Inzidenz von 3 häufigen Frakturen bei der Frau

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Prävention und Therapie der
Osteoporose:
Was gibt es Neues?
Dr. Katharina Schiessl
Klinik für Reproduktions-Endokrinologie
UniversitätsSpital Zürich
Osteoporotische Frakturen
Klassische Frakturorte:
 Hüfte (Schenkelhals)
 Wirbelsäule
 Vorderarm (Radius)
 Proximaler Humerus
Inzidenz von 3 häufigen Frakturen bei der Frau
(pro 100 Frauen/Jahr in jeder Altersgruppe)
Wirbelfrakturen
Hüftfrakturen
Vorderarmfrakturen
Alter (Jahre)
Veränderung der Knochenmasse
im Verlauf des Lebens
Aufbau der max.
Knochenmasse
Maximale Knochenmasse
Knochenverlust
Menopause
Aufbau
>
Knochenmasse
Abbau
Abbau
>
Aufbau
Alter (Jahre)
1. Raisz LG. J Clin Invest 2005;115:3318–3325 2. Lanham-New SA. Proc Nutr Soc 2008;67:163–176. 3. Burger H et al. Am J Epidemiol
1998;147:871–879. 4. Recker R et al. J Bone Miner Res 2000;15:1965–1973. 5. Sambrook P et al. Baillieres Clin Rheumatol 1993;7:445–457. 6.
Weaver CM et al. Primer on the Metabolic Bone Diseases and Disorders of Mineral Metabolism. 7th ed. 2008:206–208.
Knochenmodellierung durch Auf- und Abbau
Osteoklast
Osteoblast
• Osteoklasten resorbieren älteren oder
• Osteoblasten bilden neuen Knochen nach
der Resorption durch die Osteoklasten
beschädigten Knochen
Form follows function (Julius Wolff 1836-1902)
Seeman E et al. New Engl J Med 2006;354:2250–2261.
Knochen-Remodelling
Hämatopoetische
Stammzellen
Mesenchymale
Stammzellen
Monocyte
Präosteoklast
Präosteoblast
Bone-lining cell
Osteoklast
Osteoblast
Osteozyt
Makrophage
Osteoid
Neuer Knochen
Alter Knochen
Ruhe
Resorption
Umwandlung
Formation
Mineralisation
Ruhe
Entwicklung Osteoblast-Osteozyt
Exprimierte Marker
Bonewals L. Journal of bone and Mineral Research 201;26(2):229-38; Oester M et al. Calcif Tuss Int 2010,87:99
Knochenstabilität
Ca. 80% des adulten Skelettes besteht aus kortikalem,
ca. 20% aus trabekulärem Knochen
Trabekulärer
Knochen
Kortikaler
Knochen
=
+
Knochendichte
Knochenqualität
Knochenstabilität
Einflussfaktoren
 Genetik
 Ernährung
•
•
•
•
Vitamine und Mineralien
Protein
Mangelernährung
Schadstoffe
 Lebensführung (lifestyle)
• Noxen (Alkohol, Nikotin)
• Bewegung
 Hormonelle u. metabolische Faktoren
WHO Fracture Risk Assessment Tool
Evaluiert das 10-Jahres-Frakturrisiko auf
der Basis epidemiologischer Daten für
verschiedene Länder
http://www.shef.ac.uk/FRAX/index.jsp?lang=en
 Vorangegangene Frakturen (Wirbelfrakturen)
 Signifikante Risikofaktoren
•
•
•
•
•
•
Alter
Geschlecht
Tiefer BMI
Familienanamnese
Rauchen
Alkohol
 Sekundäre Ursachen
Vorangegangene Frakturen
Relative Zunahme des Frakturrisiko (%)
Relative Risikozunahme bei Patienten mit vorgängiger Fraktur
Alter (Jahre)
• Eine Fraktur kann das Risiko für eine erneute Fraktur verdoppeln1
• Eine Wirbelfraktur vervierfacht das Risiko für eine erneute Wirbelfraktur2
Kanis JA et al. Bone 2004;35:375–382. 2. Klotzbuecher CM et al. J Bone Min Res 2000;15:721–739.
