zyklus Temozolomid sowie 4 Wochen nach dem 4. Zyklus PCV oder dem 8.
Zyklus Temozolomid erfolgen Computertomographie oder Kernspintomographie mit
Kontrastmittel.
Bei Progression (PD) zum Zeitpunkt der ersten neuroradiologischen Verlaufsdiagnostik, d.h.,
nach 2 Zyklen PCV oder nach 4 Zyklen Temozolomid, wird die Chemotherapie abgebrochen,
und es erfolgt die Einleitung der Strahlentherapie. Bei kompletter (CR) oder partieller
Remission (PR) oder bei Stabilität (SD) wird die Chemotherapie fortgesetzt.
Bei Progression (PD) zum Zeitpunkt der zweiten neuroradiologischen Verlaufsdiagnostik,
d.h., nach 4 Zyklen PCV oder nach 8 Zyklen Temozolomid, erfolgt nach
referenzneuroradiologischer Bestätigung die Einleitung der Strahlentherapie. Bei CR, PR und
SD wird die Chemotherapie ausgesetzt.
Die nächsten neuroradiologischen Kontrollen erfolgen in 3-monatigen Abständen während
des ersten Jahrs, in 4-monatigen Abständen während des zweiten Jahrs und ab dann in
halbjährlichen Abständen.
Bei Progression wird die Chemotherapie der ersten Randomisierung wieder aufgenommen.
Vier Wochen nach dem neuen (5.) Zyklus PCV oder zwei weiteren (9./10.) Zyklen
Temozolomid erfolgt eine neuroradiologische Kontrolle. Bei weiterer Progression (PD)
erfolgt nach vorhergehender neuroradiologischer Begutachtung die Strahlentherapie. Bei
kompletter (CR) oder partieller Remission (PR) oder bei Stabilität (SD) wird die
Chemotherapie fortgesetzt. Die nächste Kontrolle erfolgt 4 Wochen nach 1 weiteren Zyklus
PCV oder nach 2 weiteren Zyklen Temozolomid.
Nach 6 Zyklen PCV oder 12 Zyklen Temozolomid erfolgt bei neuroradiologisch
nachgewiesener Progression in jedem Fall die Strahlentherapie.
Nach Abschluß der Strahlentherapie erfolgen neuroradiologische Kontrolluntersuchungen
erstmals nach 4 Wochen und dann wie oben für Arm A ausgeführt. Bei erneuter Progression
erfolgt im Sinne eines crossover-Designs die Behandlung mit der noch nicht verabreichten
Chemotherapie, d.h., PCV oder Temozolomid. Erneut muß eine neuroradiologische
Referenzbegutachtung vor Beginn der Therapiemodalität erfolgen. Die Dosierung entspricht
der Primärtherapie für die PCV-Behandlung, während der erste Zyklus Temozolomid mit 150
mg/m2 Körperoberfläche begonnen wird. Bei fehlender relevanter Myelosuppression, d.h.,
Leukozytenwerten über 2000/µl und Thrombozytenwerten über 50000/µl an Tag 21 wird im
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2. Zyklus der Temozolomid-Behandlung auf 200 mg/m2 Körperoberfläche gesteigert.
Kontrollen erfolgen wie während der ersten Chemotherapie. Es gelten die gleichen Kriterien
für den Abbruch der Therapie. Bei Progression oder spätestens nach 6 Zyklen PCV oder 12
Zyklen Temozolomid im Rahmen der Sekundär-Chemotherapie ist die Behandlung im
Rahmen der Studie beendet. Die weitere Behandlung erfolgt nach Maßgabe von Patienten und
behandelnden Ärzten.
Reoperationen
Vor Einleitung einer Umstellung der Therapie aufgrund von Tumorprogression kann eine
zweite Tumorresektion erfolgen. Diese muß in den Meldebögen dokumentiert werden (siehe
Anhang). Eine Progression zum WHO-Grad IV bei einer Zweitoperation ist kein
Abbruchkriterium, weil eine solche Progression den erwarteten biologischen Verlauf eines
glialen Hirntumors darstellt und auch oft vorliegen wird, wenn keine erneute histologische
Prüfung der Diagnose erfolgt.
Steroidmedikation
Die Autoren des Studienprotokolls sind aufgrund verschiedener experimenteller und
klinischer Befunde der Ansicht, daß die Steroidmedikation auf möglichst niedrigem Niveau
gehalten werden sollte. Eine Ausnahme ist die Zeit der Strahlentherapie, in der in der Regel
Steroide, jeweils nach Maßgabe der behandelnden Strahlentherapeut(inn)en, gegeben werden.
Steroide sollen keinesfalls zur Antiemese eingesetzt werden. Eine eventuelle
Steroidmedikation zum Zeitpunkt der Datenerfassungen (s.u.) wird dokumentiert.
Andere Begleitmedikationen
Eine antikonvulsive Medikation wird nach Maßgabe der einzelnen Zentren durchgeführt. Für
das Temozolomid ist bei Ko-Medikation mit Valproinsäure eine diskrete Minderung der
Temozolomid-Clearance gezeigt worden, so daß gemäß allgemeiner Empfehlungen
Carbamazepin, so eine antikonvulsive Dauermedikation überhaupt erforderlich ist, als Mittel
der ersten Wahl eingesetzt werden sollte. Weitere Einschränkungen der Begleitmedikation
z.B. im Hinblick auf Prochlorperazin, Phenytoin, Ondansetron, H2-Rezeptorantagonisten oder
Phenobarbital gelten nicht. Studien zur Bestimmung des Einflusses von Temozolomid auf den
Metabolismus oder die Elimination von andren Arzneimitteln wurden bisher noch nicht
durchgeführt.
Randomisierte Phase-III-Studie der sequentiellen Radiochemotherapie oligoastrozytärer Tumoren des WHOGrades III mit PCV oder Temozolomid
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7. Kriterien und Definition der Therapieergebnisse
Maßgeblich für die Beurteilung der Wirkung der Therapie ist die neuroradiologische
Verlaufsdiagnostik, die entweder durch Computertomographie oder Kernspintomographie mit
Kontrastmittel erfolgt. Während einer Behandlungsmodalität (Strahlentherapie, first lineChemotherapie, second line- Chemotherapie) darf nicht zwischen Computertomographie und
Kernspintomographie als Verlaufsparameter gewechselt werden. Wie oben ausgeführt, sind
folgende Kontrolltermine für die neuroradiologische Verlaufsdiagnostik vorgesehen:
Arm A
 vor Beginn der Strahlentherapie
 4 Wochen, 3, 6, 9, 12, 16, 20, 24, 30, 36 Monate nach der Strahlentherapie
 danach in halbjährlichen Abständen während der Therapiepause
 vor Beginn der first line-Chemotherapie (mit neuroradiologischer Referenzbegutachtung)
 vor dem 3. Zyklus PCV oder dem 5. Zyklus Temozolomid
 4 Wochen nach dem 4. Zyklus PCV oder nach 8 Zyklen Temozolomid
 vor dem 6. Zyklus PCV oder vor dem 11. Zyklus Temozolomid
 4 Wochen nach dem 6. Zyklus PCV oder nach dem 12. Zyklus Temozolomid
 danach wie nach der Strahlentherapie
 bei second line-Chemotherapie wie bei first line-Chemotherapie (mit neuroradiologischer
Referenzbegutachtung)
Arme B,C
 vor Beginn der primären Chemotherapie
 vor dem 3. Zyklus PCV oder dem 5. Zyklus Temozolomid
 4 Wochen nach dem 4. Zyklus PCV oder nach 8 Zyklen Temozolomid
 vor dem 6. Zyklus PCV oder vor dem 11. Zyklus Temozolomid
 4 Wochen nach dem 6. Zyklus PCV oder nach dem 12. Zyklus Temozolomid
 3, 6, 9, 12, 16, 20, 24, 30, 36 Monate nach der Chemotherapie
 danach in halbjährlichen Abständen während der Therapiepause
 3, 6, 9, 12, 16, 20, 24, 30, 36 Monate nach der Strahlentherapie (neuroradiologische
Referenzbegutachtung vor der Strahlentherapie)
 danach in halbjährlichen Abständen während der Therapiepause
 bei second line-Chemotherapie wie bei first line-Chemotherapie (neuroradiologische
Referenzbegutachtung vor der second line-Chemotherapie)
Verlaufskontrollen, die von den behandelnden Ärzten aus klinischer Indikation veranlaßt
werden, werden von diesem Studienplan nicht berührt. Insofern ist auch ein Verlassen der
Studie zu jedem Zeitpunkt möglich und sinnvoll, wenn aus klinischer Indikation zwischen den
geplanten Terminen eine Kontrolluntersuchung erfolgt, die eine Progression dokumentiert.
Falls bei Progression vor Einleitung der nächsten Therapie (Strahlentherapie, Chemotherapie)
die Indikation zu einer erneuten operativen Tumorverkleinerung gestellt wird, muß eine
postoperative Bildgebung erfolgen, die als Ausgangswert für die Beurteilung der folgenden
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Therapie herangezogen wird. Bei Reoperation wird das Tumorgewebe auch erneut
referenzneuropathologisch untersucht.
Der Effekt der Therapie wird in Anlehnung an die Kriterien von MacDonald et al. (1990)
beurteilt:
komplette Remission: Rückbildung aller Kontrastmittel-aufnehmenden Läsionen in der
Computertomographie oder Kernspintomographie, ohne Steroidmedikation, ohne
Verschlechterung des Neurostatus
partielle Remission: mindestens 50%ige Rückbildung aller Kontrastmittel-aufnehmenden
Läsionen in der Computertomographie oder Kernspintomographie, ohne Steigerung der
Steroidmedikation, ohne Verschlechterung des Neurostatus
Stabilität: Rückbildung einer soliden Raumforderung bzw. aller Kontrastmittel-aufnehmenden
Läsionen in der Computertomographie oder Kernspintomographie um weniger als 50% oder
Zunahme um weniger als 25%, ohne Steigerung der Steroidmedikation, ohne
Verschlechterung des Neurostatus
Progression: Zunahme einer soliden Raumforderung oder der Kontrastmittel-aufnehmenden
Läsionen in der Computertomographie oder Kernspintomographie um mindestens 25% oder
Auftreten einer neuen Läsion
Randomisierte Phase-III-Studie der sequentiellen Radiochemotherapie oligoastrozytärer Tumoren des WHOGrades III mit PCV oder Temozolomid
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8. Feststellung der Sicherheit und Erfassung unerwünschter Ereignisse
Die Statuserhebung und die neuroradiologischen Verlaufskontrollen wurden bereits unter
Punkt (6.) und (7.) dargestellt. Hier werden deshalb nur die zusätzlichen Untersuchungen
zusammengefaßt, die der Erfassung von unerwünschten Wirkungen der Therapie dienen.
8.1 Spezielle Untersuchungen vor der Strahlentherapie
 Statuserhebung in Armen B und C wie bei Studienbeginn (keine neue histologische
Sicherung der Diagnose)
8.2 Spezielle Untersuchungen vor und während der PCV-Chemotherapie
während der Therapie fortwährend
 wöchentliche Kontrolle von Blutbild, Leukozyten, Thrombozytenzahl
 monatliche Kontrolle von Harnstoff, Kreatinin, GOT, GPT, alkalische Phosphatase
vor dem fünften Zyklus:
 Lungenfunktionsprüfung
 Elektroneurographie/Elektromyographie (basale PNP-Diagnostik der Beine)
8.3 Spezielle Untersuchungen vor und während der Temozolomid-Chemotherapie
während der Therapie fortwährend
 Kontrolle von Blutbild, Leukozyten, Thrombozytenzahl an Tag 21 und Tag 28 jedes
Zyklus (d.h., vor Beginn des Folgezyklus)
 monatliche Kontrolle von Harnstoff, Kreatinin, GOT, GPT, alkalischer Phosphatase, -GT
und Elektrolyten
8.4 Erfassung unerwünschter Ereignisse
Besondere Vorkommnisse wie schwerwiegende Toxizität, andere schwerwiegende Ereignisse
während einer Therapiestufe oder Protokollverletzungen werden auf den für die jeweilige
Modalität vorgesehenen Datenblättern vermerkt und der Studienzentrale zugesandt. Die
Schwere der hämatologischen oder nicht-hämatologischen Toxizität wird nach WHO gradiert.
Unerwartete, unerwünschte Medikamentenwirkungen werden nach den Vorschriften des
Arzneimittelgesetzes außerdem regulär durch die behandelnden Ärzte in einem Bericht an die
Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft mitgeteilt.
Arzneimittelkommission der Deutschen Ärzteschaft
Postfach 41 01 25
50861 Köln
Tel.: 0221 40 04 0/ FAX: 0221 40 04 5 39
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8.5 Verlassen der Studie
Jeder Patient kann jederzeit ohne Angabe von Gründen die Teilnahme an der Studie beenden.
Dem Patienten sollen dadurch keine Nachteile im Verhältnis zum ärztlichen Team oder
anderen Personen entstehen. Es ist durch die behandelnden Ärzte zu klären, ob der Partient
einer weiteren Nachbeobachtung innerhalb der Studie trotz Beendigung der Behandlung
innerhalb der Studie zustimmt.
8.6 Abschlußuntersuchung
Allgemein-körperliche und neurologische Untersuchung erfolgen regelmäßig vor jedem
Zyklus. Nach Abschluß der Therapie werden Kontrolluntersuchungen in Abständen von 3
Monaten durchgeführt. Bildgebende Kontrollen des Tumors erfolgen ebenfalls im Rahmen
dieser Nachuntersuchungen in etwa 3-monatigen Abständen. Je nach Verlauf der Erkrankung
werden sich diese Intervalle im Lauf der Zeit individuell verlängern. Ein Abschluß der Studie
für den individuellen Patienten erfolgt durch ein Ausscheiden aufgrund von Progression unter
der dritten Therapiestufe, nicht tolerabler unerwünschter Wirkungen, Entschluß des Patienten
oder Tod des Patienten. Die Behandlung nach Abschluß der Studie progredienter Tumoren
oder persistierender unerwünschter Ereignisse erfolgt nach Maßgabe des Patienten und des
behandelnden Arztes.
8.7 Lebensqualität
Untersuchungen zur Lebensqualität erfolgen mit Hilfe des Karnofsky-Index und des EORTC
Quality of Life Questionnaire (EORTC QLQ). Die allgemeine Skala (EORTC QLQ-C30, s.
Anhang) sowie die spezielle Hirn-Skala (EORTC QLQ-Brain 20, s. Anhang) werden vom
Zeitpunkt der Aufnahme in die Studie an in 12-monatigen Abständen durchgeführt. Es
handelt sich um eine Bewertung anhand von 50 Fragen, die der Patient selbst in 10-15
Minuten vornehmen kann. Zum gleichen Zeitpunkt wird auch ein Mini-Mental-Status-Test (s.
Anhang) durchgeführt. Zur Auswertung der EORTC QLQ Bögen ist es notwendig, daß eine
Kopie jedes Bogens an die Studienzentrale in Tübingen gesandt oder gefaxt wird.
Randomisierte Phase-III-Studie der sequentiellen Radiochemotherapie oligoastrozytärer Tumoren des WHOGrades III mit PCV oder Temozolomid
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9. Statistische Betrachtungen
9.1 Ziel der Studie
Es handelt sich um eine multizentrisch angelegte Phase-III-Studie, die die therapeutische
Wirksameit der alternativen Abfolgen von Strahlentherapie und Chemotherapie bei glialen
Tumoren des WHO-Grads III vergleicht und in den Armen B und C speziell untersucht, ob
Temozolomid der PCV-Therapie bei der Chemotherapie vor Strahlentherapie bei
anaplastischen Oligodendrogliomen, Oligoastrozytomen und Astrozytomen unterlegen,
gleichwertig oder überlegen ist.
9.2 Fallzahlschätzung
Die Studie will die Frage beantworten, ob in der Gruppe der WHO-Grad-III-Gliome die
Chemotherapie eher vor oder nach der Strahlentherapie verabreicht werden sollte. Erstes
Zielkriterium und Grundlage der Fallzahlschätzung ist deshalb die Zeit bis zum
Therapieversagen (siehe 3.). Unter der Erwartung, daß die Chemotherapie vor
Strahlentherapie in den Armen B und C die mediane Zeit bis zum Therapieversagen im
Vergleich zu Arm A (Chemotherapie nach Strahlentherapie) um 50% von 30 Monaten auf 45
Monate verlängert, ergibt sich bei einer vierjährigen Nachbeobachtungszeit eine Fallzahl von
insgesamt 236 Patienten bzw. eine Zahl von 118 Patienten in Arm A, von 59 Patienten im
Therapiearm B und von 59 Patienten im Therapiearm C. Mit diesen Fallzahlen kann ein LogRank-Test mit einer statistischen Power von =80% die Überlegenheit der Gruppen B plus C
zum Niveau =5% (einseitig) nachweisen. Diese Betrachtungen gehen von einer jährlichen
Drop-Out-Rate von 5% und exponentialverteilten Ereigniszeiten aus. Die Berechnung der
Fallzahl erfolgte mit dem Programm nQuery Advisor Version 4.0.
