4.1. Therapie der schizophrenen Störung mit Antipsychotika

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AUS DER KLINIK FÜR PSYCHIATRIE
UND PSYCHOTHERAPIE
KLINIKUM AM MICHELSBERG
AKADEMISCHES LEHRKRANKENHAUS
DER UNIVERSITÄT ERLANGEN
Differentialindikation von
Antipsychotika
Inaugural – Dissertation
zur Erlangung des Doktorgrades
der Zahnmedizin
der
Medizinischen Fakultät
der Ludwig-Maximilian-Universität München
vorgelegt von
Thomas Nögel
1
2
Inhaltsverzeichnis
1. Einleitung ......................................................................................................................................... 4
2. Literatur ............................................................................................................................................ 5
2.1. Geschichte der Antipsychotika ................................................................................................. 5
2.2. Pharmakologie der Antipsychotika ......................................................................................... 6
2.2.1. Neurobiologie ................................................................................................................... 6
2.2.2. Allgemeine Rezeptoreigenschaften .................................................................................. 6
2.2.3. Rezeptoreigenschaften von Antipsychotika .................................................................... 6
2.3. Pharmakokinetik der Antipsychotika ...................................................................................... 6
2.4. Therapieleitlinien und Indikationen für Antipsychotika ......................................................... 6
2.4.1. Schizophrenie ................................................................................................................... 6
2.4.2. Manie und bipolar affektive Störung ................................................................................ 6
3. Material und Methoden .................................................................................................................... 7
3.1. Allgemeines .............................................................................................................................. 7
3.1. Antipsychotika ........................................................................................................................ 8
4. Ergebnisse ........................................................................................................................................ 9
4.1. Therapie der schizophrenen Störung mit Antipsychotika ............................................................. 9
4.1.1. Therapietendenz bei Positivsymptomatik ........................................................................ 9
4.1.2. Therapie bei Positivsymptomatik mit typischen Antipsychotika ................................... 10
4.1.3. Therapie bei Positivsymptomatik mit atypischen Antipsychotika ................................. 11
4.1.4. Therapietendenz bei Negativsymptomatik .................................................................... 12
4.1.5. Therapie bei Negativsymptomatik mit typischen Antipsychotika ................................. 13
4.1.6. Therapie bei Negativsymptomatik mit atypischen Antipsychotika ................................ 14
4.1.7. Therapietendenz bei Therapieresistenz .......................................................................... 15
4.1.8. Therapie bei Therapieresistenz mit typischen Antipsychotika ....................................... 16
4.1.9. Therapie bei Therapieresistenz mit atypischen Antipsychotika ..................................... 17
4.2. Therapie der akuten Manie mit Antipsychotika .......................................................................... 18
4.2.1. Therapietendenz bei akuter Manie ................................................................................ 18
5. Diskussion ...................................................................................................................................... 19
6. Zusammenfassung .......................................................................................................................... 20
3
1. Einleitung
In den letzten 15 Jahren ist in Deutschland ein stetiger Anstieg der Arzneimittelausgaben, bei
gleichzeitig sinkender Anzahl an Verordnungen zu verzeichnen. Besonders die modernen,
atypischen Antipsychotika werden immer bedeutsamer. Mit Ausnahme des Clozapin erreichten alle
atypischen Antipsychotika ein deutliches Umsatzplus [6]. Diese Analyse beschreibt Ergebnisse zu
Verordnungsgewohnheiten von Antipsychotika in deutschen psychiatrischen Versorgungskliniken
und vergleicht sie mit aktuellen Behandlungsempfehlungen und Therapieleitlinien. Insbesondere
die differentialen Indikationen und Nebenwirkungsprofile der Antipsychotika stehen im Zentrum
des Interesses. Durch die Vielfalt der zu Verfügung stehenden Antipsychotika wird es immer
schwieriger, das „richtige“ Medikament für den einzelnen Patienten zu finden. Es existiert zu einem
jedem modernen Antipsychotikum mindestens eine Studie, die es als das „beste“ Medikament
seiner Klasse ausruft. Dies macht es dem Praktiker schwer das richtige Antipsychotikum für den
Patienten auszuwählen. Industrie-unabhängige Studien zur Wirksamkeit und Nebenwirkungen von
Antipsychotika sind rar [3]. Die Entscheidung des Praktikers ist oft nicht die gleiche die in
Leitlinien empfohlen wird. Insbesondere dieser Punkt wird in dieser Studie deutlich, und
ausführlich diskutiert.
