Kein Folientitel - Gasteiner Heilstollen
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Zytokine in der RadonBalneologie TGF-ß als potentieller Indikator für die Wirkung der Gasteiner Heilstollenkur bei M. Bechterew Patienten Medhat Shehata, Günther Leiner, Albrecht Falkenbach, Josef Schwarzmeier Medizinische Universität Wien, LBI für Zytokinforschung Zytokine • Zytokine sind kleine Polypeptide oder Glykoproteine, die als Botenstoffe zwischen Zellen fungieren. • Jede Körperzelle produziert und reagiert auf Zytokine. • Zytokine wirken über spezifische Rezeptoren an ihren Zielzellen. • Sie beeinflußen die Entwicklung, das Wachstum und die Lebensdauer von Zellen. • Obwohl viele Zytokine sezerniert werden, ist ihr Aktionsradius relativ eingeschränkt. Die Zytokinfamilien • Interleukine (IL-1 bis IL-25) •Interferone (IFN-, IFN- ß, IFN-) •Kolonie stimulierende Faktoren (GM-CSF etc.) •Tumor Nekrose Faktoren (TNF, Lymphotoxin) •Andere (TGF- ß, EGF, FGF, PDGF, VEGF etc.) Zytokine im Immunsystem Entzündungsfördernd Entzündungshemmend IL-1 IL-6 TNF- TGF-ß IL-10 IL-11 Gewebsregenerierend TGF-ß bFGF Ankylosing Spondylitis An ancient disease The ‘‘Valley of the Kings,’’ pharaohs of the New Kingdom (1550–1080 BC.). The tomb of Ramses II (Photograph by E.F., Deutsche Vereinigung Morbus Bechterew. Four gigantic statues of Ramses II, in front of the temples of Abu Simbel in the south of Egypt. Ernst Feldtkeller et. al. Rheumatol Int 2003 The mummy of Ramses II in his sarcophagus. the head position which would result if his postmortem fracture were rearranged correctly Radiograph of the cervical spine of Ramses II: postmortem fracture in C5/C6, vertebral blocks above and below due to ankylosing spondylitis, The sarcophagus of Amenhotep II, whose mummy shows clear indications of ankylosing spondylitis, Lumbar spine and upper pelvis of Amenhotep II. Characteristic changes of ankylosing spondylitis Include: calcification of the paraspinous ligaments and obliteration of the sacroiliac Beeinflußt die Gasteiner Heilstollenkur das Expressionsprofil von Zytokinen? *entzündungsfördernden Zytokinen (IL-6, TNF-) *entzündungshemmenden Zytokinen (IL-10 & TGF-ß) *83 Patienten vor und nach einem Gasteiner Kuraufenthalt *Therapie: Hyperthermie, Gymnastik, Radon IL-10 IL-10 Konzentrationen vor und nach Therapie IL-10 ng/ml 5 4 3 2 1 0 Vor Therapie Nach Therapie IL-6 5000 pg/ml 4000 3000 2000 1000 0 M.BECHTEREW, BEGINN M.BECHTEREW, ENDE KONTROLLE 14,0 14 12,0 12 10,0 10 8,0 8 6,0 6 4,0 4 2,0 2 0,0 0 Schmerz TNF- vor Therapie Schmerz TNF- während Therapie Schmerz TNF- nach Therapie Schmerzskala TNF- pg/ml Quantifizierung des Entzündungsparameters TNF- im Verlauf der Gasteiner Heilstollenkur Patienten mit akutem Krankheitsgeschehen zeigen signifikant verminderte TNF- Serumwerte nach Heilstollenkur TNF- Konzentrationen (Gruppe I) (mehr Schmerzen am Beginn der Therapie: n=38) TNF- Konzentrationen (Gruppe II) (weniger Schmerzen am Beginn der Therapie, n=23) 20 20 Schmerzen Schmerzen TNF- 15 TNF-a pg/ml TNF-a pg/ml TNF- 10 15 10 5 5 0 0 vor während nach vor während nach TGF-ß1 Konzentration im Serum von 83 Patienten mit Morbus Bechterew Gesamt TGF-ß1 aktives TGF-ß1 1800 70000 1600 60000 1400 50000 TGF-ß1 pg/ml TGF-ß1 pg/ml 1200 40000 30000 1000 800 600 20000 400 10000 200 0 0 vor Therapie nach Therapie vor Therapie nach Therapie Änderung der TGF-ß Serumkonzentration in M. Bechterew Patienten (n=83) nach Gasteiner Heilstollenkur Gesamt TGF-ß1 Aktives TGF-ß1 57 77 5 21 ansteigend vermindert gleich 1 5 ansteigend vermindert gleich 3D Struktur des TGF-ß Proteins • Molekulargewicht 25 kDa (Homodimers) • 3 humane Isoformen: TGFß1, ß2, ß3 • Produktion in versch. Geweben Die Biosynthese des TGF-ß TGF-ß Rezeptoren Genexpression biologisch aktives TGF-ß Proteolyse LAP TGF-ß Vorläuferprotein LTBP Latenter TGF-ß Komplex Biologische