9.3 Statistische Methoden
Die statistische Auswertung der Studie erfolgt nach dem Abschluß aller Untersuchungen. Sie
wird am Instituts für Medizinische Informationsverarbeitung (IMI) der Universität Tübingen
mit dem statistischen Analysepaket SAS® durchgeführt. Die Auswertung erfolgt nach den
gültigen SOPs des IMI. Die Ergebnisse der Auswertung werden in einem biometrischen
Abschlußbericht festgehalten.
Um die Überlegenheit der Therapiegruppen B plus C zu einem globalen Signifikanzniveau
von =5% nachweisen zu können, wird nur für das Hauptzielkriterium (Zeit bis zum
Therapieversagen) eine konfirmatorische Analyse durchgeführt. Die Auswertung der
Nebenzielparameter erfolgt rein explorativ. Dabei können statistische Tests durchgeführt
werden. Deren Ergebnisse werden jedoch nicht konfirmatorisch interpretiert, sie sollen
lediglich einen Hinweis auf die Größe zugrundeliegender Effektstärken geben. Der Vergleich
der Chemotherapien in der Primärtherapie erfolgt separat vom Vergleich der Chemotherapien
in der Rezidivtherapie. Die Auswertung erfolgt mit Hilfe eines Cox-Modells im Sinne eines
Abschlußtestes, so daß ein paarweiser Vergleich der beiden Therapien vollzogen werden
kann.
Alle Auswertungen erfolgen grundsätzlich nach dem intention to treat-Prinzip. Dieses heißt
im besonderen:
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 Patienten, die die Therapie abgebrochen haben, werden gewertet, als hätten sie diese
befolgt.
 Patienten, bei denen die Therapie geändert oder gewechselt wurde, werden in der
ursprünglich randomisierten Gruppe ausgewertet.
 Patienten, die unerlaubte Begleitmedikationen genommen oder unerlaubte Begleittherapien
erhalten haben, werden dennoch in die Analyse einbezogen.
Neben der intention to treat-Analyse wird eine per protocol-Analyse vorgenommen, die
Aufschluß darüber geben soll, wie starke Effekte man unter optimalen Bedingungen erreichen
kann. Die per protocol-Population wird nach Sichten der einzelnen CRFs ohne Kenntnis der
Gruppenzugehörigkeit definiert.
Bei der Auswertung der Lebensqualität wird bei den verstorbenen Patienten keine Ersetzung
vorgenommen.
Zentrumseffekte werden nicht modelliert, da aufgrund der geringen Fallzahlen pro Zentrum
zu erwarten ist, daß die Ergebnisse numerisch instabil werden.
Zur Beurteilung des Hauptzielkriteriums (Zeit bis zum Therapieversagen) wird an die Daten
ein unstratifiziertes Cox-Proportional-Hazards-Modell angelegt. Basis der Analyse ist die
intention to treat-Population. Als Zeit bis zum Endpunkt (ereignisfreie Zeit) wird die Zeit von
der Randomisierung bis zum ersten Feststellen des Therapieversagens nach Beginn der
second line-Therapie (Strahlentherapie in Gruppe B und C bzw. Chemoterapie in Gruppe A)
während der Nachbeobachtungszeit von vier Jahren bestimmt. Patienten, bei denen innerhalb
des Nachbeobachtungszeitraums kein primärer Endpunkt beobachtet wird oder die ohne das
Erreichen eines primären Endpunktes aus der Studie ausscheiden (Lost to follow up) werden
zum Zeitpunkt der letzten dokumentierten Untersuchung mit dem Status „ereignisfrei“
zensiert. In das Modell geht neben der Primärtherapie, die über zwei binäre DummyVariablen kodiert wird, die nach Therapiebeginn endgültig festgelegte Diagnose
(Oligodendrogliom, Oligoastrozytom, Astrozytom) als Kovariable ein. Auf der Basis der
partial likelihood wird zunächst ein likelihood ratio-Test durchgeführt, ob mindestens eine
der zwei Therapiestrategien der anderen zum Niveau =5% überlegen ist. Nur wenn dieser
Test ein signifikantes Ergebnis liefert, werden drei zweiseitige likelihood ratio-Tests
nachgeschaltet, die die drei Therapien jeweils paarweise vergleichen. Die gesamte
Testprozedur hält dann im Sinne eines Abschlußtests auch ein multiples Niveau von =5%
ein.
Um den Effekt der second line-Therapie gesondert beurteilen zu können, wird in einer
zusätzlichen Analyse das oben genannte Modell erweitert, indem die second line-Therapie als
zeitabhängige Kovariable (definiert über zwei Dummy-Variablen) aufgenommen wird.
Bei der Analyse der progressionsfreien Zeit nach initialer Therapie wird ein unstratifiziertes
Cox-Proportional-Hazards-Modell verwendet. Basis der Untersuchung sind alle Patienten der
intention to treat-Population. Als Ereigniszeit wird die Zeit von der Randomisierung bis zum
ersten Feststellen einer Progression definiert. Die Diagnose geht als Kovariable in das Modell
ein.
Bei der Analyse der progressionsfreien Zeit nach second line-Therapie wird ein stratifiziertes
Cox-Proportional-Hazards-Modell verwendet. Basis der Untersuchung sind alle Patienten der
Therapiearme A1, A2, B und C. Als Ereigniszeit wird die Zeit von Beginn der second lineTherapie (Strahlentherapie in Gruppe B und C bzw. Chemotherapie in den Gruppen A1 und
A2) bis zum ersten Feststellen einer Progression definiert. Therapie und Diagnose gehen als
Randomisierte Phase-III-Studie der sequentiellen Radiochemotherapie oligoastrozytärer Tumoren des WHOGrades III mit PCV oder Temozolomid
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Kovariable in das Modell ein. Zusätzlich wird danach stratifiziert, ob eine Bestrahlung als
Primärtherapie stattgefunden hat oder nicht.
Die Gesamtüberlebenszeit wird anhand eines unstratifizierten Cox-Proportional-HazardsModells beurteilt, in das neben der Primärtherapie die Sekundärtherapie bzw. Tertiärtherapie
als zeitabhängige Kovariable in das Modell eingehen. Basis der Analyse ist die intention to
treat-Population.
Die Lebensqualität wird in Relation zum Ausgangswert nach den einzelnen
Therapiemodalitäten bzw. Nachbeobachtungszeitpunkten im Vergleich der Therapiekonzepte
bestimmt.
9.4 Zwischenauswertung
3 Jahre nach Beginn der Rekrutierung (Oktober 2002) wird eine Zwischenauswertung
durchgeführt. Die Zwischenauswertung erfolgt nur für den primären Endpunkt. Zur
Beurteilung des Hauptzielkriteriums (Zeit bis zum Therapieversagen) wird an die Daten ein
unstratifiziertes Cox-Proportional-Hazards-Modell angelegt. Basis der Analyse ist die
intention to treat-Population aller Patienten, die mindestens ein Jahr in der Studie
nachbeobachtet wurden. Als Zeit bis zum Endpunkt (ereignisfreie Zeit) wird die Zeit von der
Randomisierung bis zum Feststellen des Therapieversagens nach Beginn der second lineTherapie (Strahlentherapie in Gruppe B und C bzw. Chemotherapie in Gruppe A) während
der bis dahin nachbeobachteten Zeit aller Patienten. Patienten, bei denen innerhalb des
Nachbeobachtungszeitraums kein primärer Endpunkt beobachtet wird oder die ohne das
Erreichen eines primären Endpunktes aus der Studie ausscheiden (Lost to follow up) werden
zum Zeitpunkt der letzten dokumentierten Untersuchung mit dem Status „ereignisfrei“
zensiert. In das Modell geht nur die Primärtherapie ein. Auf der Basis des likelihood ratioTest wird die weitere Rekrutierung der Studie abgebrochen, wenn das Signifikanzniveau der
zwischenauswertung unterschritten wird. Das Signifikanzniveau wird nach dem Ansatz von
Lan KKG et al. (Lan KKG, DeMets DL, Halperin, M: More flexible sequential and
nonsequential designs in long-term clinical trials. Communications in Statistics 1984; Series
A 13: 2339-53 alpha spending-function procedure) festgelegt in Relation zum geplanten
Zeitpunkt der Endauswertung der Studie 8 Jahre nach Beginn der Rekrutierung
(*=3/8*5%=0,019) bestimmt. Außerdem wird die weitere Rekrutierung in der Studie
abgebrochen, wenn die nur ein geringe Wahrscheinlichkeit zur Ablehnung der Nullhypothes
besteht (p>0=0.6). Wird weder das vorgegebene Signifikanzniveau * der
Zwischenauswertung unterschritten noch die obere Grenze 0 überschritten, so wird die
Rekrutierung der Studie fortgesetzt bis die volle geplante Fallzahl erreicht wird. Weitere
Zwischenauswertungen des primären Zielkriteriums sind nicht geplant.
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10. Zugang zu den Patientendaten
Die im Rahmen der Studie erhobenen Daten werden vertraulich behandelt und sind nur den
behandelnden Ärzten namentlich bekannt. Außerdem dürfen von den Aufsichtsbehörden
autorisierte Personen im Beisein des Prüfarztes Einsicht in die Krankenakten nehmen. Zur
wissenschaftlichen Bewertung der Ergebnisse werden die Daten in anonymer Form mit
Mitteln der EDV gespeichert und ausgewertet.
11. Qualitätskontrolle und Qualitätssicherung
11.1 Anforderungen an die Prüfzentren
Die Studie steht grundsätzlich allen interessierten Zentren offen, die gewillt sind, die im
Protokoll dokumentierten Therapieverfahren und -kontrollen durchzuführen und die
notwendige Dokumentation zu leisten.
11.2 Verantwortlichkeit für Studienmonitoring
Verantwortlich für das Monitoring der Gesamtstudie ist das Studienzentrum in Tübingen:

Dr. W. Wick, Dr. M. Platten, Neurologische Klinik der Universität Tübingen, HoppeSeyler-Str. 3, 72076 Tübingen, Tel.: 07071 2980461, Fax: 07071 295260, E-mail:
[email protected]

PD Dr. R.D. Kortmann, Abteilung für Strahlentherapie, Radiologische Klinik der
Universität Tübingen, Hoppe-Seyler-Str. 3, 72076 Tübingen, Tel.: 07071 2982165, Fax:
07071 295894, E-mail:[email protected]

Koordinierungszentrum Klinische Studien am Universitätsklinikum Tübingen (Prof. Dr.
C.H. Gleiter, Dr. A. Bauer, Frau N. Hassler), Medizinische Universitätsklinik, OtfriedMüller-Str. 10, 72076 Tübingen, Tel.: 07071 2972261, FAX:07071 295158, Email:[email protected]
Es wird empfohlen, für jedes Zentrum einen Ansprechpartner aus den an der Therapie
beteiligten Disziplinen (Neurochirurgie, Strahlentherapie, Neurologie, Innere Medizin) für die
Studienzentrale zu benennen.
11.3 Überwachung des Studienablaufes/Einhaltung des Protokolls
Der Ablauf der Studie und die Einhaltung der Protokollanforderungen werden durch das
Studienzentrum in Tübingen verifiziert. Die Verantwortung für die Therapieentscheidungen
liegt bei den Zentren.
11.4 Verifizierung der Einwilligungsbögen
Die Einwilligungsbögen werden in den jeweiligen Zentren abgelegt.
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11.5 Validierung der Labormethoden
Die in dieser Studie erhobenen Laborparameter erfordern keine über die in der allgemeinen
Patientenversorgung erforderlichen klinisch-chemischen Standards hinausgehenden
Qualitätsmerkmale der Teilnahmezentren.
11.6 Referenzzentren
11.6.1 Neuropathologisches Referenzzentrum
Prof. Dr. O.D. Wiestler, Institut für Neuropathologie der Universitätskliniken, SigmundFreud-Str. 3, 53105 Bonn, Tel.: 0228 2876602, Fax: 0228 2874331, E-mail:
[email protected]
11.6.2 Referenzzentrum für die Neuroradiologie
Prof. Dr. K. Voigt, PD Dr. U. Ernemann Abteilung für Neuroradiologie des
Universitätsklinikums Tübingen, Hopp-Seyler-Str. 3, 72076 Tübingen, Tel: 070712986024,
Fax: 07071 295638
11.6.3 Referenzzentrum für die Strahlentherapie
PD Dr. med. R.-D. Kortmann, Abteilung für Strahlentherapie der Universitätsklinik
Tübingen, Hoppe Seyler Str. 3, 72076 Tübingen, Tel.: 07071 2982165, Fax: 07071 295894, email: [email protected]
11.6.4 Biometrie
Prof. Dr. H.K. Selbmann, PD Dr. C. Meisner, Institut für Medizinische
Informationsverarbeitung der Universität Tübingen, Westbahnhofstr. 55, 72070 Tübingen,
Tel.: 07071 2985072, Fax: 07071 49527, E-mail:[email protected]
11.7 Abbruchkriterien
Im Oktober 2002 ist eine Zwischenauswertung festgesetzt. Die Studie wird abgebrochen,
wenn sich zu diesem Zeitpunkt eine signifikante Überlegenheit der Abfolge Chemotherapie
vor Strahlentherapie zeigt. Da die vorliegende Studie gemäß der Deklaration von Helsinki
durchgeführt wird, ist impliziert, daß die Studie außerdem abgebrochen wird, wenn eindeutige
Evidenz besteht, daß einer der Studienarme überlegen oder nachteilig für die Patienten ist
oder bisher unbekannte Behandlungsmodalitäten für die untersuchte Patientenpopulation
vorteilhafter wären.
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12. Ethische Aspekte
Die Studie kann nur mit Zustimmung der örtlichen Ethikkomission durchgeführt werden. Ein
positives Votum der Ethik-Kommission der Medizinischen Fakultät der Universität Tübingen
liegt vor (106/99). Weitere Ethikvoten liegen von den Landesärztekammern Bayern,
Nordrhein, Rheinland-Pfalz und Thüringen und von den Ethikkommisionen der Kliniken in
Dresden, Freiburg und Regensburg vor. Jeder Patient muß nach ausführlicher Aufklärung die
von der Ethikkomission gebilligte Einverständniserklärung unterzeichnen. Eine Teilnahme
von Patienten mit eingeschränkter Einsichts- oder Zustimmungsfähigkeit ist nicht möglich.
Die Daten werden anonymisiert an die Studienzentrale weitergereicht.
Randomisierte Phase-III-Studie der sequentiellen Radiochemotherapie oligoastrozytärer Tumoren des WHOGrades III mit PCV oder Temozolomid
NOA-04
33
13. Datenerhebung und Dokumentation
Um den Aufwand für die beteiligten Zentren gering zu erhalten, wurde die Dokumentation
auf das absolute Minimum beschränkt. Die Zentren selbst koordinieren die
Nachuntersuchungen für ihre Patienten. Zu folgenden Zeitpunkten soll eine Information über
den Stand der Therapie an die Studienzentrale in Tübingen übermittelt werden, die den
Formblättern im Anhang und einer Kopie des EORTC QLQ entsprechen sollte:
Arm A
 Meldebogen bei Beginn der Strahlentherapie
 Meldebogen nach Abschluß der Strahlentherapie
 Meldebogen vor Beginn der first line-Chemotherapie
 Meldebogen bei Abschluß der first line-Chemotherapie
 Meldebogen vor Beginn der second line-Chemotherapie
 Meldebogen bei Abschluß der second line-Chemotherapie
Arm B, C
 Meldebogen vor Beginn der first line Chemotherapie
 Meldebogen bei Abschluß der first line-Chemotherapie
 Meldebogen bei Beginn der Strahlentherapie
 Meldebogen nach Abschluß der Strahlentherapie
 Meldebogen vor Beginn der second line-Chemotherapie
 Meldebogen bei Abschluß der second line-Chemotherapie
Studienzentrale
PD Dr. M. Weller
Dr. W. Wick
Dr. M. Platten
Neurologische Klinik
der Universität Tübingen
Hoppe-Seyler-Str. 3
72076 Tübingen
Tel.: 07071 2980461
Fax: 07071 295260
E-mail: [email protected]
E-mail: [email protected]
E-mail: [email protected]
Randomisierte Phase-III-Studie der sequentiellen Radiochemotherapie oligoastrozytärer Tumoren des WHOGrades III mit PCV oder Temozolomid
NOA-04
34
14. Finanzierung und Versicherung
Unter der Versicherungsscheinnummer 70-5076061 wurde beim Gerling-Konzern am
18.06.1999 eine Versicherung der Studie abgeschlossen. Grundlage des Vertrags sind die
„Allgemeinen Versicherungsbedingungen für klinische Prüfung von Arzneimitteln
(Probandenversicherung)“. Je versicherter Person bilden 1.000.000,00 DM die Höchstgrenze,
bei einer Gesamthöchstsumme von 20.000.000,00 DM bei bis zu 1.000 teilnehmenden
Patienten. Aufgrund einer zweckgebundenen finanziellen Unterstützung durch die EESEX
GmbH kann die Studienzentrale jedem Zentrum für jeden bis zur ersten Progression
vollständig dokumentierten Patienten DM 500,- als Aufwandsentschädigung zur Verfügung
stellen.