Frakturen erhöhen das Mortalitätsrisiko
Mortalitätsraten von Frauen mit Fraktur vs. gesunde Population in Abhängigkeit des Alters
Patienten mit vorgängier Fraktur
Mortalitätsrate/
100 Personen-Jahre
Gesunde Population
Alter (Jahre)
Eine weitere Fraktur ist mit einer zusätzlichen/weiteren Erhöhung des
Mortalitätsrisikos während der nächsten 5-10 Jahre verbunden
Bliuc D et al. JAMA 2009;301:513–521.
 Vorausgegangene Fraktur: im Erwachsenenalter spontan oder als
folge eines inadäquaten Traumas
 Glukocortikoide: derzeit oder früher während mindestens 3 Monaten
oral ≥ 5mg Prednisolon-Äquivalent
 Rheumatoide Arthritis muss bestätigt sein, Arthrose wäre
Schutzfaktor
 Sekundäre Osteoporose bei Vorhandensein von
•
•
•
•
•
•
Typ I Diabetes
Osteogenesis imperfecta
Hyperthyreose langjährig unbehandelt
Hypogonadismus/frühe Menopause
Chronische Mangelernährung/Malabsorption
Chronische Lebererkrankung
 Knochendichte: DEXA Referenzmessung, Schenkelhals absoluten
Wert in g/cm² oder T-score, wenn nicht durchgeführt: leer lassen
 Antwort unbekannt: nein eingeben
Wichtig:
 Nur bei unbehandelten PatientInnen einsetzbar
 Nur ausgelegt für PatientInnen 40-90 Jahre
 Berücksichtigt ethnische Minderheiten (ausser USA)
nicht
 Unterschätzt Situation bei frühen Wirbelkörperfrakturen
 Berücksichtigt nicht Knochendichte Wirbelsäule
 Dosiseffekt Nikotin, Alkohol, Glukokortikoide nicht erfasst
(Bei tiefer oder hoher Exposition wird Effekt über- oder
unterschätzt)
 Stürze nicht berücksichtigt
Wie lange dauert es bis zur Fraktur?
Frauen ohne Osteoporose, Hüft- oder Wirbelfraktur ≥67y
15 Jahre follow up mit DXA
Adjustiert nach Alter, BMI, Östrogeneinnahme, Fraktur >50,
Rauchen, orale Glucocorticoide, Rheumatoide Arthritis
Ausschluss bei Biphosphonaten, Calcitonin, Raloxifen
Endpunkt: 2% der Frauen haben Hüft- oder Wirbelfraktur




Normaler BMD (T-score ≥-1):
Leichte Osteopenie (T-score -1.01-1.49):
Mittlere Osteopenie (T-score -1.5-1.99):
Fortgeschr. Osteopenie (T-score -2-2.49):
> 20 Jahre
~14 Jahre
~ 5 Jahre
~ 5 Jahre
Gourlay et al. ASBMR 2011, 1059
Ernährung
Proteine
 Täglich
 fettarme Produkte bevorzugen bei
Übergewicht
 Empfohlene Tagesmenge: 0.8-0.9 g/kgKG
≈ 52-58g bei 65 kg
≈ 60-68g bei 75 kg
Proteine
Vitamin D
25-OH-D Blutspiegel:
Normalbereich >20 μg/l
Empfohlen: >30 μg/l
Kontrolle bei
 Adipositas BMI >35
 Lichtmangel
 Hohes Alter, Heimbewohner
 Epilepsie
 Chronische Störungen
•
•
•
•
Niereninsuffizienz
Entzündl. Darmerkrankung
Exokrine Pankreasinsuffizienz
Z. n. Magenresektion
Vitamin D
Mangel
 korreliert mit MS-Inzidenz und Auftreten maligner
Tumore (Kolon, Mamma)
Cave: Hauteigene
Kapazität
zur
 macht anfälliger
für bakterielle und
virale Erkrankungen
Vitamin
D-Produktion
im Alter
 korreliert
mit Insulinresistenz
und nimmt
Bluthochdruck-Risiko
 Vitamin D-Polymorphismus-Träger
um das 4fachehaben
ab! erhöhtes
Risiko für Autoimmunerkrankungen
Einnahme
 korreliert mit niedrigerer Inzidenz an Rheumatoider
Arthritis und Diabetes mellitus Typ I
Kann Vitamin D Stürze verhindern?
