Synopsis
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Anlage zur Standard Operating Procedure SP07-H-A2 V02 Muster Abschlussbericht klinischer Prüfungen mit Arzneimitteln gemäß ICH E3 © Lizenzbedingung und Copyright für Arbeitsmaterialien der TMF: Dieses Werk ist einschließlich aller seiner Teile urheberrechtlich geschützt. Die Rechte liegen, sofern nicht anders angegeben, bei der TMF. Eine Gew ähr für die Richtigkeit der Inhalte kann die TMF nicht übernehmen. Eine Vervielf ältigung und Weiterleitung ist ausschließlich innerhalb Ihrer Organisation oder Firma sow ie der TMF- Mitgliedschaft erlaubt, sofern keine anders lautende Vereinbarung mit der TMF besteht. Aus Gründen der Qualitätssicherung und der Transparenz bzgl. Verbreitung und Nutzung der TMF- Ergebnisse erfolgt die w eitergehende Verbreitung ausschließlich über die TMF-Website oder die Geschäftsstelle der TMF. Dieses Werk w urde als Arbeitsmaterial konzipiert, w es halb Änderungen an Ausdrucken sowie an umbenannten Kopien der Originaldatei vorgenommen w erden können, sofern diese angemessen gekennzeichnet werden, um eine Verwechslung mit dem Originaldokument auszuschließen. Diese Nutzungsbedingungen sowie das TMF-Logo dürfen aus den geänderten Kopien entfernt werden. Die TMF empfiehlt, als Referenz stets das gedruckte Originaldokument oder die schreibgeschützte Originaldatei vorzuhalten. Auch die Vervielfältigung und Weiterleitung geänderter Versionen ist ausschließlich innerhalb Ihrer Organisation oder Firma sow ie der TMF- Mitgliedschaft erlaubt, sofern keine anders lautende Vereinbarung mit der TMF besteht. Sofern geänderte Kopien oder mit Hilfe dieses Werks von Ihnen erstellten Dokumente in der Praxis zum Einsatz kommen, sollen diese per Email an die TMF Geschäftsstelle (info@tmf ev.de) gesandt werden. Diese zugesandten Dokumente w erden von der TMF ausschließlich zum Zweck der Weiterentwicklung und Verbesserung der TMF-Ergebnisse genutzt und nicht publiziert. Die Erstellung und Überarbeitung der SOPs und deren Anlagen wurde gefördert durch: Anlage zur Standard Operating Procedure SP07-H-A2 Muster Abschlussbericht klinischer Prüfungen mit Arzneimitteln gemäß ICH E3 Version: V02 Gültig ab: 01.09.2014 Ersetzte Version: V01 vom: 15.01.2009 Autor: Peggy Houben ZKS Leipzig Datum Unterschrift Datum Unterschrift Freigabe: Sprecher FG QM Änderungen gegenüber der letzten Version: Layoutanpassung Status der Anlage: optional Abschlussbericht Vertraulich Abschlussbericht [Titel der klinischen Prüfung - aus dem Prüfplan kopieren] (Wenn nicht im Titel erwähnt: zusätzlich kurze Beschreibung (1-2 Sätze) des Studiendesigns (parallel, cross-over, einfach verblindet, doppel-blind, randomisiert), der Vergleichsbedingung (Placebo, Referenzprodukt. dose-response-Studie), Dauer, Dosis, Patientenpopulation) [Kurzbezeichnung der klinischen Prüfung] Bezeichnung der Prüfpräparat: Indikation: Phase der klinischen Prüfung: EudraCT-Nummer: Register-Nummer: Datum der Fassung: [TT.MM.JJJJ] Status der Fassung: [Entwurf (inkl. Nummer), Endversion] Leiter der klinischen Prüfung [Name] [Adresse] Autor des Abschlussberichtes Sponsor [Name] [Adresse] [Name] [Adresse] [Tel./Fax] Studienbeginn: XX.XX.20XX Studienabschluss/-abbruch: XX.XX.20XX (Daten von Einschluss des 1. Patienten – vorzeitigem Abbruch – regulärem Abschluss) [Kurzbezeichnung/Code der Studie] [Substanz/Produkt, Sponsor [Version/Nr. und Datum] Seite 3 von 31 Abschlussbericht Vertraulich Unterschriften (Falls mehrere Prüfer unterschreiben sollen, dann ggf. weitere Unterschriftenseiten kreieren. Im Extremfall für jeden Prüfer eine eigene Seite erstellen) Die unterzeichnenden Autoren stimmen den Inhalten des vorliegenden Abschlussberichtes durch ihre Unterschriften zu. Die hier berichtete, klinische Prüfung wurde nach den Grundsätzen der Deklaration von Helsinki, der Guten Klinischen Praxis (GCP) sowie den geltenden Gesetzen durchgeführt. Sponsor/Bevollmächtigter Sponsors Leiter der Prüfer Klinischen des Name, Titel Datum Name, Titel Datum Name, Titel Datum Name, Titel Datum Prüfung/ Biometriker ggf. weitere Autoren des Abschlussberichtes [Kurzbezeichnung/Code der Studie] [Substanz/Produkt, Sponsor [Version/Nr. und Datum] Seite 2 von 31 Abschlussbericht Vertraulich Synopsis (max 3 Seiten) Sponsor: Prüfpräparat: Wirkstoff: Titel der Studie Leiter der klinischen Prüfung: Studienzentren: Publikation: first patient in: last patient out: Phase: Studienziel: Methoden: Fallzahl (geplant und analysiert) Diagnose und Haupteinschlusskriterien: Prüfpräparat (Dosierung, Art der Anwendung, Batch-Nummer) Dauer der Behandlung: Referenzprodukt (Dosierung, Art der Anwendung, Batch-Nummer) 1. Referenzsubstanz: 2. Referenzsubstanz: Entblindung: Wirksamkeitsbeurteilung: Sicherheitsbeurteilung: Statistische Methodik: Zusammenfassung der Ergebnisse: Wirksamkeit: Verträglichkeit: Schlussfolgerungen: Datum des Berichts: [Kurzbezeichnung/Code der Studie] [Substanz/Produkt, Sponsor [Version/Nr. und Datum] Seite 3 von 31 Abschlussbericht Vertraulich Synopsis 3 1 Ethik 5 1.1 Unabhängige Ethikkommission (IEC) oder Institutional Review Board (IRB) 5 1.2 Durchführung der Studie unter ethischen Gesichtspunkten 5 1.3 Patienteninformation und -aufklärung 5 2 Administrative Struktur 6 2.1 Verantwortliche 6 3 Einleitung 8 4 Studienziele 9 4.1 Primäres Ziel 9 4.2 Sekundäre Ziele 9 5 Studienplan 10 5.1 Allgemeiner Studienplan / Studiendesign 10 5.2 Diskussion des Studiendesigns einschließlich Wahl der Kontrollgruppen 10 5.3 Auswahl der Studienpopulation 11 5.4 Prüfprodukte 12 5.5 Zielgrößen für Wirksamkeit und Sicherheit 13 5.6 Sicherung der Datenqualität 13 5.7 Statistische Methoden gemäß Prüfplan und Fallzahlplanung 14 