15. Abschlußbericht und Publikation
Das Studienzentrum erstellt einen Abschlußbericht, der dem NOA-Vorstand und allen
teilnehmenden Zentren zur Verfügung gestellt wird. Über das Procedere bezüglich der
eventuellen Publikation der Studienergebnisse kann zum jetzigen Zeitpunkt keine Angabe
gemacht werden. Es ist jedoch davon auszugehen, daß Zentren, die mindestens 5% der
Patienten einschleusen, an einer solchen Publikation beteiligt werden.
Randomisierte Phase-III-Studie der sequentiellen Radiochemotherapie oligoastrozytärer Tumoren des WHOGrades III mit PCV oder Temozolomid
NOA-04
35
16. Literatur
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Randomisierte Phase-III-Studie der sequentiellen Radiochemotherapie oligoastrozytärer Tumoren des WHOGrades III mit PCV oder Temozolomid
NOA-04
40
17. Ablaufschema
Phase-III-Studie der adjuvanten Chemotherapie anaplastischer Gliome: NOA-4
Resektion oder Biopsie
Histologie: anaplastisches Oligodendrogliom, Oligoastrozytom, Astrozytom
Arm A
Arme B,C
Strahlentherapie
Chemotherapie
B
C
PD
A1
PCV
A2
Temozolomid
PCV
Temozolomid
PD
PD
Strahlentherapie
PD
PD
PD
Temozolomid
Strahlentherapie
PD
PCV
Temozolomid
Randomisierte Phase-III-Studie der sequentiellen Radiochemotherapie oligoastrozytärer Tumoren des WHOGrades III mit PCV oder Temozolomid
NOA-04
PCV
41
Ablaufschema für Untersuchungen und Maßnahmen bei den drei Therapiemodalitäten
Arm A Primäre Strahlentherapie und Arm B, C Strahlentherapie
bei Progress nach initialer Chemotherapie
Beginn der Behandlung in Arm A spätestens 4 Wochen nach Operation oder Biopsie, in
Arm B und C spätestens 2 Wochen nach Diagnose des Progresses
Beginn:
Einverständniserklärung; Meldebögen (bei Arm B oder C ohne den Meldebogen für das
behandelnde Zentrum, aber Referenzneuroradiologie); Aufnahmestatus wie in 6.1 (bei
Progress ohne erneute Histologie); Blutbild; Bildgebung
Bestrahlungszeitraum
Ende der 6. Woche:
Blutbild; Meldebogen
12. Woche:
Erhebungsbogen Strahlentherapie; Behandlungsdokumentation wie auf Seite 50 ff.
4 Wochen nach Ende der Bestrahlung:
allgemein körperliche und neurologische Untersuchung; Bildgebung
3., 6., 9.,12., 16., 20., 24., 30., 36. Monat:
allgemein körperliche und neurologische Untersuchung; Bildgebung; weiter in halbjährlichen
Abständen und bei Progress Randomisierung für PCV oder Temozolomid in Arm A, bzw. crossover
in Arm B oder C
44
Arm B initiale Chemotherapie mit PCV und Arm A1/2 PCV
bei Progress nach Strahlentherapie oder Radiochemotherapie
mit Temozolomid
Beginn der Behandlung in Arm B spätestens 4 Wochen nach Operation oder Biopsie, in
Arm A1/2 spätestens 2 Wochen nach Diagnose des Progresses
Beginn:
Einverständniserklärung; Meldebögen (bei Arm A1/2 kein Zentrumsbogen aber
Referenzneuroradiologie); Aufnahmestatus wie in 6.1 (bei Progress ohne erneute Histologie);
Lungenfunktionsprüfung; basale PNP-Diagnostik der Beine; Blutbild; Bildgebung
wöchentlich:
Blutbild, Leukozyten- und Thrombozytenzahl
monatlich:
Harnstoff, Kreatinin, GOT, GPT, alkalische Phosphatase
Zyklus:
56 Tage; Tag 1: Gabe von 110 mg/m KOF CCNU unter Antiemese mit 4 mg Ondansetron p.o.;
Tag 8: Gabe von 2 mg Vincristin i.v. und Beginn der oralen Therapie mit 2 Kps. Procarbazin/die
bis incl. Tag 21; Tag 29: Gabe von 2 mg Vincristin i.v.; Tag 30-Tag 56 weiterhin Blutabnahmen
wie bisher, keine Chemotherapie;
Tag 57: Beginn des folgenden Zyklus
2
2 Zyklen PCV
vor dem 3. Zyklus:
allgemein körperliche und neurologische Untersuchung; Bildgebung; bei PD Abbruch der PCVTherapie und in Arm B Einleitung der Strahlentherapie innerhalb von 2 Wochen; in Arm A1,
Überleitung zur Temozolomid-Therapie; in Arm A2, Beendigung der Studie, weitere Behandlung
nach Maßgabe der behandelnden Ärzte in den Zentren;
bei SD, PR oder CR Fortführung der PCV-Therapie
2 Zyklen PCV
vier Wochen nach dem 4. Zyklus:
allgemein körperliche und neurologische Untersuchung; Bildgebung; bei PD Abbruch der PCVTherapie und in Arm B Einleitung der Strahlentherapie innerhalb von 2 Wochen; in Arm A1,
44
45
Überleitung zur Temozolomid-Therapie; in Arm A2, Beendigung der Studie; bei SD, PR oder CR
wird die Chemotherapie ausgesetzt
während des ersten Jahres
3, 6, 9, 12 Monate später:
allgemein körperliche und neurologische Untersuchung; Bildgebung
SD, PR, CR
PD
Wiederaufnahme
der PCV-Therapie
während des zweiten Jahres
alle 4 Monate:
allgemein körperliche undneurologische
Untersuchung; Bildgebung
5. Zyklus:
wie Zyklen 1-4
Lungenfunktionsprüfung und Neurographie
während der folgenden Jahre
alle 6 Monate:
allgemein körperliche und neurologische
Untersuchung; Bildgebung
SD, PR und CR unveränderte Abstände
der Kontrollen;
bei PD Wiederaufnahme der PCV-Therapie
am Tag 57 des 5. Zyklus:
allgemein körperliche und neurologische
Untersuchung; Bildgebung
PD
SD, PR, CR
Arm B: Bestrahlung
Arm A1:
Temozolomid
Arm A2: Abschluß
der Studie
45
6.Zyklus
PD: wie nach
dem 5.Zyklus
SD, PR, CR:
Kontrollen: s.o.
46
Arm C initiale Chemotherapie mit Temozolomid und Arm
A1/2 Temozolomid bei Progress nach Strahlentherapie oder
Radiochemotherapie mit PCV
Beginn der Behandlung in Arm B spätestens 4 Wochen nach Operation oder Biopsie, in
Arm A1/2 spätestens 2 Wochen nach Diagnose des Progresses
Beginn:
Einverständniserklärung; Meldebögen (bei Arm A1/2 ohne den Meldebogen für das
behandelnde Zentrum, jedoch mit Referenzneuroradiologie); Aufnahmestatus wie in 6.1 (bei
Progress ohne erneute Histologie); Blutbild; Bildgebung
während der Therapiezyklen
wöchentlich:
Blutbild, Leukozyten- und Thrombozytenzahl
monatlich:
Harnstoff, Kreatinin, GOT, GPT, -GT, alkalische Phosphatase, Elektrolyte
Zyklus:
Zyklusdauer: 28 Tage
Tag 1-5: Gabe von 200 mg/m2 (Arm A1 und B: initial 150 mg/m2) KOF Temozolomid als Kapseln
unter einer Antiemese
mit 4 mg Ondansetron p.o.
4 Zyklen Temozolomid
Vor dem 5. Zyklus:
allgemein körperliche und neurologische Untersuchung; Bildgebung; bei PD Abbruch der
Temozolomid-Therapie und in Arm C Einleitung der Strahlentherapie innerhalb von 2 Wochen; in
Arm A2, Überleitung zur PCV-Therapie; in Arm A1, Beendigung der Studie, weitere Behandlung
nach Maßgabe der behandelnden Ärzte in den Zentren;
bei SD, PR oder CR Fortführung der Temozolomid-Therapie
4 Zyklen Temozolomid
46
47
vier Wochen nach dem 8. Zyklus:
allgemein körperliche und neurologische Untersuchung; Bildgebung; bei PD Abbruch der
Temozolomid-Therapie und in Arm C Einleitung der Strahlentherapie innerhalb von 2 Wochen; in
Arm A2, Überleitung zur PCV-Therapie; in Arm A1, Beendigung der Studie; bei SD, PR oder CR
wird die Chemotherapie ausgesetzt
während des ersten Jahres
3, 6, 9, 12 Monate später:
allgemein körperliche und neurologische Untersuchung; Bildgebung
SD, PR, CR
PD
Wiederaufnahme
der Temozolomid-Therapie
während des zweiten Jahres
alle 4 Monate:
allgemein körperliche undneurologische
Untersuchung; Bildgebung
9-10. Zyklus:
wie Zyklen 1-8
während der folgenden Jahre
alle 6 Monate:
allgemein körperliche und neurologische
Untersuchung; Bildgebung
SD, PR und CR unveränderte Abstände
der Kontrollen;
PD: Wiederaufnahme Temozolomid 9. Zyklus
nach dem 10. Zyklus:
allgemein körperliche und neurologische
Untersuchung; Bildgebung
PD
SD, PR, CR
Arm B: Bestrahlung
Arm A1:
Temozolomid
Arm A2: Abschluß
der Studie
47
11. u. 12. Zyklus
PD: wie nach
dem 8.Zyklus
SD, PR, CR:
Kontrollen: s.o.
48
18. Anlagen
Neuropathologische Referenzbegutachtung
47
Einsendebogen Neuropathologie für molekularbiologische Untersuchungen
53
Einsendebogen Neuroradiologie
54
Antwortbogen Neuroradiologie
55
Richtlinien zur Durchführung der Strahlentherapie
56
Einverständniserklärung-Strahlentherapie
57
Erhebungsbögen-Strahlentherapie
60
Basismeldebogen
63
Dokumentations- und Meldebögen
64
Meldebogen für das Auftreten unerwünschter Ereignisse
78
Meldebogen im Verlauf
79
Meldebogen bei Erreichen des primären Endpunktes
80
Meldebogen für das Ausscheiden aus der Studie
81
Aufklärungsblätter
82
Einverständniserklärungen
89
Skalen zur Toxizität
91
Aktivitätsindex nach Karnofsky
96
Blankomeldebogen für schwerwiegende, unerwartete Ereignisse
97
Unterschriftenseite
98
Einsendebogen Referenzbegutachtung
99
EORTC QLQ-C30
100
EORTC OLQ-Brain 20
102
Mini Mental Test
103
Votum der Ethikkommission der Universität Tübingen
104
Votum der Ethikkommission der Bayrischen Landesärztekammer
105
Votum der Ethikkommission der Ärztekammer Nordrhein
106
Votum der Ethikkommision der Ärztekammer Rheinland-Pfalz
107
Votum der Ethikkommission der Landesärztekammer Thüringen
108
Votum der Ethikkommission des Klinikums Regensburg
109
Votum der Ethikkommission der Universität Dresden
110
Versicherungsschein
111
48
49
Standardisierte Referenzbegutachtung von Biopsiepräparaten
im Rahmen der randomisierten Studie
Sequentielle Radiochemotherapie oligoastrozytärer Tumoren des WHO-Grads III
Die standardisierte und einheitliche histopathologische Begutachtung durch ein
neuropathologisches Referenzzentrum ist eine wesentliche Voraussetzung für eine
Therapiestudie oligoastrozytärer Tumoren. Sie wird daher für alle Studienpatienten
verbindlich festgelegt. Frühere Untersuchungen haben gezeigt, daß in der Gruppe
oligoastrozytärer Gliome erhebliche Diskrepanzen in der histopathologischen
Beurteilung auftreten können. Bei dieser Tumorentität ist eine einheitliche
Klassifikation und Gradierung daher von entscheidender Bedeutung. Eine weitere
wichtige Aufgabe im Rahmen der Studie besteht in der Gewinnung und Asservierung
von Tumor-Frischgewebe sowie von Blutproben der Studienpatienten. Von der
Studienleitung wurde das Hirntumor-Referenzzentrum der Deutschen Gesellschaft für
Neuropathologie und Neuroanatomie am Institut für Neuropathologie der
Universitätskliniken Bonn mit der Referenzbegutachtung beauftragt.
Die folgenden Tumorentitäten sollen einbezogen werden:
 Anaplastische Oligodendrogliome WHO-Grad III
 Anaplastische Oligoastrozytome WHO-Grad III
 Anaplastische Astrozytome WHO-Grad III
Zu den Aufgaben des Referenzzentrums im Rahmen dieser Studie zählen:

eine standardisierte histopathologische Untersuchung aller aufgenommenen
Tumorbiopsien unter Einsatz moderner morphologischer Untersuchungstechniken,

die Sammlung und Archivierung aller Tumorbiopsie-Präparate,

die
systematische
Ablage
aller
erhobenen
Untersuchungsmerkmale in einer Computer-Datenbank,

die Asservierung von Tumor-Frischgewebe sowie von
Studienpatienten für molekulargenetische Untersuchungen und

die wissenschaftliche Auswertung des eingesandten Tumormaterials.
49
histopathologischen
Blutproben
der
50
Untersuchungsmaterial und histopathologisches Untersuchungsprogramm
Von jedem Patienten, der an der Studie teilnimmt, werden bioptisch entnommene
Gewebeproben histopathologisch untersucht. Das lokale behandelnde Zentrum verpflichtet
sich dazu, Biopsiematerial und einen Einsendebogen mit klinischen Angaben von jedem
Patienten zu versenden. Die Studienleitung und das Referenzzentrum in Bonn werden ihre
Datenbanken regelmäßig, in ca. dreimonatigen Abständen, abgleichen. Es sollen
repräsentative Paraffinblöcke zur Untersuchung zur Verfügung gestellt werden. Dadurch
werden eine reproduzierbare, vergleichbare Untersuchungsqualität gewährleistet und der
Versand der Proben erheblich vereinfacht. Paraffinblöcke sind auch deshalb erforderlich, da
alle immunhistochemischen Reaktionen standardisiert auf einem Immunhistochemie-FärbeAutomaten mit Spezialobjektträgern durchgeführt werden. Alle leihweise zur Verfügung
gestellten Paraffinblöcke werden nach Abschluß der Untersuchungen direkt an den Einsender
retourniert. Die von den Gewebeblöcken angefertigten Schnitte werden sowohl für eine H&EFärbung verwendet als auch mit immunhistochemischen Techniken gefärbt. Für die referenzneuropathologische Einstufung oligoastrozytärer Tumoren, insbesondere zur Abgrenzung von
Oligoastrozytomen
und
Astrozytomen,
sind
immunhistochemische
Reaktionen
mit
Antikörpern gegen astrozytäres GFAP und gegen S-100 Protein erforderlich. Desweiteren
wird die proliferative Aktivität der Tumorzellen mit dem Antikörper MIB-1 gegen das Ki-67Antigen bestimmt. Mit Antikörpern gegen p53 und EGFR wird nach abnormem TP53Genprodukt und überexprimiertem EGF-Rezeptor gesucht. Für eventuell anfallende, weitere
Spezialuntersuchungen werden fünf Leerschnitte pro Patient angefertigt und asserviert.
Jeder Tumor wird von zwei Fachärzten für Neuropathologie evaluiert und entsprechend den
Kriterien der WHO-Klassifikation beurteilt. Bei der Referenzbegutachtung oligoastrozytärer
Tumoren sind der Nachweis und die Einstufung einer astrozytären Tumorkomponente sowie
die Gradierung von hohem Stellenwert. Für die Diagnose von Oligoastrozytomen fordern wir
einen Mindestanteil von ca. 20 % für die mindervertretene Komponente; als
Gradierungsmerkmal wird einer erhöhten Proliferationsfraktion über 5% eine besondere
Bedeutung beigemessen. Schließlich muss auf die Abgrenzung anaplastischer Astrozytome
gegenüber Glioblastomen geachtet werden (wichtige Kriterien: Nekrosen; Ausmaß von
Gefäßproliferaten). Es wird ein Katalog histopathologischer und immunhistochemischer
Parameter festgelegt, der für jeden Fall separat bewertet wird. Der Befundbericht enthält eine
Beschreibung der histopathologischen und immunhistochemischen Charakteristika des
50
51
jeweiligen Tumors sowie eine semiquantitative Erfassung der Proliferationsaktivität.
Berichtkopien werden sowohl an den Koordinator der Studie als auch an den lokalen
Pathologen/Neuropathologen versandt. Alle Daten sind in einer Filemaker-Pro-Datei
gespeichert. Die in Bonn angefertigten Schnitte, die histopathologischen Untersuchungsbögen
und Kopien der Befundberichte sowie Tumor-Frischgewebe und Blutproben werden im
Hirntumor-Referenzzentrum aufbewahrt. Sowohl die Datenbank als auch die Archive der
gefärbten Präparate bleiben solchen Personen jederzeit zugänglich, die von der Studienleitung
autorisiert sind.