Studie doppelblind placebokontrolliert 2003-8
N=2256 Frauen ≥ 70y mit hohem Frakturrisiko (Hüfte) in Australien
500.000 IE Cholecalciferol jeden Herbst/Winter über 3-5 Jahre
 Sturzrate vor allem in ersten drei Monaten hoch
 15 % mehr Stürze und 26 % mehr Frakturen als Placebogruppe
Sanders, K. M. et al. JAMA 2010;303:1815-1822
Führt zuviel Kalzium zu Verkalkung?
Metaanalyse Studiendaten 1966-2010: 15 Studien
Kumulative Inzidenz Myokardinfarkt, Insult, plötzlicher Tod oder Mischung aus diesen sowie Tod während Behandlung
Bolland M J et al. BMJ 2010;341:bmj.c3691
Hypothese: Erhöhter Kalziumspiegel führt zu
Gefässverkalkung und in Folge zu CVD
Problem:
 Mechanismus bisher nur für Patientinnen mit chronischem
Nierenversagen nachgewiesen
 Ereignisserfassung war nicht Studienendpunkt, sondern wurde über
Eigenberichte, Klinikeinweisungen und Totenscheine erfasst
 Adjustierung bezüglich Risikofaktoren (KHK, Nikotin, Lipidspiegel,
Hypertonie) nicht möglich, da Daten bei der Hälfte der Studien
fehlten
 Keine Einzelstudie erbringt signifikantes Ergebnis
Keine Konsequenz für den Praxisalltag, ausser
• Vermeidung exzessiv hoher Dosen
• Einbezug der Aufnahme über die Ernährung
Referenzwerte Einnahme von
Kalzium und Vitamin D
- Institute of Medicine Kalzium mg/d
empfohlen
Obergrenze
Vitamin D mg/d
empfohlen
Obergrenze
14-18 Jahre
1300
3000
600
4000
19-30 Jahre
1000
2500
600
4000
31-50 Jahre
1000
2500
600
4000
51-70 Jahre w
1200
2000
600
4000
> 70 Jahre
1200
2000
800
4000
Lebensabschnitt
Ross AC eta al. J Clin Endocinol Metab 2011;96:53-8
Die bewegte Frau
Bewegung als Prophylaxe und
Behandlung der Osteoporose
Cochrane Neu-Analyse 2011: 43 Studien, 4320 postmenopausale Frauen
 Statisches Gewichtseinwirkung (z.B. Einbeinstand)
 Dynamische gewichtsbelastete Bewegung (Walking,
Tai Chi)
 Dynamische forcierte gewichtsbelastete Bewegung
(Jogging, Tanzen, Langlauf, Vibrationsplattform)
 Gewichtsentlastetes Training (wenig Gewicht, viele
Wiederholungen)
 Forciertes gewichtsentlastetes Training (progressiver
Widerstandsanstieg)
 Kombinationen
Howe TE et al. Cochrane Library 2011
Bewegung als Prophylaxe und
Behandlung der Osteoporose
Effektivste Massnahme bezüglich Knochendichtezunahme:
 Schenkelhals: Forciertes gewichtsentlastetes Training
 Wirbelsäule: Kombinationen
Nachbeobachtungszeit für Frakturauswirkungen zu kurz
Insgesamt erlitten 11 Frauen ohne Bewegungstherapie
versus 7 Frauen mit Therapie eine Fraktur
Howe TE et al. Cochrane Library 2011
Was ist mit der Power Plate?
Hypothese: Vibrationstherapie als Prophylaxe und
Therapie Osteoporose oder Stürze
 Daten unklar
 Kanadische Studie mit
postmenopausalen Frauen zeigte nach 1
Jahr power plate Therapie keinen
Vorteil, sondern sogar Nachteile (?)
