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Pankreas
Langerhans Insel
H. & E., 612 x
Frederick Grant Banting
1891- 1941
Toronto University
John James Richard Macleod
1876 - 1935
Toronto University
Pharmakologie der Blutzuckerregulation
Insulindosierung (IU)
•1 mg Altinsulin = 28 IU
•1BE (12g Kohlenhydrate)  1IU
•1BE erhöht BZ um 2 mmol/l
•Tagesbedarf durchschnittlich 0,7 IU/kg
Nebenwirkungen
•Hypoglykämischer Zwischenfall
•Lipodystrophie – selten
•Insulin Allergie = selten
•Hypokaliämie (nach iv Gabe)
Präparat
Wirkungs
-dauer
(h)
Kommentar
Insulin lispro
Insulin aspart
Insulin glulisin
2-4
SpritzEssabstand
=0
Normalinsulin
= Altinsulin
5–8
SpritzEssabstand
= 0,5–1 h
NPH-Insulin
NPL-Insulin
NPA-Insulin
18–24
Zusatz =
Protamin
Insulin lente
Zusatz = Zink
Insulin detemir
20
Plasmaprotei
n-bindung
Insulin
ultralente
20-36
Zinkkristalle
Insulin glargin
24-36
pH der
Lösung = 4
Mit steigender Dosis nimmt auch die Wirkdauer zu!
Haltbare Fertig-Kombinationen
 Humanes Mischinsulin:
 Mischinsulinanaloga:
Kombi. aus NPH Insulin und Normal-Insulin.
Lispro und NPL-Insulin
Aspart-Insulin und NP-Aspart-Insulin
Nicht mischbar: (Ultra)Kurz-wirksames Insulin und Glargin (pH = inkompatibel)
Nicht mischbar: (Ultra)Lente und Normal-Insulin (Spritz-Essabstand wird länger)
Orale Antidiabetika
Sulfonylharnstoff-Derivate
1.
Angriffspunkt = Untereinheit des
ATP-empfindlichen Kalium-Kanals
der -Zelle  Insulinfreisetzung
aber: sukzessiver Wirkungsverlust
(reversibel, Down-Regulation von
SUR1)
2.
Fortgesetzte Anwendung:
Insulinresistenz  (= Insulinspiegel ,
BZ)
3.
Sinken des zirkulierenden Glucagons
1., 2., 3.  Sinken des BZ-Spiegels–
Verlust der Wirksamkeit möglich
Nebenwirkungen
Hypoglykämie: Symptome abhängig vom Lebensalter
Andere Nebenwirkungen (selten)
Ausschlag
Alkoholunverträglichkeit
Leukopenie u.a. Blutbildveränderungen
Hepatopathie (Übelkeit, Ikterus)
Kontraindikation
•Schwangerschaft
Leber- und Niereninsuffizienz (Dosierungsprobleme)
Metformin, ein Biguanid
Angriffspunkt – Mitochondrienmembran, bevorzugt in der Leber
Aktivierung der AMP-abhängigen Proteinkinase  Gluconeogenese , Fettsäuresynthese ,
 Fettsäureoxidation, Glykolyse 
Verwertung der Brenztraubensäure gehemmt  Rückstau von Milchsäure
Mechanismen der Blutzucker-Senkung: Hemmung der Glukoneogenese in der Leber, verbesserte
Glucoseverwertung im Muskel
Effekte:
1.
Euglykämie
2.
Insulinsparend
3.
Infarktprophylaxe
4.
VLDL, Plasmatriglyzerid 
Nebenwirkungen
•Übelkeit, metall. Geschmack, Diarrhoe
•Lactatazidose
Max. Effekt nach 12 Wochen
Kombinierbar mit Sulfonylharnstoff, Metformin
Nicht kombinierbar mit Insulin.
NW
Reversible Leberschäden (TA = KI)
GW
Oedemeneigung
Hb-Abfall.