Für
alle
Proben
wird
ein
standardisiertes
referenzneuropathologisches
Untersuchungsprogramm durchgeführt, dessen Ergebnisse in einer Computerdatei abgelegt
werden und für spätere Auswertungen zur Verfügung stehen. Die folgenden Parameter
werden erhoben:
Patienten-Nummer aus der Studie
Untersuchungsnummer des Referenzzentrums (R - )
Histopathologischer Befund
Histopathologische Diagnose (nach WHO)
WHO-Grad
Diagnose-Datum in Bonn
Verantwortliche Neuropatholog(inn)en im Referenzzentrum
51
52
Im Rahmen einer wissenschaftlichen Begleituntersuchung
histopathologischen Parameter standardisiert erhoben:
Vorherrschender Zelltyp
Hellzellig
Gemistocytisch
Fibrillär
Spindelzellig
Riesenzellig
Klein, undifferenziert
Astrozytäre Komponente
Bis 20%
20-50%
Über 50%
Separat
Diffus
GFAP-Reaktion in den Tumorzellen
< 10%
> 10%
> 50%
GFAP-immunreaktive Zellpopulation
Minigemistozyten
Gemistozyten
Gliofibrilläre Astrozyten
Reaktive Astrozyten
Tumorproliferationsrate (MIB-1 / Ki-67)
< 1%
1 - 4,9%
5 - 10%
> 10%
Gefäßstatus des Tumorgewebes
Unauffällig
Delikates Tumorkapillarnetz (chicken wire)
Moderate Gefäßproliferation
Glomeruloide Gefäßproliferation
Gefäßthrombosen
Nicht nachweisbar
Nachweisbar
52
werden
die
folgenden
53
Tumornekrosen
Nein
Einzelzellnekrosen
Strichförmige Nekrosen
Flächenhafte Nekrosen
Tumorzellinfiltration
Nicht nachweisbar
Nachweisbar
Infiltrierte Region
Kortex / Kerngebiet
Marklager
Verkalkungen
Nicht nachweisbar
Nachweisbar
Infiltrationsmuster
Diffus
Perivaskulär
Entlang von Faserbahnen
Perineuronal
Subpial / subarachnoidal
Asservierung von Tumorfrischgewebe und Blutproben
Molekulargenetische Befunde deuten darauf hin, daß Oligodendrogliome und
Oligoastrozytome eine von Astrozytomen verschiedene molekulare Pathogenese aufweisen
und daß das Muster molekularer Veränderungen eine Voraussage über das Ansprechen auf
die adjuvante Chemotherapie erlaubt. Der Schwerpunkt molekular-neuropathologischer
Untersuchungen liegt derzeit auf Analysen für allelische Verluste der chromosomalen Arme
1p, 10q und 19q, Deletionen oder Hypermethylierung des CDKN2A-Gens auf Chromosom
9p, Mutationen der TP53- und PTEN-Gene und Amplifikation bzw. Überexpression des
EGFR-Onkogens.
Im Rahmen dieser Studie sollen daher von einer möglichst großen Anzahl der Patienten
Tumor-Frischgewebe und Blutproben für molekular-neuropathologische Untersuchungen
gewonnen werden. Für diese Analysen werden ca. 1 g natives Tumorgewebe - unmittelbar
postoperativ eingefroren und bei –80oC gelagert - sowie 20 ml Zitratblut jedes Patienten
benötigt. Die Proben werden in der Tumorbank des Referenzzentrums asserviert und hier
bzw. in Zusammenarbeit mit Kooperationspartnern auf dem Gebiet der molekularen
Neuropathologie auf die beschriebenen Parameter analysiert. Eine detaillierte Anleitung für
Entnahme und Versand der Frischgewebeproben ist als Anlage beigefügt (siehe Seite 31).
Auch diese wertvollen Gewebeproben bleiben jederzeit den Einsendern sowie solchen
Personen zugänglich, die von der Studienleitung autorisiert sind.
53
54
Korrespondenz- und Versandadresse
Prof. Dr. O.D. Wiestler
Hirntumor-Referenzzentrum
Institut für Neuropathologie
Universitätskliniken Bonn
Sigmund-Freud-Strasse 25
53105 Bonn
Tel.: 0228 287 6606
Fax: 0228 287 4331
e-Mail: [email protected]
54
55
Institut für NeuropathologieSigmund-Freud-Strasse 25
Universitätskliniken Bonn
53105
Telefon
Telefax
e-Mail:
Direktor: Prof. Dr. O.D. Wiestler
Bonn
0228 287 6523
0228 287 4331
[email protected]
Hirntumor-Referenzzentrum der Deutschen Gesellschaft
für Neuropathologie und Neuroanatomie
Einsendung von Gewebe für
molekularbiologische Untersuchungen
Sehr verehrte Frau Kollegin
Sehr geehrter Herr Kollege
Besten Dank für Ihre freundliche Bereitschaft, Gewebe für molekularbiologische und zellbiologische
Untersuchungen an das Hirntumor-Referenzzentrum zu versenden. Da wir bei molekulargenetischen
Arbeiten auch in der Ära der Polymerase-Kettenreaktion (PCR) für viele Anwendungen natives, nicht
fixiertes Gewebe benötigen und da zum Nachweis von betroffenen Tumor-Suppressor-Genen normale
DNA desselben Patienten erforderlich ist, möchten wir Sie bitten, für den Versand von Material
folgendes zu beachten:
Eine Probe mit vitalem Tumorgewebe sollte in frischem Zustand per Intercity Kurier auf einem
feuchten Tupfer oder in Puffer-Lösung (z.B. PBS, Ringer-Lösung, physiologische NaCl,
Kulturmedium - in einem sterilen Röhrchen) bei Raumtemperatur versandt werden. Telefonische
Vorabstimmung ist sehr hilfreich, da wir das Material am Bonner Bahnhof selbst abholen und
unmittelbar weiterverarbeiten können! Für die Untersuchungen ist eine Probe von ca. 0.5 - 1 cm3
erforderlich (grössere Proben wären von Vorteil!).
Alternativ kann das Gewebe tiefgefroren und bei -80oC bis zum Versand gelagert werden. Der
Versand gefrorenen Materials sollte auf Trockeneis erfolgen.
Als Referenz-DNA wird von jedem Patienten eine Probe Zitratblut (20 ml) benötigt. Auch die
Blutprobe kann tiefgefroren gelagert und transportiert oder in frischem Zustand bei Raumtemperatur
per Express versandt werden.
Wir sind jederzeit gerne bereit, die Versandmodalitäten mit Ihnen telefonisch abzustimmen.
Mit besten Grüssen und auf eine gute Zusammenarbeit
Ihr
O.D. Wiestler & die Mitarbeiter des Hirntumor-Referenzzentrums
55
56
Einsendebogen für die standardisierte Neuroradiologische Referenzbegutachtung
Randomisierte Phase-III-Studie der sequentiellen Radiochemotherapie oligoastrozytärer
Tumoren des WHO-Grades III mit PCV oder Temozolomid
Die
standardisierte
und
einheitliche
neuroradiologische
Begutachtung
durch
ein
neuroradiologisches Referenzzentrum ist eine wesentliche Voraussetzung für eine Therapiestudie
von Hirntumoren. Sie wird daher bei jeder Progression innerhalb der Studie verbindlich festgelegt.
Der Effekt der Therapie wird in Anlehnung an die Kriterien von McDonald et al. (1990) beurteilt.
Neuroradiologisches Referenzzentrum dieser Studie ist die Abteilung für Neuroradiologie des
Universitätsklinikums Tübingen.
Einsendendes Zentrum:
Patienteninitialen:
[
] Vorname
Geburtsdatum:
[ ] Tag
[ ] Nachname
[ ] Monat
[
] Jahr
Studiennummer:
Referenzhistologie:
[ ] A°III
[ ] O°III
Studienarm:
[ ]A
Beginn der Therapie:
[ ] Tag
[ ] Monat
[
] Jahr
Abschluss der Therapie:
[ ] Tag
[ ] Monat
[
] Jahr
Neuroradiologischer Befund:
PD
CT/MRT:
aktuell (Datum):
[ ]B
[ ] OA°III
[ ]C
Voraufnahme (Datum):
______________________________________
Unterschrift der/des verantwortlichen Arztes
_________
Datum
56
57
Antwortbogen für die standardisierte Neuroradiologische Referenzbegutachtung
Randomisierte Phase-III-Studie der sequentiellen Radiochemotherapie oligoastrozytärer
Tumoren des WHO-Grades III mit PCV oder Temozolomid
Einsendendes Zentrum:
Patienteninitialen:
[
] Vorname
Geboren:
[ ] Tag
[ ] Nachname
[ ] Monat
[
] Jahr
Studiennummer:
Referenzhistologie:
[ ] A°III
Studienarm:
[ ]A
[ ] O°III
[ ]B
[ ] OA°III
[ ]C
Wir bestätigen die Progression (PD) nach McDonald Kriterien.
( )
Wir bestätigen die Progression (PD) nicht und werden telephonisch mit Ihnen Kontakt
aufnehmen.
( )
Datum
PD Dr. U. Ernemann
57
58
RICHTLINIEN ZUR Strahlentherapie BEI ANAPLASTISCHEN ASTROZYTOMEN,
OLIGODENDROGLIOMEN UND OLIGOASTROZYTOMEN DES WHO-Grads III
Spätestens 4 Wochen nach Operation oder Biopsie erfolgt im Standardtherapiearm A die
Strahlentherapie, in den Armen B und C spätestens 2 Wochen nach Diagnose der
Tumorprogredienz.
BESTRAHLUNGSPLANUNG / PLANUNGSZIELVOLUMEN
Die Tumorregion wird je nach Lokalisation mit einer optimierten Bestrahlungstechnik bestrahlt. Die
Zielvolumenbestimmung orientiert sich an den prätherapeutischen diagnostischen
Computertomographien bzw. Kernspintomographien. Basis bilden kontrastangehobene
Computertomographien oder T1-gewichtete Kernspintomographien in axialer Schichtung. Das
Zielvolumen umfaßt den kontrastmittelanreichernden Tumor mit einer 2 cm breiten
Sicherheitszone. Um das umliegende gesunde Hirngewebe zu schonen, ist in den meisten Fällen
eine computergestützte Bestrahlungsplanung erforderlich. Das Isozentrum wird nach Übertragung
des Isodosenplanes mit zwei Simulationsaufnahmen (0° sowie 90°bzw. 270°) dokumentiert. Bei
isozentrischen Gegenfeldern reicht eine Simulationsaufnahme aus.
DOSIERUNG / FRAKTIONIERUNG / DOSISSPEZIFIZIERUNG
Die Strahlentherapie erfolgt nach konventionellem Fraktionierungsschema, d.h., es werden in 5
Einzelfraktionen pro Woche mit jeweils 2,0 Gy (ICRU-Referenzpunkt) bis insgesamt 60,0 Gy
Zielvolumendosis über einen Zeitraum von 6 Wochen appliziert. Liegen Anteile des Hirnstammes
oder das Chiasma opticum im Bestrahlungsfeld, werden die Einzeldosis auf 1,8 Gy reduziert und
die Risikoorgane ab einer Gesamtdosis von 54 Gy ausgespart. Die Gesamtdosis im Tumorgebiet
beträgt in diesem Fall 59,4 Gy.
Dosierung und Fraktionierung für die Bestrahlung der Tumorregion mit einer
Sicherheitszone von 2 cm:
Zielvolumen
Erweiterte
Tumorregion
Zahl der Fraktionen
30-33
Fraktionsdosis
1,8 / 2,0 Gy
Gesamtdosis
60,0 Gy /
59,4 Gy
Dauer
6 Wochen
DOSISPEZIFIKATION
Die Dosisspezifizierung richtet sich nach den Empfehlungen des ICRU-Reportes 50.
Der ICRU-Referenzpunkt liegt auf dem Schnittpunkt der Zentralstrahlen. Die Dosis im
Referenzpunkt wird auf 100% normiert. Die Inhomogenitäten dürfen die Grenzen zwischen 95%
und 107% der Referenzdosis im Zielvolumen nicht überschreiten. Angegeben werden
Dosismaximum und -minimum innerhalb des Zielvolumens sowie mögliche Dosisspitzen "hot
spots" (Dosismaximum außerhalb des Zielvolumens).
58
59
LAGERUNG DES PATIENTEN
Besondere Sorgfalt gilt der Lagerung des Patienten, die eine exakte und reproduzierbare Einstellung
garantieren soll. Die Bestrahlung erfolgt in Rückenlage. Es ist hierbei auf eine ausreichende
Fixierung des Kopfes, z.B. durch eine Gesichtsmaske, zu achten, um eine reproduzierbare
Durchführung der Bestrahlung zu gewährleisten. Die Lagerungshilfen sind mit dem Patienten in
Bestrahlungsposition mit Polaroidbildern zu dokumentieren.
NEBENWIRKUNGEN DER STRAHLENTHERAPIE
Es können während der Bestrahlung Hirndrucksymptome wie Kopfschmerzen, Übelkeit und
Erbrechen auftreten. Diese Erscheinungen werden durch die Applikation von Dexamethason (z.B. 3
x 2-4 mg/m²/Tag) abgemildert oder ganz beseitigt. Mit der Schädelbestrahlung ist je nach
individuellem Bestrahlungsfeld generell eine lokale Alopezie verbunden, die häufig nicht reversibel
ist.
DOKUMENTATION / QUALITÄTSSICHERUNG DER STRAHLENTHERAPIE
Zur ersten Bestrahlung sind Feldkontrollaufnahmen (Verifikationen) von allen Bestrahlungsfeldern
in Behandlungsposition anzufertigen, die die genauen Feldgrenzen aufzeigen. Im Verlauf der
Strahlenbehandlung müssen diese in wöchentlichen Abständen wiederholt werden. Ziel der
Qualitätssicherung ist, für die angewendeten Techniken eine zuverlässige Erfassung des
Zielvolumens zur Optimierung der Tumorkontrolle zu gewährleisten.
Gleichzeitig soll eine Senkung der Nebenwirkungen durch sichere Aussparung normalen Gewebes
sowie von Risikoorganen erreicht werden. Hierzu ist die Überprüfung der Verlässlichkeit der
Applikationen unerlässlich.
Der Studienzentrale (PD Dr. R.-D. Kortmann) sind zuzusenden :
 der Erhebungsbogen mit den Patientendaten sowie den Daten über die Bestrahlungstechnik und
Dosierung,
 die Polaroidbilder zur Dokumentation der Patientenlagerung,
 Kopien der prä-und postoperativen CT- bzw. MR-Bilder, wobei anzugeben ist, welches
Zielvolumen der Strahlentherapie zugrunde gelegt wurde,
 Kopien der Simulationsaufnahmen,
 Kopien der Verifikationsaufnahmen am Strahlentherapiegerät für alle Felder, die alle
Feldgrenzen und alle eingesetzten Blenden zeigen sollten,
 Kopien des Radiotherapieplanes, der der Dosisverordnung zugrunde liegt und
 Kopien des Radiotherapie-Behandlungsprotokolls, das tägliche Dosis, Daten der
Behandlungstage, Unterbrechungen und Gesamtdosis erhält.
EINVERSTÄNDNISERKLÄRUNG
Die Patienten müssen über die Wirkungen und Nebenwirkungen der Strahlentherapie aufgeklärt
werden. Das Einverständnis zur Strahlentherapie muß durch einen Radioonkologen gesondert
eingeholt werden.
59
60
EINVERSTÄNDNISERKLÄRUNG / STRAHLENTHERAPIE
Ich bestätige durch meine Unterschrift, daß ich heute durch den unten genannten
Strahlentherapeuten ausführlich über vorliegende Erkrankung, deren Heilungsaussichten, das
Ergebnis der Operation und die vorgesehene Behandlung unterrichtet worden bin. In der
Chemotherapiephase soll ein neues Chemotherapieprotokoll hinsichtlich seiner Verträglichkeit und
Wirksamkeit geprüft werden.
Die Strahlentherapie ist eine wirkungsvolle Behandlungsmaßnahme. Wir achten darauf, daß die
Behandlung so schonend wie möglich durchgeführt wird. Trotz sorgfältiger Planung und
Durchführung sind Nebenwirkungen jedoch nicht immer zu vermeiden. Kopfschmerz, Müdigkeit
und leichte Übelkeit als unmittelbare Folgen der Strahlenbehandlung sind heute selten und
schwächer ausgeprägt als früher. Im Bereich der bestrahlten Kopfhaut (und auch an den gegenüber
liegenden Hautpartien) werden die Haare ausfallen. Sie wachsen jedoch innerhalb der ersten
Monate nach Bestrahlungsabschluß nach. Häufig kann es zu einem bleibenden Haarverlust
kommen. An der Haut selbst wird sich eine vorübergehende Trockenheit und Rötung zeigen.
