Nos3 - Gynschall

Ätiologie und modernes
Management der Gestose
C Tempfer
Universitätsklinik für Frauenheilkunde
Medizinische Universität Wien
Definition - Präeklampsie
Proteinurie + Hypertonie (140/90+3g/24hrs)
 ACOG 2001 - ‘HIP’ - end organ involvement

– renal - preeclampsia
– hepatic - HELLP
– central - eclampsia

systemic disease
– placenta, endothelium
Morbidität

HIP: 12-22%; PE: 3-5% of pregnancies
(Roberts et al. 2001)
17,6% of maternal deaths (Koonin et al. 1997)
 n=588; severe maternal morbidity

(Waterstone et al. 2001)
–
–
–
–
–
12/1000 total
6.7/1000 hemorrhage
3.9/1000 severe PE
0.2/1000 eclampsia
0.5/1000 HELLP
Morbidität

Intensive Care Unit (ICU) admissions
1987-1998 (Loverro et al. 2001)
– 75.6% worsening of preeclampsia
– 14,7% severe bleeding
– 4.9% mat. cardiac disease (stage III AHA)
– 2.4% pulmonary embolism/edema
Fetale Morbidität

40% of premature deliveries

mild preeclampsia:
(Meis et al. 1998)
– preterm del...............13-54%
– abrupt. plac..............1%
– IUGR........................5-13%
– fetal death................<1% (Dekker et al. 2001)
Ätiologie - Genetik



Elliot 1873, Scanzoni 1867, Hinselmann 1924
Chesley et al. 1961 - systemat. Analyse
– Risiko für Verwandte:
 Schwestern - 37%, Töchter - 25%
 Schwiegertöchter - 6%
 OR 2.1 Väter mit PE-Mutter (Esplin et al. 2001)
Vererbungsmodus
– single gene model; polygenetic model;
non-mendelian inheritance (Folgero et al.)
Ätiologie - Tiermodelle

Renin - fetal contribution
(Takimoto et al. 1996)
– transgenic mice - hREN, hAGT
– Hypertonie, Proteinurie
– 15% Konvulsionen

Modell f. genet.
ind. Präeklampsie
X
hAGT - TGM
hREN - TGM
PIH - 3. Trimester
Ätiologie - Tiermodelle

Knock-out Mausmodell
– Angiotensinogen (Agt)

Agt 0/0, Agt 1/0, Agt 1/1, Agt 2/1, Agt 2/2
– Endotheliale NO-Synthase (Nos3)

Nos3 0/0, Nos3 1/0, Nos3 1/1
Nos3
Nos3-defiziente Mäuse: Hypertonie, IUGR und
Ödembildung in der Spätschwangerschaft (Tempfer 1999;
Hefler 2001)
1,6
m/+
Nos3
200
1,5
140
120
100
80
m/m
Nos3
SV129
C57Bl6/J
60
40
20
0
0
2
4
6
8
10
12
14
Gestational Age (day)
16
18
20
1,6
Nos3
+/+
Nos3
-/-
Weight Gain Ratio
160
Fetal/pup weight (grams)
Blood Pressure (mm Hg)
180
m/m
Nos3
Females
Females
1,4
1,3
1,2
1,1
1,0
1,4
0
1,2
5
10
15
Gestational Age (Days)
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
E15
E17
D1
20
Nos3 und Agt
Nos3-defiziente und Agt-überexprimierende Mäuse: erhöhten RR
in der Schwangerschaft, “double mutants” den höchsten RR
(Hefler, 2001)
2/2
Agt Nos3
-/-
2/2
Agt
2/2
200
+/-
Nos3
-/-
Nos3
SV129
C57Bl6/J
180
160
140
120
100
0
-4 -2 0
2
4
6
8 10 12 14 16 18 20 22 24 26
Days
-/-
2/2
Agt
2/2
+/-
2/2
-/-
Agt Nos3
Blood Pressure mmHg (AUC)
Blood Pressure (mm Hg)
Agt Nos3
3500
3000
2500
o
#
Agt Nos3
C57Bl6/J
SV129
+
+
#
o
2000
1500
1000
500
0
Nos3 und Agt
Nos3-defiziente, Agt-überexprimierende und “double mutants”
zeigen im Gegensatz zu Kontrollen eine verstärkte Proteinurie
in der Schwangerschaft (Hefler 2001)
Nos3
-/-
2/2
Agt
2/2
+/-
2/2
-/-
Urine total protein mg/24h
Agt Nos3
9
8
7
6
5
4
3
2
1
0
Agt Nos3
C57Bl6/J
SV129
Humanes NOS3-Gen