Effekte von TGF-ß • Immunmodulation • Wundheilung • Knochenbildung und Bruchheilung Veränderungen der TGF-ß1 Konzentrationen im Verlauf der Therapie Gesamt TGF-ß1 Gesamt TGFß1 pg/ml 60000 P<0.01 P<0.01 P<0.05 AS Gr. 1 n=46 AS Gr. 2 n=36 NS NS 50000 40000 30000 20000 10000 0 AS n=83 Gasteiner Heilstollenkur LBP n=10 AS Kontrolle n=10 Krems Veränderungen der TGF-ß1 Konzentrationen im Verlauf der Therapie Aktives TGF-ß1 Aktives TGF-ß1 pg/ml 2400 P<0.001 P<0.0001 P<0.01 P<0.05 AS Gr. 2 n=36 LBP n=10 NS 2000 1600 1200 800 400 0 All AS n=83 AS Gr. 1 n=46 Gasteiner Heilstollenkur AS Kontrolle n=10 Krems Kinetik des TGF-ß1 Anstieges im Verlauf der Therapie Aktives TGF-ß1 60000 120 50000 100 TGF-ß1 pg/ml TGF-ß1 pg/ml Gesamt TGF-ß1 40000 30000 20000 80 60 40 10000 20 0 0 vor während nach vor während nach Strahlungsmediierte Aktivierung von latentem TGF-ß Kontrolle bestrahlt (Latentes TGF-ß:grün) (Aktiviertes TGF-ß: rot) Barcellos-Hoff et. al. J.C.I, 1994 -Strahler (Radon) induzieren die TGF-ß Expression In vitro Bestrahlung von Lungenfibroblasten mit -Partikeln (0,4-19 cGy) führt zu einer... • Erhöhung der TGF-ß Sekretion - • Erhöhung des intrazellulären Superoxydes (O2 ) • Erhöhte Wasserstoffperoxyd Konzentration (H2O2) Lyer et al., Cancer Research 2000 Gasteiner Heilstollenkur kurzzeitige Einwirkung von -Partikel Immunzellen Synovial Fibroblast Aktives TGF-ß Hemmung der Entzündungs- Aktivierung von Heilungsreaktion prozessen Schmerzreduktion & verbesserte Beweglichkeit Zusammenfassung • Die Gasteiner Heilstollenkur induziert die Produktion des entzündungshemmenden Zytokins TGF-ß • Patienten mit geringerer Schmerzsymptomatik nach der Therapie zeigen eine höhere Induktion • Erhöhtes TGF-ß führt zur Verminderung des subjektiven Schmerzempfindens & begünstigt Heilungsprozesse Supraspinous ligament Anulus Fibrosus Interspinous ligament Intervertebral Disc Nucleus pulposus Ligamenous Flavum Anterior Longitudinal ligament Posterior Longitudinal ligament Working hypothesis Radiation: particles PBMC TGF-ß Fibroblast H2O2 O2.- Active & Latent TGF-ß H2O2 Active TGF-ß Suppression of the inflammatory reaction (T cell, Monocyte) Normal healing and tissue remodling Improved mobility and pain reduction Exposure of PBMC and fibroblasts of patients with AS to Radon may directly induce the synthesis and activation of TGF-ß or indirectly activate TGF-ß through the generated superoxide (O2.-) and hydrogen peroxide (H2O2). Activated TGF-ß consequently suppresses the inflammatory reaction through inhibition of the monocytes and T cell activities and enhances the normal healing process at the inflammatory sites. Ultimately leading to pain reduction and improved motility. In vitro studies on the effect of therapy in Gastein Heilstollen on synovial fibroblasts and PBMC Exposure to Radon ( particles) In Gastein gallery or in Seibersdorf, or using gamma irradiation as a model Synovial fibroblasts Cell proliferation & Differentiation Collagen production: *Proliferation assays, *Immunofluorescence PBMC: Peripheral Blood Mononuclear Cells PBMC Cytokine and soluble factor production: *Immunoassays, *Immunofluorescence studies Das Zytokin Netzwerk Makrophage B Lymphozyten T Lymphozyten TNF IL-1 IFN-ß IL-3 IL-4 IL-5 IL-6 GM-CSF IL-1 TNF TGF-ß PDGF Fibroblasten IL-1 TNF TGF-ß Granulozyten IL-1 IL-6 IFN-ß G-CSF M-CSF GM-CSF IL-1 TNF IL-6 IFN- GM-CSF G-CSF M-CSF IL-1 IL-6 Endothelzellen IL-1 IL-6 GM-CSF G-CSF M-CSF Knochemmark IL-1 ZUSAMMENFASSUNG • Verminderung der TNF- Expression • Keine Änderung des IL-6 Serumspiegels • Reduktion des subjektiven Schmerzempfindens ist mit einer verminderten TNF- Expression assoziiert IL-10 IL-10 Konzentrationen vor und nach Therapie 5 4 4 3 IL-10 ng/ml IL-10 ng/ml IL-10 Konzentrationen vor und nach Therapie 3 2 2 1 1 0 0 Vor Therapie Nach Therapie vor nach Group I vor nach Group II
