PowerPoint-Präsentation - Heidelberger Life

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06.02.2009
Warum ich?
Genetische Risikofaktoren für
tabakassoziierte
Krebserkrankungen
PD Dr. Angela Risch
Abteilung Epigenomik und Krebsrisikofaktoren
PD Dr. Angela Risch
Abteilung C010
06.02.2009 | Seite 2
Historische Einführung
Bernardo Ramazzini (1633-1714)
Wenn ein Arzt ein Haus der
Arbeiterklasse betritt sollte er
mit einem Schemel Vorlieb
nehmen, wenn es dort keinen
vergoldeten Stuhl gibt. Er sollte
sich für die Untersuchung Zeit
nehmen, und zu den von
Hippokrates empfohlenen
Fragen sollte er noch eine
zusätzliche stellen:
Was ist Euer Beruf?
De Morbis Artificum Diatriba, 1700.
PD Dr. Angela Risch
Abteilung C010
06.02.2009 | Seite 3
Historische Einführung
1761
Nasale Tumoren durch Schnupftabak
Sir John Hill
1775
Hodensack Tumoren bei Schornsteinfegern
Sir Percival Pott
PD Dr. Angela Risch
Abteilung C010
06.02.2009 | Seite 4
Historische Einführung
1895 Rehn: Blasenkrebs bei Anilin-Arbeitern
Rehn bemerkte das häufige Vorkommen von Papillomen und
Karzinomen der Blase bei Anilin-Fabrikarbeitern:
" . . . so ist es doch außerordentlich auffallend, dass aus
einer Anzahl von höchstens 45 Arbeitern, welche in dem
betr. Fuchsinraum beschäftigt sind, drei an
Blasengeschwulst erkrankten."
Blasengeschwülste bei Fuchsin-Arbeitern.
Archiv für klinische Chirurgie, Berlin, 1895, 50: 588-600.
PD Dr. Angela Risch
Abteilung C010
06.02.2009 | Seite 5
Historische Einführung
1915
Yamogiwa und Ichikawa:
Hautkrebs bei Kaninchen durch Kohleteer
1930
Cook, Hewitt, Hieger:
Identifikation von 3,4-Benzo(a)pyren in Kohleteer
Seit 1972: IARC bewertet systematisch Hinweise auf
krebserregende Substanzen:
500 karzinogen im Tiermodell
Für den Menschen:
74 krebserregend
56 wahrscheinlich krebserregend
225 möglicherweise krebserregend
PD Dr. Angela Risch
Abteilung C010
06.02.2009 | Seite 6
Beispiele für Schadstoffassoziierte Tumore
Speiseröhrenkrebs:
eingelegtes Gemüse und Nitrosamine (China),
Alkohol
Lungenkrebs: Rauchen, Asbest
Kopf-Hals Tumoren: Rauchen und Alkohol
Harnblasenkrebs: Aromatische Amine
Hautkrebs: Arsen im Trinkwasser (Taiwan, Chile)
PD Dr. Angela Risch
Abteilung C010
06.02.2009 | Seite 7
Historische Einführung
„Variability is the law of life, and as no two faces are
the same, so no two bodies are alike, and no two
individuals react alike and behave alike under the
abnormal conditions which we know as disease.“
„If it were not for the great variability among
individuals, medicine might as well be a science not
an art.“
Sir William Osler, 1892
PD Dr. Angela Risch
Abteilung C010
06.02.2009 | Seite 8
Krebsrisikofaktoren
Umwelt!
Gene…?
PD Dr. Angela Risch
Abteilung C010
06.02.2009 | Seite 9
Das Krebsrisiko bei Schadstoffbelastung
Krebsrisiko
Hochrisikogen-Träger
Empfindliche Personen
Gesamtpopulation
Resistente
Personen
Schadstoffbelastung
Ziele:
Charakterisierung der Gen-Umweltinteraktionen
Identifizierung von Hochrisikogruppen
PD Dr. Angela Risch
Abteilung C010
06.02.2009 | Seite 10
Genetischer Polymorphismus
Das humane Genom enthält
20.000-25.000 Gene
2 nicht verwandte Personen gleichen
Geschlechts sind zu 99,9% gleich
Genetischer Polymorphismus
• Für ein Gen liegt mindestens eine
Allelvariante vor, Frequenz ≥1%
• Ererbt (keine somatische Mutation!)