5.8 Änderungen hinsichtlich Studiendurchführung und geplanter Analysemethoden 14 6 Studienpopulation 15 6.1 Patienten in der Studie 15 6.2 Abweichungen vom Prüfplan 16 7 Wirksamkeitsbeurteilung 18 7.1 Analysierte Patientenkollektive 18 7.2 Demographische und andere Baseline-Charakteristika 18 7.3 Beurteilung der Compliance 18 7.4 Ergebnisse der Wirksamkeitsanalyse und tabellarische Darstellung individueller Patientendaten 18 8 Sicherheitsanalyse 21 8.1 Ausmaß der Exposition 21 8.2 Unerwünschte Ereignisse 21 8.3 Todesfälle, andere Schwerwiegende Unerwünschte Ereignisse und andere signifikante unerwünschte Vorfälle 21 8.4 Evaluation Klinischer Laborwerte 22 8.5 Vitalzeichen, körperliche Befunde und andere sicherheitsrelevante Beobachtungen 23 8.6 Fazit der Sicherheitsanalyse 23 9 Diskussion und Allgemeines Fazit 24 10 Tabellen, Graphiken und Listen, die zitiert, aber nicht im Text aufgeführt werden 25 10.1 Demographische Daten 25 10.2 Daten zur Wirksamkeit 25 10.3 Sicherheitsdaten 25 11 Literaturliste 26 12 Abkürzungs und Definitionsverzeichnis 27 13 Anhang 28 13.1 Studieninformation 28 13.2 Patientenbezogene Datenlisten 28 13.3 Case Report Forms 28 [Kurzbezeichnung/Code der Studie] [Substanz/Produkt, Sponsor [Version/Nr. und Datum] Seite 4 von 31 Abschlussbericht 1 Vertraulich Ethik 1.1 Unabhängige Ethikkommission (IEC) oder Institutional Review Board (IRB) Bestätigung, dass Studie mit allen Amendments bei der zuständigen Ethikkommission (IEC oder IRB) gemeldet wurde. (Eine Liste aller involvierten Ethikkommissionen sollte im Anhang (13.1.3) genannt werden. Auf Anforderung der zuständigen Behörde muss auch der Name des Vorsitzenden der Ethikkommission genannt werden). 1.2 Durchführung der Studie unter ethischen Gesichtspunkten Die Studie wurde nach den Vorgaben der nationalen Gesetze (AMG, GCP-V), den Anforderungen der ICH Guideline for Good Clinical Practice (GCP) E6 vom Juni 1996 und der CPMP/ICH/135/95 vom September 1997 und der Deklaration von Helsinki (Version Sommerset West 1996) durchgeführt. Gemäß den Anforderungen des AMG hatte der Sponsor für alle Patienten, die ihre Einwilligung zur klinischen Prüfung abgegeben hatten, eine Probandenversicherung abgeschlossen. 1.3 Patienteninformation und -aufklärung Beschreibung des Zeitpunktes und des Vorgehens bei der Erlangung der Einwilligung – aus Prüfplan entnehmen. (Muster von Patienteninformation und Einwilligungserklärung sollte im Anhang (13.1.3) beigefügt werden. [Kurzbezeichnung/Code der Studie] [Substanz/Produkt, Sponsor [Version/Nr. und Datum] Seite 5 von 31 Abschlussbericht 2 2.1 Vertraulich Administrative Struktur Verantwortliche Name Adresse Sponsor (gemäß AMG) Studienleitung: Projektmanagement: Bevollmächtigter für die Vertretung des Sponsors nach außen: <Name> Name(n), bei multizentrischen AMG-Studien: LKP wenn monozentrische AMG-Studie: Prüfer Adresse Telefon, Telefax, E-Mail Name(n) Adresse Telefon, Telefax, E-Mail Medizinischer Konsiliardienst: Name(n)[ Med. Experte (Ansprechpartner) Adresse ggf. = Studienleiter oder sponsor’s med. expert Telefon, Telefax, E-Mail Arzneimittelsicherheit: Name(n) Adresse Telefon, Telefax, E-Mail Datenmanagement: Name(n) Adresse Telefon, Telefax, E-Mail Biometrie: Name(n) Adresse Telefon, Telefax, E-Mail Name(n) Adresse Telefon, Telefax, E-Mail Name(n) [Zentrallabor, Pathologe, Radiologe, ...] Referenzgremien: Adresse(n) Telefon, Telefax, E-Mail Name(n) + Bevollmächtigter +Medizinischer Experte Förderer: Adresse(n) Telefon, Telefax, E-Mail Name(n) Independent Data Monitoring Adresse Committee: Telefon, Telefax, E-Mail Name(n) Autor/en Abschlussbericht: Adresse(n) Telefon, Telefax, E-Mail Kurzbezeichnung des Projektes Wissenschaftliche Projektleiter: Name(n) Begleitprojekte: [optional] Adresse Telefon, Telefax, E-Mail In den Anhang (13.1.4): Prüfer Liste der Prüfärzte, Zugehörigkeit zum Zentrum, Monitoring: [Kurzbezeichnung/Code der Studie] [Substanz/Produkt, Sponsor [Version/Nr. und Datum] Seite 6 von 31 Abschlussbericht Vertraulich Aufgaben/ Rolle, Qualifikation (CV) Liste sonstiger Teilnehmer, die wesentlich an der Studie beteiligt waren: Personen, die zu Studienzwecken wesentliche Zielvariablen erhoben haben: Study Nurse, Psychologe, Klin. Pharmakologe, betreuende Ärzte, die nicht Prüfarzt sind. (Nicht bei nur gelegentlichem Einsatz) [Kurzbezeichnung/Code der Studie] [Substanz/Produkt, Sponsor [Version/Nr. und Datum] Seite 7 von 31 Abschlussbericht 3 Vertraulich Einleitung Kurze Beschreibung der Studie im Kontext der Entwicklung der Prüfsubstanz/ des Prüfpräparates: Rationale, Ziele, Zielpopulation, Behandlung, Dauer, primäre Endpunkte Nennung aller Leitlinien, die bei der Prüfplanerstellung beachtet wurden. Vereinbarungen/Konsultationen zwischen Sponsor / Hersteller und zuständigen Behörden benennen. [Kurzbezeichnung/Code der Studie] [Substanz/Produkt, Sponsor [Version/Nr. und Datum] Seite 8 von 31 Abschlussbericht 4 Vertraulich Studienziele 4.1 Primäres Ziel Welche Hauptfrage sollte durch die Studie geklärt werden? Primären Endpunkt verbal beschreiben. 