100 ng/ml - Gynschall
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Hormonell – Aktuell 2009 Rationelle Diagnostik in der Endokrinologie L. Wildt Univ.Klinik für gynäkologische Endokrinologie und Reproduktionsmedizin Department für Frauenheilkunde Medizinische Universität Innsbruck Was ist Diagnose ? • Die Diagnose und das Verständnis der Pathophysiologie sind Voraussetzung für jede Therapie • Die Stellung einer Diagnose stellt die eigentliche intellektuelle Herausforderung in der Medizin dar • Es gibt viele Therapien, aber nur eine Diagnose Was ist rationelle Diagnostik ? • Einsatz klinischer, bildgebender und biochemischer Verfahren • die in kürzestmöglicher Zeit • kosteneffizient • zur Diagnose führen • und in einer rationalen Therapieplanung resultieren Wo brauchen wir rationelle Diagnostik ? • Abklärung von Zyklusstörungen und Ovarialinsuffizienz • Abklärung bei Kinderwunsch • Abklärung bei zyklusabhängigen Erkrankungen • Abklärung in der Postmenopause vor HRT • Abklärung vor Kontrazeption Neuroendokrine Kontrolle der Ovarialfunktion ZNS Hypothalamus Intern Nebenniere Schilddrüse Stoffwechsel Extern Licht Stress Umwelt GnRH Hypophyse Inhibin Activin FSH LH Ovar E2 Ovarialinsuffizienz Störung der Follikelreifung und der Hormonsekretion mit Subfertilität und Zyklusstörungen Betroffen sind zumindest zeitweise 20 – 40 % der weiblichen Bevölkerung im reproduktionsfähigen Alter Ovarialinsuffizienz – ein pathophysiologisches KontinuumSterilität Praemenstruelles Syndrom normaler Zyklus Corpus luteum Insuffizienz Dysfunktionelle Blutungen Endometriumshyperplasie Anovulation Osteoporose Amenorrhoe zunehmender Schweregrad als pathophysiologischen Kontinuums Diagnostik der Lutealinsuffizienz 1. Prämenstruelle Schmierblutungen 2. Basaltemperatur: Treppenförmiger Anstieg, hypertherme Pase < 12 Tage, Anstieg vor dem 12. oder nach dem 17 Zyklustag 3. Endometriumsbiopsie 4. Hormonanalytik (Progesteron an Tag 21-23 < 10 ng/ml) Diagnostik der Lutealinsuffizienz 1. Mittelwert von P < 10 ng/ml (Bestimmung 6. 8, 10 Tage nach LH- Peak) 2. P < 10 ng/ml an Tag 21 – 23 des Zyklus 3. Lutealer E2- Peak < 150 pg/ml 30,0 20,0 15,0 10,0 5,0 MW P [ng/ml] 19 17 15 13 11 9 7 0,0 5 P[ng/ml] 1x 25,0 Ovarialinsuffizienz Pathophysiologie Primäre Ovarialinsuffizienz Hypothalamische Ovarialinsuffizienz Hyperprolaktinämische Ovarialinsuffizienz Hyperandrogenämische Ovarialinsuffizienz PRL T FSH LH basale Hormone normal Prolaktin Testosteron DHEAS Differentialdiagnose der Ovarialinsuffizienz FSH LH SD Insulin, Glucose LH/FSHRatio Prolaktin erhöht Primär Nicht erhöht Hypothalamisch Testosteron SHBG DHEAS erhöht Hyperprolaktinämisch erhöht Hyperandrogenämisch Der menstruelle Zyklus der Frau 75 FSH LH 20 45 15 30 10 15 5 0 0 20 350 E2 (pg/ml) 300 250 P E2 15 200 10 150 100 5 50 0 0 -14 -12 -10 -8 -6 -4 -2 0 2 4 Tage vom LH- Peak 6 8 10 12 14 Progesteron (ng/ml) LH mIU/ml 60 Hormonbasisdiagnostik • Blutabnahme am Vormittag Tag 3- 7 des Zyklus (kein Follikel > 10mm) • Bestimmung von