 Reviews zeigen geringen Anstieg der
Knochendichte
Theiler 2011, mündliche Kommunikation von Ergebnissen ASBRM
Bewegung
 tgl. 30 min, mittlere Intensität, am besten
im Freien
 Walken, Wandern, Tanz, Tai-Chi,
Gymnastik, Skilanglauf, Krafttraining
 Zusatznutzen: Muskelkraft, Gleichgewicht,
Kognition, Koordination
Diagnostik: wer und wann?
Knochenscreening
 Fehlende Evidenz für den Effekt von Screening auf
Frakturverhütung (keine randomisierten kontrollierten
klinischen Studien, 1 Beobachtungsstudie positiv)
 Klarer Zusammenhang zwischen BMD  und
Frakturwahrscheinlichkeit
Empfehlungen:
 Evaluation aller > 50 Jahre auf Risikofaktoren mit einem
entsprechend validen Tool (z.B. FRAX)
 BMD Frauen ≥ 65, Männer ≥ 70 Jahre oder bei
Risikofaktoren
ACPM (American College of Preventive Medicine) Am J Prev Med 2009:36;366-75
Indikation zur Diagnostik
Frauen, Alter in Jahren
Orale Glucocorticoide
>5mg Prednisolonäquivalent >3Monate
< 50
50-60
>60
+
+
+
+
+
Evidenzgrade:
Cushingsyndrom
+
+
+
Primärer Hyperparathyreoidismus
+
+
+
+
+
A = randomisierte, kontrollierte Studien
Eignung nachgewiesen
B = mindestens eine quasi-experimentelle Studie
Eignung bedingt belegt
C = mindestens eine nicht-experimentelle Studie
Eignung wahrscheinlich
D = Expertenmeinung
Eignung begründet vermutet
Nichtvertebrale Fraktur >50 Jahre
+
Einzelfallentscheidung
Aromatasehemmertherapie
+
Rheumatoide Arthritis
+
Untergewicht
+
Glitazontherapie
+
Nikotin >10 Zigaretten/die
+
Multiple Stürze (>1x in 12 Monaten)
+
Immobilität
+
Proximale Femurfraktur eines Elternteils
+
Diabetes mellitus Typ 1
+
TSH-Wert <0,3 mU/l
+
Wirbelfraktur
Hypogonadismus, Menopause <42 Jahre
Nach Leitlinien SVGO 2010
Prophylaxe
Tägliche Osteoporoseprophylaxe:
 Mindestens 3 Portionen Milch und –produkte
über den Tag verteilt
 Ergänzen mit kalziumreichem Mineralwasser
und Gemüse, fettreichem Fisch
 Mindestens 2-3 x wöchentlich 10 Minuten
Sonneneinstrahlung Arme+Beine oder
Hände+Arme+Gesicht
 Regelmässige Bewegung
 Vermeiden von Nikotin, übermässigem Alkoholund Kaffeegenuss
 Vermeiden von Untergewicht BMI <20
Therapie
Wann therapieren?
Medikamentöse Therapie, wenn

absolutes 10-Jahres-Frakturrisiko (FRAX) entsprechend dem einer
Gleichaltrigen mit prävalenter Fraktur
 T-Score LWS oder Femur (Hals oder total) im osteoporotischen Bereich
Nach: SVGO Leitlinien 2010
Therapieprinzipien
Antiresorptiv
 Östrogen, SERM
 Biphosphonate
 Denosumab
 (Calcitonin)
Anabol
 Parathormon
 Sklerostin-Antikörper
OSTEOKLAST
OSTEOBLAST
Osteoporosetherapie und ihre Ansatzpunkte an Osteoklasten/Osteoblasten.