4.2 Sekundäre Ziele Welche Nebenfragestellungen sollen durch die Studie geklärt werden? Sekundäre Endpunkte verbal beschreiben. [Kurzbezeichnung/Code der Studie] [Substanz/Produkt, Sponsor [Version/Nr. und Datum] Seite 9 von 31 Abschlussbericht 5 Vertraulich Studienplan 5.1 Allgemeiner Studienplan / Studiendesign - Design kurz aber prägnant beschreiben und durch Diagramme veranschaulichen - Falls andere Studien einen ähnlichen Prüfplan benutzen, dies erwähnen und ebenso bedeutsame Unterschiede zu anderen Studien erwähnen Muss enthalten: - Studienbehandlung (inkl. Dosierung und Handlungsanweisungen) - Patientenpopulation, Fallzahl - Methode der Verblindung (offen, einfach- / doppelblind, verblindete Untersucher, unverblindete Patienten und/oder Prüfer…) - Art der Kontrolle (Placebo, keine Behandlung, aktive Substanz, DosisWirkungsbeziehung) - Parallelgruppen- oder Cross-over-design - Methode der Zuordnung zum Behandlungsarm (Randomisierung, Stratifizierung) - Abfolge und Dauer aller Studienabschnitte (inkl. Screening, Wash-out-phase, Nachbeobachtungszeit, einfach- oder doppelblinde Behandlungsabschnitte oder zeitweiligen Therapieunterbrechungen): Visualisierung empfohlen (Beispiele Annex IIIa oder IIIb der ICH-E3) - Zwischenauswertungen - Data Safety Monitoring-Komittee oder Steering Komittee involviert In den Anhang gehören Prüfplan und Amendments (13.1.1), Muster-CRF (13.1.2) 5.2 Diskussion des Studiendesigns einschließlich Wahl der Kontrollgruppen Das Design der Studie sollte nach Bedarf angemessen diskutiert werden. - Wahl der Kontrollgruppen - Ggf. Diskussion von Cross-over-design: Wahrscheinlichkeit spontaner Veränderungen? Carry-over-Effekte? Patientenselektion gemäß anamnestischer Faktoren? (z.B. Ansprechen oder Non-Response auf best. frühere Therapie) - Ggf. Diskussion, warum keine Randomisierung erfolgte, welche anderen Maßnahmen zur Vermeidung von systematischem Fehler angewendet wurden - Ggf. Probleme bei Äquivalenznachweis - Ggf. Probleme bei Verwendung historischer Kontrollkollektive: Vergleichbarkeit, fehlende Verblindung, Wandel der Erkrankungsbildes / der Therapie - Ggf. Diskussion spezieller Charakteristika des Studiendesigns, wie Washout-Phasen, Rationale für Behandlungsdauer, Dosis, Dosierungsintervalle… [Kurzbezeichnung/Code der Studie] [Substanz/Produkt, Sponsor [Version/Nr. und Datum] Seite 10 von 31 Abschlussbericht 5.3 Vertraulich Auswahl der Studienpopulation 5.3.1 Einschlusskriterien Patientenpopulation und Selektionskriterien, ggf. Diskussion der Eignung der Population für die Zwecke der Studie, Diagnosekriterien, Einschlusskriterien, zusätzliche Kriterien für Randomisierung, Screening. Insbesondere, wenn es zusätzliche, im Prüfplan nicht definierte Eingangskriterien gab: beschreiben und diskutieren 5.3.2 Ausschlusskriterien Ausschlusskriterien und ggf. deren Rationale, Einfluss der Ausschlusskriterien auf die Generalisierbarkeit der Studie(n) 5.3.3 Ausschluss von Patienten von der Therapie bzw. der Analyse Vordefinierte Abbruchkriterien für den individuellen Patienten bzw. Ausschluss von der Wirksamkeitsanalyse. Gab es weitere geplante Follow-up Untersuchungen für diese Patienten? [Kurzbezeichnung/Code der Studie] [Substanz/Produkt, Sponsor [Version/Nr. und Datum] Seite 11 von 31 Abschlussbericht 5.4 Vertraulich Prüfprodukte 5.4.1 Prüfprodukte Beschreibung der Prüfprodukte (ggf. Verabreichungsart, Dauer, Dosierung bzgl. der einzelnen Studienabschnitte), 5.4.2 Beschreibung der Prüfprodukte Zusammensetzung, Stärke, Chargen-Nummer. Falls mehrere Chargen verwendet wurden, Patienten mit zugehöriger Chargen-Nr. im Anhang (13.1.5) aufführen. Bezugsquelle von Placebo / aktiver Vergleichssubstanz Modifikationen der Vergleichssubstanzen ggü. dem handelsüblichen Prüfprodukt, ggf. Methoden der Sicherung gleicher Bioverfügbarkeit. Bei langer Studiendauer, kurzer Haltbarkeit oder unvollständigen Stabilitätsdaten der Prüfsubstanz: Beschreibung der Logistik der Nachbestellung von Prüfsubstanzen, Wurden Substanzen über das Verfallsdatum hinaus angewendet (ggf. Patienten identifizieren, die diese Med. erhielten)? Gab es spezifische Lagerungsbedingungen? 5.4.3 Methode der Zuordnung zu den Prüfprodukten Zentrale, dezentrale Randomisierung, adaptive Randomisierung (z.B. Minimierungsmethode) Stratifikation, Blockgrößen Selektion einer historischen Kontrollgruppe In den Anhang (13.1.6): - ausführliche Beschreibung der Randomisierungsmethode (Methode, Durchführung, ggf. mit Referenzen) - Tabelle zur Identifizierung von Patienten (Ident.-Nr., Random.-Nr., Behandlung), bei multizentrischen Studien jeweils pro Studienzentrum - Methode zur Erzeugung der Zufallszahlen 5.4.4 Dosisfindung Dosierungen bzw. Dosisbereiche beschreiben, Rationale angeben (z.B. frühere Anwendung bei Menschen oder Tieren) 5.4.5 Auswahl und Zeitpunkt der Dosierung für jeden Patienten Verfahren der Dosisfindung für den einzelnen Patienten (einfache randomisierte Zuordnung, Titrationsverfahren, Response-determinierte Selektionsverfahren, ggf. Verfahren des Ausschleichens) Zeitpunkt der Verabreichung, Tageszeit, Verhältnis zu Mahlzeiten. Instruktionen für den Patienten. 5.4.6 Verblindung Verfahren zur Gewährleistung der Verblindung beschreiben, dazu gehört: - Kennzeichnung von Prüfprodukten - Umstände, die die Aufhebung der Verblindung für den individuellen oder alle Patienten rechtfertigen - Verfahren bei der Aufhebung der Verblindung, Zugang zu Randomisierungscode/ Notfallumschlägen - Sollten einige Prüfer unverblindet bleiben: Verfahren zur Abschirmung der verblindeten Prüfer - Gewährleistung der Ununterscheidbarkeit von Prüfsubstanz und Placebo und Methode der Prüfung der Ununterscheidbarkeit, Beschreibung von Erscheinungsbild, Geruch, Geschmack der Prüfsubstanzen/ Placebos [Kurzbezeichnung/Code der Studie] [Substanz/Produkt, Sponsor [Version/Nr. und Datum] Seite 12 von 31 Abschlussbericht - Vertraulich Methoden, Aufhebung der Verblindung durch Laboruntersuchungen oder Interimsanalysen zu verhindern Erklärung, warum keine Verblindung nötig war Diskussion von Auswirkungen möglicher Gefährdung der Verblindung durch auftretende Wirkungen/ Nebenwirkungen und Maßnahmen (z.B. Beurteilung best. Endpunkte durch vor diesen Informationen geschützte Rater) 5.4.7 Frühere Therapie und Begleittherapie Erlaubte frühere Medikamente und Therapien, Begleitmedikation und -therapien, Methode der Dokumentation, spezifische Verfahrensanweisungen im Umgang mit Begleitmedikation. Diskussion des Einflusses erlaubter Begleitmedikation auf Endpunkte, Nachweismethoden unabhängiger Effekte von Begleit- und Studienmedikation. 