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Grundzüge der Arzneimitteltherapie der wichtigsten palliativmedizinischen Symptome Helmut Hoffmann- Menzel Zentrum für Palliativmedizin Malteser Krankenhaus Bonn / Rhein-Sieg Klinik für Palliativmedizin Universitätsklinikum Bonn Universitätsklinikum Bonn Malteser Krankenhaus Bonn/Rhein-Sieg Günter, 53 Jahre Bronchialcarcinom (NSCLC) ED 06/11 Seit Wochen Schmerzen in der linken Schulter bei Belastung, atemabhängig. Ausgeprägter Druckschmerz im rechten Oberbauch Luftnot bei geringster Belastung mit ausgeprägten Luftnotattacken extreme Angstattacken (vor dem Ersticken) Universitätsklinikum Bonn Malteser Krankenhaus Bonn/Rhein-Sieg Klinische Pharmazie 2012 Helga, 76 Jahre Ovarial-CA, ED 02/2011 Metastasen in Leber und Peritoneum, 4/2012 Übelkeit und Erbrechen rezid. abdominelle Schmerzen MCP (Übelkeit) Bauchkrämpfe hat seit mehreren Tagen nicht abgeführt Ileus (Darmverschluss) Universitätsklinikum Bonn Malteser Krankenhaus Bonn/Rhein-Sieg „Wissen macht mutiger“ - Bonn 16.2.2013 Palliativmedizin Grundlagen Jährlich versterben ca. 220.000 Menschen in Deutschland an einer Tumorerkrankung 2010 insgesamt: Frauen Männer 100.687 118.202 Universitätsklinikum Bonn Malteser Krankenhaus Bonn/Rhein-Sieg Statistisches Bundesamt,Todesfälle 2010 Klinische Pharmazie 2012 Palliativmedizin Symptome Abhängig von: • Tumorinfiltration • Metastasierung Lymphknoten Leber Lunge Hirn Knochen Peritonealcarcinose, etc Universitätsklinikum Bonn Malteser Krankenhaus Bonn/Rhein-Sieg Kerndokumentation Hope Symptome „Wissen macht mutiger“ - Bonn 16.2.2013 Tumorschmerz 20% der Patienten haben bereits Schmerzen bei Diagnosestellung 20-40% haben eine neuropathische Komponente 50-70% leiden während Chemotherapie unter Schmerzen Bis zu 95% der Patienten im fortgeschrittenen Tumorstadium (letztes Lebensjahr) haben Schmerzen ca 150.000 Pat. mit Tumorschmerzen Universitätsklinikum Bonn Malteser Krankenhaus Bonn/Rhein-Sieg Schmerztherapie Grundsatz 1. Schmerzanamnese 2. Körperliche Untersuchung 3. Schmerzdiagnose Universitätsklinikum Bonn Malteser Krankenhaus Bonn/Rhein-Sieg Schmerztherapie WHO-Stufenschema Universitätsklinikum Bonn Malteser Krankenhaus Bonn/Rhein-Sieg Tumorschmerztherapie Mittelstarke Opioide retardiert / nichtretardiert: Tramadol Tilidin Tapentadol Universitätsklinikum Bonn Malteser Krankenhaus Bonn/Rhein-Sieg Tumorschmerztherapie Starke Opioide retardiert / nichtretardiert: Morphin Oxycodon Hydromorphon L-Methadon transdermal : Fentanyl Buprenorphin buccal / nasal: Fentanyl Universitätsklinikum Bonn Malteser Krankenhaus Bonn/Rhein-Sieg Schmerztherapie Opioide Goldstandard: nach wie vor Morphin es gibt gute Alternativen Aber: Das Wort Morphin wird assoziiert mit Immoralität, Illegalität, Abhängigkeit, terminaler Erkrankung und Tod. Hindernis für die Verschreibung. Universitätsklinikum Bonn Malteser Krankenhaus Bonn/Rhein-Sieg Schmerztherapie Opioide Fragen: Beschleunigt Morphin den Eintritt des Todes? Macht Morphin abhängig? Verursacht