4
2. Literatur
2.1. Geschichte der Antipsychotika
Die Entdeckung der Phenothiazine, der ersten Familie von Antipsychotika ,hat ihren Ursprung in
der Entwicklung der deutschen Färbemittelindustrie am Ende des 19. Jahrhundert. Bis in die
vierziger Jahre des 20. Jahrhunderts wurden diese Medikamente als Antiseptika, Antihelmintika
und Antimalariamittel eingesetzt. Auf der Suche nach neuen antihistaminischen Substanzen in
Frankreich synthetisierte das Labor Rhone-Poulenc in Frankreich im Dezember 1950 die Substanz
Chlorpromazin. Primär wurde es zur Erzeugung eines künstlichen Ruhezustandes eingesetzt. Der
erste Einsatz des Medikaments als Antipsychotikum
war 1952 in Paris. Aufgrund erster
wissenschaftlicher Studien setzte sich im Jahr 1955 Chlorpromazin als neuroleptisches Medikament
durch und es begann die Revolution der Psychopharmaka [7].
Haloperidol wurde am am 11. Februar 1958 in Belgien in den Jannsen Laboren synthetisiert.
Nachdem Paul Jannsen und seine Kollegen vermuteten, dass Haloperidol eine wesentlich stärkere
Wirkung als Chlorpromazin hatte, was sie im Tierexperiment heraus fanden, wendeten sie es im
Krankenhaus Liege zum ersten mal an Menschen an. Die darauf folgenden Studien bestätigten die
Wirksamkeit gegen Wahn und Halluzinationen. Bis zur Einführung der neuen Generation wurde für
viele Jahre Haloperidol als Standard in der Behandlung der Schizophrenie eingesetzt [1].
Bis zur Mitte der sechziger Jahre galt die formulierte Theorie der neuroleptischen Schwelle, wonach
eine antipsychotische Wirkung erst mit dem Auftreten der unerwünschten extrapyramidalmotorischen Nebenwirkungen einsetzen konnte. Clozapin wurde im Jahr 1960 im Rahmen eines
Screenings von der Wander AG in Bern synthetisiert. Die antipsychotische Wirkung wurde primär
nicht erkannt. Der potentielle Arzneistoff blieb nur wegen seiner sedierenden Effekte im
Tierversuch ein Kandidat für weitere Tests. Erste Versuche mit menschlichen Probanden erbrachten
1962 eher unbefriedigende Resultate. Weitere Experimente am Menschen ergab eine
antipsychotische Wirkung des Clozapin bei Patienten mit Schizophrenie. Clozapin widerlegte die
Theorie der neuroleptischen Schwelle so eindrucksvoll, dass der Hersteller 1971 das in Deutschland
zugelassene Produkt Leponex nannte, was übersetzt soviel wie Hase tot bedeutet [5][4].
5
2.2. Pharmakologie der Antipsychotika
Alle atypischen Neuroleptika, mit Ausnahme des Amisulprid zeigen schon in subklinischen Dosen
eine hohe 5-HT2-Rezeptorbesetzung. Hiermit könnte die niedrigere Rate von EPS im Vergleich zu
konventionellen
Neuroleptika
und
die
besserer
Wirksamkeit
auf
die
schizophrene
Negativsymptomatik erklärt werden. Hohe D2-Rezeptorbesetzungen stellen weiterhin keine
hinreichende Voraussetzung für die antipsychotische Wirksamkeit dar [8].
2.2.1. Neurobiologie
Vier große dopaminerge Bahnsysteme stellen die Zielsysteme der Neuroleptika dar.