• Ethnische Unterschiede
PD Dr. Angela Risch
Abteilung C010
06.02.2009 | Seite 11
Variation im Gen = Variation im Protein
Gen
SNP Gen
Gendeletion
mRNA
mRNA
mRNA
Protein/Enzym
Protein/Enzym
Protein/Enzym
?
?
PD Dr. Angela Risch
Abteilung C010
06.02.2009 | Seite 12
Enzympolymorphismen in der
Krebsentstehung
Allelvariante
Schadstoffbelastung
Veränderte
Enzymaktivität
Transporter Gene
Interne Dosis
Metabolismus Gene
e.g. CYPs, GSTs, NATs
Biologisch effektive Dosis
DNA-Reparatur Gene
e.g. hOGG1
Biologischer Effekt
Maligner Tumor
PD Dr. Angela Risch
Abteilung C010
Fall-Kontroll Studien
Krebsrisiko
06.02.2009 | Seite 13
Schadstoffbelastung
Erkrankte
„Fälle“
Gesunde
„Kontrollen“
PD Dr. Angela Risch
Abteilung C010
Fall-Kontroll Studien
Krebsrisiko
06.02.2009 | Seite 14
Schadstoffbelastung
Erkrankte
„Fälle“
Gesunde
„Kontrollen“
PD Dr. Angela Risch
Abteilung C010
06.02.2009 | Seite 15
NAT2 Genotyp und Harnblasenkrebsrisiko
Fast
n

Slow
% Acetylierung
Arylamin
NAT2
Arylamid
Percentages of individuals
100.0%
80.0%
45.4%
40.5%
54.6%
59.5%
control
nonsmokers
cancer
nonsmokers
28.4%
60.7%
60.0%
40.0%
20.0%
71.6%
39.3%
0.0%
control
smokers
cancer
smokers
fast
slow
Ausscheidung
Langsamer NAT2
Genotyp erhöht bei
Schadstoffbelastung
das
Harnblasenkrebsrisiko
Risch et al 1995
PD Dr. Angela Risch
Abteilung C010
06.02.2009 | Seite 16
Methoden fuer die Genotypisierung
• Genotypisierung mittels Restriktionsfragment
Längenpolymorphismus Analyse
PD Dr. Angela Risch
Abteilung C010
06.02.2009 | Seite 17
Methodenentwicklung
für höheren Durchsatz
•
Fluoreszenz-basierte Schmelzkurzenanalyse zur „SNP“
Detektion (LightCycler, Roche)
NAT1*10/*4/*3
Gesteigerter
Durchsatz
*10
*3
Schnellere Ergebnisse
*4
*4
PD Dr. Angela Risch
Abteilung C010
Fall-Kontroll Studien
Krebsrisiko
06.02.2009 | Seite 18
Schadstoffbelastung
OR > 1
OR < 1
Erkrankte
„Fälle“
Gesunde
„Kontrollen“
PD Dr. Angela Risch
Abteilung C010
06.02.2009 | Seite 19
NAT2, Rauchen und Blasenkarzinomrisiko
Marcus P. M. et al CEBP 2000
PD Dr. Angela Risch
Abteilung C010
06.02.2009 | Seite 20
Benz(a)pyren Metabolismus
O
CYP1A1
EH
CYP1A1
HO
H
HO H
B[a]P
CYP3A4
BP-7,8-diol
HO
H
HO H
BP-7,8-diol9,10-epoxide
(BPDE)
GSTs
Cancer
Initiation
No repair
BPDE
Non-toxic
conjugates
Adducted DNA
PD Dr. Angela Risch
Abteilung C010
06.02.2009 | Seite 21
Glutathiontransferase Genotyp-abhängige Risiken
für das Adenokarzinom und Plattenepithelkarzinom
2
1.8
GSTM1
GSTT1
GSTP1
GSTM3
1.6
1.4
1.2
Nonnull
Nonnull
GG/
GA
AA
1
0.8
0.6
0.4
0.2
0
AC
SCC
AC
SCC
AC
SCC
AC
SCC
n
144
150
144 150
144
150
144
150
risk gtype, %
52.1 57.3
13.9 11.3
53.1 58.2
28.2
26.1
Risch A. et al 2001, Pharmacogenetics, 11, 757-764
PD Dr. Angela Risch
Abteilung C010
Das Risiko von CYP3A Risikoallel-Trägern
für verschiedene Typen des Bronchialkarzinoms
06.02.2009 | Seite 22
4
CYP3A4
3.5
CYP3A5
3
2-fach erhöhtes
Risiko CYP3A4*1B