Morphin eine Atemdepression? Eugene Samuel Grasset, Morphomanie, 1897 Universitätsklinikum Bonn Malteser Krankenhaus Bonn/Rhein-Sieg Schmerztherapie Opioide Mythos: Tod, Sucht und Atemdepression Realität: Übelkeit und Verstopfung Universitätsklinikum Bonn Malteser Krankenhaus Bonn/Rhein-Sieg Schmerztherapie Opioide - Gemeinsames Übelkeit und Erbrechen Obstipation Sedierung Juckreiz Myoklonien Harnverhalt etc Universitätsklinikum Bonn Malteser Krankenhaus Bonn/Rhein-Sieg Schmerztherapie Opioide - Unterschiede Rezeptoraffinität Rezeptorsubtypen, genetische Unterschiede von Rezeptoren und Metabolismus Effektivitätsunterschiede Kumulation wirksamer oder toxischer Metabolite Universitätsklinikum Bonn Malteser Krankenhaus Bonn/Rhein-Sieg Schmerztherapie Opioide – Pharmakologie Opioid First-Pass Effekt Bio-Verfügbarkeit Eiweißbindung aktive Metab. Morphin (µ) ausgeprägt ca. 30 % 20-30 % M-6-G Kumulation bei Niereninsuffizienz Hydroausgeprägt morphon (µ) ca. 30 % ca. 10 % keine Oxycodon (µ) 60-70 % ca. 45 % Norox. Universitätsklinikum Bonn Malteser Krankenhaus Bonn/Rhein-Sieg mäßig wenig aktiv modifiziert nach: Lindena et al, 1998 / Lehmann et al, 2002 / Larbig et al, 2002 / Brune et al, 2001 Schmerztherapie Opioide – Pharmakologie Opioid First-Pass Effekt Bio-Verfügbarkeit Eiweißbindung aktive Metab. 50-90 % 70-90 % keine Bupreausgeprägt norphin (part. µ, ĸ-ant.) ca. 50% (subl./TTS) ca. 95 % keine Fentanyl (µ) ausgeprägt ca. 50% (subl./TTS) 80-90 % keine L-Methadon (µ, NMDA-ant.) Universitätsklinikum Bonn Malteser Krankenhaus Bonn/Rhein-Sieg gering modifiziert nach: Lindena et al, 1998 / Lehmann et al, 2002 / Larbig et al, 2002 / Brune et al, 2001 Schmerztherapie Neue Substanz Tapentadol Palexia® /2010 (BTM-pflichtig) (Nucynta®/USA 2009) Duales Wirkprinzip: µ-Agonist + Norepinephrin-Reuptakehemmung Bioverfügbarkeit: 30%, Keine aktiven Metabolite µ-Affinität: 1/50 Morphin Cave bei Rotation weg von starken Agonisten Gesamt-Wirkäquivalenz: 0,25-0,5 Morphin Universitätsklinikum Bonn Malteser Krankenhaus Bonn/Rhein-Sieg Entzug Schmerztherapie Opioide – Äquivalenzdosis Opioid Morphin Oxycodon Hydromorphon L-Methadon Fentanyl Buprenorphin Tilidin/Tramadol Tapentadol Universitätsklinikum Bonn Malteser Krankenhaus Bonn/Rhein-Sieg rel. Potenz Dosis (mg) 1 2 (oral) 5 - 7,5 4-10 60 30 8-12 ? 100 50-60 25 µg/h 35 µg/h 0,1 0,25-0,5 600 120-240 Schmerztherapie Grundsatz Einnahme nach der Uhr (Wirkdauer!) Prinzip der Antizipation Kombination nach Schmerzdiagnose Strategie gegen Durchbruchschmerz Prophylaxe Opioid-typischer Nebenwirkungen Universitätsklinikum Bonn Malteser Krankenhaus Bonn/Rhein-Sieg Luftnot Ursachen interstitielle Lungenerkrankungen obstruktive Lungenerkrankungen Malignome Symptome sind abhängig von: Tumorart, Krankheitsstadium, Begleiterkrankungen, etc Universitätsklinikum Bonn Malteser Krankenhaus Bonn/Rhein-Sieg Luftnot Physiologie Atemarbeit/Atemwiderstand paCO2 (Blutkohlensäure) paO2 (Blutsauerstoff) Universitätsklinikum Bonn Malteser Krankenhaus