P R E S S E I N F O R M A T I O N Serie „Orphan-Krankheiten“, Teil 2 Harnstoffzyklusdefekte: Wenn Ammoniak den Körper vergiftet Unverzügliche Diagnose und Therapie retten Leben Köln, Oktober 2000. Der Harnstoffzyklus ist ein äußerst sensibles System. Wird dieser Kreislauf gestört, beispielsweise durch einen genetischen Defekt, so wird jede einzelne Zelle des Körpers mit hochgiftigem Ammoniak überschwemmt. Dabei entstehen vor allem im Gehirn irreparable Schäden, die je nach Ausprägung des Defektes – und dem Zeitraum, der zwischen den ersten Symptomen und Therapiebeginn liegt - von einer leichten Entwicklungsstörung bis zum Tod reichen können. Die kleine Veronika M. quengelt nie an der Supermarktkasse. Und ihre Eltern wären sicher manchmal froh, wenn sie um einen dicken Burger oder den neuesten Schokoriegel betteln würde. Doch Veronika ist fast immer „pappsatt“. Das 6jährige Mädchen leidet nämlich am OTC-Defekt, der am häufigsten vorkommenden Form der Harnstoffzyklusdefekte. Eine Volkskrankheit ist der OTC-Defekt (Ornithintranscarbamylase-Mangel) damit aber noch lange nicht. Die Harnstoffzyklusdefekte gehören nämlich zu den Orphan-Erkrankungen: Krankheiten, die extrem selten vorkommen, so dass sich dieser „Waisenkinder der Medizin“ kein großer Pharmakonzern annimmt. Die Erforschung und Vermarktung entsprechender Medikamente ist aufgrund der Seltenheit der Erkrankungen unwirtschaftlich. Von den Harnstoffzyklusdefekten ist beispielweise „nur“ etwa 1 von 10.000 Kindern betroffen. Die Erkrankung zeigt sich häufig bereits beim Neugeborenen, da ihr – wie den meisten Orphan-Krankheiten – eine genetisch bedingte Stoffwechselstörung zugrunde liegt. Da die Erkrankung so selten auftritt, ist sie vielen Medizinern leider gar nicht bekannt. Es kann vorkommen, dass Ärzte – in Praxis wie in Klinik – während ihres ganzen Berufslebens nie mit diesem Leiden konfrontiert werden, ganz gleich wie intensiv sie sich ihren Patienten widmen. Info: Harnstoffzyklusdefekte Bei Harnstoffzyklusdefekten ist der Eiweißstoffwechsel gestört. Der Körper benötigt Eiweiß, um daraus Energie zu gewinnen oder andere wichtige Bausteine zu bilden. Dazu muss das Eiweiß jedoch erst mit Hilfe von Enzymen in kleinere Bausteine zerlegt werden. Bei der „Verarbeitung“ des Eiweißes entsteht Ammoniak. Ammoniak ist jedoch giftig, so dass es schnell weiter verarbeitet werden muss. Die Ammoniak-Entgiftung findet in der Leber statt. Dort wird das Ammoniak in geruchlosen Harnstoff umgewandelt und über die Niere ausgeschieden. Die Entgiftung des Ammoniaks läuft in mehreren Schritten in einer Art Kreisverkehr ab - daher die Bezeichnung ‚Harnstoffzyklus’. Diese Abbauprozesse werden durch Enzyme geregelt. Wenn eine Störung des Harnstoffzyklus vorliegt, fehlt eines der Enzyme oder es funktioniert nicht richtig. Die Entgiftung des Ammoniaks in der Leber erfolgt also gar nicht oder nicht vollständig. Dies führt zu einer „Überschwemmung“ von Gewebe und Blut durch das giftige Ammoniak. Der lange Weg zu Diagnose und Therapie: kein Einzelfall Auch bei Veronika dauerte es über 6 Monate bis ihre schwere Erkrankung richtig diagnostiziert und behandelt wurde. Die ersten Symptome machten sich im Alter von 9 Monaten bemerkbar. Nachdem Veronika nicht mehr gestillt – und damit eiweißreicher ernährt wurde - erkrankte sie wiederholt an Mittelohrentzündungen und anderen fiebrigen Infekten. Sie hatte schwere Schlafstörungen und erbrach nachts. Der mehrmals wöchentlich aufgesuchte Kinderarzt sowie die