LH, FSH, Prolaktin, Testosteron, SHBG (FAI), DHEAS, TSH fT3, fT4, SD-AK • Bei gleichzeitiger Bestimmung von Insulin/Glucose: Nüchternabnahme Ovarialinsuffizienz Pathophysiologie Primäre Ovarialinsuffizienz FSH LH Keimzellen ab der 5. SSW im Dottersack Mitotische Teilung und Vermehrung während der Wanderung zum Ovar 5. SSW : 8. SSW : 20. SSW: 700-1300 600,000 6,000,000 Bildung der Oozyten mit dem 1. Lebensjahr abgeschlossen,danach Verlust durch Atresie Vorhanden Geburt: 1,000,000 Pubertät 400 000 Atresia Menopausealter Mutter Korrelation Menopausealter Mutter/Tochter (n=100) 65 60 55 50 45 40 35 30 25 20 0 20 40 60 Menopausealter Tochter 80 Ätiologie der primären Ovarialinsuffizienz • • Anlagestörungen Gonadenagenesie • • • • • Chromosomale Störungen X0 Gonadendysgenesie XY Gonadendysgenesie XX Gonadendysgenesie Mosaike, Fragile X-Prämutation • • • • • • • Autoimmunerkrankungen Polyglanduläres AutoimmunSyndrom Typ I Polyglanduläres AutoimmunSyndrom Typ II (SchmidtSyndrom) Autoantikörper Autoimmunoophoritis • • Stoffwechselstörungen Galaktosämie • • • • Resistenz Resistant Ovary Syndrome LH/FSH Rezeptor-Mutationen LH/FSH Mutationen • • • Enzymdefekte 17alpha-Hydroxylase-Mangel 17-20 Lyase- Mangel • • • Infekte Mumps-Oophoritis Virusinfekte • • • • • • • Noxen Chemotherapie Radiatio Polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffe Normaler Zyklus Primäre Ovarialinsuffizienz Inhibin B (pg/ml) AMH (ng/ml) Ovarialinsuffizienz Pathophysiologie Primäre Ovarialinsuffizienz FSH LH Hypothalamische Ovarialinsuffizienz basale Hormone normal Hypothalamische Ovarialinsuffizienz Primär Sekundär Tumor Kallmann-Syndrom Perinatales Trauma Stress Anorexie Pubertas Tarda Idiopathisch Allgemeinerkrankung Leistungssport Hämochromatose Schweregrad der Hypothalamischen Ovarialinsuffizienz Gestagentest (10 mg MPA/d für 10 Tage) Blutung Keine Blutung Clomiphen-Test GnRH-Test (100 mg/d Tag 5-9) 100 µg iv Blutung Grad 1 Keine Blutung Grad 2 Adult Grad 3a Puberal 3b Fehlend 3c GnRH- Test Mattle et al JRE Hypothalamische Ovarialinsuffizienz - Weiterführende Diagnostik • Schweregradbestimmung (Gestagen- und Clomiphen-Test) • Bildgebung: MRT (Ausschluss Hypophysentumor) • Knochendichte • GnRH- Test (nur bei Gestagen-negativer Amenorrhoe) Ovarialinsuffizienz Pathophysiologie Primäre Ovarialinsuffizienz Hypothalamische Ovarialinsuffizienz Hyperprolaktinämische Ovarialinsuffizienz PRL FSH LH basale Hormone normal Prolaktin What is prolactin? Monomeric peptide hormone1 – 23 kDa (199 residues) – Closely related to growth hormone and placental lactogen • • Secreted from lactotrophs in the anterior pituitary2 Main role to promote milk secretion2 1From Monomeric prolactin demonstrated by column chromatography 600 23 kD 500 Prolactin (mUI/L) • 400 300 200 50 kD 100 170 kD 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Fraction Li CH. In Greep RO (ed): Handbook of Physiology IV, part 2. Baltimore, Williams & Wilkins, 1974. 