Liegen Gehörgang und Ohrmuschel im Bestrahlungsgebiet, kann es zu leicht nässenden
Hautreaktionen kommen. Diese unmittelbaren Nebenwirkungen der Strahlenbehandlung heilen
meist nach Bestrahlungsabschluß komplikationslos ab. Eine Beeinträchtigung der mitbestrahlten
gesunden Hirnzellen läßt sich nicht mit letzter Sicherheit ausschließen. In Folge von
Wasseransammlungen (Ödem) im Gehirn können sich während der Behandlung krankheitsbedingte
Beschwerden (z.B. Lähmungen, Krampfanfälle, Kopfschmerzen) verstärken bzw. - wenn sie durch
eine Operation beseitigt waren - vorübergehend wieder einstellen. Auch ein Nachlassen der
Konzentration und Merkfähigkeit ist möglich. Diese Beschwerden können sich selten auch erst
Monate nach Abschluß der Strahlenbehandlung einstellen. Als weitere dauerhafte und
schwerwiegende Spätfolgen können selten auftreten: Wetterfühligkeit, rasche Ermüdbarkeit und
geistige Verlangsamung, Beeinträchtigung der Hormonbildung im Zwischenhirn bzw. in der
Hirnanhangsdrüse mit Auswirkung auf den Stoffwechsel (Schilddrüse). Sehr selten kommt es
örtlich zu einem begrenzten Absterben von benachbartem Hirngewebe (Hirnnekrose) und damit
Ausfall eines Nervenzentrums. Selten tritt ein unregelmäßiges Schädelwachstum auf. Gerade die
schwersten, der hier aufgeführten seltenen Komplikationen, wie bleibende Lähmungen, können
auch in Folge des Fortschreitens der Erkrankung auftreten und sind ohne Bestrahlung sehr viel
häufiger. Selten können nach einer Bestrahlung auch Zweittumoren auftreten.
60
61
Über die genannten Punkte wurde mit mir ausführlich und verständlich gesprochen. Ich kann die
Einwilligung jederzeit zurückziehen und eine andere Behandlung wählen. Dadurch entstehen keine
Nachteile.
Die Einwilligung zur maschinellen Verarbeitung der Patientendaten erfolgt gesondert.
........................................, den .....................
............................................................................................
Unterschrift des Patienten
.........................................................
Unterschrift des aufklärenden Arztes
REFERENZZENTRUM / STRAHLENTHERAPIE
Das Referenzzentrum für die Strahlentherapie übernimmt die Aufgaben der Beratung der
teilnehmenden Ärzte, der wissenschaftlichen Bearbeitung der strahlentherapeutischen
Dokumentation und der Qualitätssicherung. Verantwortlich:
PD Dr. med. R.-D. Kortmann
Abteilung für Strahlentherapie der Universitätsklinik Tübingen
Hoppe Seyler Str. 3
72076 Tübingen,
Tel: 07071/ 2982165
Fax: 07071 295894
e-mail : [email protected]
61
62
- ERHEBUNGSBOGEN STRAHLENTHERAPIE Seite 1Bitte vom Radiotherapeuten 6 Wochen nach Abschluß der Bestrahlung auszufüllen
und zu schicken an: Dr. med R.-D. Kortmann, Abtlg f. Strahlentherapie der
Universitätskliniken, 72076 Tübingen, Tel: 07071 / 2982166, Fax 07071/2985894
I) P A T I E N T E N D A T E N | R T / A B S C H L U S S
Initialen (Vorname/Nachname): _________
Studiennummer:________
Geb.-Datum: ___________
Geschlecht: ___ (männl.=1, weibl.=2)
Behandelnde Klinik (Strahlentherapie): ________________________________________________
Beginn der Therapie: ____________
Ende der Therapie: ____________
Dosis:
Gesamtdosis
Einzeldosis
Anzahl/Tag
Tumor
_______Gy
________Gy
________
Unterbrechung / Abbruch der RT: ___ (ja=1, nein=2)
Datum der Unterbrechung: von __________ bis __________
= ______ Tage
Grund: _____________________________________________________________
KNOCHENMARKTOXIZITÄT
Datum
Wert
Leukocyten - Nadir
_________
________
______/mm³
Thrombocyten - Nadir
_________
________
______/mm³
Erythrocytentransfusion
_________
Thrombocytentransfusion
_________
Blutbild bei RT-Beginn,
Leukozyten
_____________/mm³
Thrombozyten _____________/mm³
Blutbild bei Abschluß der RT,
Leukozyten
_____________/mm³
Thrombozyten _____________/mm³
62
63
- ERHEBUNGSBOGEN STRAHLENTHERAPIE Seite 2Bitte vom Radiotherapeuten 6 Wochen nach Abschluß der Bestrahlung auszufüllen
und zu schicken an: Dr. med R.-D. Kortmann, Abtlg f. Strahlentherapie der
Universitätskliniken, 72076 Tübingen, Tel: 07071 / 2982166, Fax 07071/2985894
II) S T R A H L E N T H E R A P I E T E C H N I K
DOSIERUNG
“LIMITED VOLUME“ TUMORREGION MIT SICHERHEITSABSTAND 2 cm
Beginn RT (Datum): ____________
RT-Ende (Datum): ____________
Linearbeschleuniger (Energie) _____ MV
CO-60 _____
Feldgröße 1
_______ cm * _______ cm
Feldgröße 2
_______ cm * _______ cm
(Feldgröße 3 _______ cm * _______ cm)
CT-Plan ___
Gegenfelder ___
Mehrfeldertechnik ___
Keilfilter ___
Rotation ___
Zielvolumendosis/Referenzpunkt: ________ Gy
Dosismaximum
_______ %
Dosisminimum
_______ %
Dosisspitze ("hot spot") _______ %
Dosis im Risikoorgan :
Hirnstamm:______ Gy
Chiasma opticum:_________Gy
Augenlinse li:________Gy
Augenlinse re:________Gy
Retina li:________Gy
Retina re:________Gy
Innenohr li:_______Gy
Innenohr re: _________Gy
Fixierungs/Art:___________________________________________________________
Besonderheiten: ________________________________________________________________
63
64
- ERHEBUNGSBOGEN STRAHLENTHERAPIE Seite 3Bitte vom Radiotherapeuten 6 Wochen nach Abschluß der Bestrahlung auszufüllen
und zu schicken an: Dr. med R.-D. Kortmann, Abtlg f. Strahlentherapie der
Universitätskliniken, 72076 Tübingen, Tel: 07071 / 2982166, Fax 07071/2985894
NEBENWIRKUNGSSCORE / MAXIMALE AKUT-REAKTIONEN
(MODIF. NACH WHO)
Initialen (Vorname/ Nachname):__________
Studiennummer:_________
Geb.-Datum: __________
1. NEUROTOXIZITÄT
Kopfschmerzen : ___
(0 Keine, 1 gering, 2 mäßig, 3 schwer)
Übelkeit / Erbrechen : ___
(0 Keine, 1 gelegentlich, 2 dauernd)
Krampfanfälle : ___
(0 Keine, 1 unter Medikation kontrolliert, 2 unter
Medikation kaum beherrschbar)
2. INFEKTIONEN : ___
(0 keine, 1 bakteriell, 2 viral, 3 Pilz, 4 Kombination, 5 andere, 6 nicht
isoliert)
3. HAUT : ___
( 0 Keine Reaktion, 1 geringes Erythem, Epilation, trockene Schuppung,
2 deutliches Erythem, mäßiges Ödem,
3 feuchte Epitheliolysen,
massives Ödem,
4 Ulzeration, Nekrose)
4. KNOCHENMARKTOXIZITÄT
Blutbild bei RT-Beginn
Leukozyten _____________/mm³
Thrombozyten_____________/mm³
Blutbild bei Abschluß der RT
Leukozyten _____________/mm³
Thrombozyten_____________/mm³
Datum
Wert
Leukozyten - Nadir
_________
________/mm³
Thrombozyten - Nadir
_________
________/mm³
Erythrozytentransfusion (Anzahl)
_________
Thrombozytentransfusion (Anzahl)
_________
5. Sonstige Toxizität (evtl. Zusatzseite verwenden): ________________________
___________________________________________________________________
Unterschrift:
Datum:
64
65
Bogen für die Meldung eines neuen Patienten in die NOA-4-Studie der sequentiellen
Radiochemotherapie oligoastrozytärer Tunoren des WHO-Grades III mit PCV oder
Temozolomid
Klinikbezeichnung:
Initialen des Patienten
[
] Vorname
Geburtsdatum
[
] Tag
Einschlußkriterien gemäß
Abschnitt 5.1 des Protokolls
erfüllt?
[ ] ja
Bei ‚unklar‘ Frage:
[ ] unklar
Ausschlußkriterien gemäß
Abschnitt 5.2 des Protokolls
beachtet?
[ ] ja
Bei ‚unklar‘ Frage:
[ ] unklar
Histologie mit
[ ] A°III (entspechend anaplastischem Astrozytom)
[ ] O°III (entsprechend anaplastischem Oligodendrogliom)
[ ] OA°III (entsprechend anaplastischem Oligoastrozytom)
[ ] Tag [ ] Monat [ ] Jahr
Datum und
Institutsbezeichnung:
[
Referenzhistologie mit
Datum:
[ ] A°III
[ ] Tag
Eingangsuntersuchung
einschließlich
Laborkontrollen und
Röntgen-Thorax gemäß
Abschnitt 6.1 durchgeführt:
Datum:
[ ] Nachname
] Monat
[
] Jahr
[ ] O°III
[ ] OA°III
[ ] Monat [ ] Jahr
Besonderheiten:
Karnofsky-Index:
%
Mini-Mental-Status:
/30
EORTC QLQ:
[ ] ja
Ausmaß der Resektion:
Datum:
[ ] komplett
[ ] Tag [
[ ] inkomplett
[ ] Biopsie
] Monat [ ] Jahr
Datum der Randomisierung:
[
] Monat
] Tag
[ ] nein
[
_________________________________________
Unterschrift der/des verantwortlichen Ärztin/Arztes
65
[
] Jahr
___________________
Datum
66
Meldebogen bei Beginn der Strahlentherapie
Initialen:
[
] Vorname
Geboren:
[
] Tag
Geschlecht:
[ ] weiblich
Referenzhistologie:
[ ] A°III
Studienarm:
A
Arm A, Blatt 1
[ ] Nachname
Studiennummer:
Karnofsky-Index:
%
Mini-Mental-Status:
/30
[
] Monat
[
] Jahr
[ ] männlich
[ ] O°III
[ ] OA°III
EORTC QLQ:
[ ] ja
Ausmaß der Resektion:
Datum:
[ ] komplett
[ ] Tag [
[ ] inkomplett
[ ] Biopsie
] Monat [ ] Jahr
Beginn der Strahlentherapie:
[
] Monat
] Tag
[ ] nein
[
_________________________________________
Unterschrift der/des verantwortlichen Ärztin/Arztes
66
[
] Jahr
___________________
Datum
67
Meldebogen nach Abschluß der Strahlentherapie
Initialen:
[
] Vorname
Geboren:
[
] Tag
Geschlecht:
[ ] weiblich
Referenzhistologie:
[ ] A°III
Arm A, Blatt 2
[ ] Nachname
Studiennummer:
Karnofsky-Index:
%
Mini-Mental-Status:
/30
[
] Monat
[
] Jahr
[ ] männlich
[ ] O°III
[ ] OA°III
EORTC QLQ:
[ ] ja
[ ] nein
Beginn der Strahlentherapie:
[
] Tag
[
] Monat
[
] Jahr
Ende der Strahlentherapie:
[
] Tag
[
] Monat
[
] Jahr
[
] Tag
[
] Monat
[
] Jahr
Besondere Vorkommnisse:
Datum:
_________________________________________
Unterschrift der/des verantwortlichen Ärztin/Arztes
67
___________________
Datum
68
Meldebogen vor Beginn der first line-Chemotherapie
Initialen:
Arm A, Blatt 3
[
] Vorname
[ ] Nachname
Geboren:
[
] Tag
Geschlecht:
[ ] weiblich
Referenzhistologie:
[ ] A°III
Studienarm:
Datum der Randomisierung:
[ ] A1 (PCV); [ ] A2 (Temozolomid)
[ ] Tag [ ] Monat [ ] Jahr
Studiennummer:
Karnofsky-Index:
%
Mini-Mental-Status:
/30
EORTC QLQ:
[ ] ja
Letzte Kontrollen
(nach Strahlentherapie):
Referenzneuroradiologie:
[ ] MRT
Datum:
[
[ ] ja
] Tag
[
] Monat
[
] Jahr
[ ] männlich
[ ] O°III
[ ] OA°III
[ ] nein
[ ] CT
[ ] nein
[
] Monat
[
] Jahr
erneute Resektion/Histologie: [ ] nein [ ] ja (bitte ausführen)
[ ] A°III [ ] O°III
[ ] OA°III
[ ] Strahlennekrose [ ] Sonstige
[ ] Glioblastom
Datum:
[
] Tag
[
] Monat
[
] Jahr
Therapiebeginn:
[
] Tag
[
] Monat
[
] Jahr
Steroide/Dosis/Dauer:
[ ] nein
[ ] ja: Dexamethason [
_________________________________________
Unterschrift der/des verantwortlichen Ärztin/Arztes
68
] mg/Tag über [
] Tage
___________________
Datum
69
Meldebogen bei Abschluß der first line-Chemotherapie Arm A, Blatt 4
Initialen:
[
] Vorname
[ ] Nachname
Geboren:
[
] Tag
Geschlecht:
[ ] weiblich
Referenzhistologie:
[ ] A°III
Studienarm:
[ ] A1 (PCV); [ ] A2 (Temozolomid)
Studiennummer:
[
%
Mini-Mental-Status:
/30
Anzahl kompletter Zyklen:
Therapieende:
Dosisreduktionen
(Zeitpunkte):
Ursache der Dosisreduktion:
Besondere Vorkommnisse:
Datum:
Abbruch wegen:
[ ] ja
[
] Jahr
[ ] männlich
[ ] O°III
Karnofsky-Index:
EORTC QLQ:
] Monat
[ ] OA°III
[ ] nein
[ ] Tag [ ] Monat [ ] Jahr
[ ] ja
[ ] nein
1. Datum: [ ] Tag [ ] Monat
[ ] Jahr
Zyklus: [ ]
2 Datum: [ ] Tag [ ] Monat
[ ] Jahr
Zyklus: [ ]
[
[
[
[
] Leukozytennadir [Zyklus:
] Thrombozytennadir [
]
] Erythrozytennadir [
]
] Sonstige [
]
]
[ ] < Tag 20 [
[ ] Tag 20-25 [
[ ] > Tag 25 [
Datum:
[ ] Tag [ ] Monat [ ] Jahr
[ ] PD [ ] hämatologische Toxizität [ ] andere Toxizität
[ ] Sonstiges
[ ] Tag [ ] Monat [ ] Jahr
CT/MRI (erste Kontrolle):
Datum:
CT/MRI (zweite Kontrolle):
Datum:
CT/MRI (dritte Kontrolle):
Datum:
[ ] CR [ ] PR
[ ] Tag [
[ ] CR [ ] PR
[ ] Tag [
[ ] CR [ ] PR
[ ] Tag [
[ ] SD [ ] PD
] Monat [ ] Jahr
[ ] SD [ ] PD
] Monat [ ] Jahr
[ ] SD [ ] PD
] Monat [ ] Jahr
_____________________________________
Unterschrift der/des verantwortlichen Ärztin/Arztes
69
___________________
Datum
]
]
]
70
Meldebogen vor Beginn der second line-Chemotherapie
Initialen:
Arm A, Blatt 5
[
] Vorname
[ ] Nachname
Geboren:
[
] Tag
Geschlecht:
[ ] weiblich
Referenzhistologie:
[ ] A°III
Studienarm:
[ ] A1 (erst PCV, jetzt Temozolomid);
[ ] A2 (erst Temozolomid, jetzt PCV)
%
Studiennummer:
Karnofsky-Index:
Mini-Mental-Status:
[
] Monat
[
] Jahr
[ ] männlich
[ ] O°III
[ ] OA°III
/30
EORTC QLQ:
[ ] ja
Letzte Kontrollen
(bei erster Chemotherapie):
Referenzneuroradiologie:
[ ] MRT
Datum:
[
[ ] ja
] Tag
[ ] nein
[ ] CT
[ ] nein
[
] Monat
[
] Jahr
erneute Resektion/Histologie: [ ] nein; [ ] ja (bitte ausführen)
[ ] A°III [ ] O°III
[ ] OA°III
[ ] Strahlennekrose [ ] Sonstige
[ ] Glioblastom
Datum:
[
] Tag
[
] Monat
[
] Jahr
Therapiebeginn:
[