von diesem verabreichten Antibiotika konnten Veronika nicht helfen. Das Kleinkind musste sich einer stationären Antibiotikakur unterziehen, ohne dass ihr Gesundheitszustand sich besserte. Am Nikolaustag 1995 erlitt Veronika dann ihre erste schwere Stoffwechselentgleisung. Sie war apathisch, kurzzeitig sogar bewusstlos. Die verzweifelten Eltern wurden an diesem Mittwochnachmittag von zwei Krankenhäusern, die keine Kinder behandeln, abgewiesen. Beim ärztlichen Notdienst bat man sie, bis zum nächsten Tag zu warten, da gerade ein Augenarzt Dienst hatte. Niemand konnte Familie M. Hinweise geben, an wen sie sich mit ihrem schwer kranken Kind wenden können. Letztendlich fuhren Sie in eine Kinderklinik, wo mit Hilfe einer einfachen Blutuntersuchung die Diagnose OTC-Defekt gestellt und mit der Therapie begonnen wurde. Der Ammoniakgehalt im Blut der kleinen Veronika betrug damals 500 mol/Liter. (Bei gesunden Kindern liegt der Wert zwischen 26 und 47 mol/Liter.) Insgesamt vergingen von der Entgleisung bis zur angemessenen Therapie 5 Tage. Im folgenden Jahr war der Zustand des kleinen Mädchens noch sehr labil, so dass schon geringste Infekte einen Krankenhausaufenthalt zur Folge hatten. Ein normales Kinderleben? Veronika hat „Glück gehabt“ Heute lebt Veronika – soweit ihre Krankheit das zulässt – ein normales Kinderleben. Sie hat trotz der erlebten Entgleisungen und der 2 Therapieverzögerung keinen Schaden erlitten. Aufgrund ihrer guten Entwicklung hoffen die Eltern, dass Veronika nach dem Kindergarten eine normale Grundschule besuchen kann. Die außergewöhnlich gute Entwicklung des Mädchens ist nicht zuletzt auf das unermüdliche Engagement der Eltern zurückzuführen, die alles tun, damit ihre Tochter eine Kindheit in der Familie und nicht im Krankenhaus verleben kann. Alltag gibt es bei Familie B. nicht. Jeden Tag muss die Familie Veronika ununterbrochen auf Trab halten, sie motivieren, damit sie sich nicht in sich zurückzieht und die Krankheit die Oberhand gewinnt. Um Veronika zum Essen und zur Einnahme der zahlreichen Medikamente zu bewegen, müssen ständig Anreize geschaffen werden. Zu 95% wird das Mädchen, das nie Hunger verspürt, gefüttert. Der Verzicht auf eine Mahlzeit führt in den meisten Fällen schon am nächsten Tag zur Krise. 44 Kapseln am Tag: Trainingsplan für Medikamenteneinnahme Gerade bei Harnstoffzyklusdefekten muss eine optimale Energieversorgung gewährleistet sein, um einer erneuten Stoffwechselentgleisung vorzubeugen. Jede Gewichtsabnahme und jeder Infekt kann eine lebensbedrohliche Krise zur Folge haben. Dass heißt, dass der Speiseplan der kranken Kinder kaum Eiweiß, aber viel Fett, Kohlenhydrate und Flüssigkeit enthalten muss. So gehören beispielsweise 70 g Sahne zu Veronikas Standardfrühstück, 30-40 g Maltodextrin erhält sie zu jedem Mittagessen. Damit ihre Tochter durch die Einnahme der Medikamente nicht den Geschmackssinn verliert, verpacken die Eltern die verschiedenen Arzneien in Kapseln. Hierfür haben sie sich eine Maschine anfertigen lassen, mit deren Hilfe sie eine besonders große Menge der Substanzen in die einzelnen Kapseln füllen können. Insgesamt schluckt Veronika über den Tag verteilt 44 der Riesenkapseln, manchmal bis zu 15 auf einmal. Pro Woche benötigt sie damit allein 10 Stunden zur Medikamentenaufnahme; und das, nachdem die Eltern ihr mit viel Liebe und Geduld die Medikamenteneinnahme nach einem regelrechten Trainingsplan – von der kleinsten Tablette bis zur extra großen Kapsel – beigebracht haben. Die