Serie „Orphan-Krankheiten“, Teil 2

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P R E S S E I N F O R M A T I O N
Serie „Orphan-Krankheiten“, Teil 2
Harnstoffzyklusdefekte: Wenn Ammoniak den Körper
vergiftet
Unverzügliche Diagnose und Therapie retten Leben
Köln, Oktober 2000. Der Harnstoffzyklus ist ein äußerst sensibles System.
Wird dieser Kreislauf gestört, beispielsweise durch einen genetischen
Defekt, so wird jede einzelne Zelle des Körpers mit hochgiftigem Ammoniak
überschwemmt. Dabei entstehen vor allem im Gehirn irreparable Schäden,
die je nach Ausprägung des Defektes – und dem Zeitraum, der zwischen
den ersten Symptomen und Therapiebeginn liegt - von einer leichten
Entwicklungsstörung bis zum Tod reichen können.
Die kleine Veronika M. quengelt nie an der Supermarktkasse. Und ihre Eltern
wären sicher manchmal froh, wenn sie um einen dicken Burger oder den
neuesten Schokoriegel betteln würde. Doch Veronika ist fast immer „pappsatt“.
Das 6jährige Mädchen leidet nämlich am OTC-Defekt, der am häufigsten
vorkommenden Form der Harnstoffzyklusdefekte. Eine Volkskrankheit ist der
OTC-Defekt (Ornithintranscarbamylase-Mangel) damit aber noch lange nicht. Die
Harnstoffzyklusdefekte
gehören
nämlich
zu
den
Orphan-Erkrankungen:
Krankheiten, die extrem selten vorkommen, so dass sich dieser „Waisenkinder
der Medizin“ kein großer Pharmakonzern annimmt. Die Erforschung und
Vermarktung entsprechender Medikamente ist aufgrund der Seltenheit der
Erkrankungen unwirtschaftlich. Von den Harnstoffzyklusdefekten ist beispielweise
„nur“ etwa 1 von 10.000 Kindern betroffen. Die Erkrankung zeigt sich häufig
bereits beim Neugeborenen, da ihr – wie den meisten Orphan-Krankheiten – eine
genetisch bedingte Stoffwechselstörung zugrunde liegt. Da die Erkrankung so
selten auftritt, ist sie vielen Medizinern leider gar nicht bekannt. Es kann
vorkommen, dass Ärzte – in Praxis wie in Klinik – während ihres ganzen
Berufslebens nie mit diesem Leiden konfrontiert werden, ganz gleich wie intensiv
sie sich ihren Patienten widmen.
Info: Harnstoffzyklusdefekte
Bei Harnstoffzyklusdefekten ist der Eiweißstoffwechsel gestört. Der Körper
benötigt Eiweiß, um daraus Energie zu gewinnen oder andere wichtige
Bausteine zu bilden. Dazu muss das Eiweiß jedoch erst mit Hilfe von
Enzymen in kleinere Bausteine zerlegt werden. Bei der „Verarbeitung“ des
Eiweißes entsteht Ammoniak. Ammoniak ist jedoch giftig, so dass es schnell
weiter verarbeitet werden muss. Die Ammoniak-Entgiftung findet in der Leber
statt. Dort wird das Ammoniak in geruchlosen Harnstoff umgewandelt und
über die Niere ausgeschieden. Die Entgiftung des Ammoniaks läuft in
mehreren Schritten in einer Art Kreisverkehr ab - daher die Bezeichnung
‚Harnstoffzyklus’. Diese Abbauprozesse werden durch Enzyme geregelt.
Wenn eine Störung des Harnstoffzyklus vorliegt, fehlt eines der Enzyme oder
es funktioniert nicht richtig. Die Entgiftung des Ammoniaks in der Leber erfolgt
also gar nicht oder nicht vollständig. Dies führt zu einer „Überschwemmung“
von Gewebe und Blut durch das giftige Ammoniak.
Der lange Weg zu Diagnose und Therapie: kein Einzelfall
Auch bei Veronika dauerte es über 6 Monate bis ihre schwere Erkrankung richtig
diagnostiziert und behandelt wurde. Die ersten Symptome machten sich im Alter
von 9 Monaten bemerkbar. Nachdem Veronika nicht mehr gestillt – und damit
eiweißreicher ernährt wurde - erkrankte sie wiederholt an Mittelohrentzündungen