US-Hispanische Population (n=131)
Polymorphismus, 27 bp repeat region in
intron 4 des Gens
Odds Ratio: 7.2 (95% CI: 2.0 – 25.5)
Assoziation mit Blutdruck
m/+
m/m
240
Systolic Blood Pressure
(mm Hg)

r= -.48
r= -.48
220
200
180
160
140
120
28
30
32
34
36
Weeks
38
40
42
44
+/+
420 bp
393 bp
Humanes IL-1 Gen



System. Inflammationsreaktion (Redman 1999)
IL-1: 2 Polymorphismen (Promoter, exon 5)
IL-1 RA: 2 Polymorphismen (intron 2)
– IL-1 RA: 178 vs. 159 mmHg, P=0.03
– 3 polymorphe Allele


182 vs. 160 mmHg, P=0.009
Leberenzyme
– ALT: 67 vs. 20 IU/L, P=0.04
– AST: 118 vs. 24 IU/L, P=0.002
500 bp
410 bp
240 bp
Ätiologie - Kandidatengene

Kandidatengene
– Angiotensinogen (M235T; Ward 1998)
– Factor V Leyden (G1691A; Dizon 1996)
– PAI I (4G/4G; Glueck 2001)
– HLA-DR4 (Kilpatrick 1989)
– TNF-alpha (-308; Chen 1996)
– MTHFR (C677T; Grandone 1997)
– MR (810leu-ser; Geller 2000)
Polymorphismus Autor
Frauen mit Präeklampsie
Kontrollen
p-Wert
OR (95 %KI)*
Tempfer 2004 [[18]]
30/48
27/48
0,2
1,3 (0,4 4,4)
Levesque 2004 [[64]]
150/338
235/588
0,2
1,2 (0,9 1,6)
Procopciuc 2002 [[59]]
13/28
4/12
0,7
1,7 (0,1 22,5)
Kobashi 2001* [[58]]
90/116
96/328
< 0,001
8,4 (5,3 13,3)
Bashford 2001 [[61]]
98/136
70/100
0,8
1,1 (0,4 2,9)
Suzuki 1999 [[63]]
13/18
502/560
0,05
0,3 (0 - 1,0)
Morgan 1999 [[67]]
41/86
81/168
0,9
0,9 (0,3 3,1)
Guo 1997 [[60]]
212/356
134/258
0,07
1,4 (0,9 1,9)
Kobashi 1995* [[65]]
118/136
311/556
< 0,001
5,2 (3,3 8,4)
Ward 1993 [[62]]
53/82
382/1142
< 0,001
3,6 (2,3 5,7)
Summe
818/1344
1842/3760
< 0,001
1,6 (1,4 1,8)
AGT Met235Thr

31 Studien; 1966-2002
– 7 522 Schwangere
– F5 Leiden:


Präeklampsie OR 1.81 (1.14-2.87)
Schwere Präeklampsie OR 2.24 (1.28-3.94)
Ätiologie - Plazentation






1st wave - 10.-16. week of gestation
2nd wave - 16.-22. week of gestation
dilated vessels, incapable of vasoconstriction
hemodynamic shift
shallow placentation
no dilation of spiral arteries
Adhäsionsmoleküle




cell surface glycoproteins
4 families (Ig’s, integrins, selectins, cadherins)
cell-cell and cell-matrix interactions
promote tumor invasion in:
– Cervical cancer (Kainz et al., Gynecol Oncol 1995, 1996)
– Endometrial cancer (Tempfer et al., Brit J Cancer 1998)
– Vulvar cancer (Tempfer et al., Cancer 1995, 1998)
Plazentation - ‘integrin-switch’
EVT acquires an invasive phenotype
 changing the extracellular matrix
receptor
 ECM receptors are adhesion molecules
 Balance (Zhou et al., 1997; Burrows et al., 1994)

– up: VE-cadherin, alpha1/beta1, alphaV/beta3
– down: alpha6/beta4,alpha5/beta1,
E-cadherin
Plazentation - LFA-3


adhesion molecule - expression
lymphocyte adhesion, cytokine release
– upregulation in normal pregnancy
– failure of upregulation in preeclampsia
– regression model: 0.1 (95% CI, 0.006 to 0.7)
– r=-0.26 (systolic RR; P =0.02) r=-0.22
(diastolic RR; P =0.04) (Tempfer et al. 1998)
‘shallow placentation’ - Ursache
Twins, GTD, vascular disease
 Doppler-studies, radioisotope studies