2Freeman et al. Physiol Rev 2000; 80(4): 1523–1631. Rule out macroprolactinaemia Monomeric Prolactin (μg/L) Prolactin (μg/L) Column chromatography of prolactin molecules in four women Fraction Rodriguez Espinosa et al. Gestion del laboratorio clínico MAPFRE Ed. Madrid 2000. Prolactin (μg/L) Monomeric and macro Macroprolactinaemia Fraction Fraction Prolactin (μg/L) • Prolactin molecules can aggregate on nonspecific antibodies (Defined as Macroprolactin) • Macroprolactin is an inactive form of prolactin • Column chromatography or polyethylene glycol precipitation can identify macroprolactin • 30 % of cases. Does not require treatment Macro and monomeric Fraction Prolactinomas Prolactinoma in the pituitary • Prolaktinome1,2 – Häufigste Ursache der Hyperprolaktinämie (~50%) – Primär benigne – 25–30% der funktionellen Hypophysentumoren – <10 mm Mikroprolaktinom – ≥10 mm Makroprolaktinom – Prolaktin meist > 100 ng/ml OC=optic chiasm; arrow points to prolactinoma 1Mah and Webster. Semin Reprod Med 2002; 20(4): 365–374. and Ezzat. Nat Rev Cancer 2002; 2(11): 836–849. Figure: http://www.mja.com.au/public/issues/180_08_190404/hur10511_fm-3.gif 2Asa Prolactinom Prolactin: Dopaminag. Prolactin: Tumorgröße > 100 ng/ml Pseudoprolactinom < 100 ng/ml Hyperprolaktinämische Ovarialinsuffizienz Ätiologie : - Mikro- / Makroprolaktinome der Hypophyse - ZNS Raumforderungen (mit Begleithyperprolaktinämie durch Beeinflussung der dopaminergen Hemmung) - Medikamente (Psychopharmaka, Antiemetika) - (latente) Hypothyreose Klinik : Galaktorrhoe Zyklusstörungen Chiasmasyndrom (bitemporale Hemianopsie) Diagnostik : Prolaktin erhöht > 25 ng/ml (Ausschluß Makroprolaktinämie Begleithyperprolaktinämie bei PCO) Kernspintomographie der Hypophyse Ovarialinsuffizienz Pathophysiologie Primäre Ovarialinsuffizienz Hypothalamische Ovarialinsuffizienz Hyperprolaktinämische Ovarialinsuffizienz Hyperandrogenämische Ovarialinsuffizienz PRL T FSH LH basale Hormone normal Prolaktin Testosteron DHEAS Pituitary Adipose Tissue Ovary Adrenal Hyperinsulinemia Chronic Anovulation PCO Hirsutism Score (mod. Ferriman & Gallwey) Score 0 1 2 3 Lokalisation 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Score: 1 - 10 11 - 20 21 - 30 minimal moderate severe Polycystic Ovaries in Hyperandrogenemia Sonographic Criteria of PCO: - > 8 pearlstring Follicles < 10 mm - Hyperdensity of Stroma - Increased Volume, smooth surface Glatte Oberfläche Differential diagnosis: Multicystic Ovary with random distribution of fol in hypothalamic amenorrhea 45 Normal N= 200 40 Androgenized n= 150 35 % 30 25 20 15 10 5 0 <0.1 0.10.2 0.20.3 0.30.4 0.40.5 0.50.6 0.60.8 0.8-1 1-1,2 Testosterone ng/ml 1.21.4 1.41.6 1.61.8 1,82,0 Häufigkeitsverteilung des Index N = 1600 100 Ergebnisse des ACTHTests: 80 60 Heterozygot: 40 18% Erwartet: 2% Late Onset AGS: 1.1 % 20 0, 06 0, 05 0, 04 5 0, 02 5 0, 01 5 0, 00 0, 00 05 0 Mattle & Wildt, J.ReprodMedEndo 2006 ACTH- Test zum Screening auf Heterozygotes AGS Calculation of Index: 1.Calculation of: Δ1 [17OHP15] – [17OHP0] Δ2 [17OHP30] – [17OHP0] Σ Δ1 + Δ2 2.Calculation of: Δ1 [F 15 ] – [F0 ] Δ2 [F 30] – [F0] Σ Δ1 + Δ2 3. Calculation of: ΣΔ17OHP x 1.096 ΣΔ F Methode n.Lejeune-Lenain 1981 2mg Dx am Abend vorher Mattle & Wildt, J.ReprodMedEndo 2006 Pathogenese von Insulinresistenz und Hyperandrogenämie beim PCO Insulin-Resistenz Chronisch erhöhte Insulinspiegel im Serum Stimulation der Stroma- und Thekazellen im Ovar – Follikel-Survival (über Insulin- und GF-Rezeptorcrosstalk) Akanthosis nigricans Hyperandrogenämie Barbieri & Ryan AmJOG 147: 90 (1983) IGF-1 C-Peptid oGTT (75g) in 800 Patients suffering from Hyperandrogenemia 52 % Hadziomerovic et al. Fertil. Steril 2006 Erfassung der Insulinresistenz • ogTT (Insulin/Glucose) HOMA-Index und AUC-Insulin 30000 • Basales Insulin > 14 µIU/ml (Homöostasis Model Assessment) nüInsulin [µIU/ml] x nüBZ [mg/dl] 405 AUC- Insulin • HOMA- Index 25000 20000 15000 10000 5000 0 0.5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 4 4,5 5 Normal < 2 HOMA-Index PCO- Syndrom Diagnostik: 1. Klinische Untersuchung und Dokumentation 2. Sonographie der Ovarien 3. Hormonbasisdiagnostik: LH, FSH, Prolaktin, Testosteron, SHBG, FAI, DHEAS, SD- Hormone - basales Insulin + Glucose (HOMA-Index) 4. Funktionsdiagnostik: oGTT, ACTH- Test, Tagesprofil 5. Bei Verdacht: Molekulargenetik, Organvenenkatheter Differentialdiagnose Ovarialinsuffizienz Wo brauchen wir rationelle Diagnostik ? • Abklärung von Zyklusstörungen und Ovarialinsuffizienz • Abklärung bei Kinderwunsch Reduktion der Schwangerschaftsrate durch nicht indizierte Sterilitätsbehandlung Schwangerschaftsrate (%) 100 Keine Therapie 80 60 40 Stimulation mit Gonadotropinen 20 0 1 2 3 4 5 6 7 8 Behandlungsmonate 9 10 11 12 Bestimmen Sie den klinischen Schweregrad der Ovarialinsuffizienz ! unfruchtbar fertile Phase Basaltemperaturkurve Baby comp Messung des LHpeaks im Urin - Diagnostischer Zyklus „zuhause“ (BTK, LH-Kits, - Diagnostischer Zyklus „in der Praxis“ Persona) (US-Kontrollen, Bestimmung von Estradiol, LH und Progesteron) 1. Schritt Der diagnostische Zyklus 1. Follikulometrie (ab dem 10. Zyklustag) Ovulation 21 19 17 Corpus luteum 15 8 9 10 11 12 Zyklustage 13 14 Der diagnostische Zyklus Zykluskontrollbogen Diagnostik der Lutealinsuffizienz 1. Mittelwert von P < 10 ng/ml (Bestimmung 6. 8, 10 Tage nach LH- Peak) 2. P < 10 ng/ml an Tag 21 – 23 des Zyklus 3. Lutealer E2- Peak < 150 pg/ml 30,0 20,0 15,0 10,0 5,0 MW P [ng/ml] 19 17 15 13 11 9 7 0,0 5 P[ng/ml] 1x 25,0 Klären Sie frühzeitig die Tubenfunktion ab ! Goldstandard : Diagnostische Laparoskopie mit Chromopertubation + Hysteroskopie Hysterosalpingographie (HSG) Hysterosalpingographie (HSG) Hystero-Kontrastsonographie (HyCoSy) Hysterosalingo-KontrastHysterosalpingoscintigraphie (HSS) Sonographie (HyCoSy) Eine Tubendiagnostik sollte bei Auffälligkeiten sofort, spätestens aber nach 3-4 Zyklen durchgeführt werden Klären Sie immer die Schilddrüsenfunktion ab ! Alle Schilddrüsendysfunktionen können zu Sterilität und Abortneigung führen !!! Hypothyreose Hyperthyreose TSH TSH Hyperprolaktinämie Zyklusstörungen