Wer profitiert von adjuvantem Herceptin?
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Antikörpertherapien in der Gynäkologie Clemens Tempfer Trastuzumab (Herceptin®) HER2 Epitope werden durch HER2 Epitope werden durch hypervariable murine AK hypervariable murine AK Fragmente erkannt Fragmente erkannt • • • • Humanes IgG-1Humanes• IgG-1V • • Humanisierter HER2 Antikörper Bindet an HER2 Rezeptor Hohe Affinität und Spezifität 95% human, 5% murine Proteinsequenz Verhindert Dimerisierung Blockiert Signaltransduktion Wirksam als Mono- und Kombinationstherapie beim HER2 pos. metastasierten Mammakarzinom Adjuvantes Herceptin • Zulassung 2000 – metastas. Mamma Ca • Verbessert adjuvantes Herceptin Überleben? • Wer profitiert von adjuvantem Herceptin? • Gemeinsam mit oder nach Chemotherapie? • Mit welcher Chemotherapie kombinieren? • Optimale Therapiedauer? NSABP, NCCTG und HERA (ASCO 5/2005) HERA: Studiendesign HERA: Studiendesign HERA : Ergebnisse Ergebnisse nach 1 Jahr (Piccart-Gebhart et al. NEJM 2005) • n=1694 • 220 vs. 127 Rezidive (HR 0.54; 95% CI 0.43-0.67; p=0.0001) • Absolutvorteil 8.4% • 37 vs. 29 Todesfälle p=n.s • 0.5% schwere Kardiotoxizität Ergebnisse nach 2 Jahren (Smith et al. Lancet 2007) • 90 vs. 59 Todesfälle (HR 0.66; 95% CI 0.47-0.91; p=0.001) • 321 vs. 218 Rezidive (HR 0.64; 95% CI 0.54-0.76; p=0.0001) • Rezidiv- und Überlebensvorteil NSABP und NCCTG: Einschlußkriterien NSABP (Natl Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project) - B31 Studie: • Tumor reseziert, Axilla disseziert • HER2 pos • Nodal pos • Keine Herzerkrankung (LVEF oB) NCCTG (North Central Cancer Treatment Group) - N9831 Studie: • Tumor reseziert, Axilla disseziert oder negativer Sentinel • HER2 pos • Nodal pos oder Hochrisiko Nodal negativ (ER/PR+: >2cm; ER/PR-: >1 cm) • Keine Herzerkrankung (LVEF oB) NSABP/NCCTG: Krankheitsfreies Überleben NSABP/NCCTG: Gesamtüberleben Adjuvantes Herceptin • Zulassung 2006 – adjuvante Therapie des frühen Mammakarzinoms • Andere Malignome? Trastuzumab – N. ovarii – n=361; Her2/neu 25/361 (6.9%) – kein unabhängiger Prognosefaktor – suboptimales debulking n=73 • Response to chemotherapy • Her2/neu 0% (0/51) vs. 14% (3/22), p=0.02 • Prädiktiver Faktor (Riener 2005) Avastin in 1st line mBC VEGF-Ak Zulassung 4/2007; Kombination mit Paclitaxel zur 1st line Therapie bei met. Brustkrebs Avastin für alle Patientinnen mit mBC + Chemotherapie • Unabhängig von HR, Her2-Status 10mg/kg q 2 wk oder 15mg/kg q 3 wk bis Progress E2100 = Zulassungsstudie • A randomised phase III trial of paclitaxel versus paclitaxel plus bevacizumab as first-line therapy for locally recurrent or metastatic breast cancer KD Miller, M Wang, J Gralow, M Dickler, MA Cobleigh, EA Perez, TN Shenkier, NE Davidson Phase III, Avastin in first-line MBC (E2100) Previously untreated MBC (n=722) Paclitaxel (n=354) PD* Paclitaxel + Avastin 10mg/kg every 2 weeks (n=368) PD *No cross over will be permitted Miller KD, et al. Breast Cancer Res Treat 2005;94:S6(Abstract 3) Phase III Avastin + Paclitaxel (E2100) 1: Data on file. F. Hoffmann-La Roche Ltd. 1: Data on file. F. Hoffmann-La Roche Ltd. Alle Subgruppen profitieren (PFS) Group Ratio 95% CI ER+, PR+ ER+, PRER–, PR– 0.39 0.86 0.47 (0.29, 0.53) (0.52, 1.43) (0.35, 0.63) No adj chemo Non-taxane Taxane 0.60 0.51 0.38 (0.44, 0.82) (0.39, 0.67) (0.25, 0.59) Age 27–49 Age 50–64 Age 65–85 0.45 0.44 0.79 (0.32, 0.63) (0.33, 0.58) (0.53, 1.17) DFI 0–24 months DFI >24 months 0.57 0.47 (0.43, 0.75) (0.37, 0.60) <3 sites ≥3 sites 0.48 0.54 (0.37, 0.61) (0.41, 0.71) Overall 0.51 (0.43, 0.62) 0.0 Miller KD, et al. Breast Cancer Res Treat 2005;94:S6(Abstract 3) 0.5 1.0 1.5 – Med. Gesamtüberleben nach letzter Auswertung: 25,7 Monaten mit Avastin plus Paclitaxel vs 23,8 Monate mit Paclitaxel alleine 1: Data on file. F. Hoffmann-La Roche Ltd. Toxizität Paclitaxel (n=332) Grad 3 Grad 4 Paclitaxel + Avastin (n=350) Grad 3 Grad 4 Hypertension 2 0 15 <1 Thromboemb olic events 2 2 2 0 Bleeding 0 0 2 <1 Proteinuria 0 0 1 1 Miller KD, et al. Breast Cancer Res Treat 2005;94:S6(Abstract 3) Toxizität Paclitaxel (n=332) Grad 3 Grad 4 Paclitaxel + Avastin (n=350) Grad 3 Grad 4 Neuropathy 17 1 22 1 Fatigue 4 <1 8 <1 NR 3 NR 4 0 0 <1 0 Neutropenia LVEF Miller KD, et al. Breast Cancer Res Treat 2005;94:S6(Abstract 3) Zukunft Miller KD, et al. Breast Cancer Res Treat 2005;94:S6(Abstract 3) Catumaxomab • Antikörper gegen EpCAM + CD3 • Maligner Aszites Catumaxomab • IPCAT-02-Studie (D, Ö) - 2008 • N. ovarii FIGO III+ • i.p. Chemotherapie; 4xCatumaxomab; Eskalation (10µg-200µg) • Phase II; n=80 • AKH Wien; n=14 – 80% Fieber, 60% GI-Beschwerden, 4 sAEs Denosumab und Knochendichte • Prospektiv randomisierte, Placebo-kontrollierte Phase II Studie • Wirksamkeit und Sicherheit • 412 postmenopausale Frauen mit erniedrigter Knochendichte (T score -1.8 to -4.0 at lumbar spine) • Denosumab alle 3, bzw. 6 Monate verglichen mit Placebo und Alendronat für 12 Monate verabreicht • Primärer Endpunkt: Knochendichteveränderung in LWS • Sekundäre Endpunkte: Surrogatparameter Urintelopeptide und Knochen Alk Phosphatase McClung et al. New Engl J Med 2006 Denosumab und Knochendichte in der LWS (BMD) McClung et al. New Engl J Med 2006 HALT-Breast Cancer 135 Studie Randomisierte, doppelblinde, Multi-Center, Placebo-kontrollierte Studie USA und Canada (Ellis et al., Abstract 47, SABCS 2007) nichtmetastasiertes Mammakarzinom, adjuvant AI Denosumab Arm: n = 127 Plazebo-Arm: n =125 Alle Patientinnen erhielten zusätzlich 1000 mg Calcium und mindestens 400 IU Vitamin D. Denosumab 60mg 6-monatlich s.c Randomisierung 1:1 Plazebo 6-monatlich s.c HALT-Ergebnisse 24 Monate Follow up - Zunahme der BMD in der Trabekelstruktur und der Kortikalis - Zunahme der Knochendichte (lumbar spine) um 6% vs. Abnahme um 2% im Plazebo-Arm - Ähnliche Zunahme der BMD von Femur und Radius - Gute Verträglichkeit - NW-Profil (AE) ähnlich der Plazebo-Gruppe Ellis et al., Abstract 47, SABCS 2007 HALT - Adverse Events Placebo Denosumab n=120 n (%) n=129 n (%) Total Events 108 (90) 117 (91) CTC Grad 3, 4, oder 5 Adverse Events 27 (23) 30 (23) Serious Adverse Events 11 (9) 19 (15) Adverse Events, zum Studienabbruch führend 5 (4) 2 (2) 31 (26) 32 (25) Behandlungs bezogene serious Adverse events 0 (0) 0 (0) Todesfälle 1 (1) 1 (1) Adverse Events Behandlungs-bezogene Adverse Events Ellis et al., Abstract 47, SABCS 2007 Zusammenfassung • Antikörpertherapien klinischer Alltag – Trastuzumab, Bevazicumab, Catumaxomab, Denosumab – Erlotinib (Tarceva®) – NSCLC, Pankreas-Ca, Lapatinib (Tyverb®) – Brustkrebs; Cetuximab (Erbitux®) – SCC/HNO • GYN: Haupteinsatzgebiet Mammakarzinom • Vorteile moderat (+6.2 mos; +4%) • Kostenexplosion Name Präparat Alemtuzumab MabCampat h® Apolizumab1,2 Typ Zielstruktur Anwendungsgebiet humanisiert CD52-Antigen auf Lymphozyten Chronische lymphatische Leukämie, T-Zell-Lymphome2, akute lymphatische Leukämie2 Remitogen® humanisiert HLA-DR-Antigen auf B-Lymphozyten Solide Tumoren, akute lymphatische Leukämie, chronische lymphatische Leukämie, Non-HodgkinLymphome