PowerPoint-Präsentation - Heidelberger Life
Werbung
06.02.2009 Warum ich? Genetische Risikofaktoren für tabakassoziierte Krebserkrankungen PD Dr. Angela Risch Abteilung Epigenomik und Krebsrisikofaktoren PD Dr. Angela Risch Abteilung C010 06.02.2009 | Seite 2 Historische Einführung Bernardo Ramazzini (1633-1714) Wenn ein Arzt ein Haus der Arbeiterklasse betritt sollte er mit einem Schemel Vorlieb nehmen, wenn es dort keinen vergoldeten Stuhl gibt. Er sollte sich für die Untersuchung Zeit nehmen, und zu den von Hippokrates empfohlenen Fragen sollte er noch eine zusätzliche stellen: Was ist Euer Beruf? De Morbis Artificum Diatriba, 1700. PD Dr. Angela Risch Abteilung C010 06.02.2009 | Seite 3 Historische Einführung 1761 Nasale Tumoren durch Schnupftabak Sir John Hill 1775 Hodensack Tumoren bei Schornsteinfegern Sir Percival Pott PD Dr. Angela Risch Abteilung C010 06.02.2009 | Seite 4 Historische Einführung 1895 Rehn: Blasenkrebs bei Anilin-Arbeitern Rehn bemerkte das häufige Vorkommen von Papillomen und Karzinomen der Blase bei Anilin-Fabrikarbeitern: " . . . so ist es doch außerordentlich auffallend, dass aus einer Anzahl von höchstens 45 Arbeitern, welche in dem betr. Fuchsinraum beschäftigt sind, drei an Blasengeschwulst erkrankten." Blasengeschwülste bei Fuchsin-Arbeitern. Archiv für klinische Chirurgie, Berlin, 1895, 50: 588-600. PD Dr. Angela Risch Abteilung C010 06.02.2009 | Seite 5 Historische Einführung 1915 Yamogiwa und Ichikawa: Hautkrebs bei Kaninchen durch Kohleteer 1930 Cook, Hewitt, Hieger: Identifikation von 3,4-Benzo(a)pyren in Kohleteer Seit 1972: IARC bewertet systematisch Hinweise auf krebserregende Substanzen: 500 karzinogen im Tiermodell Für den Menschen: 74 krebserregend 56 wahrscheinlich krebserregend 225 möglicherweise krebserregend PD Dr. Angela Risch Abteilung C010 06.02.2009 | Seite 6 Beispiele für Schadstoffassoziierte Tumore Speiseröhrenkrebs: eingelegtes Gemüse und Nitrosamine (China), Alkohol Lungenkrebs: Rauchen, Asbest Kopf-Hals Tumoren: Rauchen und Alkohol Harnblasenkrebs: Aromatische Amine Hautkrebs: Arsen im Trinkwasser (Taiwan, Chile) PD Dr. Angela Risch Abteilung C010 06.02.2009 | Seite 7 Historische Einführung „Variability is the law of life, and as no two faces are the same, so no two bodies are alike, and no two individuals react alike and behave alike under the abnormal conditions which we know as disease.“ „If it were not for the great variability among individuals, medicine might as well be a science not an art.“ Sir William Osler, 1892 PD Dr. Angela Risch Abteilung C010 06.02.2009 | Seite 8 Krebsrisikofaktoren Umwelt! Gene…? PD Dr. Angela Risch Abteilung C010 06.02.2009 | Seite 9 Das Krebsrisiko bei Schadstoffbelastung Krebsrisiko Hochrisikogen-Träger Empfindliche Personen Gesamtpopulation Resistente Personen Schadstoffbelastung Ziele: Charakterisierung der Gen-Umweltinteraktionen Identifizierung von Hochrisikogruppen PD Dr. Angela Risch Abteilung C010 