] Tag
[
] Monat
[
] Jahr
Steroide/Dosis/Dauer:
[ ] nein
[ ] ja: Dexamethason [
_________________________________________
Unterschrift der/des verantwortlichen Ärztin/Arztes
70
] mg/Tag über [
] Tage
___________________
Datum
71
Meldebogen bei Abschluß der second line-Chemotherapie
Initialen:
Arm A, Blatt 6
[
] Vorname
[ ] Nachname
Geboren:
[
] Tag
Geschlecht:
[ ] weiblich
Referenzhistologie:
[ ] A°III
Studienarm:
[ ] A1 (erst PCV, jetzt Temozolomid);
[ ] A2 (erst Temozolomid, jetzt PCV)
%
Studiennummer:
Karnofsky-Index:
Mini-Mental-Status:
EORTC QLQ:
Anzahl kompletter Zyklen:
Therapieabschluß:
Dosisreduktionen
(Zeitpunkte):
Ursache der Dosisreduktion:
Besondere Vorkommnisse:
Datum:
Abbruch wegen:
Datum:
CT/MRI (erste Kontrolle):
Datum:
CT/MRI (zweite Kontrolle):
Datum:
CT/MRI (dritte Kontrolle):
Datum:
[
] Monat
[
] Jahr
[ ] männlich
[ ] O°III
[ ] OA°III
/30
[ ] ja
[ ] nein
[ ] Tag [ ] Monat [ ] Jahr
[ ] ja
[ ] nein
1. Datum: [ ] Tag [ ] Monat
[ ] Jahr
Zyklus: [ ]
2 Datum: [ ] Tag [ ] Monat
[ ] Jahr
Zyklus: [ ]
[
[
[
[
] Leukozytennadir [Zyklus:
] Thrombozytennadir [
]
] Erythrozytennadir [
]
] Sonstige [
]
[
[
[
[
[
[
[
[
[
[
] Tag [ ] Monat [ ] Jahr
] PD [ ] hämatologische Toxizität [ ] andere Toxizität
] Sonstiges
] Tag [ ] Monat [ ] Jahr
] CR [ ] PR [ ] SD [ ] PD
] Tag [ ] Monat [ ] Jahr
] CR [ ] PR [ ] SD [ ] PD
] Tag [ ] Monat [ ] Jahr
] CR [ ] PR [ ] SD [ ] PD
] Tag [ ] Monat [ ] Jahr
_________________________________________
Unterschrift der/des verantwortlichen Ärztin/Arztes
71
]
[ ] < Tag 20 [
[ ] Tag 20-25 [
[ ] > Tag 25 [
]
]
]
___________________
Datum
72
Meldebogen vor Beginn der first line-Chemotherapie
Initialen:
[
] Vorname
Geboren:
[
] Tag
Geschlecht:
[ ] weiblich
Referenzhistologie:
[ ] A°III
Arme B,C, Blatt 1
[ ] Nachname
Studiennummer:
[
] Monat
%
Mini-Mental-Status:
/30
] Jahr
[ ] männlich
[ ] O°III
Karnofsky-Index:
[
[ ] OA°III
EORTC QLQ
[ ] ja
Ausmaß der Resektion:
Datum:
[ ] komplett [ ]
inkomplett
[ ] Biopsie
[ ] Tag [ ] Monat [ ] Jahr
Therapiebeginn:
[
Steroide/Dosis/Dauer:
[ ] nein
] Tag
[ ] nein
[
] Monat
[
] Jahr
[ ] ja: Dexamethason [
________________________________________
Unterschrift der/des verantwortlichenÄrztin/Arztes
72
] mg/Tag über [
] Tage
___________________
Datum
73
Meldebogen bei Abschluß der first line-Chemotherapie Arme B,C, Blatt 2
Initialen:
[
] Vorname
Geboren:
[
] Tag
Geschlecht:
[ ] weiblich
Studienarm:
[ ]B
Referenzhistologie:
[ ] A°III
[ ] Nachname
Studiennummer:
[
%
Mini-Mental-Status:
EORTC QLQ:
Anzahl kompletter Zyklen:
Datum:
Steroide/Dosis/Dauer:
/30
Ursache der Dosisreduktion:
Besondere Vorkommnisse:
Datum:
Abbruch wegen:
Datum:
CT/MRI (erste Kontrolle):
Datum:
CT/MRI (zweite Kontrolle):
Datum:
CT/MRI (dritte Kontrolle):
Datum:
Strahlentherapie eingeleitet:
Datum:
[
] Jahr
[ ] männlich
[ ]C
Karnofsky-Index:
Dosisreduktionen
(Zeitpunkte):
] Monat
[ ] ja
[ ] Tag
[ ] nein
[ ] O°III
[ ] OA°III
[ ] nein
[ ] Monat [ ] Jahr
[ ] ja: Dexamethason [ ] mg/Tag über [ ] Tage
[ ] ja
[ ] nein
1. Datum: [ ] Tag
Zyklus: [ ]
2 Datum: [ ] Tag
Zyklus: [ ]
[ ] Monat
[
] Jahr
[ ] Monat
[
] Jahr
[
[
[
[
] Leukozytennadir [Zyklus:
] Thrombozytennadir [
]
] Erythrozytennadir [
]
] Sonstige [
]
[
[
[
[
[
[
[
[
[
[
[
[
] Tag [ ] Monat [ ] Jahr
] PD [ ] hämatologische Toxizität [ ] andere Toxizität
] Sonstiges
] Tag [ ] Monat [ ] Jahr
] CR [ ] PR [ ] SD [ ] PD
] Tag [ ] Monat [ ] Jahr
] CR [ ] PR [ ] SD [ ] PD
] Tag [ ] Monat [ ] Jahr
] CR [ ] PR [ ] SD [ ] PD
] Tag [ ] Monat [ ] Jahr
] ja
[ ] nein
] Tag [ ] Monat [ ] Jahr
________________________________________
Unterschrift der/des verantwortlichenÄrztin/Arztes
73
]
[ ] < Tag 20 [
[ ] Tag 20-25 [
[ ] > Tag 25 [
]
]
]
___________________
Datum
74
Meldebogen bei Beginn der Strahlentherapie
Initialen:
[
] Vorname
Geboren:
[
] Tag
Geschlecht:
[ ] weiblich
Referenzhistologie:
[ ] A°III
Studienarm:
[ ]B
Arme B,C, Blatt 3
[ ] Nachname
Studiennummer:
[
] Monat
[
] Jahr
[ ] männlich
[ ] O°III
[ ] OA°III
[ ]C
Karnofsky-Index:
%
Mini-Mental-Status:
/30
EORTC QLQ:
[ ] ja
Letzte Kontrollen
(nach Chemotherapie):
Referenzneuroradiologie:
Datum:
[ ] MRT
[ ] nein
[ ] CT
[ ] ja
[ ] nein
[ ] Tag [ ] Monat
[
] Jahr
erneute Resektion/Histologie: [ ] nein; [ ] ja (bitte ausführen)
[ ] A°III [ ] O°III
[ ] OA°III [ ] Glioblastom
[ ] Strahlennekrose [ ] Sonstige
Datum:
[ ] Tag [ ] Monat [ ] Jahr
Therapiebeginn:
[
] Tag
[
] Monat
_________________________________________
Unterschrift der/des verantwortlichenÄrztin/Arztes
74
[
] Jahr
___________________
Datum
75
Meldebogen nach Abschluß der Strahlentherapie
Initialen:
[
] Vorname
Geboren:
[
] Tag
Geschlecht:
[ ] weiblich
Referenzhistologie:
[ ] A°III
Arme B,C, Blatt 4
[ ] Nachname
Studiennummer:
[
] Monat
%
Mini-Mental-Status:
/30
] Jahr
[ ] männlich
[ ] O°III
Karnofsky-Index:
[
[ ] OA°III
EORTC QLQ:
[ ] ja
[ ] nein
Beginn der Strahlentherapie:
[
] Tag
[
] Monat
[
] Jahr
Ende der Strahlentherapie:
[
] Tag
[
] Monat
[
] Jahr
[
] Tag
[
] Monat
[
] Jahr
Besondere Vorkommnisse:
Datum:
_________________________________________
Unterschrift der/des verantwortlichenÄrztin/Arztes
75
___________________
Datum
76
Meldebogen vor Beginn der second line-Chemotherapie
Initialen:
[
] Vorname
Geboren:
[
] Tag
Geschlecht:
[ ] weiblich
Referenzhistologie:
[ ] A°III
Studienarm:
[ ]B
Arme B,C, Blatt 5
[ ] Nachname
Studiennummer:
[
] Monat
[
] Jahr
[ ] männlich
[ ] O°III
[ ] OA°III
[ ]C
Karnofsky-Index:
%
Mini-Mental-Status:
/30
EORTC QLQ:
[ ] ja
Letzte Kontrollen
(nach Strahlentherapie):
Referenzneuroradiologie:
[ ] MRT
Datum:
[
[ ] ja
] Tag
[ ] nein
[ ] CT
[ ] nein
[
] Monat
[
] Jahr
Erneute Resektion/Histologie: [ ] nein [ ] ja (bitte ausführen)
[ ] A°III [ ] O°III
[ ] OA°III [ ] Glioblastom
[ ] Strahlennekrose [ ] Sonstige
Datum:
[ ] Tag [ ] Monat [ ] Jahr
Steroide/Dosis/Dauer:
[ ] nein
[ ] ja: Dexamethason [
_________________________________________
Unterschrift der/des verantwortlichenÄrztin/Arztes
76
] mg/Tag über [ ] Tage
___________________
Datum
77
Meldebogen bei Abschluß der second line-Chemotherapie
Initialen:
[ ] Vorname
Arme B,C, Blatt 6
[ ] Nachname
Studiennummer:
Geboren:
[ ] Tag
[ ] Monat
Geschlecht:
[ ] weiblich
[
] Jahr
[ ] männlich
Studienarm:
Referenzhistologie:
[ ] A°III
Karnofsky-Index:
%
Mini-Mental-Status:
EORTC QLQ:
Anzahl kompletter Zyklen:
Datum:
Dosisreduktionen
(Zeitpunkte):
/30
Ursache der Dosisreduktion:
[ ] ja
[ ] O°III
[ ] OA°III
[ ] nein
[ ] Tag [ ] Monat [ ] Jahr
[ ] ja
[ ] nein
1. Datum: [ ] Tag [ ] Monat
Zyklus: [ ]
2 Datum: [ ] Tag [ ] Monat
Zyklus: [ ]
[
[
[
[
] Leukozytennadir [Zyklus:
] Thrombozytennadir [
]
] Erythrozytennadir [
]
] Sonstige [
]
]
[
] Jahr
[
] Jahr
[ ] < Tag 20 [
[ ] Tag 20-25 [
[ ] > Tag 25 [
]
]
]
Besondere Vorkommnisse:
Datum:
[
] Tag
[
] Monat
[
] Jahr
Abbruch wegen:
Datum:
[ ] PD [ ] hämatologische Toxizität [ ] andere Toxizität
[ ] Sonstiges
[ ] Tag [ ] Monat [ ] Jahr
CT/MRI (erste Kontrolle):
Datum:
CT/MRI (zweite Kontrolle):
Datum:
CT/MRI (dritte Kontrolle):
Datum:
[ ] CR [ ] PR
[ ] Tag [
[ ] CR [ ] PR
[ ] Tag [
[ ] CR [ ] PR
[ ] Tag [
[ ] SD [ ] PD
] Monat [ ] Jahr
[ ] SD [ ] PD
] Monat [ ] Jahr
[ ] SD [ ] PD
] Monat [ ] Jahr
_________________________________________
Unterschrift der/des verantwortlichenÄrztin/Arztes
77
___________________
Datum
78
Meldebogen für das Auftreten unerwünschter Ereignisse (SAE)
Initialen:
[
] Vorname
Geboren:
[
] Tag
Geschlecht:
[ ] weiblich
Referenzhistologie:
[ ] A°III
Studienarm:
[ ]A
Datum:
[
[ ] Nachname
Studiennummer:
] Tag
[
] Monat
[
] Jahr
[ ] männlich
[ ] O°III
[ ]B
[
[ ] OA°III
[ ]C
] Monat
[
] Jahr
Art des Ereignisses:
Einschätzung der Kausalität
durch die/den behandelnden
Ärztinn/Arzt:
Maßnahmen:
Verlauf:
Der Bogen ist bei Auftreten eines unerwünschten Ereignisse unmittelbar und nach
Ablauf von sechs Wochen erneut auszufüllen.
_________________________________________
Unterschrift der/des verantwortlichen Ärztin/Arztes
78
___________
Datum
79
Verlaufs- und Befundbogen für die Kontrolluntersuchungen nach Strahlen- und
Chemotherapie (4 Wochen nach Therpieende; dann alle 3 Monate im Jahr der Behandlung;
alle 4 Monate im 2. Jahr; danach halbjährlich)
Initialen:
[
] Vorname
[ ] Nachname
Geboren:
[
] Tag
Geschlecht:
[ ] weiblich
Referenzhistologie:
[ ] A°III
Studienarm:
[
[
[
[
[
[
[
[
]A
] A1 [ ] nach first line [
] A2 [ ] nach first line [
]B
] nach Bestrahlung
[
]C
] nach Bestrahlung
[
] Tag [ ] Monat [
[
[
[
[
[
[
[
] 1 Monat nach der Therapie (Verlaufsbogen 1 VB1)
] 3 Monate nach VB1
[ ] 6 Monate nach VB1
] 9 Monate nach VB1
[ ] 12 Monate nach VB1
] 16 Monate nach VB1
[ ] 20 Monate nach VB 1
] 24 Monate nach VB 1
[ ] 30 Monate nach VB1
] 36 Monate nach VB1
[ ] 42 Monate nach VB1
] 48 Monate nach VB1
[ ] 54 Monate nach VB 1
%
Studiennummer:
Abschluß der Vortherapie:
Verlaufsbogen:
Karnofsky-Index:
Mini-Mental-Status:
[
] Monat
[
] Jahr
[ ] männlich
[ ] O°III
[ ] OA°III
] nach second line Chemotherapie
] nach second line Chemotherapie
] nach second line Chemotherapie
] nach second line Chemotherapie
] Jahr
/30
EORTC QLQ:
[ ] ja
[ ] nein
CT/MRI:
Datum:
[ ] CR
[ ] Tag
[ ] PR
[ ] SD [ ] PD
[ ] Monat [ ] Jahr
Aktueller Status:
Datum:
[ ] CR
[ ] Tag
[ ] PR
[ ] SD [ ] PD
[ ] Monat [ ] Jahr
_________________________________________
Unterschrift der/des verantwortlichenÄrztin/Arztes
79
___________________
Datum
80
Meldebogen bei Erreichen des primären Endpunktes „Therapieversagen“ der NOA 04 Studie
Initialen:
[
] Vorname
[ ] Nachname
Geboren:
[
] Tag
Geschlecht:
[ ] männlich
Referenzhistologie:
[ ] A°III
Studienarm:
[ ]A
Therapieversagen:
Abschluß der zweiten Therapiestufe [ ] ja [ ] nein
Studiennummer:
[ ]
[
] Monat
[
] Jahr
[ ] weiblich
[ ] O°III
[ ]B
[ ] OA°III
[ ]C
Progression nach der zweiten Therapiestufe
Bei Abschluß vor der zweiten Therapiestufe:
[ ]
[ ]
Datum:
Aktueller Status:
[ ]
[ ]
[ ]
Toxizität, die eine weitere Therapie unmöglich macht
Allgemeinzustand, der eine weitere Therapie
unmöglich macht
Beobachtungsende
Tod vor Erreichen der zweiten Therapiestufe
Sonstiges:
[ ] Tag [ ] Monat [ ] Jahr
[ ] CR [ ] PR
[ ] SD [ ] PD
? weitere Therapie
(außerhalb des Protokolls):
? Ende der Beobachtung:
Datum:
? Ursache des Endes:
[ ] Tag [ ] Monat [ ] Jahr
Nicht kontaktierbar [ ] _______________________________
Tod am: [
] Tag
[ ] Monat
[
] Jahr
Datum der Erhebung:
_________________________________________
Unterschrift der/des verantwortlichen Ärztin/Arztes
80
___________
Datum
81
Meldebogen für das Ausscheiden aus der Studie
Initialen:
[
] Vorname
[ ] Nachname
Studiennummer:
Geboren:
[ ] Tag
[ ] Monat
Geschlecht:
[ ] männlich
Referenzhistologie:
[ ] A°III
Studienarm:
[ ]A
[
] Jahr
[ ] weiblich
[ ] O°III
[ ]B
[ ] OA°III
[ ]C
Bei Ausscheiden während
einer Therapie, ausführliche
Erläuterung der Umstände
des Ausscheidens:
Aktueller Status:
[ ] CR
[ ] PR
[ ] SD [ ] PD
? weitere Therapie
(außerhalb des Protokolls):
? Ende der Beobachtung:
Datum:
? Ursache des Endes:
[ ] Tag [ ] Monat [ ] Jahr
Nicht kontaktierbar [ ] _______________________________
Tod am: [
] Tag
[ ] Monat
[
] Jahr
Datum der Erhebung:
_________________________________________
Unterschrift der/des verantwortlichenÄrztin/Arztes
81
___________________
Datum
82
Aufklärungsblatt zur Teilnahme an nachfolgender multizentrischer Therapiestudie:
Randomisierte
Phase-III-Studie
der
sequentiellen
Radiochemotherapie oligoastrozytärer Tumoren des WHO-Grads III
mit PCV oder Temozolomid
Liebe Patientin, lieber Patient,
bei Ihnen ist ein Hirntumor diagnostiziert worden, der aus den Stützzellen des
Gehirns enstanden ist und der die Tendenz hat, nach erfolgter Operation weiter
oder erneut zu wachsen. Aus diesem Grund werden diese Tumoren in der Regel
einer Strahlentherapie zugeführt und an vielen Zentren auch medikamentös, d.h.,
mit einer Chemotherapie behandelt. Sowohl Strahlentherapie als auch
Chemotherapie haben sich in großen klinischen Studien bei diesen Tumoren als
wirksame Behandlungsformen erwiesen. Weder der optimale Zeitpunkt der
Therapieformen noch deren optimale zeitliche Abfolge können bisher sicher
angegeben werden.