Bevacizumab Avastin® humanisiert VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) Darmkrebs, Brustkrebs, nichtkleinzelliges Bronchialkarzinom, feuchte, altersbedingte Makuladegeneration (Off-Label-Use)2 Cetuximab Erbitux® chimär EGF-Rezeptor (Epidermal Growth Factor Receptor) Darmkrebs, Kopf- und Halstumoren Eculizumab Soliris® humanisiert C5 Komplement-Faktor Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie (PNH) Epratuzumab1,2 LymphoCide humanisiert CD22-Antigen Non-Hodgkin-Lymphome, Autoimmunerkrankungen, akute lymphatische Leukämie ® Galiximab1,2 - chimär CD80-Antigen Non-Hodgkin-Lymphome Gemtuzumab ozogamicin1 Mylotarg® humanisiert, Calicheamicin- beladen CD33-Antigen Akute myeloische Leukämie IbritumomabTiuxetan Zevalin® murin, Y-markiert CD20-Antigen auf B-Lymphozyten Non-Hodgkin-Lymphome (Radioimmuntherapie) Lumiliximab1,2 - chimär (Macaque/human) CD23-Antigen auf B-Lymphozyten Chronische lymphatische Leukämie Mepolizumab1,2 Bosatria® humanisiert Interleukin-5 Hypereosinophilie-Syndrom, Churg-Strauss-Syndrom Oregovomab1,2 OvaRex® murin CA125 Ovarialkarzinom Panitumumab Vectibix® human EGF-Rezeptor (Epidermal Growth Factor Receptor) EGF-Rezeptor exprimierende Tumoren, insb. metastasiertes kolorektales Karzinom Pertuzumab1,2 Omnitarg® humanisiert HER2/neu, HER2/neu-Rezeptor; Ovarialkarzinom, Mammakarzinom, Bronchialkarzinom und Prostatakarzinom Rituximab MabThera® chimär CD20-Antigen auf B-Lymphozyten Non-Hodgkin-Lymphome Tositumomab1 Bexxar® murin, CD20-Antigen auf B-Lymphozyten Non-Hodgkin-Lymphome (Radioimmuntherapie) Trastuzumab Herceptin® humanisiert HER2/neu-Rezeptor Brustkrebs Zanolimumab1,2 HuMax-CD4 human CD4-Antigen auf T-Lymphozyten T-Zell-Lymphome 90 131 I-markiert Infliximab Remica de® chimär TNF-α (Tumor Necrosis Factor α) Morbus Crohn, Rheumatoide Arthritis, Morbus Bechterew, Psoriasis-Arthritis, Colitis ulcerosa Muromonab-CD3 Orthoclo n OKT3® murin CD3-Rezeptor auf T-Lymphozyten Behandlung der akuten Abstoßungsreaktion bei Nieren-, Herz- und Lebertransplantationen Natalizumab3 Tysabri® humanisiert CD49d (α4-Integrin) Multiple Sklerose Rituximab MabThe ra® chimär CD20-Antigen auf B-Lymphozyten Rheumatoide Arthritis Tozilizumab1,2 Actemra humanisiert Interleukin 6-Rezeptor Rheumatoide Arthritis chimär, Fab2-Fragment GPIIb/IIIa auf Thrombozyten Verhinderung eines Gefäßverschlusses nach PTCA humanisiert Bestandteil des Respiratory Syncytial Virus (RSV) Prophylaxe der RSV-Pneumonie bei Frühgeborenen humanisiert, Fab-Fragment VEGF-A (Vascular Endothelial Growth Factor A) Feuchte Makuladegeneration ® Abciximab ReoPro ® Infektionskrankheiten Palivizumab Synagis ® Augenheilkunde Ranibizumab Lucentis ® Dermatologie Adalimumab Humira® human TNF-α (Tumor Necrosis Factor α) Psoriasis Efalizumab Raptiva humanisiert CD11a-Antigen Psoriasis chimär TNF-α (Tumor Necrosis Factor α) Psoriasis Xolair® humanisiert IgE (Fc-Teil) Schweres Asthma bronchiale CaroRx ® rekombinant in Pflanzen hergestellt („plantibody“) spezifische Bindung an Streptococcus mutans (Leitkeim der Zahnkaries) als Mundspülung gegen Zahnkaries; Beseitigung von S. mutans aus der Mundflora[3] – human RANK Ligand (Rezeptoraktivator des NFκB Liganden, RANKL) Osteoporose (Alternative zur Behandlung mit Bisphosphonat und Hormonen; inhibiert die Knochenresorption und erhöht die Mineraliendichte im Knochen) ® Infliximab Remica de® Allergische Erkrankungen Omalizumab Zahnheilkunde CaroRx® 1,2 Osteologie Denosumab (früher AMG 162)1,2,[1] Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!