richtige, genau auf die jeweilige Ausprägung der Krankheit abgestimmte, medikamentöse Therapie - allem voran mit Natriumphenylbutyrat (Ammonaps®) - ist bei Harnstoffzyklusdefekten lebenswichtig. Mit dieser Substanz kann Ammoniak ganz gezielt „eingefangen“ und anschließend mit dem Urin ausgeschieden werden. Keine Seltenheit: Symptome in den ersten Lebenstagen 3 Jonas M. aus E. bekam „das beste auf dem Markt zu habende Medikament“ (Frau M.) für seine Stoffwechselkrankheit erst im Alter von 6 Jahren, da sich die bis dahin behandelnde Ärztin weigerte, das Kind auf das damals noch aus den USA zu importierende Natriumphenylbutyrat umzustellen. Bei Jonas zeigten sich die ersten Symptome des OTC-Defektes schon eine Woche nach der Geburt. Der Junge wollte keine Nahrung zu sich nehmen, erbrach häufig, war permanent schläfrig und legte ein ungewöhnliches Stöhnen an den Tag. Verschiedene Therapieversuche schlugen fehl. Erst nach drei Wochen wurde in einer Kinderklinik der stark erhöhte Ammoniakgehalt in Jonas Blut festgestellt. Eine Stoffwechselexpertin aus einer Universitätsklinik gab telefonisch die Behandlungsstrategie durch. Ein Taxi holte die entsprechenden Medikamente in der Klinikapotheke ab, so dass der Ammoniakwert in den folgenden Tagen auf das normale Niveau sank. Nach zwei Wochen konnte Jonas das Krankenhaus verlassen. Um auch zu Hause die hochkalorische Diät sowie die Einnahme der Medikamente zu gewährleisten, erhielt der kleine Jonas bereits im Alter von 4 Monaten eine Magensonde, bis er im Alter von 5 Jahren freiwillig auf schlecht schmeckende Spezialnahrung umstieg und die zahlreichen, oft bitter schmeckenden Medikamente schluckte. In den ersten fünf Lebensjahren musste er trotzdem etwa 3mal jährlich wegen heftiger Stoffwechselentgleisungen stationär behandelt werden. Durch diese kritischen Stoffwechselsituationen und die damit verbundenen Ammoniakvergiftungen entspricht Jonas Entwicklung in etwa der von drei Jahre jüngeren Kindern. Seine Fein- und Grobmotorik sowie das Konzentrationsvermögen sind beeinträchtigt, so dass der fröhliche Junge die Förderschule besucht. Harnstoffzyklusdefekte: Eine Familienkrankheit Jonas und Veronika gehören sicher zu den Kindern mit Harnstoffzyklusdefekten, die Glück gehabt haben. Doch auch wenn Jonas mit seinem Vater draußen rumtollt oder Veronika mit Ihren Freundinnen spielt, kann dies nicht über die enormen Belastungen hinwegtäuschen, die der Harnstoffzyklusdefekt für die ganze Familie mit sich bringt. Denn wenn Jonas und Veronika toben, können sie das nie unbeaufsichtigt tun. Schließlich muss ständig Flüssigkeit und Nahrung bereitgehalten werden, um die beim Spielen verbrauchte Energie sofort wieder zu ersetzen. Dazu kommt der Druck, den die Eltern immer wieder auf ihre Kinder ausüben müssen, damit die Kleinen die richtige Nahrung wie auch die Medikamente zu sich nehmen. Manchmal hilft nur noch Erpressung oder die Warnung vor dem Tod - eine unermessliche Belastung für die Eltern-KindBeziehung. 