und anderen fiebrigen Infekten. Sie hatte schwere Schlafstörungen und erbrach
nachts. Der mehrmals wöchentlich aufgesuchte Kinderarzt sowie die von diesem
verabreichten Antibiotika konnten Veronika nicht helfen. Das Kleinkind musste
sich
einer
stationären
Antibiotikakur
unterziehen,
ohne
dass
ihr
Gesundheitszustand sich besserte. Am Nikolaustag 1995 erlitt Veronika dann
ihre erste schwere Stoffwechselentgleisung. Sie war apathisch, kurzzeitig sogar
bewusstlos. Die verzweifelten Eltern wurden an diesem Mittwochnachmittag von
zwei Krankenhäusern, die keine Kinder behandeln, abgewiesen. Beim ärztlichen
Notdienst bat man sie, bis zum nächsten Tag zu warten, da gerade ein
Augenarzt Dienst hatte. Niemand konnte Familie M. Hinweise geben, an wen sie
sich mit ihrem schwer kranken Kind wenden können. Letztendlich fuhren Sie in
eine Kinderklinik, wo mit Hilfe einer einfachen Blutuntersuchung die Diagnose
OTC-Defekt gestellt und mit der Therapie begonnen wurde. Der Ammoniakgehalt
im Blut der kleinen Veronika betrug damals 500 mol/Liter. (Bei gesunden
Kindern liegt der Wert zwischen 26 und 47 mol/Liter.) Insgesamt vergingen von
der Entgleisung bis zur angemessenen Therapie 5 Tage. Im folgenden Jahr war
der Zustand des kleinen Mädchens noch sehr labil, so dass schon geringste
Infekte einen Krankenhausaufenthalt zur Folge hatten.
Ein normales Kinderleben? Veronika hat „Glück gehabt“
Heute lebt Veronika – soweit ihre Krankheit das zulässt – ein normales
Kinderleben.
Sie
hat
trotz
der
erlebten
Entgleisungen
und
der
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Therapieverzögerung keinen Schaden erlitten. Aufgrund ihrer guten Entwicklung
hoffen die Eltern, dass Veronika nach dem Kindergarten eine normale
Grundschule besuchen kann. Die außergewöhnlich gute Entwicklung des
Mädchens ist nicht zuletzt auf das unermüdliche Engagement der Eltern
zurückzuführen, die alles tun, damit ihre Tochter eine Kindheit in der Familie und
nicht im Krankenhaus verleben kann.
Alltag gibt es bei Familie B. nicht. Jeden Tag muss die Familie Veronika
ununterbrochen auf Trab halten, sie motivieren, damit sie sich nicht in sich
zurückzieht und die Krankheit die Oberhand gewinnt. Um Veronika zum Essen
und zur Einnahme der zahlreichen Medikamente zu bewegen, müssen ständig
Anreize geschaffen werden. Zu 95% wird das Mädchen, das nie Hunger verspürt,
gefüttert. Der Verzicht auf eine Mahlzeit führt in den meisten Fällen schon am
nächsten Tag zur Krise.
44 Kapseln am Tag: Trainingsplan für Medikamenteneinnahme
Gerade bei Harnstoffzyklusdefekten muss eine optimale Energieversorgung
gewährleistet sein, um einer erneuten Stoffwechselentgleisung vorzubeugen.
Jede Gewichtsabnahme und jeder Infekt kann eine lebensbedrohliche Krise zur
Folge haben. Dass heißt, dass der Speiseplan der kranken Kinder kaum Eiweiß,
aber viel Fett, Kohlenhydrate und Flüssigkeit enthalten muss. So gehören
beispielsweise 70 g Sahne zu Veronikas Standardfrühstück, 30-40 g Maltodextrin
erhält sie zu jedem Mittagessen. Damit ihre Tochter durch die Einnahme der
Medikamente nicht den Geschmackssinn verliert, verpacken die Eltern die
verschiedenen Arzneien in Kapseln. Hierfür haben sie sich eine Maschine
anfertigen lassen, mit deren Hilfe sie eine besonders große Menge der
Substanzen in die einzelnen Kapseln füllen können. Insgesamt schluckt Veronika