5.4.8 Compliance Maßnahmen zur Gewährleistung und Kontrolle der Compliance (z.B. Pill counting, Patiententagebuch, Messung der Medikamentenspiegel im Blut) 5.5 Zielgrößen für Wirksamkeit und Sicherheit 5.5.1 Messung der Zielgrößen zu Wirksamkeit und Sicherheit , sowie Flow-chart Art, Anzahl, Zeitpunkte, Messmethoden, verantwortliche Personen, ggf. Personalwechsel bei Durchführung entscheidender Messungen, Instruktionen für Patienten, Definitionen zur Charakterisierung von Ereignissen / Outcome, Techniken zur Standardisierung oder zum Vergleich von Laborwerten, Untersuchungsergebnissen (bes. bei Multizenter-Studien) Es ist hilfreich dies grafisch anhand eines Flow-charts darzustellen (Beispiele s. Annex IIIa oder IIIb der ICH-E3) Verantwortliche Personen für Interpretation von Ergebnissen (wenn nicht Prüfärzte: z.B. Befunder für Röntgen, EKG etc.), Methoden zur Gewährleistung der Verblindung, Methoden zur Zentralisierung der Befunderhebung Methoden der Erhebung von (S)UE-Daten, Instrumente, geplantes Follow-up, geplante Reexposition, Beurteilungsprocedere zu Schweregrad und Kausalität, Verantwortliche. Bei kategorialen Rating-Scales Kriterien für die Punktvergabe. Bei Multizenter-Studien Methoden der Standardisierung. 5.5.2 Eignung der Zielgrößen Wenn die Zielgrößen für Wirksamkeit oder Sicherheit nicht Standard sind oder nicht oft genutzt werden: Dokumentation von Daten zu Relevanz, Reliabilität und Validität. Diskussion von Alternativen und warum diese nicht verwendet wurden. Rechtfertigung der Verwendung von Surrogat-Markern als Endpunkt: Klinische Daten, Veröffentlichungen, Leitlinien oder behördliche Vorgaben 5.5.3 Primäre Zielgröße(n) Primäre(n) Endpunkt(e) genau spezifizieren, Auswahl begründen. Wenn im Prüfplan Wirksamkeitsschwelle festgelegt wurde, diese beschreiben. 5.5.4 Serumspiegelbestimmung der Studienmedikation Zeitpunkt, Zeitraum der Probenentnahme, Verhältnis zur Med.-verabreichung, Mahlzeiten, Begleittherapie, Alkohol-/ Koffein-/ Nikotinkonsum. Umgang mit Proben, Messmethoden, Validierung der Methode (Referenz , sonstige Einflussfaktoren 5.6 Sicherung der Datenqualität Kurzbeschreibung von Methoden der Qualitätssicherung und –kontrolle (z.B. Prüfertraining, Monitoring, OP-Handbuch, Daten-Verifikation, Kontrolle von Inkonsistenzen, Audits, [Kurzbezeichnung/Code der Studie] [Substanz/Produkt, Sponsor [Version/Nr. und Datum] Seite 13 von 31 Abschlussbericht Vertraulich Zentrallabor oder zentrale Bestimmung für bestimmte Parameter); Prüfarzttreffen. Wenn keine Maßnahmen ergriffen wurden, ist dies anzugeben. In den Anhang (13.1.9): - Dokumentation von Ringversuchen, Methoden zur Qualitätssicherung, etc. - falls Audits: Beschreibung der Ergebnisse, Kopie der Zertifikate (Anhang 13.1.7) 5.7 Statistische Methoden gemäß Prüfplan und Fallzahlplanung 5.7.1 Statistischer Analyseplan Beschreibung der im Prüfplan geplanten statistischen Auswertungsmethoden und aller Änderungen bevor die Studienergebnisse vorlagen. In diesen Kapitel sollte die Analyse so beschrieben werden, wie sie geplant war, nicht wie sie durchgeführt wurde. Wurden Patienten von der Analyse ausgeschlossen, obwohl Daten vorlagen? Subgruppenanalyse? Gab es ein Data Monitoring Committee? (Zusammensetzung, Arbeitsweise) Interimsanalysen, ggf. Studienabbruchkriterien Veränderungen des Analyseplans nach Interimsanalyse? 5.7.2 Fallzahl geplante Fallzahl, deren Berechnungsmethoden mit Referenz. Wenn Schätzwerte verwendet werden, deren Quelle beschreiben, ggf. Besonderheiten von Non-Inferioritätsstudien und warum diese nicht als Überlegenheitsstudien durchgeführt wurden 5.8 Änderungen hinsichtlich Studiendurchführung und geplanter Analysemethoden Änderungen nach dem Studienstart von Design oder der geplanten statistischen Auswertung (Zeitpunkt- insbes. im Hinblick auf Entblindung/ Bekanntwerden von Ergebnissen-, Gründe, Verantwortliche, Verfahren), Abweichungen als Amendment beantragt oder nicht. Personaländerungen müssen nicht genannt werden. Implikationen der Abweichungen für Interpretation der Studie kurz diskutieren, ausführlicher in anderen Kapiteln des Berichts. Diskussion (Abweichungen vor der Entblindung meist ohne größere Konsequenzen). In allen Teilen des Abschlussberichtes sollte eine klare Unterscheidung zwischen geplanter Analyse und Ergänzungen bzw. Modifikationen erkennbar sein. [Kurzbezeichnung/Code der Studie] [Substanz/Produkt, Sponsor [Version/Nr. und Datum] Seite 14 von 31 Abschlussbericht 6 Vertraulich Studienpopulation 6.1 Patienten in der Studie Numerisch oder graphisch: alle randomisierten Patienten (Fallzahl.), Durchlauf durch einzelne Studienabschnitte (ggf. Woche/Monate), Gründe für alle Studienabbrüche nach Randomisierung, geordnet nach Behandlung und Abbruchgrund (lost to follow-up, UE, Compliance-Probleme…, ggf. Anzahl gescreenter Patienten und Gründe für Ausschluss während des Screenings. Nachverfolgung von Patienten nach individuellem Abbruch. [Kurzbezeichnung/Code der Studie] [Substanz/Produkt, Sponsor [Version/Nr. und Datum] Seite 15 von 31 Abschlussbericht Vertraulich Anbei ein Beispiel aus CONSORT für die Darstellung (ansonsten s. Annex IVa oder IVb aus der ICH-E3 Gescreent (n= ) Ausgeschlossen (n= ) Einschlusskriterien erfüllt (n= ) Teilnahme abgelehnt (n= ) Andere Gründe (n= ) Aufname Randomisation Zugeordnet zu Prüfprodukt (n= ) Prüfprodukt wie randomisiert erhalten (n= ) Prüfprodukt nicht erhalten (n= ) Gründe Beobachtung unvollständig (n= ) Gründe Behandlung abgebrochen (n= ) Gründe Zuordnung nicht Zugeordnet zu Prüfprodukt (n= ) Prüfprodukt wie randomisiert erhalten (n= ) Prüfprodukt nicht erhalten (n= ) Gründe Follow-Up Beobachtung unvollständig (n= ) Gründe Behandlung abgebrochen (n= ) Gründe In den Anhang (16.2.1): Analysiert geordnet nach Zentrum, - Analysiert Liste aller Patienten mit Studienabbruch nach Einschluss, (n= ) (n= )Dauer, kumulative Dosis…), Behandlungsgruppe, Abbruchgrund, Behandlung (ggf. aus Analyse ausgeschlossen aus Analyse ausgeschlossen Daten, Analysiert Entblindung bei Abbruch ja/nein, ggf. relevante demographische (n= ) Begleitmedikation, Response (Muster siehe Annex V)(n= ) Gründe Gründe 6.2 Abweichungen vom Prüfplan Alle Abweichungen im Zusammenhang mit Einschluss-/ Ausschlusskriterien, Durchführung der Studie, Patientenmanagement oder –bewertung [Kurzbezeichnung/Code der Studie] [Substanz/Produkt, Sponsor [Version/Nr. und Datum] Seite 16 von 31 Abschlussbericht Vertraulich Aufstellung der Abweichungen nach Kategorien: - Eingeschlossene Patienten, die Einschlusskriterien nicht erfüllten - Eingeschlossene Patienten, bei denen Abbruchkriterien auftraten, aber die nicht ausgeschlossen wurden - Eingeschlossene Patienten mit falscher Behandlung / Dosis - Eingeschlossene Patienten mit unerlaubter Begleitmedikation In den Anhang (13.2.2): - Liste der Patienten mit Prüfplanabweichungen geordnet nach Zentrum bei MultizenterStudien [Kurzbezeichnung/Code der Studie] [Substanz/Produkt, Sponsor [Version/Nr. und Datum] Seite 17 von 31 Abschlussbericht 7 Vertraulich Wirksamkeitsbeurteilung 7.1 Analysierte Patientenkollektive Exakte Definition der Auswertungskollektive und Zuordnungen der Patienten zu diesen Kollektiven. Zeitpunkt der Festlegung der Auswertungspopulationen (vor/nach Entblindung) In den Anhang (13.2.3): - Liste der aus Wirksamkeitsanalyse ausgeschlossenen Patienten (Beispiel s. Annex VI ICH-E3) - Gründe für Ausschlüsse über die Zeit (Beispiel s. Annex VII ICH-E3) 7.2 Demographische und andere Baseline-Charakteristika Kennzahlen (Tabellen und/oder Grafiken) sollten für relevante Baselinecharakteristika kurz dargestellt werden. Diese Darstellungen sollen allen Patienten umfassen und, wenn nötig, auch für andere Patientenkollektive wie z.B. („per protocol“, weitere Subgruppen, Zentren)aufgeführt werden. ggf. Diagramm zur Verdeutlichung des Verhältnisses Gesamtstichprobe – Analysegruppen Relevante Variablen: - Demographie - Zugrunde liegende Erkrankung Einschlusskriterien/Diagnostik, Dauer, Stadium und/oder Klassifikation, Prognose oder Responsefaktoren zu Baseline, ggf. Darstellung nach Subgruppen Ggf. relevante Begleiterkrankungen zu Beginn (wie z.B Diabetes, Nierenerkrankung etc.) Vortherapie der zugrunde liegenden Erkrankung Begleiterkrankungen und (weitere) Begleittherapie - Faktoren, die die Therapieresponse beeinflussen - Sonstiges (z.B. Rauchverhalten) Weitere, ausführlichere Tabellen und Grafiken: Verweis auf Kapitel 10.1 In den Anhang (13.2.4): Individuelle Patientendaten 7.3 Beurteilung der Compliance Messungen der Compliance, Spiegelbestimmungen Behandlungsgruppe und Zeitintervall etc. etc., ausgewertet nach Tabellarische Aufstellung z.B. von Spiegelbestimmungen/ Behandlungsarm/ Zeitintervall In den Anhang (13.2.5): Individuelle Compliancedarstellung 7.4 Ergebnisse der Wirksamkeitsanalyse und tabellarische Darstellung individueller Patientendaten 7.4.1 Wirksamkeitsanalyse Vergleich der Behandlungsarme im Bezug auf die Wirksamkeit: - Primäre Zeilgröße - Sekundäre Zielgröße - Ggf. Weitere Wirksamkeitsvariablen - Ggf. Pharmakodynamik - Ggf. Zeitverlauf der Response - Ggf. Risiko-Nutzen-Abschätzung [Kurzbezeichnung/Code der Studie] [Substanz/Produkt, Sponsor [Version/Nr. und Datum] Seite 18 von 31 Abschlussbericht Vertraulich Diese Analysen sollen für das gesamte Patientenkollektiv (meist IIT)durchgeführt werden, ebenso wie für das pp-Kollektiv und das Kollektiv der Patienten, die die Studie komplett durchlaufen haben. Darüber hinaus soll für relevante Variablen eine Darstellung pro Zentrum erfolgen. Die Analyse soll die Differenz zwischen den Prüfprodukten veranschaulichen und die azugehörigen Konfidenzintervalle darstellen. Wurden kritische Outcome-Parameter von mehr als einem Rater/ mit mehr als einer Methode beurteilt (z.B. ob Pat. einen Infarkt hatte oder nicht), muss das benannt werden, Patienten mit disparaten Ergebnissen müssen benannt werden. Die Beurteilungsmethode muss in allen Analysen klar sein. In den Anhang (13.2.6): Individuelle Patientendaten zur Wirksamkeit 7.4.2 Statistische Methoden Beschreibung statistischer Methoden in den folgenden Unterpunkten In den Anhang (13.1.8):detaillierte Dokumentation statistischer Methoden (z.B. relevante statistische Publikationen, auf denen die Analyse beruht) 7.4.2.1 Kontrolle von Kovariablen Die Auswahl der Kovariablen sollte beschrieben werden und es sollte klar werden, ob diese bereits im Prüfplan festgelegt waren oder erst im Nachhinein festgelegt wurden. Analysen wie z.B. Anova oder Cox regression sollten hier beschrieben werden. 7.4.2.2 Umgang mit Dropouts und fehlenden Werten Definition der drop-outs und deren Analyse bzg. Zeitpunkt, Behandlungsgruppe, Gründe Verfahren zum Umgang mit fehlenden Werten detailliert beschreiben und warum diese Verfahren verwendet wurden 7.4.2.3 Zwischenanalysen und Datenmonitoring Beschreibung aller geplanten oder ungeplanten Zwischenauswertungen, auch wenn Behandlungsgruppen nicht identifiziert wurden. Notwendigkeit statistischer Adaptivierungen/ Prüfplanänderungen/ Studienabbruch nach Zwischenauswertung? In den Anhang (13.1.12): Protokolle der DMC-Sitzungen 7.4.2.4 Multizenter-Studien Analyse nach Studienzentren, falls Fallzahlen groß genug. Untersuchung von Interaktionen zwischen Behandlung und Zentrum Diskussion abweichender Ergebnisse (z.B Patientencharakteristika, Unterschiede in der Studiendurchführung oder Besonderheiten im Zentrum) 7.4.2.5 Multiple Vergleiche Adjustierung für Alpha-Fehler- bei mehreren primären Zielgrößen oder mehreern Behandlungsgruppen. Falls die Adjustierung nicht notwendig ist, muss dies begründet werden. 