– Lunell et al. 1982; Trudinger et al.,
1985

deficient blood supply - hypoxia
genetic conflict theory




(Haig 1993)
fetal/maternal genes selected: increase/decrease
nutrient transfer to fetus
– genomic imprinting: maternally/paternally
derived genes in fetal cells
maternal blood pressure continuum
– position on this continuum: net result of fetal
factors vs. maternal factors
gestational hypertension: good prognosis
hypoxic placenta: fetal high-risk strategy
Plazentation
localized placental disease
?
systemic vascular disorder
aspects of preeclampsia
– Increased TXA2 /PGI2 ratio
– increased serum factor VIII antigen
– increased sensitivity to vasopressors
– increased production of vasopressors
– increased vascular permeability
– glomerular fibrin deposits
Endothelium

3 Hauptfunktionen
1) Integrität des Gefäßsystems
2) Modulation des Gefäßtonus
3) Modulation der intravask. Gerinnungsfaktoren

Endothelschädigung = gemeinsame
Endstrecke; Summeneffekt
+ endothelin, PDGF, factor XII activator, fibronectin, factor VIII
- prostacyclin, vascular resistance, sensitivity to vasopressors
glomerular capillary endotheliosis
Endothelial activation markers
Matched-pair study (Tempfer 1999)
 86 women
 ELAM-1/E-selectin/CD62E

1
0.8
Sensitivity
– elevated (P =0.01)
– stepwise log. regression
0.6
0.4
0.2
0
0
0.2
0.4
0.6
1 - Specificity
0.8
1
soluble factors

free radicals
(Cheeseman et al. 1993)
– from activated leukocytes
– produce lipid peroxides, e.g oxidized LDL
cytokines: IL-10, TNF-alpha (Rinehart et al. 1999)
 free fatty acids (FFA): endothelial tox.

– cGMP, PGI2, platelet activation

syncytiotrophoblast deportation
– cytokeratin 18, 19 expression
(Tempfer et al. 2000)
Cytokeratin 19 - preeclampsia
Women with Mild PE
Women with Severe PE
Controls
11
10
9
CK 19 (mg/mL)
8
7
6
5
4
3
2
1
0
15
20
25
30
35
Weeks of Gestation
40
45
Cytokeratin 19 - birth weight
12
Women with Mild PE
Women with Severe PE
Controls
CK 19 (µg/mL)
10
8
6
4
2
0
1000
1500
2000
2500
3000
3500
Birth Weight (grams)
4000
4500
5000
Summary

predisposing factors
– genetic, immunologic

common pathway - early placentation
failure
– dependent on adhesion molecule
expression

generalized endothelial cell damage
Primärprävention I

Paternität
– Primipaternität (Robillard 1999)
– sperm exposure




donor insemination, Eizellspende (Dekker 1998)
Dauer Kohabitation (Robillard 1994)
Oralverkehr - HLA-Exposition (Koelman 2000)
teenage pregnancies (Marti 1977)
– paternaler Faktor

OR 1.8 f. PE mit 2. Partnerin (Lie 1998)
Primärprävention II

Alter
– Risiko OR 1.3 per 5a (Lie 1998)
– Intervall


OR 1.5 per 5a (Lie 1998)
Rauchen



30%-40% reduziertes Risiko (Conde-Agudelo 2000)
IUGR, Plazentalösung
Nikotin reduziert IL-2, TNF: Therapieansätze
Primärprävention III

Körpergewicht
– OR 3 (Stone 1994)
– n=878 680


2.6% bei BMI <19.8
10.1% bei BMI >29 (Conde-Agudelo 2000)
Ursache unbekannt - Lipidstoffwechsel
 Potential zur Primärprävention

Sekundärprävention

Sekundärprävention
– vor allem 4 Interventionen
 Kalzium
 Aspirin
 Fischöl
 Vitamin C, Vitamin E
Sekundärprävention I

Kalzium
– Cochrane 2006
 n>15 000, 12 Studien
 reduziertes Risiko OR 0.78 (0.68-0.89)
 v.a. Frauen mit low baseline intake + high
risk (RR 0.36; 0.18-0.70)
 1.5 – 2 g/d Ca-Carbonat
Sekundärprävention II

Aspirin
– azetyliert Cyclooxygenase

Plättchen können keine COX nachsynthetisieren,
Reduktion v. COX-abh. AS-Der., v.a. TXA2
– Cochrane 2004
– 51 Studien, n>36 000
 Präeklampsie RR 0.81 (0.75-0.88)
 Frühgeburt RR 0.93 (0.89-0.98)
 16% red.Risiko perinatal death
Sekundärprävention II