Src: eine «non-receptor»-Protein-Tyrosin-Kinase, ClCN7: Chloride channel 7, JNK: c-JunN-terminale Kinasen, TRAF2: Tumour-necrosis-factor-(TNF-)Rezeptor-assoziierter Faktor 2,
RANKL: Rezeptor-Aktivator des nukleären Faktors kB-Ligand, avb3: Integrin, E2:
Östrogene, SERM: selektiver Östrogen-Rezeptor-Modulator, SARM: selektiver AndrogenRezeptor-Modulator, hrPTH: humanes rekombinantes Parathormon, DKK1: Dickkopf-1,
ein löslicher Hemmer des «wingless/int (Wnt) signaling» und der Osteoblastogenese.
Kränzlin, Meier Swiss Medical Forum 2011;11(3):21-28
Östrogenrezeptormodulatoren SERMs:
Raloxifen
 Dosierung: 60 mg täglich
 Zugelassen zur Prävention und Therapie
der Osteoporose (T-score ≤ -1
Wirbelsäule/Vorderarm)
 In USA 2007 zugelassen zur Prävention
bei Hochrisikopatientinnen für
Mammakarzinom (Gail-Score)
Östrogenrezeptormodulatoren:
Raloxifen
 Reduziert osteoporotische Frakturen an der WS
signifikant
 Protektiv bezüglich Mammaca
 Positiven Einfluss auf Lipidprofil
 kein endometrialer Effekt (benigne Polypen)
 Kein Effekt bei vorhandener Arteriosklerose
 Erhöht Thromboembolie-Risiko: Stopp bei Immobilisation
 erhöht Risiko für tödlichen Insult bei Patientinnen mit
KHK
 Verstärkt oder induziert vasomotorische MP-Symptome
Ideale Patientin: postmenopausal
ohne Beschwerden 50 - 70 Jahre
mit hohem Risiko für oder Zustand
nach Wirbelfraktur und hohem
Mammakarzinomrisiko
SERM: Bazedoxifen
(Conbriza®)
Indikation:
Prävention u. Therapie der Osteoporose bei Frauen mit erhöhtem
Frakturrisiko
Dosierung:
20 mg täglich







Kein Unterschied in MammaCa-Rate
Keine proliferative Wirkung auf Endometrium
Erhöht signifikant Knochendichte WS u. Hüfte
Signifikante Reduktion vertebraler Frakturen
Ansteigender Effekt bei vorbestehenden Frakturen
Erhöht Thromboembolierisiko (x 5 für TVT)
Verstärkt oder induziert vasomotorische Menopausensymptome
Augenblicklich Phase III- Studie in Anwendung mit Östrogen
Gallagher et al. ASBRM 3011, 1133
Regulierung des Knochenumbaus durch RANK/Ligand/Osteoprotegerin- Wirkmechanismus
RANK Ligand Signalprotein TNF-Superfamilie
RANK receptor activator of nuclear factor kB
Osteoklasten
Vorläuferzellen
OPG Osteoprotegerin (Protein)
Differenzierter
Osteoklast
Verminderter
Östrogenspiegel
Aktivierter
Osteoklast
Osteoblasten
Boyle WJ et al. Nature 2003;423:337–342. 2. Kostenuik PJ et al. Curr Pharm Des 2001;7:613–635.
Vermehrter Knochenabbau
Menopause-bedingter Abfall des Östrogenspiegles führt zu einem RANK LigandAnstieg und erhöhtem Knochenabbau
Hofbauer LC et al. JAMA 2004;292:490–495.