Bonn/Rhein-Sieg Luftnot Therapie Sauerstoffgabe beseitigt nicht die auslösende Ursache und nicht das subjektive Gefühl der Luftnot Universitätsklinikum Bonn Malteser Krankenhaus Bonn/Rhein-Sieg Luftnot Therapie Medikamentös: Bronchodilatatoren Glucocorticoide Opioide Diuretika Digitalis Universitätsklinikum Bonn Malteser Krankenhaus Bonn/Rhein-Sieg Luftnot Wirkung der Opioide höhere Toleranz gegenüber erhöhten paCO2-Werten Senkung der Atemfrequenz Erhöhung des Atemzugvolumens Minderung des subjektiven Gefühls der Luftnot Universitätsklinikum Bonn Malteser Krankenhaus Bonn/Rhein-Sieg Luftnot Stufenplan Allgemeine Maßnahmen: Entspannungsverfahren, offenes Fenster, Lagerung, Ventilator, selten O2 - Gabe Optimierung von Atemfrequenz und –tiefe, höhere CO2-Toleranz Opioide (Morphin 2,5 mg oral / 4 h) opioidnaiver Patient Anxiolyse Lorazepam (Tavor® 1 - 2,5 mg sublingual) bei starker Panik: Sedierung Universitätsklinikum Bonn Malteser Krankenhaus Bonn/Rhein-Sieg Angst Therapie, medikamentös Benzodiazepine: Lorazepam Pharmakologie GABA-Agonist HWZ Resorption 10-40 min, HWZ Elimination 15 h Plasmaeiweißbindung 80% Metabolisation in Leber (Glucuronid) Applikation Oral = sublingual 0,5 – 2,5 mg bei Bedarf oder regelmäßig Dauertherapie 3x1 mg Nebenwirkungen Paradoxe Reaktion, Rebound nach Absetzen, Abhängigkeit Interaktionen Metabolisation nicht über CYP3A4 (wenig Interaktionen) Universitätsklinikum Bonn Malteser Krankenhaus Bonn/Rhein-Sieg Übelkeit und Erbrechen Ursachen Gastrointestinal Alkohol, NSAR, Obstipation, Obstruktion, Ileus, Aszites, Druck durch Tumor ZNS-bedingt Intrakranieller Druck, Meningitis Metabolisch, toxisch Elektrolyte (Calcium, Natrium), Infektion, Urämie, Zytokine, Medikamente (Analgetika, Opioide Zytostatika) Psychogen Angst, Stress, Schmerz, antizipatorisch Universitätsklinikum Bonn Malteser Krankenhaus Bonn/Rhein-Sieg Übelkeit und Erbrechen Pathophysiologie Frontalhirn NK1, CB1+2 Irritation Distention Pons Medulla oblongata Bewegungsstimulus H1, Achm, 5HT2 Universitätsklinikum Bonn Malteser Krankenhaus Bonn/Rhein-Sieg (N. Vagus) D2, 5HT3, 5TH4 1. Brechzentrum H1, Achm, µ 2. Area postrema ChemorezeptorTriggerzone D2, 5HT3 Übelkeit und Erbrechen Medikamentöse Behandlung Prokinetika Metoclopramid GI-Trakt, CTZ Antihistaminika Dimenhydrinat BZ, vestibulär Anticholinergika Scopolamin BZ, vestibulär Neuroleptika Haloperidol, Levomepromazin GI-Trakt. CTZ vestibulär, BZ, CTZ Steroide Dexamethason Cerebral Benzodiazepine Lorazepm Cerebral Cannbinoide THC Celebral Universitätsklinikum Bonn Malteser Krankenhaus Bonn/Rhein-Sieg Obstipation Epidemiologie gesunde Population ca. 13 % 1/3 der Bevölkerung der westl. Industriestaaten Frauen häufiger als Männer Zunahme mit dem Alter Pat. in der Palliativmedizin Universitätsklinikum Bonn Malteser Krankenhaus Bonn/Rhein-Sieg 33 - > 90 % Obstipation Arzneimittel-induziert Antikonvulsiva Antihypertensiva Anticholinergika nichtsteroidale Antiphlogistika Anti-Parkinsonmittel Neuroleptika Antazida Diuretika Eisenpräparate