7.4.2.6 „Per Protocol“ Analyse Überprüfung der Robustheit der Analyse, wenn nötig explizite Diskussion der Unterschiede, die sich aus den verschiedenen analysierten Patientenkollektiven ergeben (PP vs. IIT). Durchführung einer Analyse mit dem full analysis dataset. 7.4.2.7 Äquivalenztests mit aktiven Kontrollen Xxx Statistiker xxx, denn das was derzeit in der ICH-E3 steht ist nicht mehr aktuell [Kurzbezeichnung/Code der Studie] [Substanz/Produkt, Sponsor [Version/Nr. und Datum] Seite 19 von 31 Abschlussbericht Vertraulich 7.4.2.8 Untersuchung von Subgruppen Falls die Fallzahl groß genug ist, Analyse von demographischen Subgruppen bzw. Baselinecharakteristika (insbesondere Geschlecht und Alter, sowie Erkrankungsschwere und Vortherapie) nach Response, . Wenn Fallzahl dazu zu klein, dann dient dies als Begründung, warum keine Subgruppenanalyse durchgeführt wurde. 7.4.3 Tabellarische Darstellung von Individualdaten Zusätzlich zu Tabellen und Grafiken mit Gruppendaten verlangen manche Behörden auch individuelle Daten, meist in Anhang (13.2.6). 7.4.4 Zusammenhang zwischen Dosis / Konzentration und Wirkung Auch bei Studien, die vom Design her keine Dosis-Wirkungs-Studien sind, sollten verfügbare Informationen zu Dosis-Wirkungsbeziehungen hier aufgeführt werden (siehe auch: ICH Guideline „Dose Response Information to Support Drug Registration“). Manchmal ist es sinnvoll, die Dosis als mg/kg Körpergewicht oder mg/m² Körperoberfläche zu definieren. 7.4.5 Intervention-Intervention- und Intervention-Krankheit-Interaktionen Sofern es einen offensichtlichen Zusammenhang zwischen Wirkung des Prüfprodukts und einer Begleittherapie oder Begleiterkrankung gibt, soll dies hier dargestellt werden 7.4.6 Patientenprofile Es kann, sinnvoll sein, individuelle Daten/ Patientenprofile auch in anderen Formaten darzustellen (graphisch) – z. B. Zeitverlauf bestimmter Parameter, Zeitpunkte besonderer Ereignisse (UE, Änderung der Begleitmedikation). Sinnvoll, wenn Bewertung individueller Response ein relevanter Teil der Analyse ist. 7.4.7 Fazit der Wirksamkeitsanalysen Wichtige Schlussfolgerungen inkl. primärer und sekundärer Endpunkte, geplanter und alternativer statistischer Analysen, sowie Ergebnisse explorativer Analysen [Kurzbezeichnung/Code der Studie] [Substanz/Produkt, Sponsor [Version/Nr. und Datum] Seite 20 von 31 Abschlussbericht 8 Vertraulich Sicherheitsanalyse 8.1 Ausmaß der Exposition Dosis, Dauer, Medikamentenkonzentration (sofern vorhanden) sollten durch geeignete Kennzahl beschrieben werden, 8.2 Unerwünschte Ereignisse 8.2.1 Kurze Zusammenfassung der Unerwünschten Ereignisse Der Gesamteindruck bzgl. der UE in der Studie soll kurz und erzählend geschildert werden. 8.2.2 Darstellung der Unerwünschten Ereignisse Vollständige Tabellen sollten in 8.3.1aufgeführt werden.. Zusätzlich sollte hier eine zusammenfassende Tabelle zum Vergleich von Behandlungs- und Kontrollgruppe ohne Patienten-Identifikationsnummern, begrenzt auf relativ häufige UEs (z.B. >1%), präsentiert werden. Wichtig ist, bei der Beschreibung der UE den ursprünglichen Wortlaut des Prüfers und die Kodierung nach MedDRA aufzuführen. 8.2.3 Analyse der Unerwünschten Ereignisse Vergleich Behandlungsarm und Kontrolle, ggf. weitergehende Sicherheitsanalyse nach Ereignisschwere und Kausalität, bei größeren Studien auch Untersuchung häufigerer, therapiebedingter UEs auf Verhältnis zu Dosis (mg/kg, mg/m²), Dauer, Dosisregime etc, Demographie, Wirksamkeitskriterien, Organfunktionen, Serumspiegeln, etc. Bei zyklischen Behandlungen (Chemotherapie) ggf. UEs auf die Einzelzyklen unterteilen. 8.2.4 Auflistung Unerwünschter Ereignisse nach Patienten Die Auflistung unerwünschter Ereignisse pro Patient erfolgt, gegliedert nach Zentrum und Behandlungsarm. Die Liste soll folgende Informationen enthalten: Patientenidentifikation Alter, ggf. Ethnische Herkunft, Geschlecht, Gewicht, Größe (sofern relevant) Art des UE, Dauer des UE, Schweregrad, Maßnahmen, Verlauf (Outcome) Kausalität, Zeitpunkt des Auftretens im Verhältnis zur Gabe der Studienmedikation, Serumspiegel, sofern vorhanden, Dauer der Behandlung Begleitbehandlung zum Zeitpunkt des Auftretens Alle unerwünschten Ereignisse müssen zusätzlich in der Tabelle 13.2.7im Anhang aufgeführt werden 8.3 8.3.1 Todesfälle, andere Schwerwiegende Unerwünschte Ereignisse und andere signifikante unerwünschte Vorfälle Auflistung der Todesfälle, anderen Schweren Unerwünschten Ereignisse und anderen signifikanten unerwünschten Vorfälle Die Auflistung ist analog zu der unter 8.2.4 beschriebenen Auflistung der UE aufgebaut. Die Gliederung erfolgt nach Behandlungsarm und Zentrum. Die Liste soll folgende Informationen enthalten: Patientenidentifikation Alter, ggf. ethnische Herkunft, Geschlecht, Gewicht, Größe (sofern relevant) Art des UE, Dauer des UE, Schweregrad, Maßnahmen, Verlauf (Outcome) Kausalität, Zeitpunkt des Auftretens im Verhältnis zur Gabe der Studienmedikation, Serumspiegel, sofern vorhanden, Dauer der Behandlung Begleitbehandlung zum Zeitpunkt des Auftretens Diese Listen werden in den Kapiteln 8.3.1.1 bis 8.3.1.3 dargestellt [Kurzbezeichnung/Code der Studie] [Substanz/Produkt, Sponsor [Version/Nr. und Datum] Seite 21 von 31 Abschlussbericht 8.3.1.1 Vertraulich Todesfälle Darstellung aller Todesfälle, auch der Todesfälle im Follow-up Zeitraum oder der Fälle, die infolge eines Ereignisses oder Vorgangs auftraten, das oder der während des Studienzeitraumes begann. Darstellung hier oder im Anhang 10.3.2 als Liste. 