4 Spezialist für Stoffwechselerkrankungen: Wissen rettet Leben Wie viel Glück Veronika und Jonas trotz der späten Diagnose und Therapie ihres schweren Leidens haben, wird im Gespräch mit Professor Dr. Friedrich K. Trefz von der Kinderklinik Reutlingen deutlich. Medizin & PR (M&PR) sprach mit dem Spezialisten für Stoffwechselerkrankungen: M&PR: Wie häufig entdecken Sie einen Harnstoffzyklusdefekt? Prof. Trefz: Einen Harnstoffzyklusdefekt diagnostizieren wir ungefähr vier- bis fünfmal im Jahr. In letzter Zeit sehen wird diese Erkrankung etwa einmal im Monat, was jedoch wahrscheinlich statistischer Zufall ist. Allerdings nehmen die neonatalen Notfälle in letzter Zeit zu. Dies ist sicher auf die bessere Diagnostik zurückzuführen. M&PR: Wie verläuft die Diagnosestellung in Ihrem Hause? Prof. Trefz: Meist läuft die Diagnose so ab, dass uns eine Klinik anruft, die ein Kind mit Verdacht auf Harnstoffzyklusdefekt aufgenommen hat. Die Klinik schickt dann eine Blutprobe mit dem Taxi an uns und wir geben dem Taxi direkt die entsprechenden Medikamente mit. Es ist nämlich ganz wichtig, dass keine Zeit verloren geht. Leider wird oft noch Zeit verschwendet. Dabei sollte auf keinen Fall erst auf die Diagnose gewartet werden. Die Medikamente sollten sofort bei Verdacht auf einen Harnstoffzyklusdefekt verabreicht werden, um die oft schweren Folgeschäden zu vermeiden. Hier zählt jede Stunde und die gegebenenfalls auftretenden Nebenwirkungen haben wir gut im Griff. Es besteht also keine Gefahr, dem Kind mit dem Medikament zu schaden. M&PR: Welche Folgen haben die späte Diagnose bzw. das verspätete Einsetzen der Therapie? Prof. Trefz: In den 25 Jahren meiner Tätigkeit habe ich leider schon manch traurigen Fall gesehen. Häufig wird der Harnstoffzyklusdefekt erst nach dem Tod eines Säuglings festgestellt. Die Harnstoffzyklusdefekte machen sich oft am 2. Lebenstag des Neugeborenen bemerkbar. Wenn dann nicht unverzüglich mit der Diagnose und der Behandlung begonnen wird, verstirbt das Kind. Dabei ermöglicht schon eine einfache Blutuntersuchung nach der Geburt die richtige Diagnose und Therapie. Vorbildcharakter hat hier Bayern, das als einziges Bundesland ein landesweites Screening für Neugeborene eingeführt hat. 5 Die Überlebenschancen der Patienten hängen stark vom Informationsstand in den Kliniken ab. Erst vor kurzem gab es einen besonders traurigen Fall in Norddeutschland. Ein 16jähriges Mädchen, das unter Krampfanfällen litt, ist dort leider verstorben, bevor die Diagnose gestellt wurde. Es gibt natürlich auch Fälle mit einem glücklichen Ausgang. Beispielsweise den eines 12jährigen Mädchens, das bis zum 12. Lebensjahr jede Nacht erbrochen hatte. Der Eimer stand neben ihrem Bett wie bei anderen Kindern das Kuscheltier. Nach einer Odyssee von Arzt zu Arzt wurde die Psyche des Mädchens für die Erkrankung verantwortlich gemacht. Die Kleine hatte großes Glück. Als dann im Alter von 12 Jahren endlich die richtige Diagnose gestellt wurde, war noch kein schwerer Schaden entstanden. Dieser Fall zeigt auch wie unterschiedlich ausgeprägt der genetische Defekt sein kann. M&PR: Welche Symptome weisen auf einen Harnstoffzyklusdefekt hin? Prof. Trefz: Die Symptome können in sehr unterschiedlicher und vielfältiger Form auftreten. Einige typische Anzeichen für Harnstoffzyklusdefekte sind: Trinkschwäche (bei Säuglingen) Stöhnen (bei Säuglingen) wiederholtes Erbrechen Phasen mangelnder Aufmerksamkeit Bewusstseinsstörungen unsichere Bewegungen (Ataxie) Entwicklungsstörungen Apathie Lethargie zentralnervöse Symptome bis zum Koma Hirnblutungen Leber- und Nierenversagen. Besteht der Verdacht auf einen Harnstoffzyklusdefekt, so ist unverzüglich noch vor der Diagnose mit der medikamentösen Behandlung zu beginnen. Zeit ist der wichtigste Faktor, um Hirnschäden zu vermeiden. Oftmals verschlechtert sich der Zustand der Patienten in rasantem Tempo, so dass sie zum Zeitpunkt der Diagnosestellung bereits im Koma sind. M&PR: Welche Therapiemöglichkeiten gibt es denn, wenn der Harnstoffzyklusdefekt endlich entdeckt ist bzw. wenn der Verdacht auf die Erkrankung besteht? 