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Biologie und Molekulargenetik der T-Zell Lymphome Dr. Birgit Burkhardt Abt. Päd. Hämatologie und Onkologie NHL-BFM-Studienzentrale Universitätskinderklinik Gießen B. Burkhardt GPOH Juni 2004 Lymphatische Neoplasien im Kindesalter N = 3163 Vorläufer-B-Zellen Reife (periphere) B-Zellen ALL 67 % lymphoblastische Lymphome 1% Vorläufer-T-Zellen ALL lymphoblastische Lymphome 15 % Reife (periphere) T-Zellen 10 % 4% B. Burkhardt GPOH Juni 2004 1% Topographie der Lymphozytendifferenzierung Antigen-unabhängig Vorläufer-Zellen Antigen-abhängig FunktionsZellen reife Zellen periphere lymphat. Organe Knochenmark B-Zell-Reihe CD34 Antigenkontakt µ CD19 Thymus T-Zell Rezeptor T-Zell-Reihe CD4 CD3 CD8 CD25 B. Burkhardt GPOH Juni 2004 Lokalisation der T-Zell Reifung B. Burkhardt GPOH Juni 2004 Biologie und Molekulargenetik der T-Zell Lymphome • maligne Transformation der T-Zellen mit gestörter Balance von Proliferation, Zelldifferenzierung und Apoptose • T-Zell Lymphome korrespondieren mit den Reifestufen der T-Zell-Entwicklung Fremdantigen unabhängig Thymus pro-T prä-T doppelt positive T-Zelle antigenabhängig Peripherie einfach positive T-Zelle T-Zell lymphoblastische Lymphome B. Burkhardt GPOH Juni 2004 mature naive T-Zell aktivierte T-Zelle periphere T-Zell Lymphome V(D)J-Rekombination Germline locus (‘Sterile‘ transcripts) L1 V1 L2 V2 L3 D V3 D J1 J2 J3 J4 J5 En En RAG1, RAG2 ‘Intermediate‘ L1 V1 L2 V2 J2 J3 J4 J5 C En En L3 V3 J1 Rearranged locus L1 V1 L2 V2 J2 J3 J4 J5 C En B. Burkhardt GPOH Juni 2004 Vn C En Ln Molekular- und Zytogenetik bei T-Zell NHL • Translokationen mit Beteiligung der TCR Gene • chromosomale Aberrationen ohne Beteiligung der TCR Gene • Alterationen der Genexpressionsregulation B. Burkhardt GPOH Juni 2004 Translokationspartner der TCR Gene c-MYC TAL1 TAL2 8q24 1p32 9q31 bHLH/ZIP basiches Helix-Loop-Helix Protein (bHLH) bHLH LYL1 19p13 bHLH LMO2 11p13 LIM LMO1 11p15 LIM HOX11 10q24 Homeobox TAN1 9p34 Notch LCK 1p35-p34.3 Rezeptor Tyrosin-Kinase TCL1 14q32 Kinase-Cofactor B. Burkhardt GPOH Juni 2004 Translokationen mit Beteiligung der TCR Gene TCR-Gene häufig bei chromosomalen Aberrationen beteiligt erhöhtes Risiko dieser Loci für aberrante Ligation • gezielte und hohe Expression der TCR-Gene in Lymphozyten • Aktivität der V(D)J Rekombinasen Hinweise auf Beteiligung der V(D)J Rekombinasen • spezifischer Bruchpunkt • eingefügte N-Segmente • P-Nukleotide Translokationen bringen Protoonkogene unter den Einfluss der starken Promotoren der TCR-Loci B. Burkhardt GPOH Juni 2004 TAL1 (SCL, TCL5) • identifiziert bei Bruchpunktanalysen von t(1;14)(p32;q11) • transkriptionelle Aktivierung von TAL1 durch starken Enhancer des TCRδ Locus • basische Helix-Loop-Helix-Domäne (bHLH) • funktionelle Interaktion von TAL1 und E2A (E12 und E47) B. Burkhardt GPOH Juni 2004 Interaktion von E2A und TAL1 Bain et al.; Mol. Cell. Biol.; 