Denusomab (Prolia®)
 Humaner monoklonaler AK gegen RANKL
 Senkung vertebraler, nonvertebraler und Hüftfrakturen
 Linearer Anstieg der Knochendichte unter 8 Jahren
Therapie
 Schnelle Abnahme der Knochenresorptionsmarker
(1 Monat), langsamer der Knochenformationsmarker
(6Monate)
 NW selten: Ekzeme, Blähungen, Weichteilinfektionen
 Wirkung reversibel: 6-12 Monate nach Absetzen
Surrogatmarker wieder auf oder über Ausgangsniveau
 Anwendungsdauer und Frakturrate nach Absetzen unklar
Kränzlin, Meier Swiss Medical Forum 2011;11(3):21-28
Plastizität des Knochens
Geringere Knochenumbau bedingt nicht
unbedingt besseren Knochen, da
verstärkte Mineralisation und älteres
Kollagen
Wirkmechanismus Biphosphonate
Drei Wirkmechanismen in Diskussion:
Hohe Bindungsaffinität zu
Kalzium-Phosphatkristallen
des Knochens
Baron et al . Bone 2011; 48(4):677-92
NW Biphosphonate
 Kieferosteonekrose
• V.a. Krebspatienten, 1-2%
• Therapiepause 6 Wochen vor kieferchirurgischen
Manipulationen
 Nierentoxizität
• Transsiente Kreatininerhöhung
• Nierenfunktionsprüfung vor jeder Infusion
 Vorhofflimmern?
• Metaanalyse 2010 keine Signifikanz
 Ösophagitiden, hämorrhagischen Ulzerationen
• Einnahmehinweise morgens nüchtern mit 200 ml Wasser, 30 min
nicht mehr hinlegen
 Atypische Femur-Frakturen ohne adäquates Trauma bei
verdickter Kortikalis ?
Biphosphonate und atypische
Femurfraktur
 Keine Risikoerhöhung (Black et al. NEJM 2010)
 Task force American Society for Bone and Mineral
Research (ASBMR):
mögliche leichte Risikoerhöhung, beobachet weiter
 Schwedische Studie Nationales Patientenregister
12777 Frauen >55 Jahre mit SH-Fraktur 2008
bei 59 Diagnose atypische Femurfraktur, davon 46
(78%) unter Biphosphonaten
absolutes Risiko jedoch so klein, dass Nutzen überwiegt
(Schilcher et al. NEJM 2011;364:1728-37)
Biphosphonate
 Prolongierte Wirkung durch Inkorporation
in Knochen
 Patientinnen, die nach 3 Jahren Therapie
keinen wesentlichen Erfolg mit Anstieg der
Knochendichte zeigen, haben nach
Absetzen erhöhte Frakturrate vertebral
 Nach 5 Jahren Therapie kein wesentlicher
Benefit mehr durch Prolongieren
Funktion Osteoklast
Protease, die von Osteoklasten sezerniert wird und dem Kollagenabbau dient
Motyckova, Fischer.Curr Mol Med 2002;2(5):407-21
Cathepsin K
 Funktionsverlust Cathepsin K führt zum fehlenden Abbau von
Kollagenmatrix bei weiter funtionierender Demineralisation
►vermehrte Knochenmasse von verminderter Stabilität
 Knock-out Mäuse haben verminderten trabekulären Knochen
 Mutationen führen zur Pyknodysostose (Kleinwuchs,
Veränderungen Gesichtsschädel, Spondylolysen WK)
prominentes Beispiel: Henri de Toulouse-Lautrec
 Neuentwicklung: Antagonisten
• Odanacatib in Phase III Studie: BMD steigt wie bei
Biphosponaten, aber es steigt auch die Neuformation
(inzwischen 5jahresdaten)
• ONO-5334: Daten unterscheiden sich zu obigem Antagonisten
Motyckova, Fischer.Curr Mol Med 2002;2(5):407-21
Clopidogrel (Plavix®)
 In vitro Hemmung der
Osteoblastenfunktion
 Mausmodell: negativen Effekt auf
trabekulären Knochen, nicht auf Kortikalis
 Klinische Bedeutung unklar
Brandao-Burch A et al. ASBRM 2010; Orris I et al. ASBRM 2011
Und was jetzt wann?
 Therapieentscheid nach individueller
Risikosituation (FRAX + weitere Faktoren)
 HT bis 60y oder 7-10 Jahre postmenopausal
 Dann SERM bis ca. 65-70 Jahre (Insultrisiko!)
 Denosumab jederzeit, bis ins hohe Alter
 Biphosphonate jederzeit, aber begrenzt auf 5
Jahre
 Parathormon altersunabhängig, ev. in
Kombinationen
 Und immer dabei: individuell angepasste
Bewegung!
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