Laxanzienabusus Opioide Universitätsklinikum Bonn Malteser Krankenhaus Bonn/Rhein-Sieg Obstipation Stimulierende Laxantien Natriumpicosulfat (Laxoberal® und andere) oral: 10 - 40 Trp. Wirkeintritt: 6 - 12h Prucaloprid (Resolor®, 5HT-4-Agonist) einmal täglich 1-2 mg (cave: Obstruktion) Universitätsklinikum Bonn Malteser Krankenhaus Bonn/Rhein-Sieg Obstipation osmotische Laxantien Macrogol (Movicol® und andere) bilanzneutral sehr gute Verträglichkeit Sonstige: rektale Abführhilfen Suppositorien, Klistiere, Darmeinläufe Universitätsklinikum Bonn Malteser Krankenhaus Bonn/Rhein-Sieg Galen 15. Jh. Gastrointestinale Obstruktion Definition Passagebehinderung des Magen-Darm-Traktes durch extramurale Kompression intraluminale Raumforderung Motilitätsstörung L. da Vinci Häufigkeit: Colorektale Carcinome: ca 10% Ovarial-Carcinom: ca 25% Universitätsklinikum Bonn Malteser Krankenhaus Bonn/Rhein-Sieg Gastrointestinale Obstruktion Ableitung Magensonde jedem sichtbar reizt in Nase und Rachen Überlauf-PEG dünneres Lumen invasiv, nicht immer möglich Universitätsklinikum Bonn Malteser Krankenhaus Bonn/Rhein-Sieg Gastrointestinale Obstruktion Medikamentöse Therapie Octreotid (Sandostatin®) Abnahme der gastrointestinalen Sekretion (Magen, Galle, Pankreas) und der Splanchnikusdurchblutung Zunahme der Wasser und Elektrolytresorption Dosierung: Initial: Später: Universitätsklinikum Bonn Malteser Krankenhaus Bonn/Rhein-Sieg 0,05 - 0,1 mg s.c. oder i.v. alle 8 - 12 Stunden bis 0,6 mg / 24 h Übelkeit , Erbrechen, Ileus Zusätzliche Probleme Orale Medikation wirkt nicht mehr sicher Pflanzenbuch 14. Jh. Verlust von Flüssigkeit und Elektrolyten Angst vor Verhungern und Verdursten Universitätsklinikum Bonn Malteser Krankenhaus Bonn/Rhein-Sieg Unkonventionelle Applikationswege in der Palliativmedizin Orale Aufnahme nicht mehr möglich Dysphagie, Stenose, Übelkeit und Erbrechen, Obstruktion, Somnolenz, Schwäche Notfallsituation Komplexe Schmerzsyndrome Universitätsklinikum Bonn Malteser Krankenhaus Bonn/Rhein-Sieg Einmalige oder kontinuierliche subcutane Gabe Vorteile geringer Versorgungsaufwand Erhalt von Unabhängigkeit und Mobilität gleichmäßige Spiegel möglich Nachteile Reizungen und Entzündungen der Haut Was tun, wenn mehrere Arzneimittel? Mischen? nur wenige verlässliche Daten Pumpen Kosten, technische Probleme Dosierung orientiert sich in der Regel nach der intravenösen Dosis Universitätsklinikum Bonn Malteser Krankenhaus Bonn/Rhein-Sieg Bausewein et al, „Arneimitteltherapie in der Pallativmedizin www.palliativecare.com Klinische Pharmazie 2012 Nasale Applikation von Medikamenten Einfache Handhabung Schnelle Wirkung (vergleichbar parenteral) Umgehung der Leberpassage, daher insbesondere für Arzneistoffe mit hohem First-Pass-Effekt interessant Bei Passagebehinderung, Übelkeit und Erbrechen einsetzbar Universitätsklinikum Bonn Malteser Krankenhaus Bonn/Rhein-Sieg Klinische Pharmazie 2012 Anatomie und Physiologie der Nase Schleimhaut-Oberfläche 120-150 cm2 Regio olfactorii 1-5 cm2 Mucosafilm ph-Wert 5,5-6,5 Neubildung 30-60 min aus: Pernkopf, Anatomie Durchblutung: verschiedene Arterien venös: Venenplexus (Locus Kiesselbachii) Substanzen werden aus wässrigen wie öligen Lsg. resorbiert Universitätsklinikum Bonn Malteser Krankenhaus Bonn/Rhein-Sieg HJ Koch, F Matthiesen, Pharm. Zeitung 50(2006) S Grassin-Delyle et al, Pharm.