2.2.2. Allgemeine Rezeptoreigenschaften
2.2.3. Rezeptoreigenschaften von Antipsychotika
2.3. Pharmakokinetik der Antipsychotika
2.4. Therapieleitlinien und Indikationen für Antipsychotika
2.4.1. Schizophrenie
2.4.2. Manie und bipolare affektive Störung
6
3. Material und Methoden
3.1. Allgemeines
Die vorliegende Untersuchung wurde angeregt durch eine Vorläuferstudie in psychiatrischen
Versorgungskliniken bezüglich Verordnungskonzepten hinsichtlich typischer Neuroleptika versus
atypischer Antipsychotika [2].
Die nunmehr vorgelegten Daten entstammen einer erneuten Befragung von 284 Ärzten in deutschen
psychiatrischen Kliniken aus dem Jahr 2004, die wieder auf Veranlassung der Arbeitsgruppe
biologische Psychiatrie der Bundesdirektorenkonferenz durchgeführt wurde und die nunmehr
Verordnungskonzepte hinsichtlich aller wesentlicher Psychopharmakagruppen einschloss.
Der Fragebogen wurde elektronisch an alle an der Bundesdirektorenkonferenz teilnehmenden
Chefärzte versandt, mit der Bitte diesen an die ärztlichen Kollegen der jeweiligen Einrichtung
weiterzuleiten. Es bestand die Möglichkeit, entweder eine elektronische Version auszufüllen, oder
den Bogen auszudrucken und handschriftlich zu bearbeiten.
Es wurden im Verlaufe des Jahres 2004 287 Bögen zurückgesandt, darunter waren 45 elektronisch
ausgefüllte Bögen.
Da der Prozentsatz der teilnehmenden Kliniken, auch wegen des Umfangs des Fragebogens mit
einer minimalen Bearbeitungszeit von 1 Stunde- gering war, sind Rückschlüsse auf
Verordnungskonzepte der Ärzte in allen deutschen Versorgungskliniken unsicher; es handelt sich
somit um ein Pilotprojekt. Da solche Versorgungsdaten aber national und international gar nicht
vorliegen erscheint eine Berichterstattung trotz methodischer Einschränkungen gerechtfertigt und
geboten.
Im Fragebogen sollten die Krankenhausärzte Stellung nehmen zur eigenen Verordnungspraxis
hinsichtlich Antipsychotika, Antidepressiva, Antidementiva / Nootropika, Tranquilizern, Hypnotika
und Antimanika / Moodstabilizern.
Es wurde zunächst die persönliche klinische Erfahrung der psychiatrischen Tätigkeit der Befragten
dokumentiert, sowie das Bundesland des Arbeitsplatzes und die Anzahl der Betten des jeweiligen
Hauses.
7
3.1. Antipsychotika
Für die Beantwortung des Fragebogenteils Antipsychotika standen sieben typische Antipsychotika
und acht atypische Antipsychotika zur Auswahl. Zusätzlich war es möglich handschriftlich andere
Antipsychotika einzufügen.
Bei den typischen Antipsychotika handelte es sich um Haloperidol, Benperidol, Perazin,
Flupenthixol, Fluspirilen, Pimozid und Zuclopenthixol. Als atypische Antipsychotika standen zur
Auswahl: Amisulprid, Clozapin, Olanzapin, Quetiapin, Risperidon, Sertindol, Ziprasidon und
Aripriprazol.
Im ersten Frageblock wurden nach der die Therapiepräferenz bei schizophrener Störung mit
Produktivsymptomatik, sowie die bevorzugte Reihenfolge bei dieser Therapie mit Typika
respektive Atypika gefragt. Der zweite Frageblock befasste sich analog zum ersten mit der
Negativsymptomatik bei schizophrener Störung. Im dritten Abschnitt wurde die Therapiepräferenz
bei Therapieresistenz abgefragt. Es konnte ebenfalls eine bevorzugte Reihenfolge festgelegt
werden. Im vierten Abschnitt wurde nach der bevorzugten Therapie (mit Antipsychotika) der
akuten Manie gefragt. Im fünften Frageblock wurden die bevorzugten typischen/atypischen
Antipsychotika in der Behandlung von älteren Patienten, jüngeren Patienten, Frauen, Männern,
Erstmanifestationen und Mehrfachmanifestationen behandelt. Im sechsten Frageblock wurde die
minimale, maximale und durchschnittliche Dosierung der oben genannten Antipsychotika
abgefragt. Des weiteren wurde nach den Auswahlkriterien des Antipsychotikums und dessen
Dosierung, nach der Therapiepräferenz bei mangelnder klinischer Wirksamkeit, nach der Wartezeit
bis zum Eintreffen der klinischen Effekte, der Wichtigkeit der Nebenwirkungen, nach den zeitlichen
Abständen von Routineuntersuchungen bei Akut- und Langzeitanwendung sowie nach Häufigkeit
der Kombination von mehreren Antipsychotika gefragt.
