Brustkrebs/Mammakarzinom BRCA 1 und BRCA 2

Brustkrebs/Mammakarzinom
BRCA 1 und BRCA 2
Jacqueline Jonuschies
Überblick
Häufigste Krebsart bei Frauen (8-10% im Leben)
Bis zu 40.000 Frauen erkranken pro Jahr in
Deutschland
Auch Männer betroffen!
Man stirbt nicht am Brustkrebs,
sondern sehr oft an den wild
streuenden Metastasen!
Lokalisierung
Oberer Quadrant am
häufigsten
Arten
Duktales Karzinom: Milchgänge
Lobuläres Karzinom: Drüsenlappen
Inflammatorisches Karzinom: selten, Brust
geschwollen, rot und warm
Familiärer Brustkrebs: 5-10%, vererbt über
BRCA-Gene, bis 85% erhöhtes Risiko
Risikofaktoren
Proliferative Mastopathie (gutartige
Vermehrung der Drüsenläppchen)
BRCA Mutationen
Fettreiche Nahrung
Exposition durch ionisierende Strahlung
Tabak- und Alkoholgenuss
Langfristige Einnahme weiblicher
Sexualhormone (Östrogene)
BRCA Gene
„breast cancer susceptibility genes“
Mutationen führen zu Brust-, Prostata-,
Ovarien-, Pankreaskrebs
BRCA 1, BRCA2, BRCA 3 (?)
= Tumorsuppressorgene
Funktionen
In vielen Prozessen involviert, z.B.:
•
DNA-Repair/ Chromosomenstabilität
•
Rekombination
•
Zellzykluskontrolle
•
Transkription
•
???
BRCA 1 und BRCA 2
BRCA 1 und BRCA 2
In vielen Geweben im Kern expremiert
Während G2/ S Expression am höchsten
Spät in Evolution etabliert
Funktion der “caretaker”
BRCA defiziente Zellen
Spontane Chromosomenaberrationen
(akkumulieren während Zellteilung)
Triradiale, quadradiale Strukturen (defekte mitot.
Rekombinationen)
GCR: starke Chromosomenrearrangements
(Deletionen, Translokationen, Insertionen)
Chromatiden-/ Chromosomenbrüche
wichtig für Genomstabilität
Wie entsteht genom. Instabilität?
DSB (Double Strand Breaks) = Voraussetzung
Fehlfunktion in DNA-Reparatur/ Rekombination !
3 Arten der DNA- Reparatur:
NHEJ (Non-homologous Endjoining)
Fehler!
SSA (Single Strand Annealing)
Fehler!
HR : (Homologe Rekombination)
fehlerfrei
HR
NHEJ
SSA
alle 3 Reparaturen für verschiedene Situationen
( HR in G2/S, da Schwesterchromatiden frei)
Fehler bei Auswahl führt zur genom. Instabilität
BRCA Gene bestimmen die Auswahl des Mechanismus
In defizienten Zellen: kein HR, z.T. kein SSA (BRCA1!)
Fehler im Signalling, BRCA-Protein-Interaktionen?
RAD 51 bindet BRCA 2
RAD51 = Rekombinase (RecA Homolog)
- bindet/ schützt ssDNA,
- bildet Nukleoprotein-Filament
- dringt in homologe DNA Duplex + paart
- Strangaustausch zwischen homologen Stücken (HR)
BRC-Domäne bindet RAD51 (inaktiv!)
BRCA2 transportiert RAD51 zum DSB, Replikationsstopp
BRCA 2 in
DNA Reparatur
involviert!
Welche Rolle spielt BRCA 1?
Schon frühzeitig bei Markierung am DSB
In folgende Prozesse involviert:
-Interaktion mit Mre11/Rad50/Nbs1-Komplex
(Inhibierung von Mre11 (Exonuklease), overhang)
-Interaktion mit SWI/SNF (Chromatinänderung)
-Acetylierung/Deacetylierung von Histonen
-Interaktion mit DNA-Helikasen (BLM, BACH1)
- Bindung mit RAD51, BRCA 2
Phosphorylierung von BRCA 1
Multikomplex
Bruch!!!