Ziel der Studie
Die vorliegende Therapiestudie setzt sich zum Ziel, die Behandlung dieser
Hirntumoren zu standardisieren und zu optimieren. Es soll untersucht werden,
ob die Verabreichung der Chemotherapie vor der Strahlentherapie besser
wirksam ist als die Verabreichung der Chemotherapie nach der Strahlentherapie.
Zudem soll geprüft werden, ob ein neueres Medikament, Temozolomid, dem
älteren Therapieschema (PCV) unterlegen, gleichwertig oder überlegen ist.
Aufgrund der vorliegenden klinischen Erfahrungen ist anzunehmen, daß beide
Chemotherapien etwa gleich wirksam sind. Aufgrund des experimentellen
Charakters der Untersuchungen im Zusammenhang mit der regulären
Behandlung der Patienten ist es sinnvoll, daß sich möglichst viele deutsche
Kliniken an dieser Studie beteiligen. Bei Verfassung dieser Information haben
mehr als 45 deutsche Kliniken ihre Teilnahme an der Studie zugesagt. Diese
nach internationalen Standards durchgeführte klinische Studie ist durch die
Ethikkommission der Universität Tübingen positiv begutachtet worden. Sollten
vor der endgültigen Auswertung der Studie, die erst in ungefähr 6 Jahren
erfolgen wird, neue Erkenntnisse entweder aus Zwischenanalysen dieser Studie
oder anderen Studien eine Änderung der empfohlenen Therapie notwendig
machen, wird Ihnen dies von uns über Ihren behandelnden Arzt unmittelbar
mitgeteilt.
82
83
Ablauf der Behandlung
Bevor Sie in die Studie aufgenommen werden, werden eine allgemeinkörperliche
Untersuchung,
eine
neurologische
Untersuchung,
Blutuntersuchungen, eine Röntgenuntersuchung des Thorax und eine
Computertomographie oder Kernspintomographie des Gehirns mit
Kontrastmittel durchgeführt. Zusätzlich erfolgt eine Überprüfung der Diagnose
des Hirntumors durch das Institut für Neuropathologie in Bonn. Dort werden
auch molekulargenetische Untersuchungen am Tumorgewebe durchgeführt, die
Aufschluß darüber geben sollen, welche Veränderungen zu der Entstehung des
Tumors geführt haben könnten. Diese Untersuchungen werden anhand des
Gewebes durchgeführt, das bei der Operation entnommen wurde.
Wenn diese Untersuchungen ergeben, daß die geplante Therapie für Sie in Frage
kommt und wenn Sie zustimmen, werden Sie nach dem Zufallsprinzip entweder
die Strahlentherapie oder die PCV-Chemotherapie oder die TemozolomidChemotherapie erhalten.
Die Strahlentherapie dauert etwa 5-6 Wochen und wird in der Regel auf
ambulanter Basis an 4-5 Tagen der Woche durchgeführt, d.h., eine stationäre
Behandlung ist nicht erforderlich. Die Untersuchungen im Anschluß an die
Strahlentherapie erfolgen zunächst alle 3 Monate, ab dem zweiten Jahr alle 4
Monate und ab dem 3. Jahr halbjährlich in der Klinik, die Ihre Behandlung
durchgeführt hat.
Die PCV-Chemotherapie wird in maximal 6 sogenannten Zyklen von je 2
Monaten durchgeführt und erstreckt sich damit über einen Zeitraum von bis zu
etwa 12 Monaten. Am 1. Tag des Zyklus erhalten Sie das Medikament CCNU in
Tablettenform. Am 8. und 29. Tag des Zyklus erhalten Sie eine intravenöse
Injektion von Vincristin. Vom 8. bis zum 21. Tag erhalten Sie das Medikament
Procarbazin in Tablettenform. Tag 57 wird der 1. Tag des nächsten Zyklus.
Die Temozolomid-Chemotherapie wird in maximal 12 Zyklen von je einem
Monat durchgeführt und erstreckt sich damit ebenfalls über einen Zeitraum von
bis zu etwa 12 Monaten. An den Tagen 1-5 eines Zyklus erhalten Sie
Temozolomid als Kapseln. Vor oder nach der Einnahme von Temozolomid wird
eine Kapsel Ondansetron, ein potentes Medikament zur Vermeidung von durch
Chemotherapie ausgelöster Übelkeit, eingenommen. Die Einnahme von
Temozolomid sollte nüchtern am Morgen erfolgen. Tag 29 wird der 1. Tag des
nächsten Zyklus.
Sowohl während der Chemotherapie mit PCV als auch während der Gabe von
Temozolomid erfolgen obligatorisch wöchentliche Blutbildkontrollen und
83
84
einmal pro Monat umfangreichere Kontrollen auch der Leber- Nieren- und
Bauchspeicheldrüsenwerte. Wegen der möglichen unerwünschten Wirkungen
der PCV-Therapie auf die peripheren Nerven und die Lungenfunktion werden
vor Beginn der Behandlung und vor dem 5. Behandlungszyklus Kontrollen der
Lungenfunktion und der Nervenfunktion an den Beinen durchgeführt. Nach
Beendigung der Therapie erfolgen Kontrolluntersuchungen zunächst alle 3
Monate, ab dem zweiten Jahr alle 4 Monate und ab dem dritten Jahr nach
Beendigung der Chemotherapie halbjährlich.
Falls die Strahlenbehandlung nicht zu einem Stillstand des Tumorwachstums
führt oder falls der Tumor nach Abschluß der Strahlentherapie zu einem
späteren Zeitpunkt wieder wachsen sollte, empfehlen wir Ihnen die Fortführung
der Behandlung mit einem der beiden Chemotherapieprotokolle. Welches der
Protokolle eingesetzt wird, entscheidet der Zufall. Falls die erst gewählte
Chemotherapie nicht wirksam ist, erhalten Sie als zweiten Versuch diejenige
Chemotherapie, die Sie zunächst nicht erhalten haben.
Falls die Chemotherapie nicht die gewünschte Wirkung zeigt, schließt sich eine
Strahlenbehandlung des Tumors an. Diese Behandlung erfolgt täglich über 5
Wochen, an 4-5 Tagen der Woche.
Falls auch die Strahlenbehandlung nicht zu einem Stillstand des
Tumorwachstums führt, empfehlen wir Ihnen die Fortführung der Behandlung
mit derjenigen Chemotherapie, die Sie im Rahmen der ersten Behandlung nicht
erhalten haben.
Während und in der Folge der zweiten bzw. dritten Therapiestufe ergeben sich
die Kontrolluntersuchungen analog den Ausführungen für die Strahlentherapie,
PCV und Temozolomid als erste Behandlungsstufe.
84
85
Risiken und Unannehmlichkeiten
1. Strahlentherapie des Gehirns
Kopfschmerz, Müdigkeit und leichte Übelkeit (sogenannter Strahlenkater) als
unmittelbare Folgen der Strahlenbehandlung sind heute deutlich seltener und
schwächer als früher. Im Bereich der bestrahlten Kopfhaut (und auch an den
gegenüberliegenden Hautpartien) werden die Haare ausfallen. Sie wachsen
jedoch meist innerhalb der ersten Monate nach Bestrahlungsabschluß nach. Nur
nach sehr hoher Strahlendosis bleibt die Haut für immer unbehaart. An der Haut
selbst werden sich Trockenheit und eine leichte Rötung zeigen. Eine
Beeinträchtigung der mitbestrahlten gesunden Hirnzellen läßt sich nicht mit
letzter Sicherheit ausschließen. Infolge von Wasseransammlung (Ödem) im
Gehirn können sich während der Behandlung krankheitsbedingte Beschwerden
(z. B. Lähmungen, Krampfanfälle, Kopfschmerzen) verstärken bzw. - wenn sie
durch eine Operation beseitigt waren - vorübergehend wieder einstellen. Auch
ein Nachlassen der Konzentrations- und Merkfähigkeit ist möglich. Weitere
Informationen können Sie dem beiliegenden Merkblatt entnehmen. Ihr Arzt wird
anhand dieses Merkblattes weitere Einzelheiten der Strahlenbehandlung
eingehender besprechen.
2. PCV-Chemotherapie mit Procarbazin, CCNU und Vincristin
CCNU, in geringerem Umfang auch Procarbazin, kann Übelkeit und Erbrechen
verursachen, obwohl vor der Tabletteneinnahme regelmäßig Medikamente
gegeben werden, die diesen Effekt verhindern sollen. CCNU und Procarbazin
können die Zahl der weißen Blutkörperchen (Leukozyten), der roten
Blutkörperchen (Erythrozyten) und der Blutplättchen (Thrombozyten) im Blut
vermindern. In der Regel ist die Verminderung der Blutzellen vorübergehend,
aber es kann mehrere Wochen dauern, bis wieder normale Werte erreicht
werden. Eine starke Verminderung der weißen Blutkörperchen kann die
Infektanfälligkeit erhöhen. Falls eine Infektion schwer verläuft, kann sie
lebensbedrohlich sein und Krankenhausbehandlung erfordern. Eine
Verminderung der Blutplättchen kann das Risiko für Blutungen erhöhen
(Nasenbluten, Blut im Urin oder Stuhl, Neigung zu blauen Flecken). Falls die
Zahl der Blutplättchen sehr stark absinkt, kann eine Blutplättchen-Transfusion
erforderlich werden.
Procarbazin und Vincristin können zu allergischen Hautreaktionen führen.
Vincristin kann zu Nervenschädigungen mit Gefühlsstörungen, in seltenen
Fällen auch mit Lähmungen, führen. Übelkeit und Erbrechen sowie
Blutbildveränderungen treten bei Vincristin nicht auf oder sind leichter
85
86
ausgeprägt als bei CCNU und Procarbazin. Alle 3 Substanzen können zu
Haarausfall und verschiedenen Organstörungen führen sowie die Entwicklung
der Spermien und den Eisprung auch anhaltend stören. Die Dosis der einzelnen
Substanzen wird in Abhängigkeit vom Ausmaß der Nebenwirkungen reduziert.
Selten kommt es zu allergischen Reaktionen, die in äußerst seltenen Fällen bis
hin zum anaphylaktischen Schock mit lebensbedrohlichen Folgen führen kann.
3. Temozolomid-Chemotherapie
Temozolomid kann Übelkeit und Erbrechen verursachen. Zur Vorbeugung
werden Sie Medikamente erhalten, die dies verhindern sollen. Temozolomid
kann die Zahl der weißen Blutkörperchen (Leukozyten), der roten
Blutkörperchen (Erythrozyten) und der Blutplättchen (Thrombozyten) im Blut
vermindern. In der Regel ist die Verminderung der Blutzellen vorübergehend.
Es kann aber mehrere Wochen dauern, bis wieder normale Werte erreicht
werden. Eine starke Verminderung der weißen Blutkörperchen kann die
Infektanfälligkeit erhöhen. Falls eine Infektion schwer verläuft, kann sie
lebensbedrohlich sein und Krankenhausbehandlung erfordern. Eine
Verminderung der Blutplättchen kann das Risiko für Blutungen erhöhen
(Nasenbluten, Blut im Urin oder Stuhl, Neigung zu blauen Flecken). Falls die
Zahl der Blutplättchen sehr stark absinkt, kann eine Blutplättchen-Transfusion
erforderlich werden.
Wegen der möglichen Gefahren der Chemotherapie für das ungeborene Kind
können schwangere Frauen nicht an der Studie teilnehmen. Bei Frauen in
gebärfähigem Alter muss ein negativer Schwangerschaftstest vorliegen, bevor
die Behandlung begonnen wird. Frauen in gebärfähigem Alter, die an der Studie
teilnehmen wollen, müssen sich verpflichten, eine medizinisch akzeptierte Form
der Schwangerschaftverhütung anzuwenden. Das Risiko genetischer
Schädigungen für Spermien ist unbekannt. Es wird dringend empfohlen, daß
auch Männer, die an der Studie teilnehmen, eine wirksame Methode der
Geburtenkontrolle anwenden.
Blutabnahmen
Zur Kontrolle sind während der Therapie regelmäßige Blutabnahmen
erforderlich. Diese Blutabnahmen sind zur Diagnostik und im Rahmen der
Therapie erforderlich und dienen nicht wissenschaftlichen Zwecken.
Einmalig zu Beginn der Studie sollen 20 ml Blut zusätzlich abgenommen
werden, um einen Vergleich der DNA von normalen Zellen und von
86
87
Tumorzellen zu ermöglichen. Diese Blutabnahme lassen Sie auf freiwilliger
Basis durchführen. Sie ist nicht Bedingung für eine Aufnahme in die Studie.
Bildgebende Untersuchungen
Eine Computertomographie oder Kernspintomographie des Gehirns mit
Gadolinium als Kontrastmittel wird vor und in regelmäßigen Abständen (2-3
Monate) nach der Therapie durchgeführt. Falls Sie Metalle im Körper haben
(Herzschrittmacher, metallische Herzklappen- oder Gefäß-Clips), darf keine
Kernspintomographie durchgeführt werden. Röntgenuntersuchungen des Thorax
werden einmalig vor und während der Therapie je nach Bedarf durchgeführt.
Nachuntersuchungen
Allgemein-körperliche und neurologische Untersuchung erfolgen regelmäßig
vor jedem Zyklus. Nach Abschluß der Therapie werden Kontrolluntersuchungen
in Abständen von 3 Monaten durchgeführt. Bildgebende Kontrollen des Tumors
erfolgen ebenfalls im Rahmen dieser Nachuntersuchungen in etwa 3-monatigen
Abständen. Je nach Verlauf der Erkrankung werden sich diese Intervalle im
Lauf der Zeit individuell verlängern.
Verlassen der Studie
Die Teilnahme an der Studie ist freiwillig. Sie können auch ohne Angaben von
Gründen Ihre Teilnahme an der Studie jederzeit beenden. Falls Sie die Studie
verlassen, werden Ihnen keine Nachteile entstehen, weder im Verhältnis zum
behandelnden Arzt noch zu anderen Personen.
Versicherungsschutz
Alle in der Studie eingesetzten Medikamente sind für die Behandlung von
bestimmten Tumoren zugelassen. Für diese Studie wurde eine spezielle
Versicherung (Nummer 70-005076061-7) bei der Gerling Konzern GmbH,
Regionalzentrum Hannover abgeschlossen. Die maximale Schadensersatzhöhe
pro Patient beträgt 1.000.000 DM (Telephon: 040 44 1 99-210, FAX: 040 44
199-405).
87
88
Vertraulichkeit der Daten
Die im Rahmen der Studie erhobenen Daten werden vertraulich behandelt
und sind nur Ihren behandelnden Ärzten namentlich bekannt. Außerdem
dürfen von den Aufsichtsbehörden autorisierte Personen im Beisein des
Prüfarztes Einsicht in Ihre Krankenakten nehmen. Zur wissenschaftlichen
Bewertung der Ergebnisse werden Ihre Daten in anonymer Form mit
Mitteln der EDV gespeichert und ausgewertet (gemäß: § 40 Abs. 1 Satz 1
Ziffer 2 AMG).
Weitergehende Informationen
Falls während der Therapie weitere Fragen zum Ablauf des einzelnen
Therapieabschnittes oder der gesamten Studie auftreten, können Sie diese mit
dem betreuenden Zentrum vor Ort besprechen. Bei Unklarheiten werden sich die
Sie betreuenden Ärztinnen und Ärzte an das Studienzentrum in Tübingen
wenden.
88
89
Einverständnis zur Teilnahme an nachfolgender multizentrischer Therapiestudie:
Randomisierte
Phase-III-Studie
der
sequentiellen
Radiochemotherapie oligoastrozytärer Tumoren des WHO-Grads III
mit PCV oder Temozolomid
Ich habe dieses Informationsblatt gelesen und verstanden. Ich hatte
ausreichend Zeit und Gelegenheit, meine Fragen zu erörtern und meine
Entscheidung zu treffen. Ich bin über Natur, Zweck und mögliche Risiken
der klinischen Studie, an der ich teilnehmen möchte, unterrichtet worden.
Eine Kopie des Aufklärungsblattes und dieser Einverständniserklärung
wurde mir ausgehändigt.
.................................................................................................................................................
Ort, Datum
.................................................................................................................................................
Name
Unterschrift
.................................................................................................................................................