Pubertas tarda Aborte Zyklusstörungen Aborte L-Thyroxin (einschleichend dosieren) Thyreostatika (nach internistischer Abklärung) Bereits subklinische Formen sollten behandelt werden ! Einstellen des basalen TSH in den Normalbereich (0.4 – 2 mIU/l) Andrologische Diagnostik Spermiogramm : O A T Spermiendichte, Beweglichkeit, Morphologie ligo stheno teratozoospermiesyndrom „zu wenige“ „zu langsam“ „zu viele tote“ Kryptozoospermie nur vereinzelte Spermien im Ejakulat Azoospermie keine Spermien im Ejakulat Akrosomenreaktion : Eine fehlende Akrosomenkappe führt zur Unfähigkeit in die Oozyte einzudringen. Genetische Faktoren : Azoospermiefaktor (AZF) Mikrodeletionen auf dem Y-Chromosom Zystische Fibrose (CF) häufig bei bilateraler Agenesie des Ductus deferens Globozoospermie Wo brauchen wir rationelle Diagnostik ? • Abklärung von Zyklusstörungen und Ovarialinsuffizienz • Abklärung bei Kinderwunsch • Abklärung bei zyklusabhängigen Erkrankungen Prädilektionsphasen für Zyklusabhängige Erkrankungen 35 LH LH FSH (mIU/ml) 30 Ovulation 25 20 15 FSH 10 5 0 1 2 3 4 350 30 P 300 P (ng/ml) 25 250 20 15 200 E2 150 10 100 5 50 0 0 -14 -10 -6 -2 2 6 10 Tage vom LH- Peak 14 -6 -4 -2 0 2 4 6 Tage vom Beginn der Blutung E2 (pg/ml) 35 Zyklusabhängige Erkrankungen n=500 (mit Zykluskontrolle) • • • • • • • • • • • Dysmenorrhoe Prämenstruelles Syndrom Katameniale Epilepsie Zyklusabhängiges Fieber Akute intermittierende Porphyrie Migräne Kopfschmerz Pneumothorax Katameniales Asthma Thrombopenie Blutige Tränen • • • • • • • Hyperventilationssyndrom Angioneurotisches Ödem Urticaria Oedeme Hyperlipidämie Lupus erythematodes Rheumatoide Arthritis Zyklusabhängige Erkrankungen Bei jeder chronischen Erkrankung sollte nach zeitlichem Muster des Auftreten gefragt werden Bei Frauen muss nach Zyklusabhängigkeit gefragt werden Bei Verdacht auf Zyklusabhängigkeit Identifizierung von Leitsymptomen und Zykluskontrolle Diagnostik Zyklusabhängiger Erkrankungen Voraussetzung für die Diagnose „zyklusabhängige Erkrankung“ ist : Identifizierung von Leitsymptomen Graduierung der Symptome (0-6) Aufzeichnung der Symptome Dokumentation des Zyklus (endokrine Parameter) Korrelation endokriner Parameter mit Symptomen Verschwinden der Symptome nach Ausschaltung des Zyklus Wo brauchen wir rationelle Diagnostik ? • Abklärung von Zyklusstörungen und Ovarialinsuffizienz • Abklärung bei Kinderwunsch • Abklärung bei zyklusabhängigen Erkrankungen • Abklärung in der Postmenopause vor HRT • Abklärung vor Kontrazeption Hormonuntersuchung vor HRT • Bestimmung von FSH (AMH) und E2 zur Ermittlung des Menopausestatus • ist nicht erforderlich Hormonuntersuchung vor Kontrazeption • Hormonbasisdiagnostik und weiterführende Diagnostik vor Kontrazeption • ist nur bei klinischem Verdacht (Hyperandrogenämie, Zyklusstörung) erforderlich • Thrombophilie-Screening: • nur bei positiver Anamnese Zusammenfassung Was ist das Schwerste von allem? Was Dir das Leichteste dünket: mit den Augen zu sehen, was vor den Augen Dir liegt J. W. von Goethe