Phosphorylierung durch:
ATM, ATR, CHK1, (CHK2)
unterschiedliche Bedeutung
ATM/ ATR-Mutationen:
- Chromosomeninstabilität
- Zellproliferationen
in checkpoint-Aktivierung
beteiligt
BRCA 1 reguliert:
- Transkription (RNA-Pol II)
- RNA Kontrolle (BARD1)
- Ubiquitinfunktion
- ...
- Inhibierung der Östrogen-
Rezeptor-Signalwege
In BRCA defizienten Zellen
aktiv?
BRCA 1 wichtig in schnell teilenden Zellen!
Paper: „Tumor supressor gene BRCA 1 is expressed by
embryonic and adult neuronal stem cells and involved
in cell proliferation“ L.Korhonen et al.
• BRCA 1 im Rattenhirn expremiert
• Abnehmende Expression bei Gehirnentwicklung
Expression in embryonalen und adulten
Stammzellen
In-situ-Hybridisierung vom
entwickelten Rattenhirn
labeled gegen BRCA 1
hohe Expression im
sich entwickelnden
Neuroepithelium
In-situ-Hybridisierung im
Rattenkleinhirn
Postnatale Expression von BRCA 1
im Cerebellum (in External
Granule Layer)
Im adulten keine Expression
Nestin
Neuronale Stammzell-Kultur vom
Striatum (+ EGF)
BRCA 1
BRCA 1 im Kern
lokalisiert
adult
BrdU-Stain der NSCs:
- 65% BrdU Zellen (Proliferation)
- 65-70% BRCA 1 Zellen
- 70% der BrdU Zellen = BRCA 1
BRCA 1 in teilenden Precursor
Zellen expremiert
BRCA 1
BrdU
Diff. Neurons BRCA 1
Overlay
-BRCA 1 + BrdU
co-lokalisieren
DAPI
nuclei
BRCA 1 nicht in differentierten
NSC-Zellen expremiert
E17 NSC
Zusammenfassung:
•BRCA 1 in sich teilenden neuronalen Vorläuferzellen expremiert
•Während der Proliferation expremiert
•Nicht in differentierten neuronalen Zellen expremiert
•BRCA 1 in embryonalen UND adulten Neuronalen Stammzellen
Krebsentstehung
BRCA 1 und 2 Mutationen sehr unterschiedlich:
Warum entsteht Krebs in Epithelien bei BRCAGenmutation?
a) BRCA-Zerstörung hat gewebsspezifische Effekte: anfälliger
für lokale genotoxische Substanzen (Östrogen- Metabolite),
fördert Transformation
b) Keine Inhibierung der Östrogen-Signalwege mehr durch
BRCA 1, Zellwachstum fürs Überleben
c) Verlust des 2. BRCA Allels in bestimmten Geweben mit
häufiger Proliferation (Brust, Ovarien) höher
Diagnose
Familiärer Hintergrund
Selbstuntersuchung
Biopsie
Ultraschall
Mammographie (Mikroverkalkungen)
Tumormarker im Blut
Therapie
Operation
Strahlentherapie
Hormontherapie
adjuvante/ neoadjuvante Chemotherapie
Größe?
Hormon-Rezeptorstatus?
Menopausenstatus?
Metastasierung?
Infiltrating cancer
Antagonisten für Östrogen/ Östrogen-Synthetase
(= Aromatase), reduzieren Östrogenlevel!
z.B.
-Tamoxifen (starke Nebenwirkungen: Thrombose,...)
- Anastrozol, Letrozol (nicht steroid)
- Exemestane (steroid)
Stopp von präinvasivem und invasivem Krebs,
Krebsprogression reduziert
Brustkrebsrisiko bei Risikopatienten reduziert
Weitere Strategien
Quellen: „Functions of BRCA1 + 2 in the biological response to DNA
Damage“ Venkitaraman
“Cancer Susceptibility and the functions of BRCA1 und 2”
Venkitaraman
“Tumor Suppressor Gene BRCA 1 is Expressed by embryonic +
adult neuronal stem cells + involved in cell proliferation” Korhonen
“Breast cancer prevention-clinical trials strategies aromatase
inhibitors” Goss
Weitere Quellen:
http://stephen.johnston.faculty.noctrl.edu/360/CancerOutlines.pdf
http://www.onkologie.de/index.php?csrc=http://www.onkologie.de/public/
krebs/krebsarten/c_brustkrebs.html
http://cancer.gov/cancerinformation
http://breastcancer.about.com
DSB
Sensoring
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