&Therapeutics, 134(2012) Nasale Applikation von Medikamenten Einflüsse auf die Resorption Lipophilie Partikelgröße unter 10 µm Einatmen über 60 µm Verschlucken optimal 30-60 µm Volumen unter optimal 200 µl 100 µl Abb.: LMA Deutschland Universitätsklinikum Bonn Malteser Krankenhaus Bonn/Rhein-Sieg HJ Koch, F Matthiesen, Pharm. Zeitung 50(2006) S Grassin-Delyle et al, Pharm.&Therapeutics, 134(2012) Nasale Applikation von Medikamenten Viele Nasalia werden im Off-Label-Use eingestzt. Im Notfall kann die nasale Applikation sehr nützlich sein (z.B. Midazolam) „Wichtig ist der Hinweis, daß es positive Erfahrungen in der Literatur gibt,… aber keine…Pharmakokinetikstudien. Die Dosierung basiert auf Erfahrungen und kann nur als Empfehlung verstanden werden“ Universitätsklinikum Bonn Malteser Krankenhaus Bonn/Rhein-Sieg HJ Koch, F Matthiesen, Pharm. Zeitung 50(2006) S Grassin-Delyle et al, Pharm.&Therapeutics, 134(2012) Unkonventionelle Applikationswege in der Palliativmedizin Trotz langjähriger Erfahrung häufig Off-Label und ohne gute Daten Invasive Verfahren als ultima-Ratio bei komplexen Schmerzen gelegentlich sinnvoll Universitätsklinikum Bonn Malteser Krankenhaus Bonn/Rhein-Sieg IDZB – Bonn 24.10.2012 Grundzüge der Arzneimitteltherapie der wichtigsten palliativmedizinischen Symptome Grundsätzliches Glaube den Angaben des Patienten, lasse ihn nicht warten Stelle einen Therapieplan auf, erkläre und besprich ihn mit dem Patienten Beachte die psychologischen und sozialen Hintergründe Wende dich nicht von dem Patienten ab, auch wenn Du scheinbar nichts für ihn tun kannst Universitätsklinikum Bonn Malteser Krankenhaus Bonn/Rhein-Sieg Grundzüge der Arzneimitteltherapie der wichtigsten palliativmedizinischen Symptome Grundsätzliches so einfach wie möglich Beschränkung auf das Notwendige keine unnötige Zurückhaltung bei Arzneimittelverordnung Therapiekosten? Universitätsklinikum Bonn Malteser Krankenhaus Bonn/Rhein-Sieg Günter, 53 Jahre Hydromorphon zunächst 2x2 mg/Tag, Bedarfsmed. 1,3 mg Novaminsulfon 5x750 mg Dexamethason 4 mg Lorazepam 0,5-1mg bei Bedarf im Verlauf bedarfsgerecht gesteigert Hydromorphon 2x12 mg, Bed. 3,8 mg Novaminsulfon 5x1000 mg hierunter Schmerzen und Luftnot gut erträglich, aber: Zunehmende Angstattacken: Lorazepam (bis 6x) 2,5 mg Macrogol, Na-Picosulfat, Haloperidol Universitätsklinikum Bonn Malteser Krankenhaus Bonn/Rhein-Sieg Klinische Pharmazie 2012 Helga, 76 Jahre Ovarial-CA, ED 02/2011 Metastasen in Leber und Peritoneum, 4/2012 Aszites, Ileus Fentanyl Pflaster, Fentanyl Nasenspray, PEG, Octreotid sc. Universitätsklinikum Bonn Malteser Krankenhaus Bonn/Rhein-Sieg „Wissen macht mutiger“ - Bonn 16.2.2013