*3Träger für SCLC
2.5
2
1.5
*1A
*1A
*3
1
0.5
SCLC
SCC
AC
LC
f
m
Co
SCLC
SCC
AC
LC
f
m
Co
0
260CYP3A4*1B
801 330für
432
171 432
801 330 260 mit
171 >20py
8-fach
erhöhtes
BC-Risiko
Trägerinnen
risk
genotype, %
5.6
7.7
7.9
5.8 9.9
12.3
13.0 14.5
11.1 14.0
Dally H. et al 2003, Pharmacogenetics 13, 607-618
PD Dr. Angela Risch
Abteilung C010
Das Risiko von rauchenden MPO –463A Allelträgern für
verschiedene Typen des Bronchialkarzinoms
06.02.2009 | Seite 23
22
1.8
1,8
1.6
1,6
1.4
1,4
GG
1.2
1,2
11
A-Allel halbiert
das Risiko für
SCLC
0.8
0,8
0.6
0,6
0.4
0,4
0.2
0,2
00
Ref
n
GA + AA, %
AG
Co
Co
340
77
LC
LC
97
625
AC
AC
228
22
35.9
73
31.4
70
33.3
128
SCC
SCC SCLC
SCLC
224
135
81
18
95
108
131
32.2
149
76
43
41
26.7
70
Dally H. et al 2002, Int J Cancer 102, 530-535
PD Dr. Angela Risch
Abteilung C010
06.02.2009 | Seite 24
Warum ich?
Risiko Faktor
Umwelt
Risiko Faktor
Genotyp
Risiko Faktor
Umwelt
Risiko Faktor
Genotyp
Hochrisiko Gruppe
PD Dr. Angela Risch
Abteilung C010
Bestimmung des individuellen Krebsrisikos
06.02.2009 | Seite 25
Andere ZellAktivierung/ DNAExposition
Reparatur funktionen
Entgiftung
-
hoch
Toxische Effekte,
Krebsrisiko
niedrig
hoch
hoch
hoch
niedrig
niedrig
hoch
niedrig
niedrig
hoch
hoch
niedrig
niedrig
niedrig
hoch
PD Dr. Angela Risch
Abteilung C010
06.02.2009 | Seite 26
Die Amerikanische Sicht
‘Genes load the gun,
the environment pulls the trigger’
PD Dr. Angela Risch
Abteilung C010
06.02.2009 | Seite 27
Genetische Polymorphismen
als Krebsrisikofaktoren
• Moderate Risiken aber hohe Frequenz
• Aussagen zum individuellen Krebsrisiko sind
bisher nicht möglich
• Hinweise zu Mechanismen der Tumorentstehung
• Wichtig für die Erstellung von Risikoprofilen für
die Identifikation von Hochrisikogruppen
 Präventivmedizinische Massnahmen
• Grenzwertfestsetzung
• Chemoprävention
• Vorsorgeuntersuchungen
PD Dr. Angela Risch
Abteilung C010
06.02.2009 | Seite 28
Ausblick
Risikovorhersage
• Genotyp Kombinationen
• große Studien
• „Higher Throughput“ Methoden
Individuelle Therapieoptimierung
• Prognose
• Therapiesensitivität
Goto et al (1996)
PD Dr. Angela Risch
Abteilung C010
06.02.2009 | Seite 29
Vielen Dank!
Toxikologie und Krebsrisikofaktoren
H. Bartsch
B. Spiegelhalder
AG
H. Dally
H. Wikman
S. Thiel
K. Gassner
B. Jäger
U. v. Seydlitz A. Bendel
D. Bodemer P. Müller
M. Hoffmann C. Klappenecker
C. Beynon
Kooperationen
DKFZ
P. Schmezer
O. Popanda
L. Edler
R. Rausch
D. Keppler
A. Nies
J. König
J. Chang-Claude
S. Kropp
Thoraxklinik
P. Drings
H. Dienemann
V. Schulz
K. Kayser
S. Tuengerthal
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J. Pfannschmidt
Uni HD
Drittmittel/Stipendien
H. Becher
DFG
H.Ramroth
EU Marie-Curie Programme
Gottlieb Daimler & Karl Benz Stiftung
Deutsche Krebshilfe
Verein zur Förderung der Krebsforschung in Deutschland e.V.
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