8.3.1.2 Andere SUE Liste wie oben beschrieben sowie Darstellung im Anhang 10.3.2 8.3.1.3 Andere bedeutsame UE Z.B. hämatologische oder andere Laborabnormalitäten, die nicht unter „Serious UE“ aufgeführt sind oder.Ereignisse, die zu einer Intervention inkl. Absetzen, Dosisreduktion, Begleitbehandlung geführt haben. Ebenso klinisch bedeutsame UE 8.3.2 Qualitative Beschreibung von Todesfällen, anderen SUE, bestimmten anderen bedeutsamen UE Art und Intensität des Ereignisses, klinischer Verlauf, der zu dem Ereignis führte, zeitliche Beziehung im Hinblick auf Verabreichung der Prüfsubstanz, relevante Laborergebnisse, ob Verabreichung der Prüfsubstanz gestoppt wurde, Gegenmaßnahmen, Autopsiebefunde, Einschätzungen des Prüfers und Sponsors zur Kausalität Ferner: Pat.-ID, Alter, Geschlecht, allg. klinischer Zustand des Patienten, Erkrankung, Dauer, relevante Vor- und Begleiterkrankungen, Dosierung von Vor- und Begleitmedikationen, Dosis der Prüfsubstanz, Dauer der Verabreichung Die Beschreibung kann abhängig vom Umfang im Text oder im Anhang 10.3.2 erfolgen. 8.3.3 Analyse und Diskussion der Todesfälle, anderer SUE und anderer bedeutsamer UE Diskussion der (S)UEs im Hinblick auf die Sicherheit der Prüfsubstanz. Besonderes Augenmerk verdient die Frage, ob es sich um bislang unvermutete / unbeschriebene UEs handelt. Bei besonders bedeutenden UEs können Sterbetafeln u.ä. Darstellungen verwendet werden, die den zeitlichen Verlauf der Ereignisse beschreiben. 8.4 Evaluation Klinischer Laborwerte 8.4.1 Auflistung der Laborwerte nach Individuum und abnormen Einzelparametern Darstellung patientenbezogener (16.2.8) und parameterbezogener Laborwerte (14.3.4) ggf. im Anhang. Die Tabelle soll enthalten: Für Zulassungen: alle sicherheitsrelevanten Laborwerte. Patienten gruppiert nach Behandlungsgruppe, Prüfzentrum. Ferner kritische demographische Daten, Dosierungen, Laborwerte, logisch gruppiert. Abnorme Werte kennzeichnen (z.B. fett). Ansonsten: alle abnormen Laborwerte, Parameter von besonderem klinischen Interesse. Werden nicht-replizierbar abnorme und als klinisch insignifikant beurteilte Werte ausgelassen, muss dies deutlich gemacht werden. Z.B.: [Kurzbezeichnung/Code der Studie] [Substanz/Produkt, Sponsor [Version/Nr. und Datum] Seite 22 von 31 Abschlussbericht Vertraulich AUFLISTUNG DER LABORUNTERSUCHUNGEN Patien t #1 #2 Zeitpunk t T0 T1 T2 T0 T1 T2 Alte r … m/ f m Ethn.Herk . Kaukasier Gewich t …. Dosi s …mg … f … … …mg Laborparamete r1 V1 V2 V3 V13 V14 V15 Laborparamete r2 V4 V5 V6 V16 V17 V18 … 8.4.2 Evaluation der einzelnen Laborparameter Jeweils auch Normwerte angeben. 8.4.2.1 Zeitliche Entwicklung der Laborwerte Für jeden Parameter, Behandlungsgruppe und Messzeitpunkt: Mittelwert, Median, Spannweite, Zahl der Patienten mit auffälligen Werten, oder mit abnormen Werten einer bestimmten Größe (z.B. 2-facher/5-facher oberer Normbereichsgrenzwert…). Hier können auch Graphiken verwendet werden. 8.4.2.2 Patientenbezogene Darstellung von Veränderungen Möglichkeiten: - „Shift Tables“: Zahl der Patienten mit Laborwerten („niedrig“, „mäßig“, „hoch“) zu verschiedenen Messzeitpunkten - Zahl der Patienten mit einer relativen Laborwertveränderung vorbestimmter Größe zu verschiedenen Zeitpunkten - Graphiken, die die Veränderungen beschreiben 8.4.2.3 Individuelle klinisch signifikante Auffälligkeiten Diskussion klinisch bedeutsamer Auffälligkeiten (definiert durch den Sponsor) und ihrer Beziehung zur Prüfsubstanz (inkl. Dosis, Dauer, Absetzen, Reexposition, Begleitbehandlung…). Bei Verwendung von Toxizitätsgraden (z.B. WHO, NCI): als „schwer“ beurteilte Veränderungen unabhängig von ihrer Einordnung als SUE berichten. Patientenbezogene qualitative Darstellungen sollten unter 8.3.2 bzw. 8.3.3 auftauchen. 8.5 Vitalzeichen, körperliche Befunde Beobachtungen Darstellung analog zu der der Laborwerte und andere sicherheitsrelevante 8.6 Fazit der Sicherheitsanalyse Allgemeine Einschätzung der Sicherheit, besondere Beachtung von Ereignissen, die zu Tod, Absetzen, Dosisänderung oder Bedarf an Begleitmedikation geführt haben. Identifikation von Patientengruppen mit erhöhtem Risiko. Implikationen für mögliche Anwendungsgebiete der Prüfmedikation. [Kurzbezeichnung/Code der Studie] [Substanz/Produkt, Sponsor [Version/Nr. und Datum] Seite 23 von 31 Abschlussbericht 9 Vertraulich Diskussion und Allgemeines Fazit Kurze Zusammenfassung der Wirksamkeits- und Sicherheitsanalyse, Risiken und Vorteile mit Verweisen auf entspr. Kapitel und Tabellen. Identifikation neuer und unerwarteter Ergebnisse, Diskussion ihrer Relevanz, potentieller Probleme und Inkonsistenzen, sowie die Diskussion der klinischen Relevanz angesichts anderer existierender Studien . Vorteile für bestimmte Gruppen, sowie Vorsichtsmaßnahmen bzgl. besonders gefährdeter Gruppen und deren Bedeutung für die Durchführung zukünftiger Studien. Überlegung, ob die gefundenen Ergebnisse verallgemeinbar sind. [Kurzbezeichnung/Code der Studie] [Substanz/Produkt, Sponsor [Version/Nr. und Datum] Seite 24 von 31 Abschlussbericht Vertraulich 10 Tabellen, Graphiken und Listen, die zitiert, aber nicht im Text aufgeführt werden Zur besseren Verdeutlichung sollten Abbildungen verwendet werden. Wichtige demographische, Wirksamkeits- oder Sicherheitsdaten sollten summarisch im Text enthalten sein. Sollten diese überhand nehmen, können sie an dieser Stelle zusammen mit zusätzlichen Informationen eingefügt werden. 