8
4. Ergebnisse
4.1. Therapie der schizophrenen Störung mit Antipsychotika
4.1.1. Therapietendenz bei Positivsymptomatik
Es wurde nach der Therapiepfräferenz bei Positivsymptomatik der Schizophrenie gefragt. Die
teilnehmenden Ärzte konnten zwischen einer Monotherapie mit Typika, einer Monotherapie mit
Atypika oder einen Mehrfachtherapie dazwischen wählen. Während sehr wenige Teilnehmer eine
Monotherapie
mit
Typika
präferieren
tendiert
die
Mehrheit
zu
einer
atypikalastigen
Mehrfachtherapie (Tabelle 1).
Tabelle 1: n=284
Typika
Atypika
60
50
49
40
34
30
25
21
20
17
15
14
12
10
9
8
6
4
0
1
6
4
5
9
9
4
1
9
4.1.2. Therapie bei Positivsymptomatik mit typischen Antipsychotika
Es wurde nach der Therapie bei Positivsymptomatik der Schizophrenie mit typischen
Antipsychotika gefragt. Es standen folgende Typika zur Auswahl: Haloperidol, Benperidol ,
Perazin, Flupenthixol, Fluspirilen, Pimozid , Zuclopenthixol, Andere Typika. Es konnte eine
bevorzugte Reihenfolge festgelegt werden. Es dominierte insbesondere bei der 1.Wahl das
Haloperidol. Das wesentlich potentere Typikum Benperidol setzen dagegen nur 4,7 Prozent aller
Teilnehmer als erste Wahl ein (Tabelle 2).
Tabelle 2: n=284
80,0%
74,60%
70,0%
60,0%
50,0%
Haloperidol
Flupenthixol
36,00%
40,0%
Benperidol
Perazin
30,0%
20,0%
10,0%
17,80%
19,90%
18,00%
24,00%
21,70% 21,70%
Zuclopenthixol
4,70%
0,0%
1.Wahl
2.Wahl
3.Wahl
10
4.1.3. Therapie bei Positivsymptomatik mit atypischen Antipsychotika
Es wurde nach der Therapie bei Positivsymptomatik der Schizophrenie mit atypischen
Antipsychotika gefragt. Es standen folgende Atypika zur Auswahl: Amisulprid ,Clozapin,
Olanzapin, Quetiapin, Risperidon , Sertindol, Ziprasidon , Aripiprazol, andere Atypika. Es konnte
eine bevorzugte Reihenfolge festgelegt werden (Tabelle 2). Es dominierten besonders in der ersten
und zweiten Wahl Olanzapin und Risperidon. Das etwas schwächere Quetiapin wurde vorwiegend
als dritte Wahl eingesetzt. Clozapin spielt in der Therapie der Positivsymptomatik der
Schizophrenie eine untergeordnete Rolle (Tabelle 3).
Tabelle 3: n=284
40,0%
39,20%
38,40%
31,60%
31,20%
30,0%
26,70%
Olanzapin
Risperidon
19,30%
17,70%
20,0%
Quetiapin
Amisulprid
16,20%
Clozapin
10,0%
9,40%
0,0%
1.Wahl
2.Wahl
3. Wahl
11
4.1.4. Therapietendenz bei Negativsymptomatik
Es wurde nach der Therapiepfräferenz bei Negativsymptomatik der Schizophrenie gefragt. Die
teilnehmenden Ärzte konnten zwischen einer Monotherapie mit Typika, einer Monotherapie mit
Atypika oder einen Mehrfachtherapie dazwischen wählen. Die Monotherapie mit Typika spielt hier
so gut wie keine Rolle, die Mehrheit tendiert zu einer stark atypikalastigen Mehrfachtherapie
(Tabelle 4).
