Therapie bei Primärer Ovarialinsuffizienz - event
Werbung
Jahrestagung 2013 der ÖQUASTA Igls September 2013 Labordiagnostik in der Reproduktionsmedizin Was braucht der Kliniker ? L. Wildt Univ.Klinik für Gynäkologische Endokrinologie und Reproduktionsmedizin Department für Frauenheilkunde Medizinische Universität Innsbruck Probleme in der Praxis • • • • • • Zyklusstörungen PCO und Ovarialinsuffizienz Infertilität Klimakterium und Postmenopause Endometriose Blutungsstörungen 10 % 20 % 15 % 20 % 10 % 20 % 70 % der Probleme in der frauenärztlichen Praxis sind Probleme der Endokrinologie und Reproduktionsmedizin Programm • Rationelle Diagnostik und Therapie bei Zyklusstörungen und Ovarialinsuffizienz • Sterilitätsbehandlung und ART • Klimakterium und Postmenopause Der Zyklus der Frau Ovulatio n LH mIU/ml P ng/ml 35 30 LH 300 250 P 200 25 20 150 E2 15 100 10 50 5 0 0 Konzeptionswahrscheinlichkeit bei einmaligem Verkehr 0.5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 1 4 8 12 16 Zyklustag 20 24 28 E2 pg/ml Wildt et al 1995 Neuroendokrine Kontrolle der Ovarialfunktion ZNS Hypothalamus Intern Nebenniere Schilddrüse Stoffwechsel Extern Licht Stress Umwelt GnRH Hypophyse Inhibin Activin FSH LH Ovar E2 Ovarialinsuffizienz Störung der Follikelreifung und der Hormonsekretion mit Subfertilität und Zyklusstörungen Betroffen sind zumindest zeitweise 20 – 40 % der weiblichen Bevölkerung im reproduktionsfähigen Alter Klinik der Ovarialinsuffizienz Sterilität Subfertilität Prämenstruelles Syndrom normaler Zyklus Corpus luteum Insuffizienz Dysfunktionelle Blutungen Endometriumshyperplasie Osteoporose Anovulation Amenorrhoe zunehmender Schweregrad als Zeichen pathophysiologischen Kontinuums Ovarialinsuffizienz Pathophysiologie Primäre Ovarialinsuffizienz Hypothalamische Ovarialinsuffizienz Hyperprolaktinämische Ovarialinsuffizienz Hyperandrogenämische Ovarialinsuffizienz PRL T FSH LH basale Hormone normal Prolaktin Testosteron DHEAS Zusätzlich: Insulin/Glucose, AMH, SD-Hormone Hormonbasisdiagnostik • Blutabnahme am Vormittag Tag 3- 7 des Zyklus (kein Follikel > 10mm) • Bestimmung von LH, FSH, Prolaktin, Testosteron, SHBG (FAI), DHEAS, AMH, TSH, fT3, fT4, SD-AK • Bei gleichzeitiger Bestimmung von Insulin/Glucose: Nüchternabnahme und Berechnung des HOMA- Index Ovarialinsuffizienz Pathophysiologie Primäre Ovarialinsuffizienz FSH > 25 mIU/ml FSH LH AMH Definition - POF • Vor dem 45. Lebensjahr – primary ovarian failure (POF) - Häufigkeit: ~ 5% (WHO 1996; Santoro, 2003) • Erliegen der Ovarialfunktion vor dem 40. Lebensjahr - Häufigkeit: ~ 1-3% (Coulam et al,1986; Anastil et al, 1998; Laml et al, 2000) • Vor dem 35. Lebensjahr - Häufigkeit: ~ 0,3% (Coulam et al, 1986) • Vor dem 30. Lebensjahr - Häufigkeit: ~ 0,1% (Coulam et al, 1986) Ätiologie der primären Ovarialinsuffizienz • • Anlagestörungen Gonadenagenesie • • • • • Chromosomale Störungen X0 Gonadendysgenesie XY Gonadendysgenesie XX Gonadendysgenesie Mosaike, Fragile X-Prämutation • • • • • • • Autoimmunerkrankungen Polyglanduläres AutoimmunSyndrom Typ I Polyglanduläres AutoimmunSyndrom Typ II (SchmidtSyndrom) Autoantikörper Autoimmunoophoritis • • Stoffwechselstörungen Galaktosämie • • • • Resistenz Resistant Ovary Syndrome LH/FSH Rezeptor-Mutationen LH/FSH Mutationen • • • Enzymdefekte 17alpha-Hydroxylase-Mangel 17-20 Lyase- Mangel • • • Infekte Mumps-Oophoritis Virusinfekte • • • • • • • Noxen Chemotherapie Radiatio Polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffe Therapie bei Primärer Ovarialinsuffizienz Bis zum 50. Lebensjahr: HRT oder orales Kontrazeptivum Danach: wie im normalen Klimakterium Bei Kinderwunsch: Eizellspende. DHEA? Ovarialinsuffizienz Pathophysiologie Primäre Ovarialinsuffizienz FSH LH Hypothalamische Ovarialinsuffizienz basale Hormone normal Hypothalamische Ovarialinsuffizienz Primäre Amenorrhoe Sekundäre Amenorrhoe Tumor Kallmann-Syndrom Mutationen Perinatales Trauma Stress Anorexie Pubertas Tarda Idiopathisch Allgemeinerkrankung Leistungssport Hämochromatose