10.1 Demographische Daten Zusammenfassende Abbildungen oder Tabellen 10.2 Daten zur Wirksamkeit Zusammenfassende Abbildungen oder Tabellen 10.3 Sicherheitsdaten 10.3.1 Darstellung von UEs vgl. 13.2.7: Tabelle: Art des UE, Patientenzahl und –gruppe, in der es auftrat, prozentuale Angabe, Gruppierung nach Schweregrad (mild, moderat, schwer), Organsystem und Kausalität, z.B: UNERWÜNSCHTE EREIGNISSE: ANZAHL, HÄUFIGKEIT, MIT PATIENTEN-IDENTIFIKATIONSNUMMER BEHANDLUNGSGRUPPE XY , N=… Leicht Related Organsystem A Ereignis 1 Ereignis 2 NR* 2(12%) 1(6%) N11** N12** N13** Mäßig Related 0(0%) NR* 3(18%) Schwer Related … NR* … Gesamt Related … NR* Gesamt R+NR* … N14** N15** N16** … *NR: not related; related kann erweitert werden: sicher wahrscheinlich, möglich ** Patienten-Identifikations-Nr. 10.3.2 Listen von Todesfällen, SUEs, anderen bedeutsamen UE 10.3.3 Qualitative Darstellung von Todesfällen, SUEs, anderen bedeutsamen UE 10.3.4 Abnorme Laborwerte (Auflistung nach Patient) [Kurzbezeichnung/Code der Studie] [Substanz/Produkt, Sponsor [Version/Nr. und Datum] Seite 25 von 31 Abschlussbericht Vertraulich 11 Literaturliste Listung der für die Evaluation der Studie nötigen Literatur. Kopien wichtiger Publikationen können im Anhang 13.1.10 und 13.1.11 eingefügt werden. [1] [2] [3] [4] [5] [6] [7] [8] Declaration of Helsinki: Guiding Physicians in Biomedical Research Involving Human Subjects. Adopted by the 18th World Medical Assembly, Helsinki (Finland), June 1964. Last amendment by the 48th General Assembly, Somerset West (Rep. of South Africa) 1996 International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for the Registration of Pharmaceutical Products for Human Use: ICH Harmonized Tripartite Guideline, “Guideline for Good Clinical Practice”. Recommended for Adoption at Step 4 of the ICH Process on 1 May 1996. www.ifpma.org/ich5e.html#GCP International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for the Registration of Pharmaceutical Products for Human Use: ICH Harmonized Tripartite Guideline, “Clinical Data Safety Management: Definitions and Standards for Expedited Reporting”. Recommended for Adoption at Step 4 of the ICH Process on 27 May 1994. www.ifpma.org/ich5e.html#Safety Cancer Therapy Evaluation Program, Common Terminology Criteria for Adverse Events, Version 4.0, DCTD, NCI, NIH, DHHS; March 31, 2003 (http://ctep.cancer.gov), Publish Date: December 12, 2003 Gesetz über den Verkehr mit Arzneimitteln (Arzneimittelgesetz - AMG) zuletzt geändert durch Artikel 30 des Gesetzes vom 26. März 2007 (BGBl. I S. 378). Verordnung über die Anwendung der Guten Klinischen Praxis bei der Durchführung von klinischen Prüfungen mit Arzneimitteln zur Anwendung am Menschen (GCP-Verordnung - GCP-V) vom 15. März 2006 (BGBl. I 3394). Committee for proprietary medicinal products (CPMP). Points to consider on multiplicity issues in clinical trials. EMEA, London 19 September 2002 CPMP/EWP/908/99. European Commission (2004.04): Detailed guidance on the collection, verification and presentation of adverse reaction reports arising from clinical trials on medicinal products for human use, revision 2 [Kurzbezeichnung/Code der Studie] [Substanz/Produkt, Sponsor [Version/Nr. und Datum] Seite 26 von 31 Abschlussbericht Vertraulich 12 Abkürzungs und Definitionsverzeichnis AE unerwünschtes Ereignis (adverse event) AMG Arzneimittelgesetz BfArM Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte BOB Bundesoberbehörde EK Ethikkommission GCP Good Clinical Practice GCP-V GCP-Verordnung ICH International Conference on Harmonisation MPG Medizinproduktegesetz PEI Paul-Ehrlich-Institut SAE schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis (serious adverse event) SAR schwerwiegende Nebenwirkung (serious adverse reaction) SUSAR Unerwartete, schwerwiegende Arzneimittelnebenwirkung (suspected unexpected serious adverse reaction [Kurzbezeichnung/Code der Studie] [Substanz/Produkt, Sponsor [Version/Nr. und Datum] Seite 27 von 31 Abschlussbericht Vertraulich 13 Anhang 13.1 Studieninformation 13.1.1 Prüfplan und Amendments 13.1.2 Muster des CRF 13.1.3 Liste der Ethikkommissionen (IECs oder IRBs, Name der Vorsitzenden, falls erforderlich) und Muster von Patienteninformation und –einwilligung 13.1.4 Liste der Prüfärzte und anderer Verantwortlicher (inkl. CVs bzw. sonstiger Qualifikationsnachweise für klinische Studien) 13.1.5 Liste der Patienten nach Charge der Prüfsubstanz (falls mehrere Chargen verwendet) 13.1.6 Randomisationsschema und –codes (Pat-ID und zugeordnete Behandlung) 13.1.7 Audit-Zertifikate (falls verfügbar) 13.1.8 Dokumentation statistischer Methoden 13.1.9 Dokumentation der Methoden für Standardisierungs- und Qualitätssicherung der beteiligten Labore 13.1.10 Publikationen, die auf der Klinischen Prüfung basieren 13.1.11 Wichtige zitierte Publikationen (Kopien) 13.1.12 Protokolle der DMC-Sitzungen 13.2 Patientenbezogene Datenlisten 13.2.1 Dropouts, Studienabbrecher 13.2.2 Prüfplanabweichungen 13.2.3 Teilnehmer, die aus der Wirksamkeitsanalyse ausgeschlossen wurden 13.2.4 Demographische Daten 13.2.5 Compliance-Daten und/oder Serumspiegel 13.2.6 Individuelle Wirksamkeits- und Responsedaten 13.2.7 UE-Listen (patientenbezogen) 13.2.8 Listen individueller Laborparameter (patientenbezogen), falls behördlich gefordert 13.3 Case Report Forms 13.3.1 CRFs für Todesfälle, andere unerwünschter Ereignisse 13.3.2 Andere CRFS [Kurzbezeichnung/Code der Studie] [Substanz/Produkt, Sponsor SUEs [Version/Nr. und Datum] und Studienabbrüche aufgrund Seite 28 von 31 Abschlussbericht [Kurzbezeichnung/Code der Studie] [Substanz/Produkt, Sponsor Vertraulich [Version/Nr. und Datum] Seite 29 von 31