Empfehlungen
– ACOG

Low risk: nein; high risk: möglich
– Cochrane

Moderate/high risk: NNT 59-167
– Risiko?
 St. p. Präeklampsie, IDDM, APS, Hypertonus
 SSW 12-14, min. 81mg
 Bis 5-10 d vor Geburt
Sekundärprävention II

UA-Doppler
– N=1253; Nullipara; UAD SSW 23-24 –
pathologisch: ASS 100 vs. no UAD + Plazebo
– 20% patholog. UAD – Prädiktor:



Präeklampsie: 6% vs. 1%
IUGR: 18% vs. 8%
ASS in UAD patholg. nicht effektiver
Sekundärprävention III

Fischöl
– Fettsäuren konkurrieren mit Arachidonsäure
– reduzieren TXA2
– Cochrane 2006; 4 RCTs, v.a. FOTIP trial (Olsen
2000)

kein Effekt
Sekundärprävention IV

Vitamine
– Vitamin C (1000 mg/d), Vitamin E (400 IE/d)
– 4 RCTs;
– High risk; n=3609: 15 vs. 16%
– Low risk; n=1877: 6 vs. 5%
– Keine Empfehlung
– Ev. Risiko (SIH; IUFT)
Sekundärprävention V
Cinzia et al. 2006
 n=305; St. p. preeclampsia or FGR + F5
Leiden or F2 G20210A
 151 (Dalteparin) vs. 154 (no treatment)
 preeclampsia: 44 (28%) vs. 10 (6%)
 preeclampsia <30 SSW: 27 (17%) vs. 2 (1%)
– higher gestational age (p<0.01)
– higher birth weight (p<0.002)
– higher placental weight (p<0.01)

Tertiärprävention - Therapie

Vorbeugung von Komplikationen
– 45 random. Studien (Dadelszen 2000)



n=3773, mild-to-moderate hypertension
orale Antihypertensiva
mean arterial pressure - Unterschied
IUGR höher bei Behandlung
 maternaler benefit: keiner

Therapie II

severe preeclampsia
– prevent cerebral complications

hemorrhage, encephalopathy
– >10 rand. trials: hydralazine, labetalol,
nifedipine, ketanserin


hydralazine most side effects
beta blockers less effective than calcium channel
blockers (Magee et al. 1999)
Therapie II

konservativ – severe early onset
– 3 rand. trials (Sibai et al. 1994, Fenakel et al. 1991,
Odendaal et al. 1990)
 conservative approach
 better perinatal outcome, no increased mat. Risk

Neue Daten
– 50% Remission; IUFT + perinatal death
häufiger
Therapie II

Magnesium - seizure prevention
 severe preeclampsia (Witlin et al. 1998)
 19 rand. trials 1966-1998: magnesium
sulfate
 22/793 (2.8%) vs. 7/815 (0.9%):
seizure
 216/935 (23.1%) vs. 88/932 (9.4%):
rec. seizure
Therapie II

Magnesium – MAGPIE (2002)
– n>10 000; RCT; Mg 24 hrs (4g + 1g/h)



WHO, FIGO, ISSHP


Eclampsia 1.9 vs. 0.8%
Morb., Mort. gleich
Empfehlung seveer + mild
ACOG

Empfehlung severe
Therapie III

HELLP
– stabilization by dexamethasone: case reports

O’Boyle et al. 1999, Magann et al. 1995
– 1 prosp.-rand. Studie: n=25; dexam. 10 mg
i.v. every 12 hrs vs. placebo


thrombo, LDH, GOT, GPT, urinary output
+ 41 hrs to delivery
– 2 neue RCTs: kein Effekt
– keine Empfehlung
Therapie IV

HELLP recovery p.p.
– 1 prosp.-rand. Studie: n=40
– dexam. 10/10/5/5 mg i.v. every 12 hrs vs.
placebo



blood pressure
thrombo, LDH, GOT, GPT, urinary output
decreased platelet adhesion, endothelial
protection
Therapie IV
Entbindung
 Mild

– SSW 37 Einleitung (HYPITAT; n=756, RCT)
– Maternal composite RR 0.71; -12%

Severe
– LUREI + Entbindung: Einltg./Sectio <SSW 34



SSW 28-34 Erfolg Einleitung: 33%
RCT n=278: Einltg. Vs. Sectio
APGAR <3: 6 vs. 2% (Redman 1999)
Klinische Relevanz

Primärprävention
– Beratung
– Risikoevaluierung

Sekundärprävention
– Kalzium, Aspirin
– Risikopatientinnen (leicht/schwer)


Thrombo, +5g, Krea, GOT/GPT, LDH, Hapto
Tertiärprävention
– milde Hypertonie; Magnesium