über den Tag verteilt 44 der Riesenkapseln, manchmal bis zu 15 auf einmal. Pro
Woche benötigt sie damit allein 10 Stunden zur Medikamentenaufnahme; und
das,
nachdem
die
Eltern
ihr
mit
viel
Liebe
und
Geduld
die
Medikamenteneinnahme nach einem regelrechten Trainingsplan – von der
kleinsten Tablette bis zur extra großen Kapsel – beigebracht haben. Die richtige,
genau auf die jeweilige Ausprägung der Krankheit abgestimmte, medikamentöse
Therapie - allem voran mit Natriumphenylbutyrat (Ammonaps®) - ist bei
Harnstoffzyklusdefekten lebenswichtig. Mit dieser Substanz kann Ammoniak
ganz gezielt „eingefangen“ und anschließend mit dem Urin ausgeschieden
werden.
Keine Seltenheit: Symptome in den ersten Lebenstagen
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Jonas M. aus E. bekam „das beste auf dem Markt zu habende Medikament“
(Frau M.) für seine Stoffwechselkrankheit erst im Alter von 6 Jahren, da sich die
bis dahin behandelnde Ärztin weigerte, das Kind auf das damals noch aus den
USA zu importierende Natriumphenylbutyrat umzustellen. Bei Jonas zeigten sich
die ersten Symptome des OTC-Defektes schon eine Woche nach der Geburt.
Der Junge wollte keine Nahrung zu sich nehmen, erbrach häufig, war permanent
schläfrig und legte ein ungewöhnliches Stöhnen an den Tag. Verschiedene
Therapieversuche schlugen fehl. Erst nach drei Wochen wurde in einer
Kinderklinik der stark erhöhte Ammoniakgehalt in Jonas Blut festgestellt. Eine
Stoffwechselexpertin
aus
einer
Universitätsklinik
gab
telefonisch
die
Behandlungsstrategie durch. Ein Taxi holte die entsprechenden Medikamente in
der Klinikapotheke ab, so dass der Ammoniakwert in den folgenden Tagen auf
das normale Niveau sank. Nach zwei Wochen konnte Jonas das Krankenhaus
verlassen. Um auch zu Hause die hochkalorische Diät sowie die Einnahme der
Medikamente zu gewährleisten, erhielt der kleine Jonas bereits im Alter von 4
Monaten eine Magensonde, bis er im Alter von 5 Jahren freiwillig auf schlecht
schmeckende
Spezialnahrung
umstieg
und
die
zahlreichen,
oft
bitter
schmeckenden Medikamente schluckte. In den ersten fünf Lebensjahren musste
er trotzdem etwa 3mal jährlich wegen heftiger Stoffwechselentgleisungen
stationär behandelt werden. Durch diese kritischen Stoffwechselsituationen und
die damit verbundenen Ammoniakvergiftungen entspricht Jonas Entwicklung in
etwa der von drei Jahre jüngeren Kindern. Seine Fein- und Grobmotorik sowie
das Konzentrationsvermögen sind beeinträchtigt, so dass der fröhliche Junge die
Förderschule besucht.
Harnstoffzyklusdefekte: Eine Familienkrankheit
Jonas und Veronika gehören sicher zu den Kindern mit Harnstoffzyklusdefekten,
die Glück gehabt haben. Doch auch wenn Jonas mit seinem Vater draußen
rumtollt oder Veronika mit Ihren Freundinnen spielt, kann dies nicht über die
enormen Belastungen hinwegtäuschen, die der Harnstoffzyklusdefekt für die
ganze Familie mit sich bringt. Denn wenn Jonas und Veronika toben, können sie
das nie unbeaufsichtigt tun. Schließlich muss ständig Flüssigkeit und Nahrung
bereitgehalten werden, um die beim Spielen verbrauchte Energie sofort wieder
zu ersetzen. Dazu kommt der Druck, den die Eltern immer wieder auf ihre Kinder
ausüben müssen, damit die Kleinen die richtige Nahrung wie auch die
Medikamente zu sich nehmen. Manchmal hilft nur noch Erpressung oder die
Warnung vor dem Tod - eine unermessliche Belastung für die Eltern-KindBeziehung.