Prüfarzt
Unterschrift
Datenspeicherung und -weitergabe
Ich bin damit einverstanden, daß meine Daten in anonymisierter Form erfaßt
und durch die Studienzentrale in Tübingen ausgewertet werden.
.................................................................................................................................................
Ort, Datum
.................................................................................................................................................
Name
Unterschrift
89
90
Blutentnahme zu wissenschaftlichen Untersuchungen und Weiterleitung von Blut und
Tumorgewebe
zu
molekulargenetischen
Untersuchungen
an
das
Hirntumorreferenzzentrum in Bonn:
Ich bin damit einverstanden, daß durch die/den behandelde/-n Ärztin/Arzt 20 ml
EDTA-Blut abgenommen werden und durch das Hirntumorreferenzzentrum
anonymisiert als Vergleichsmaterial zu meinem Tumorgewebe für die
Untersuchung tumortypischer Veränderungen der Erbinformation ausgewertet
werden. Ich bin darüber informiert worden, daß diese Untersuchungen keinen
direkten Einfluß auf die Behandlung im Rahmen dieser Studie haben und die
Studienteilnahme unabhängig von meinem Einverständnis zu diesen
Untersuchungen möglich ist.
.................................................................................................................................................
Ort, Datum
.................................................................................................................................................
Name
Unterschrift
90
91
WHO-Empfehlung für die Einteilung akuter und subakuter Toxizität
Grad 0
Grad 1
Grad 2
Grad 3
Grad 4
Hämoglobin
g/L
mmol/L
>110
>6.8
95 - 109
5.8 - 6.7
80 - 94
4.95 - 5.8
65 – 79
4.0 - 4.9
<65
<4.0
Leukozyten
1000/µl
>4.0
3.0 - 3.9
2.0 - 2.9
1.0 - 1.9
<1.0
Granulozyten
1000/µl
>2.0
1.5 - 1.9
1.0 - 1.4
0.5 - 0.9
<0.5
Thromboyzten
1000/µl
>100
75 - 99
50 - 74
25 – 49
<25
Blutung
keine
Petechien leichter
Blutverlust
stärkerer
Blutverlust
stärkster
Blutverlust
Hämatologisch
91
92
WHO-Empfehlung für die Einteilung akuter und subakuter Toxizität (Fortsetzung)
Grad 0
Grad 1
Bilirubin
>1.25xN
Transaminasen
(AST/ALT)
Grad 2
Grad 3
Grad 4
1.26-2.5xN 2.6-5xN
5.1-10xN
>10xN
>1.25xN
1.26-2.5xN 2.6-5xN
5.1-10xN
>10xN
Alkalische
Phosphatase
>1.25xN
1.26-2.5xN 2.6-5xN
5.1-10xN
>10 x N
Oral
keine
wund/
gerötet
Rötung;
Ulzera; feste
Nahrung
möglich
Ulzera;
flüssige
Nahrung
nötig
Nahrungsaufnahme
unmöglich
Übelkeit/
Erbrechen
keine
Übelkeit
vorübergehen
-des
Erbrechen
therapiebedürftiges
Erbrechen
unstillbares
Erbrechen
Diarrhoe
keine
transient,
< 2 Tage
erträglich,
unerträglich,
aber > 2 Tage benötigt
Therapie
Gastrointestinal
92
hämorrhagische
Dehydration
93
WHO-Empfehlung für die Einteilung akuter und subakuter Toxizität (Fortsetzung)
Grad 0
Grad 1
Grad 2
Grad 3
Grad 4
Blut:
Harnstoff,
Kreatinin
>1.25xN
1.26-2.5xN
1+
2.6-5xN
2-3+
5-10xN
4+
>10xN
Proteinurie
keine
< 3 g/L
3-10 g/L
>10 g/L
nephrotisches
Syndrom
Hämaturie
keine
mikroskopisch
deutlich
deutlich und
Gerinnsel
obstrukive
Uropathie
Pulmonologisch keine
milde
Symptome
Belastungsdyspnoe
Ruhedyspnoe
vollständige
Bettruhe
notwendig
Fieber
keine
Fieber
<38C
Fieber 38 40C
Fieber >40C
Fieber mit
Hypotension
Allergie
keine
Ödeme
Bronchospasmus; keine
parenterale
Therapie
notwendig
Bronchospasmus
parenterale
Therapie
erforderlich
Anaphylaxie
Haut
keine
Erytheme
trockene
Schuppung,
Bläschen,
Juckreiz
feuchte
Schuppung,
Ulzera
Dermatitis
exfoliativa,
Nekrosen,
chirurgischer
Eingriff
notwendig
Haare
keine
minimaler
Haarverlust
mäßige,
fleckförmige
Alopezie
komplette
reversible
Alopezie
irreversible
Alopezie
Renal
93
94
WHO-Empfehlung für die Einteilung akuter und subakuter Toxizität (Fortsetzung)
Grad 0
keine
Grad 1
milde
Infektion
Grad 2
mäßige Infektion
Grad 3
schwere
Infektion
Grad 4
schwere
Infektion,
Hypotension
Rhythmus
keine
Sinustachykardie >110
in Ruhe
unifokale PVC,
Vorhofarrhythmien
multifokale
PVC
ventrikuläre
Tachykardien
Funktion
keine
asymptomatisch, aber
pathologisches
Echokardiographie
vorübergehende,
symptomatische
Dysfunktion; keine
Therapie
erforderlich
symptomatische
Dysfunktion,
therapierbar
symptomatische
Dysfunktion,
nicht
therapierbar
Perikarditis
keine
asymptomatischer
Erguß
symptomatisch;
keine Therapie
errforderlich
Herztamponade
Punktion
erforderlich
Herztamponade
Operation
erforderlich
Infektion
Kardial
94
95
WHO-Empfehlung für die Einteilung akuter und subakuter Toxizität (Fortsetzung)
Grad 0
Grad 1
Grad 2
Grad 3
Grad 4
wach
vorübe
rgehend
Somnolenz
<50% des
Tages
Somnolenz
>50% des
Tages
Koma
unerträgliche
Parästhesien
oder deutliche
Paresen
Plegie
Blähung des
Abdomens
Blähung des
Abdomens
und
Erbrechen
Stark
nicht
beherrschbar
NeuroToxizität
BewußtseinsGrad
Peripheres
keine
Nervensystem
Obstipationa
keine
lethargisch
schwere
Parästhesien Parästhesien
oder leichte
oder
abgeschwäch- Parese
te Muskeleigenreflexe
mäßig
leicht
Schmerzenb
keine
leicht
mäßig
N = oberer Normbereich
a
ohne Narkose bedingte Obstipation
bSchmerzen: hier erfolgt nur die Wertung Therapie-induzierter Schmerzen, nicht Schmerzen
aufgrund der Grunderkrankung. Der Einsatz von Narkotika kann hilfreich sein, um die
Schmerzen abhängig vom Toleranzgrad der Patienten einzuteilen.
95
96
Aktivitätsindex nach Karnofsky et al. (1948)
_______________________________________________________
100 %
normal, keine Beschwerden oder Krankheitszeichen
90 %
normale Lebensführung, geringfügige Symptome
80 %
normale Lebensführung mit Anstrengung
70 %
Selbstversorgung, regelmäßige Arbeit nicht möglich
60 %
Selbstversorgung mit gelegentlicher Hilfe möglich
50 %
Fremde Hilfe häufig erforderlich, häufige Arztbesuche
40 %
Fremde Hilfe regelmäßig erforderlich, pflegebedürftig
30 %
stark geschwächt, hospitalisiert, noch stabiler Zustand
20 %
stark geschwächt, hospitalisiert, bedrohlicher Zustand
10 %
moribund
______________________________________________________________________________
96
97
Meldebogen für schwerwiegende, unerwartete Ereignisse
Randomisierte Phase-III-Studie der sequentiellen Radiochemotherapie
oligoastrozytärer Tumoren des WHO-Grads III mit PCV oder Temozolomid
Bogen bitte senden an: PD Dr. M. Weller, Neurologische Klinik der Universität Tübingen, HoppeSeyler-Str. 3, 72076 Tübingen, Tel.: 07071 2986529, Fax: 07071 295260, E-mail:
[email protected]
Name:
Vorname:
geboren:
Geschlecht:
Referenzhistologie:
Studienarm:
[ ] A
[ ] B
[ ] C
Patientennummer:
Referenzhistologie:
Anzahl kompletter Zyklen:
[ ] PCV
[ ] Temozolomid
Datum:
Dosisreduktionen:
Abbruch:
Datum:
Ja
CT/MRI (letzte Kontrolle)
Datum:
Genaue Beschreibung
unerwarteten Toxizität:
[ ] Bestrahlung
der
Nein
(zutreffendes einkreisen)
CR PR SD PD (zutreffendes einkreisen)
Unerwartete, unerwünschte Medikamentenwirkungen werden nach den Vorschriften des
Arzneimittelgesetzes außerdem regulär in einem Bericht an die Arzneimittelkommission der
deutschen Ärzteschaft mitgeteilt.
Arzneimittelkommission der Deutschen Ärzteschaft
Postfach 41 01 25
50861 Köln
Tel.: 0221 40 04 0
FAX: 0221 40 04 5 39
97
98
Unterschriftenseite
Der unterzeichnende Studienleiter und der unterzeichnende Biometriker sind
verantwortlich für die Erstellung und Einhaltung des Protokolls in der vorliegenden
Form. Dies gilt insbesondere für den Studienablauf, die Sicherheit der Behandlungen
und die Einhaltung des Datenschutzes beim Umgang mit den Patientendaten.
Tübingen, den 15.07.2001
______________
PD Dr. M. Weller
Studienleiter
98
99
EORTC QLQ-C30 (Version 3.0) und EORTC QLQ-BN20
Wir sind an einigen Angaben interessiert, die Sie und Ihre Gesundheit betreffen. Bitte
beantworten Sie die folgenden Fragen selbst, indem Sie die Zahl ankreuzen, die am
besten auf Sie zutrifft. Es gibt keine „richtigen“ oder „falschen“ Antworten. Ihre
Angaben werden streng vertraulich behandelt.
Studienennummer / Studienarm / Blatt
/
/
Bitte tragen Sie Ihre Initialen (Vorname /
Nachname) ein:
Ihr Geburtstag (Tag, Monat, Jahr):
.
.
Das heutige Datum (Tag, Monat, Jahr):
.
.
überhaupt
nicht
wenig
mäßig
sehr
1
2
3
4
2. Bereitet es Ihnen Schwierigkeiten, einen längeren
Spaziergang zu machen?
1
2
3
4
3. Bereitet es Ihnen Schwierigkeiten, eine kurze Strecke
außer Haus zu gehen?
1
2
3
4
4. Müssen Sie tagsüber im Bett liegen oder in einem Sessel
sitzen?
1
2
3
4
5. Brauchen Sie Hilfe beim Essen, Anziehen, Waschen
oder Benutzen der Toilette?
1
2
3
4
überhaupt
nicht
wenig
mäßig
sehr
6. Waren Sie bei Ihrer Arbeit oder bei anderen
tagtäglichen Beschäftigungen eingeschränkt?
1
2
3
4
7. Waren Sie bei Ihren Hobbys oder anderen
Freizeitbeschäftigungen eingeschränkt?
1
2
3
4
8. Waren Sie kurzatmig?
1
2
3
4
9. Hatten Sie Schmerzen?
1
2
3
4
10. Mußten Sie sich ausruhen?
1
2
3
4
11. Hatten Sie Schlafstörungen?
1
2
3
4
12. Fühlten Sie sich schwach?
1
2
3
4
1. Bereitet es Ihnen Schwierigkeiten, sich körperlich
anzustrengen (z.B. eine schwere Einkaufstasche oder
einen Koffer zu tragen)?
Während der letzten Woche:
99
100
Patientennummer / Arm / Blatt
/
/
Während der letzten Woche:
überhaupt
nicht
wenig
mäßig
sehr
13. Hatten Sie Appetitmangel?
1
2
3
4
14. War Ihnen übel?
1
2
3
4
15. Haben Sie erbrochen?
1
2
3
4
16. Hatten Sie Verstopfung?
1
2
3
4
17. Hatten Sie Durchfall?
1
2
3
4
18. Waren Sie müde?
1
2
3
4
19. Fühlten Sie sich durch Schmerzen in Ihrem alltäglichen
Leben beeinträchtigt?
1
2
3
4
20. Hatten Sie Schwierigkeiten, sich auf etwas zu
konzentrieren, z.B. auf das Zeitunglesen oder das
Fernsehen?
1
2
3
4
21. Fühlten Sie sich angespannt?
1
2
3
4
22. Haben Sie sich Sorgen gemacht?
1
2
3
4
23. Waren Sie reizbar?
1
2
3
4
24. Fühlten Sie sich niedergeschlagen?
1
2
3
4
25. Hatten Sie Schwierigkeiten, sich an Dinge zu erinnern?
1
2
3
4
26. Hat Ihr körperlicher Zustand oder Ihre medizinische
Behandlung Ihr Familienleben beeinträchtigt?
1
2
3
4
1
2
3
4
1
2
3
4
27. Hat Ihr körperlicher Zustand oder Ihre medizinische
Behandlung Ihr Zusammensein oder Ihre gemeinsamen
Unternehmungen mit anderen Menschen beeinträchtigt?
28. Hat Ihr körperlicher Zustand oder Ihre medizinische
Behandlung für Sie finanzielle Schwierigkeiten mit sich
gebracht?
Bitte kreuzen Sie bei den folgenden Fragen die Zahl zwischen 1 und 7 an, die am besten auf Sie
zutrifft.
29. Wie würden Sie insgesamt Ihren Gesundheitszustand während der letzten Woche einschätzen?
1
2
3
4
5
6
sehr schlecht
7
ausgezeichnet
30. Wie würden Sie insgesamt Ihre Lebensqualität während der letzten Woche einschätzen?
1
2
3
4
5
sehr schlecht
6
7
ausgezeichnet
100
101
Patientennummer / Arm / Blatt
/
/
überhaupt
nicht
wenig
mäßig
sehr
31. Fühlten Sie sich unsicher in Bezug auf die Zukunft?
1
2
3
4
32. Hatten Sie das Gefühl, gesundheitliche Rückschläge
erlitten zu haben?
1
2
3
4
33. Waren Sie besorgt, daß Ihr Familienleben gestört
werden könnte?
1
2
3
4
34. Hatten Sie Kopfschmerzen?
1
2
3
4
35. Hat sich Ihre Einstellung zur Zukunft verschlechtert?
1
2
3
4
36. Haben Sie doppelt gesehen?
1
2
3
4
1
2
3
4
38. Hatten Sie Schwierigkeiten beim Lesen?
1
2
3
4
39. Hatten Sie Anfälle?
1
2
3
4
40. Hatten Sie ein Schwächegefühl auf einer Körperseite?
1
2
3
4
41. Bereitete es Ihnen Mühe, die richtigen Worte zu finden,
um sich auszudrücken?
1
2
3
4
42. Hatten Sie Schwierigkeiten beim Sprechen?
1
2
3
4
43. Bereitete es Ihnen Mühe, anderen Ihre Gedanken
mitzuteilen?
1
2
3
4
44. Fühlten Sie sich tagsüber schläfrig?
1
2
3
4
45. Hatten Sie Koordinationsprobleme?
1
2
3
4
46. Machte Ihnen Haarverlust zu schaffen?
1
2
3
4
47. Machte Ihnen Hautjucken zu schaffen?
1
2
3
4
48. Hatten Sie ein Schwächegefühl in beiden Beinen?
1
2
3
4
49. Fühlten Sie sich unsicher auf den Beinen?
1
2
3
4
50. Hatten Sie Mühe Ihre Blase zu kontrollieren?
1
2
3
4
Während der letzten Woche:
37. Haben Sie verschwommen gesehen?
101
Institut für Neuropathologie
Universitätskliniken Bonn
Hirntumorreferenzzentrum
102
Sigmund-Freud-Strasse 25
D-53105 Bonn
Telefon (0228) 287 6606
Telefax (0228) 287 4331
E-mail: [email protected]
im Auftrag der Deutschen Gesellschaft
für Neuropathologie & Neuroanatomie e.V.
Leiter: Prof. Dr. O.D. Wiestler
Die umrandeten Felder sind vom Einsender auszufüllen
Therapie-Studie
Einsender-Stempel
Studie OA WHO-Grad III
Einsender-Nummer
Eingangsdatum Ref.-zentrum
Telefon:
Telefax:
Registernummer
R-
Patientendaten
Name
Vorname
Biopsie Stereot. Rezidiv Autopsie
familiäre
Alter Erkrankung
Geburtsdatum
Liquor
Anamnesedauer
Radiatio
ja nein
Chemoth.
ja nein
Lokalisation
supratentoriell
GH-Hemisph. Stammganglien
infratentoriell
Kleinhirn
Rückenmark
intramedullär
Brücke
intradural
Ventrikel
Hirnbasis
Medulla obl.
KHBW
extradural
Höhe
weitere Angaben zur Lokalisation:
Diagnose Einsender
Diagnose Referenzzentrum
Sofortige Benachrichtigung
per FAX erwünscht
Bemerkungen
102