06.02.2009 | Seite 10 Genetischer Polymorphismus Das humane Genom enthält 20.000-25.000 Gene 2 nicht verwandte Personen gleichen Geschlechts sind zu 99,9% gleich Genetischer Polymorphismus • Für ein Gen liegt mindestens eine Allelvariante vor, Frequenz ≥1% • Ererbt (keine somatische Mutation!) • Ethnische Unterschiede PD Dr. Angela Risch Abteilung C010 06.02.2009 | Seite 11 Variation im Gen = Variation im Protein Gen SNP Gen Gendeletion mRNA mRNA mRNA Protein/Enzym Protein/Enzym Protein/Enzym ? ? PD Dr. Angela Risch Abteilung C010 06.02.2009 | Seite 12 Enzympolymorphismen in der Krebsentstehung Allelvariante Schadstoffbelastung Veränderte Enzymaktivität Transporter Gene Interne Dosis Metabolismus Gene e.g. CYPs, GSTs, NATs Biologisch effektive Dosis DNA-Reparatur Gene e.g. hOGG1 Biologischer Effekt Maligner Tumor PD Dr. Angela Risch Abteilung C010 Fall-Kontroll Studien Krebsrisiko 06.02.2009 | Seite 13 Schadstoffbelastung Erkrankte „Fälle“ Gesunde „Kontrollen“ PD Dr. Angela Risch Abteilung C010 Fall-Kontroll Studien Krebsrisiko 06.02.2009 | Seite 14 Schadstoffbelastung Erkrankte „Fälle“ Gesunde „Kontrollen“ PD Dr. Angela Risch Abteilung C010 06.02.2009 | Seite 15 NAT2 Genotyp und Harnblasenkrebsrisiko Fast n Slow % Acetylierung Arylamin NAT2 Arylamid Percentages of individuals 100.0% 80.0% 45.4% 40.5% 54.6% 59.5% control nonsmokers cancer nonsmokers 28.4% 60.7% 60.0% 40.0% 20.0% 71.6% 39.3% 0.0% control smokers cancer smokers fast slow Ausscheidung Langsamer NAT2 Genotyp erhöht bei Schadstoffbelastung das Harnblasenkrebsrisiko Risch et al 1995 PD Dr. Angela Risch Abteilung C010 06.02.2009 | Seite 16 Methoden fuer die Genotypisierung • Genotypisierung mittels Restriktionsfragment Längenpolymorphismus Analyse PD Dr. Angela Risch Abteilung C010 06.02.2009 | Seite 17 Methodenentwicklung für höheren Durchsatz • Fluoreszenz-basierte Schmelzkurzenanalyse zur „SNP“ Detektion (LightCycler, Roche) NAT1*10/*4/*3 Gesteigerter Durchsatz *10 *3 Schnellere Ergebnisse *4 *4 PD Dr. Angela Risch Abteilung C010 Fall-Kontroll Studien Krebsrisiko 06.02.2009 | Seite 18 Schadstoffbelastung OR > 1 OR < 1 Erkrankte „Fälle“ Gesunde „Kontrollen“ PD Dr. Angela Risch Abteilung C010 06.02.2009 | Seite 19 NAT2, Rauchen und Blasenkarzinomrisiko Marcus P. M. et al CEBP 2000 PD Dr. Angela Risch Abteilung C010 06.02.2009 | Seite 20 Benz(a)pyren Metabolismus O CYP1A1 EH CYP1A1 HO H HO H B[a]P CYP3A4 BP-7,8-diol HO H HO H BP-7,8-diol9,10-epoxide (BPDE) GSTs Cancer Initiation No repair BPDE Non-toxic conjugates Adducted DNA PD Dr. Angela Risch Abteilung C010 06.02.2009 | Seite 21 Glutathiontransferase Genotyp-abhängige Risiken für das Adenokarzinom und Plattenepithelkarzinom 2 1.8 GSTM1 GSTT1 GSTP1 GSTM3 1.6 1.4 1.2 Nonnull Nonnull GG/ GA AA 1 0.8 0.6 0.4 0.2 0 AC SCC AC SCC AC SCC AC SCC n 144 150 144 150 144 150 144 150 risk gtype, % 52.1 57.3 13.9 11.3 53.1 58.2 28.2 26.1 Risch A. et al 2001, Pharmacogenetics, 11, 757-764 PD Dr. Angela