Tabelle 4: n=284
Typika
Atypika
60
54
50
47
40
38
30
27
20
26
20
11
10
8
2
0
3
1
1
2
2
0
0
3
4
4
1
12
4.1.5. Therapie bei Negativsymptomatik mit typischen Antipsychotika
Es wurde nach der Therapie bei Negativsymptomatik der Schizophrenie mit typischen
Antipsychotika gefragt. Es standen erneut folgende Typika zur Auswahl: Haloperidol, Benperidol ,
Perazin, Flupenthixol, Fluspirilen, Pimozid, Zuclopenthixol und andere Typika. Es konnte eine
bevorzugte Reihenfolge festgelegt werden. Es dominierte erneut insbesondere bei der 1.Wahl das
Haloperidol (Tabelle 5).
Tabelle 5: n=284
50,0%
40,0%
48,70%
39,70%
28,80%
30,0%
Haloperidol
Flupenthixol
24,40%
21,20%
20,0%
10,0%
20,00%
20,00%
16,70%
Benperidol
Perazin
Zuclopenthixol
6,40%
0,0%
1.Wahl
2.Wahl
3.Wahl
13
4.1.6. Therapie bei Negativsymptomatik mit atypischen Antipsychotika
Es wurde nach der Therapie bei Negativsymptomatik der Schizophrenie mit atypischen
Antipsychotika gefragt. Es standen folgende Atypika zur Auswahl: Amisulprid ,Clozapin,
Olanzapin, Quetiapin, Risperidon , Sertindol, Ziprasidon , Aripiprazol, andere Atypika. Es konnte
eine bevorzugte Reihenfolge festgelegt werden (Tabelle 2). Bei der ersten Wahl wurden vorrangig
Olanzapin und Amisulprid gewählt, gefolgt vom Risperidon. Das etwas schwächere Quetiapin
wurde vorwiegend als dritte Wahl eingesetzt (Tabelle 6).
Tabelle 6: n=284
30,0%
22,80%
21,70%
19,90%
20,0%
21,30%
19,70%
20,70%
18,10%
15,90%
15,70%
Olanzapin
Risperidon
Quetiapin
Amisulprid
10,0%
0,0%
1.Wahl
2.Wahl
3. Wahl
14
4.1.7. Therapietendenz bei Therapieresistenz
Es wurde nach der Therapiepfräferenz bei Therapieresistenz der Schizophrenie gefragt. Die
teilnehmenden Ärzte konnten zwischen einer Monotherapie mit Typika, einer Monotherapie mit
Atypika oder einen Mehrfachtherapie dazwischen wählen. Die Monotherapie mit Typika spielt hier
eine untergeordnete Rolle, die Mehrheit tendiert zu einer Mehrfachtherapie, die atypikalastig ist
(Tabelle 7).
Tabelle 7: n=284
Typika
Atypika
40
33
30
23
22
20
18
12
10
6
5
2
11
8
7
0
13
11
12
12
17
11
9
7
1
15
4.1.8. Therapie bei Therapieresistenz mit typischen Antipsychotika
Es wurde nach der Therapie bei Therapieresistenz der Schizophrenie mit typischen Antipsychotika
gefragt. Es standen erneut folgende Typika zur Auswahl: Haloperidol, Benperidol, Perazin,
Flupenthixol, Fluspirilen, Pimozid, Zuclopenthixol und andere Typika. Es konnte eine bevorzugte
Reihenfolge festgelegt werden. Es dominierte erneut insbesondere bei der 1.Wahl das Haloperidol
(Tabelle 8).