6 Prof. Trefz: Das Mittel der Wahl ist heute Natriumphenylbutyrat. Es besteht auch Hoffnung, dass langfristig noch wirksamere Behandlungen in Form der Enzymersatz- und Gentherapie zur Verfügung stehen. M&PR: Wie könnte die Diagnose und Therapie von Orphan-Erkrankungen – insbesondere von Harnstoffzyklusdefekten in Zukunft verbessert werden? Prof. Trefz: Ganz wichtig ist, dass das Wissen über die seltenen Erkrankungen weiter verbreitet wird. Es muss ein Bewusstsein geschaffen werden, vor allem auch bei den Neonatologen. Die vorhandenen, einfachen Tests müssen angewendet werden. Die Ärzte müssen mehr an die seltenen Erkrankungen denken und vor allem auch sofort behandeln, noch vor der endgültigen Diagnose! Ich versuche beispielsweise, durch Vorträge und Flugblätter das Wissen über seltene Stoffwechselerkrankungen bei meinen Kollegen zu vermehren.* Außerdem stehen unsere Stoffwechselspezialisten Tag und Nacht auch am Wochenende zur Verfügung. Das ist natürlich sehr wichtig, da bei den Harnstoffzyklusdefekten der Faktor Zeit eine lebenswichtige Rolle spielt. Hier ist ein Verfahren wie in der Notfall-Chirurgie nötig. Wie dem Verletzten auf der Straße muss auch dem vom Harnstoffzyklusdefekt Betroffenen sofort geholfen werden, da zählt jede Minute. Eine endgültige Heilung der Harnstoffzyklusdefekte ist im Moment – wie bei allen genetischen Defekten – noch nicht möglich. Ein Bewusstsein für diese seltenen Erkrankungen sowie die schnellstmögliche Diagnose und Therapie kann den Betroffenen und ihren Familien jedoch viel Leid ersparen. So wird das Lachen von Veronika und Jonas hoffentlich kein glücklicher Einzelfall bleiben. * Auch das Unternehmen Orphan Europe engagiert sich für die Fortbildung von Medizinern. Die neu gegründete Orphan Academy bietet Seminare zu verschiedenen seltenen Erkrankungen an. Informationen können bei den unten aufgeführten Ansprechpartnern angefordert werden. Info: Stoffwechselerkrankungen Der Begriff ‚Stoffwechsel’ bezeichnet die Verwertung der aufgenommenen Nahrung, die beispielsweise Kohlenhydrate, Fette und Eiweiße enthält. Der Abbau und die Umwandlung der Nahrungsstoffe ist bei gesunden Menschen gut geregelt. Er erfolgt im Körper in mehren Schritten durch 7 Enzyme - Stoffe, die nach einem bestimmten Bauplan zusammengesetzt sind. Bei einer Stoffwechselerkrankung liegt eine gestörte Verwertung oder ein Fehler im Abbau von bestimmten Nahrungsbestandteilen vor. Ein Enzym fehlt ganz oder ist durch einen fehlerhaften Bauplan nicht richtig zusammengesetzt. Das Hindernis auf dem Stoffwechselweg ist mit einem großen Felsbrocken in einem Bachlauf vergleichbar. Er staut das Wasser, das Land wird überschwemmt. Zu einem solchen Stau kommt es auch bei einer Stoffwechselstörung. Das Körpergewebe und der Blutkreislauf werden dann von einem angestauten Stoffwechselprodukt, das nicht weiter abgebaut werden kann, regelrecht „überschwemmt“. Meist zeigen dann Krankheitsanzeichen an, dass etwas „nicht stimmt“. Herausgeber: Orphan Europe GmbH Max-Planck-Straße 2 63128 Dietzenbach Bei Rückfragen: Eberhard Kroll Dr. Barbara Donnerstag 06074 / 81 21 60 06074 / 81 21 60 Redaktion: Medizin & PR GmbH – Gesundheitskommunikation Im Klapperhof 33a 50670 Köln Bei Rückfragen: Iris Huth Heike Hallenberg Birgit Dickoré 0221 / 77 543 – 14 0221 / 77 543 – 16 0221 / 77 543 – 11 Abdruck honorarfrei, Beleg erbeten. Köln, im Oktober 2000. 8