KI
Herzinsuff (Kombi mit Insulin)
Leberschäden
Lipidsenker
Angriffspunkte und Wirksamkeit
Angriffspunkt
Stoffgruppe
HMG-CoA-Reduktase
Statine
Enterohepatischer Kreislauf
der Gallensäuren
PPAR Leberstoffwechsel
Hemmung der Lipolyse
Cholestyramin,
Colestipol
Fibrate
Nikotinsäure,
Acipimox
Ezetimibe
Cholesterintransport am
Darmepithel
Kombinationstherapie  LDL-C Abfall um mehr als 50%
Partner:
Statin + Anionenaustauscherharz
Simvastatin + Ezetimibe +/- Fenofibrat
Statin + Nikotinsäure
Abfall
des LDL-C
20-55%
Zunahme
von HDL-C
10%
20%
4%
?
25%
5%
15 – 30%
20%
unbekannt
Statine = Pilzprodukte
 Kompetitive Hemmung der HMG-CoA-Reduktase, einem Schlüsselenzym in der
Cholesterinbiosynthese
Vertreter (gereiht nach Affinität für HMG-CoA-Reduktase)
 Pravastatin, Lovastatin < Simvastatin < Atorvastatin < Rosuvastatin
Effekte
1. Reduzierte Cholesterinsynthese in der Leber ...
 LDL-Rezeptoren   LDL-Aufnahme 
2. VLDL-Synthese   Triglyzeride
Metabolismus der Statine

Orale Gabe (am besten abends)

First-pass effect: Aufnahme in Leberzelle durch OATP2, Abbau durch CYPs und
Glucuronyltransferase

5-20% der Dosis erreicht die systemische Zirkulation (Gefahr von tödlichen
Zwischenfällen durch Enzym-, Transporthemmung = Interaktionen)

Kurze Halbwertszeit (1-4hr), Ausnahme: Ator-, Rosuvastatin
Verträglichkeit = gut.
Nebenwirkungen
1. Muskelschmerzen, besonders unter Belastung
2. Statin-Myopathie  Risiko der Rhabdomyolyse (Inzidenz gering <0.1%,
Lebensgefahr)
 Symptome wie beim grippalen Infekt
 Zunehmende Schmerzen, Abgeschlagenheit
 Serum-Creatinkinase, Myoglobinurie
 Akutes Nierenversagen
Risikozunahme durch Wechselwirkung mit anderen Mitteln
pharmakokinetisch
OATP2: Gemfibrozil
CYP3A4: Azol-Antimykotika, Makrolid-Antibiotika, HIV-Protease-Inhibitoren,
Ciclosporin, Nefazodon
Glucuronidierung: Gemfibrozil
pharmakodynamisch
Cholesterinsynthese: Nikotinsäure
Wenn Kombination mit einem der Mittel notwendig: Statin-Dosis niedrig halten =
= ein Viertel der maximal empfohlenen Dosis
3. KI = Schwangerschaft.
4. Hepatotoxizität = sehr selten
Fibrate, Liganden des PPAR (Peroxisomen-ProliferatorAktivator-Rezeptor )
Vertreter: Fenofibrat, Bezafibrat, Gemfibrozil
Aktivierung von PPAR in Leberzellen 
 Fettsäureoxidation
 apoC
VLDL
LPL
Fenofibrat  apoA
HDL 
Abnahme des LDL = sekundär
}
Indikationen
 Typ II Diabetes (HDL, Triglyzeride) Wenn Kombi. mit
Statin: Fenofibrat
 Typ IIb Hyperlipoproteinämie (LDL-C, Triglyzeride)
 Hypertriglyzeridämie
Verträglichkeit = gut
 Gastrointestinale Störungen, (schwach leberschädlich)
 Relative Kontraindikation= Niereninsuffizienz
 Risiko für Entstehung von Gallensteinen
 KI = Schwangerschaft und Kindesalter
Thyreostatika: Angriffspunkte in Synthese und
Freisetzung des Schilddrüsenhormons
Hemmstoffe der TPO
Thioharnstoffpräparate
Präparat
Halbwertszeit
Aufsättigung
Propylthiouracil (PTU)
2 Std.
Nein
Thiamazol (=
6-13 Std.
Ja (4-5* Erhaltungsdosis)
Methimazol)
Carbimazol
6-13 Std.