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Spezialist für Stoffwechselerkrankungen:
Wissen rettet Leben
Wie viel Glück Veronika und Jonas trotz der späten Diagnose und Therapie ihres
schweren Leidens haben, wird im Gespräch mit Professor Dr. Friedrich K. Trefz
von der Kinderklinik Reutlingen deutlich. Medizin & PR (M&PR) sprach mit dem
Spezialisten für Stoffwechselerkrankungen:
M&PR: Wie häufig entdecken Sie einen Harnstoffzyklusdefekt?
Prof. Trefz: Einen Harnstoffzyklusdefekt diagnostizieren wir ungefähr vier- bis
fünfmal im Jahr. In letzter Zeit sehen wird diese Erkrankung etwa einmal im
Monat, was jedoch wahrscheinlich statistischer Zufall ist. Allerdings nehmen die
neonatalen Notfälle in letzter Zeit zu. Dies ist sicher auf die bessere Diagnostik
zurückzuführen.
M&PR: Wie verläuft die Diagnosestellung in Ihrem Hause?
Prof. Trefz: Meist läuft die Diagnose so ab, dass uns eine Klinik anruft, die ein
Kind mit Verdacht auf Harnstoffzyklusdefekt aufgenommen hat. Die Klinik schickt
dann eine Blutprobe mit dem Taxi an uns und wir geben dem Taxi direkt die
entsprechenden Medikamente mit. Es ist nämlich ganz wichtig, dass keine Zeit
verloren geht. Leider wird oft noch Zeit verschwendet. Dabei sollte auf keinen Fall
erst auf die Diagnose gewartet werden. Die Medikamente sollten sofort bei
Verdacht auf einen Harnstoffzyklusdefekt verabreicht werden, um die oft
schweren Folgeschäden zu vermeiden. Hier zählt jede Stunde und die
gegebenenfalls auftretenden Nebenwirkungen haben wir gut im Griff. Es besteht
also keine Gefahr, dem Kind mit dem Medikament zu schaden.
M&PR: Welche Folgen haben die späte Diagnose bzw. das verspätete Einsetzen
der Therapie?
Prof. Trefz: In den 25 Jahren meiner Tätigkeit habe ich leider schon manch
traurigen Fall gesehen. Häufig wird der Harnstoffzyklusdefekt erst nach dem Tod
eines Säuglings festgestellt. Die Harnstoffzyklusdefekte machen sich oft am 2.
Lebenstag des Neugeborenen bemerkbar. Wenn dann nicht unverzüglich mit der
Diagnose und der Behandlung begonnen wird, verstirbt das Kind. Dabei
ermöglicht schon eine einfache Blutuntersuchung nach der Geburt die richtige
Diagnose und Therapie. Vorbildcharakter hat hier Bayern, das als einziges
Bundesland ein landesweites Screening für Neugeborene eingeführt hat.
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Die Überlebenschancen der Patienten hängen stark vom Informationsstand in
den Kliniken ab. Erst vor kurzem gab es einen besonders traurigen Fall in
Norddeutschland. Ein 16jähriges Mädchen, das unter Krampfanfällen litt, ist dort
leider verstorben, bevor die Diagnose gestellt wurde.
Es gibt natürlich auch Fälle mit einem glücklichen Ausgang. Beispielsweise den
eines 12jährigen Mädchens, das bis zum 12. Lebensjahr jede Nacht erbrochen
hatte. Der Eimer stand neben ihrem Bett wie bei anderen Kindern das
Kuscheltier. Nach einer Odyssee von Arzt zu Arzt wurde die Psyche des
Mädchens für die Erkrankung verantwortlich gemacht. Die Kleine hatte großes
Glück. Als dann im Alter von 12 Jahren endlich die richtige Diagnose gestellt
wurde, war noch kein schwerer Schaden entstanden. Dieser Fall zeigt auch wie
unterschiedlich ausgeprägt der genetische Defekt sein kann.
M&PR: Welche Symptome weisen auf einen Harnstoffzyklusdefekt hin?
Prof. Trefz: Die Symptome können in sehr unterschiedlicher und vielfältiger
Form auftreten. Einige typische Anzeichen für Harnstoffzyklusdefekte sind:

Trinkschwäche (bei Säuglingen)

Stöhnen (bei Säuglingen)

wiederholtes Erbrechen

Phasen mangelnder Aufmerksamkeit

Bewusstseinsstörungen

unsichere Bewegungen (Ataxie)

Entwicklungsstörungen

Apathie

Lethargie

zentralnervöse Symptome bis zum Koma

Hirnblutungen

Leber- und Nierenversagen.
Besteht der Verdacht auf einen Harnstoffzyklusdefekt, so ist unverzüglich noch
vor der Diagnose mit der medikamentösen Behandlung zu beginnen. Zeit ist der
wichtigste Faktor, um Hirnschäden zu vermeiden. Oftmals verschlechtert sich der
Zustand der Patienten in rasantem Tempo, so dass sie zum Zeitpunkt der
Diagnosestellung bereits im Koma sind.
M&PR: Welche Therapiemöglichkeiten gibt es denn, wenn der
Harnstoffzyklusdefekt endlich entdeckt ist bzw. wenn der Verdacht auf die
Erkrankung besteht?
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Prof. Trefz: Das Mittel der Wahl ist heute Natriumphenylbutyrat. Es besteht auch
Hoffnung, dass langfristig noch wirksamere Behandlungen in Form der
Enzymersatz- und Gentherapie zur Verfügung stehen.
M&PR: Wie könnte die Diagnose und Therapie von Orphan-Erkrankungen –
insbesondere von Harnstoffzyklusdefekten in Zukunft verbessert werden?
Prof. Trefz: Ganz wichtig ist, dass das Wissen über die seltenen Erkrankungen
weiter verbreitet wird. Es muss ein Bewusstsein geschaffen werden, vor allem
auch bei den Neonatologen. Die vorhandenen, einfachen Tests müssen
angewendet werden. Die Ärzte müssen mehr an die seltenen Erkrankungen
denken und vor allem auch sofort behandeln, noch vor der endgültigen
Diagnose!
Ich versuche beispielsweise, durch Vorträge und Flugblätter das Wissen über
seltene
Stoffwechselerkrankungen
bei meinen
Kollegen
zu
vermehren.*
Außerdem stehen unsere Stoffwechselspezialisten Tag und Nacht auch am
Wochenende zur Verfügung. Das ist natürlich sehr wichtig, da bei den
Harnstoffzyklusdefekten der Faktor Zeit eine lebenswichtige Rolle spielt. Hier ist
ein Verfahren wie in der Notfall-Chirurgie nötig. Wie dem Verletzten auf der
Straße muss auch dem vom Harnstoffzyklusdefekt Betroffenen sofort geholfen
werden, da zählt jede Minute.
Eine endgültige Heilung der Harnstoffzyklusdefekte ist im Moment – wie bei allen
genetischen Defekten – noch nicht möglich. Ein Bewusstsein für diese seltenen
Erkrankungen sowie die schnellstmögliche Diagnose und Therapie kann den
Betroffenen und ihren Familien jedoch viel Leid ersparen. So wird das Lachen
von Veronika und Jonas hoffentlich kein glücklicher Einzelfall bleiben.
*
Auch das Unternehmen Orphan Europe engagiert sich für die Fortbildung von
Medizinern. Die neu gegründete Orphan Academy bietet Seminare zu
verschiedenen seltenen Erkrankungen an. Informationen können bei den
unten aufgeführten Ansprechpartnern angefordert werden.
Info: Stoffwechselerkrankungen
Der Begriff ‚Stoffwechsel’ bezeichnet die Verwertung der aufgenommenen
Nahrung, die beispielsweise Kohlenhydrate, Fette und Eiweiße enthält. Der
Abbau und die Umwandlung der Nahrungsstoffe ist bei gesunden
Menschen gut geregelt. Er erfolgt im Körper in mehren Schritten durch
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Enzyme - Stoffe, die nach einem bestimmten Bauplan zusammengesetzt
sind.
Bei einer Stoffwechselerkrankung liegt eine gestörte Verwertung oder ein
Fehler im Abbau von bestimmten Nahrungsbestandteilen vor. Ein Enzym
fehlt ganz oder ist durch einen fehlerhaften Bauplan nicht richtig
zusammengesetzt. Das Hindernis auf dem Stoffwechselweg ist mit einem
großen Felsbrocken in einem Bachlauf vergleichbar. Er staut das Wasser,
das Land wird überschwemmt. Zu einem solchen Stau kommt es auch bei
einer Stoffwechselstörung. Das Körpergewebe und der Blutkreislauf
werden dann von einem angestauten Stoffwechselprodukt, das nicht weiter
abgebaut werden kann, regelrecht „überschwemmt“. Meist zeigen dann
Krankheitsanzeichen an, dass etwas „nicht stimmt“.
Herausgeber:
Orphan Europe GmbH
Max-Planck-Straße 2
63128 Dietzenbach
Bei Rückfragen:
Eberhard Kroll
Dr. Barbara Donnerstag
06074 / 81 21 60
06074 / 81 21 60
Redaktion:
Medizin & PR GmbH – Gesundheitskommunikation
Im Klapperhof 33a
50670 Köln
Bei Rückfragen:
Iris Huth
Heike Hallenberg
Birgit Dickoré
0221 / 77 543 – 14
0221 / 77 543 – 16
0221 / 77 543 – 11
Abdruck honorarfrei, Beleg erbeten.
Köln, im Oktober 2000.
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