Tabelle 8: n=284
60,0%
52,30%
50,0%
40,0%
Haloperidol
31,30%
30,0%
20,50%
20,50%
25,20%
20,60%
20,0%
Flupenthixol
26,90%
Benperidol
19,40%
Zuclopenthixol
19,40%
10,0%
0,0%
1.Wahl
2.Wahl
3.Wahl
16
4.1.9. Therapie bei Therapieresistenz mit atypischen Antipsychotika
Es wurde nach der Therapie bei Therapieresistenz der Schizophrenie mit atypischen Antipsychotika
gefragt. Es standen folgende Atypika zur Auswahl: Amisulprid ,Clozapin, Olanzapin, Quetiapin,
Risperidon , Sertindol, Ziprasidon , Aripiprazol, andere Atypika. Es konnte eine bevorzugte
Reihenfolge festgelegt werden (Tabelle 2). Bei der ersten Wahl dominierte hier das Clozapin, das
jedoch nur als erste Wahl oder gar nicht genommen wurde (Tabelle 9).
Tabelle 9: n=284
70,0%
63,80%
60,0%
50,0%
Clozapin
40,0%
Olanzapin
Risperidon
30,0%
29,20%
25,90%
Quetiapin
24,10%
Amisulprid
21,20%
20,0%
16,10%
17,30%
12,90%
10,0%
8,50%
0,0%
1.Wahl
2.Wahl
3. Wahl
17
4.2. Therapie der akuten Manie mit Antipsychotika
4.2.1. Therapietendenz bei akuter Manie
Es wurde nach der Therapiepfräferenz bei akuter Manie gefragt. Die teilnehmenden Ärzte konnten
zwischen einer Monotherapie mit Typika, einer Monotherapie mit Atypika oder einen
Mehrfachtherapie dazwischen wählen. Die Tendenz der Therapie der akuten Manie geht in
Richtung einer Mehrfachtherapie, die atypikalastig ist (Tabelle 10).
Tabelle 10: n=284
Typika
Atypika
18
30
27
21
20
26
21
18
18
17
13
11
10
11
9
9
7
9
7
7
6
5
2
1
0
5
15
25
35
45
55
65
75
85
95
4.2.2. Therapie bei akuter Manie mit typischen Antipsychotika
Es wurde nach der Therapie bei Therapieresistenz der Schizophrenie mit typischen Antipsychotika
gefragt. Es standen erneut folgende Typika zur Auswahl: Haloperidol, Benperidol, Perazin,
Flupenthixol, Fluspirilen, Pimozid, Zuclopenthixol und andere Typika. Es konnte eine bevorzugte
Reihenfolge festgelegt werden. Es dominierte erneut insbesondere bei der 1.Wahl das Haloperidol
(Tabelle 11).
Tabelle 11: n=284
19
70,0%
62,50%
60,0%
50,0%
Haloperidol
40,0%
35,40%
Zuclopenthixol
Benperidol
30,0%
26,80%
Perazin
26,80%
Flupenthixol
10,0%
16,30%
18,30%
15,90%
14,60%
2.Wahl
3. Wahl
16,30%
20,0%
10,40% 9,00%
9,00%
0,0%
1.Wahl
20
5. Diskussion
6. Zusammenfassung
21
7. Literaturverzeichnis
[1] Granger B, Albu S (2005) The haloperidol story.. Ann Clin Psychiatry 17:137-140
[2] Günther W, Laux G, Trapp W, Müller N, Mitznegg N, Schulze-Monking H, Steinb (2005)
Differential indications for atypical neuroleptics: Amisulprid, Clozapin, O. Nervenarzt
76:278-284
[3] Heres S, Davis J, Maino K, Jetzinger E, Kissling W, Leucht S (2006) Why Olanzapine beats
Risperidone, Risperidone beats Quetiapine, and Quetiap. Am J Psychiatry 163:185-194
[4] Klimke A, Klieser E (1992) Clozapin - Geschichtliche Entwicklung und aktuelle Fragen.
Schattauer :3-10
[5] Lange E, Konig L, Kuhne GE, Liefke T (1975) Clinical Experience with Leponex. Psychiatr
Neurol Med Psychol 27:360-365
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[7] Lopez-Munoz F, Alamo C, Cuenca E, Shen WW, Clervoy P, Rubio G (2005) History of the
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[8] Naber D (2000) Atypische Neuroleptika in der Behandlung schizophrener Patienten.
2.Auflage - Bremen - UNI-MED :
22
23
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