Ja (4-5* Erhaltungsdosis)
Carbimazol = Thiamazol-Prodrug; 10*potenter als PTU
PTU
Nachteile:
 selbst in hohen Dosen kurze Wirkdauer
Vorteile:
 Hemmung von 5‘-Dejod(in)ase in hohen Dosen
 (eher) anwendbar in der Stillperiode (geringe Spiegel in Milch)
Schwangerschaft: niedrige Dosen PTU oder Thiamazol: Remissionsneigung bei M. Basedow 
Anwendungsbeispiele: M. Basedow, präoperative Behandlung von
hyperthyreoten Patienten
Nebenwirkungen
1. Agranulozytose (rascher Abfall der Granulozyten),
 idiosynkratisch
 2-6 Wochen nach Therapiebeginn
 Inzidenz 1/500
 DD zu reversibler Form der Leukopenie (=langsame Entwicklung)
2. Allergische Reaktionen: Urticaria am häufigsten
3. Struma (Hypothyreose)
Pharmakologie der Glucocorticoide
Potency, relativ zu Cortisol
Steroid
Antiphlogistisch
Mineralocorticoid
Wirkdauer
(h)
Dosis
(mg)
Prednisolon
4
0,8
12-36
5
Triamcinolon
5
0
12-36
4
Betamethason,
Dexamethason
25
0
36-72
0,75
Unterdrückung der Transkription
IL-1, Keratin, u.a.
IB
Zytokine
Bakterien
Viren
UV etc.
Zytokine
Chemokine
Adhäsionsmoleküle etc.
NFB
GCR
Zytokine
Chemokine
Adhäsionsmoleküle etc.
Phosphatase
AnnexinI
Hemmung
Von PLA2
c-Jun
Fos
JNK
Zytokine
Bakterien
Viren
UV etc.
Antiphlogistische und immunsuppressive Effekte
Zelltyp
Faktor
Effekt
Makrophagen,
Monozyten,
Endothel
Arachidonsäureprodukte
(Prostaglandine, Leukotriene)
Hemmung von COX-2 und PLA2
Zytokine (TNF, IL-1, IL-6)
Produktion und Freisetzung 
Akute Phase Proteine
Komplementfaktoren u.a. 
Lymphozyten
Zytokine (IL-1, IL-2, IL-3, IL-6, GM-CSF...)
Produktion und Freisetzung 
Fibroblasten
Wachstumsfaktoren
Proliferationsreaktion 
Endothel
Adhäsionsmoleküle
Leukozytenmigration 
Basophile G.
Histamin, LTC4
IgE-abhängige Freisetzung 
Blutbild
Ein- bzw. Ausschwemmung von Leuko.
Neutro. G
Baso., Eosino. G 
Risiken therapeutischer Glucocorticoide
Nach Absetzen
Unerwünschte metabolische Effekte
Entzugsyndrom
Fieber, Myalgie, Arthralgie,
Unwohlsein
Osteoporose
Frakturrisiko
Osteonekrose
Akute Hüfte-, Schulter-,
Knieschmerzen
Pseudotumor cerebri
(Hirndruck, Papillenödem)
Myopathie
Schwäche in prox. Extremitäten,
der Atemmuskeln
NNR-Insuffizienz und –atrophie
Immunantwort
Infektionen (untypische)
Ulcus pepticum
Risiko bei NSA-Gabe 
Stoffwechsel
Hyperglykämie, Umverteilung
von Körperfett
Katarakt, Augeninnendruck
Kontrollen!
Flüssigkeits/Elektrolytbilanz
Hypertonie
Verhaltensänderung
Psychose möglich
Wachstumshemmung
Verlaufskontrolle
Lokale Anwendung gegenüber
systemischer Anwendung
bevorzugt!
Präparate mit hoher
präsystemischer Elimination
•Budesonid
•Flunisolid
•Fluticason-dipropionat
Mit Ausnahme der ultra-kurz wirksamen Insulinanaloga gilt für alle subkutan verabreichten InsulinPräparate: Mit zunehmender Dosis nimmt auch die Wirkungsdauer zu.
Präparat
Wirkungsdauer (h)
Kommentar
Insulin lispro
Insulin aspart
Insulin glulisin
2-4
SpritzEssabstand =
0
Normalinsulin =
Altinsulin
5–8
SpritzEssabstand =
0,5–1 h
NPH-Insulin
NPL-Insulin
18–24
Zusatz =
Protamin
Insulin lente
Insulin detemir
Zusatz = Zink
20
Plasmaprotein
-bindung
Insulin ultralente 20-36
Zinkkristalle
Insulin glargin
pH der Lösung
=4
24-36