1997 B. Burkhardt GPOH Juni 2004 Inhibition der prä-Tα Kette des prä-TCR Inhibition der prä-T Ketten-Expression (Herblot et al.; Nat. Immunol; B. Burkhardt GPOH Juni 2004 2000) Inhibition des p16 Promotors durch TAL1 Suppression der transkriptionellen Aktivität des p16 Promotors bei TAL1 Überexpression (Hansson et al.; BBRC; 2003) TAL1 p16 D K4 P P Rb + G0/G1 E2F S-phase genes B. Burkhardt GPOH Juni 2004 S Überexpression von TAL1 TAL1-LMO1++ TAL1-LMO1 transgenic mice wilde-type B. Burkhardt GPOH Juni 2004 Herblot et al.; Nat. Immunol; 2000 mögliche Mechanismen der onkogenen Effekte von TAL1 onkogene Potentiale von TAL1 durch Interaktion mit E2A • Inhibition der T-Zell-Differenzierung pT und VDJ-Rekombinase RAG2 • Responseverlust für proliferationsinhibierende Signale p16/cyclinD/pRB Pathway Assoziation mit mSin3A und HDAC1 (O‘Neil et al.; Cancer Cell; 2004) B. Burkhardt GPOH Juni 2004 Molekular- und Zytogenetik bei T-Zell NHL • Translokationen mit Beteiligung der TCR Gene • chromosomale Aberrationen ohne Beteiligung der TCR Gene B. Burkhardt GPOH Juni 2004 V(D)J-Rekombination Recombinase-recognition-sequence B. Burkhardt GPOH Juni 2004 SIL-TAL1-Rearrangement: del(1)(p32) TAL1 SIL/TAL1 rearrangement V(D)J Rekombinasen-vermitteltes SIL/TAL1 Rearrangement bringt das Protoonkogene TAL1 unter den Einfluss des starken SIL-Promotors und führt zur aberranten Expression von TAL1 B. Burkhardt GPOH Juni 2004 Molekular- und Zytogenetik bei T-Zell NHL • Translokationen mit Beteiligung der TCR Gene • chromosomale Aberrationen ohne Beteiligung der TCR Gene • Alterationen der Genexpressionsregulation B. Burkhardt GPOH Juni 2004 Expression onkogener Transkriptionsfaktoren Ferrando A, Look T; Semin Hematol.; 2003 B. Burkhardt GPOH Juni 2004 5 onkogene Pathways 1. HOX11 + MYC + p14, p16 2. HOX11L2 + MYC + p14, p16 3. TAL1 + LMO1/2 + MYC + p14, p16 4. LYL1 + LMO2 + MYCN + 5q und 13q Gene + HOXA9, HOXA10, HOXC6, MEIS1 5. MLL-ENL Ferrando A, Look T; Semin Hematol.; 2003 B. Burkhardt GPOH Juni 2004 Einfluss der Expression onkogener Transkriptionsfaktoren auf das Survial Ferrando et al.; Cancer Cell; 2002 B. Burkhardt GPOH Juni 2004 Analyse der Allel-Expression bei T-ALL B. Burkhardt GPOH Juni 2004 Ferrando et al.; Blood; 2004 Zusammenhang zwischen Expression onkogener Transkriptionsfaktoren und T-Zell Reifestadium B. Burkhardt GPOH Juni 2004 Ferrando A, Look T; Semin Hematol.; 2003 Molekular- und Zytogenetik bei T-Zell NHL T-Zell Neoplasien insgesamt seltener als B-Zell NHL Korrespondenz zwischen einzelnen Reifestufen der T-Zellen und Immunphänotyp der T-Zell-Neoplasien maligne Transformation der T-Zellen durch Aktivierung von Protoonkogenen • Juxtaposition von Promotoren von TCR Gene • andere VDJ Rekombinase-vermittelte chromosomale Aberrationen • Alterationen der übergeordneten Genexpressionsregulation gestörte Balance von Proliferation, Differenzierung und Apoptose B. Burkhardt GPOH Juni 2004