Risch Abteilung C010 Das Risiko von CYP3A Risikoallel-Trägern für verschiedene Typen des Bronchialkarzinoms 06.02.2009 | Seite 22 4 CYP3A4 3.5 CYP3A5 3 2-fach erhöhtes Risiko CYP3A4*1B *3Träger für SCLC 2.5 2 1.5 *1A *1A *3 1 0.5 SCLC SCC AC LC f m Co SCLC SCC AC LC f m Co 0 260CYP3A4*1B 801 330für 432 171 432 801 330 260 mit 171 >20py 8-fach erhöhtes BC-Risiko Trägerinnen risk genotype, % 5.6 7.7 7.9 5.8 9.9 12.3 13.0 14.5 11.1 14.0 Dally H. et al 2003, Pharmacogenetics 13, 607-618 PD Dr. Angela Risch Abteilung C010 Das Risiko von rauchenden MPO –463A Allelträgern für verschiedene Typen des Bronchialkarzinoms 06.02.2009 | Seite 23 22 1.8 1,8 1.6 1,6 1.4 1,4 GG 1.2 1,2 11 A-Allel halbiert das Risiko für SCLC 0.8 0,8 0.6 0,6 0.4 0,4 0.2 0,2 00 Ref n GA + AA, % AG Co Co 340 77 LC LC 97 625 AC AC 228 22 35.9 73 31.4 70 33.3 128 SCC SCC SCLC SCLC 224 135 81 18 95 108 131 32.2 149 76 43 41 26.7 70 Dally H. et al 2002, Int J Cancer 102, 530-535 PD Dr. Angela Risch Abteilung C010 06.02.2009 | Seite 24 Warum ich? Risiko Faktor Umwelt Risiko Faktor Genotyp Risiko Faktor Umwelt Risiko Faktor Genotyp Hochrisiko Gruppe PD Dr. Angela Risch Abteilung C010 Bestimmung des individuellen Krebsrisikos 06.02.2009 | Seite 25 Andere ZellAktivierung/ DNAExposition Reparatur funktionen Entgiftung - hoch Toxische Effekte, Krebsrisiko niedrig hoch hoch hoch niedrig niedrig hoch niedrig niedrig hoch hoch niedrig niedrig niedrig hoch PD Dr. Angela Risch Abteilung C010 06.02.2009 | Seite 26 Die Amerikanische Sicht ‘Genes load the gun, the environment pulls the trigger’ PD Dr. Angela Risch Abteilung C010 06.02.2009 | Seite 27 Genetische Polymorphismen als Krebsrisikofaktoren • Moderate Risiken aber hohe Frequenz • Aussagen zum individuellen Krebsrisiko sind bisher nicht möglich • Hinweise zu Mechanismen der Tumorentstehung • Wichtig für die Erstellung von Risikoprofilen für die Identifikation von Hochrisikogruppen Präventivmedizinische Massnahmen • Grenzwertfestsetzung • Chemoprävention • Vorsorgeuntersuchungen PD Dr. Angela Risch Abteilung C010 06.02.2009 | Seite 28 Ausblick Risikovorhersage • Genotyp Kombinationen • große Studien • „Higher Throughput“ Methoden Individuelle Therapieoptimierung • Prognose • Therapiesensitivität Goto et al (1996) PD Dr. Angela Risch Abteilung C010 06.02.2009 | Seite 29 Vielen Dank! Toxikologie und Krebsrisikofaktoren H. Bartsch B. Spiegelhalder AG H. Dally H. Wikman S. Thiel K. Gassner B. Jäger U. v. Seydlitz A. Bendel D. Bodemer P. Müller M. Hoffmann C. Klappenecker C. Beynon Kooperationen DKFZ P. Schmezer O. Popanda L. Edler R. Rausch D. Keppler A. Nies J. König J. Chang-Claude S. Kropp Thoraxklinik P. Drings H. Dienemann V. Schulz K. Kayser S. Tuengerthal H. Becker J. Pfannschmidt Uni HD Drittmittel/Stipendien H. Becher DFG H.Ramroth EU Marie-Curie Programme Gottlieb Daimler & Karl Benz Stiftung Deutsche Krebshilfe Verein zur Förderung der Krebsforschung in Deutschland e.V. EU 5. Rahmenprogramm