Schweregrad der Hypothalamischen Ovarialinsuffizienz Gestagentest (10 mg MPA/d für 10 Tage) Blutung Keine Blutung Clomiphen-Test GnRH-Test (100 mg/d Tag 5-9) 100 µg iv Blutung Grad 1 Keine Blutung Grad 2 Adult Grad 3a Puberal 3b Fehlend 3c Leyendecker 1981,Mattle & Wildt JRE Gestagentest = Östrogenbioassay 90 80 70 60 50 40 30 E2 pg/ml 20 10 0 3c 3b 3a 2 1 Schweregrad der Hypothalamischen Ovarialinsuffizienz Gestagentest (10 mg MPA/d für 10 Tage) Blutung Keine Blutung Clomiphen-Test GnRH-Test (100 mg/d Tag 5-9) 100 µg iv Blutung Grad 1 Keine Blutung Grad 2 Adult Grad 3a Puberal 3b Fehlend 3c Leyendecker 1981,Mattle & Wildt JRE Therapie bei hypothalamischer Ovarialinsuffizienz 1. Patientin ohne aktuellen Kinderwunsch: orales Kontrazpetivum (Vermeidung ungewollter Schwangerschaft bei spontaner Normalisierung) HRT Zur Osteoporoseprophylaxe, (Peak Bone Mass), Calcium Vit D 2. Patientin mit Kinderwunsch: Clomiphen (Cave Mehrlinge) Zyklomattherapie (pulsatil GnRH) low- Dose Stimulation mit Gonadotropinen Opiatantagonisten Naltrexon Ovarialinsuffizienz Pathophysiologie Primäre Ovarialinsuffizienz Hypothalamische Ovarialinsuffizienz Hyperprolaktinämische Ovarialinsuffizienz PRL FSH LH basale Hormone normal Prolaktin Ausschluss der Makroprolaktinämie Identifizierung durch Chromatographie oder PEGFällung. Macht 30 % der Hyperprolaktinämien aus. Keine Behandlung erforderlich Prolactin (μg/L) • Monomeric Monomeric and macro Fraction Rodriguez Espinosa et al. Gestion del laboratorio clínico MAPFRE Ed. Madrid 2000. Macroprolactinaemia Fraction Fraction Prolactin (μg/L) Makroprolaktin ist biologisch inaktiv. Column chromatography of prolactin molecules in four women Prolactin (μg/L) • • Beispiel: 100 ng/ml Prolaktin Nach Fällung 20 % = 20 ng/ml Prolaktin Normalbefund Grenzwert 25 ng/ml Prolaktinmoleküle können im Serum als Monomere, in aggregierter Form oder an Gamma-Globuline gebunden zirkulieren. Aggregiertes und gebundenes Prolaktin wird als Makroprolaktin bezeichnet Prolactin (μg/L) • Macro and monomeric Fraction Prolactinom Prolactin: > 100 ng/ml Pseudoprolactinom < 100 ng/ml Dopaminag. Prolactin: Tumorgröße Klingmüller 2008 Therapie bei Hyperprolaktinämie - unabhängig vom Kinderwunsch - 1. Dopaminagonisten - Bromocriptin (Parlodel) - Cabergolin (Dostinex) - Quinagolid (Norprolac) - Kombination mit COC oder HRT 2. Neurochirurgisch - Nur bei therapierefraktärem Makroprolaktinom 3. Bei psychopharmaka-induzierter Hyperprolaktinämie und Oligo-Amenorrhoe: HRT oder COC Ovarialinsuffizienz Pathophysiologie Primäre Ovarialinsuffizienz Hypothalamische Ovarialinsuffizienz Hyperprolaktinämische Ovarialinsuffizienz Hyperandrogenämische Ovarialinsuffizienz PRL T FSH LH basale Hormone normal Prolaktin Testosteron DHEAS Hyperandrogenemia and PCO... Irving Freiler Stein Michael S. Leventhal . American Journal of Obstetrics and Gynecology 1935;29:181-91 Clinical signs: Obesity, amenorrhea, polycystic ovaries, infertility, endometrial hyperplasia and carcinoma, diabetes...... Konsens und Dissens beim PCOSyndrom • NIH- Kriterien (1990) • Rotterdam-Kriterien (2003) • Chronische Anovulation • Oligo- oder Anovulation • Klinische und biochemische Zeichen des Hyperandro genismus und Ausschluss anderer Ursachen • Klinische und biochemische Zeichen des Hyperandrogenismus Polycystische Ovarien (1) >12 2-9 mm, Volumen > 10 ml Beide Kriterien müssen erfüllt sein • 2 von 3 Kriterien müssen erfüllt sein Zwei Zell Theorie der ovariellen Östrogenbiosynthese LH FSH Kapillare Azetat Theka Testosteron Basal Membran Aromatase Granulosa Antrum Östradiol Hypothalamus LH Hypophyse FSH Östrogene (azyklisch) Fettgewebe ACTH PRL ? AASH ? Androgene NNR Ovar Hyperinsulinemia AMH chronische Anovulation nach Yen, Hammerstein Der Circulus vitiosus des PCO- Syndroms INSULIN Testo LH / FSH Sonographie der Ovarien Polyzystisch oder polyfollikulär? Testosteron RIA oder GCMS >= 0.4 ng/ml 45 Normal N= 200 40 Androgenized n= 800 35 % 30 25 20 15 10 5 0 <0.1 0.10.2 0.20.3 0.30.4 0.40.5 0.50.6 0.60.8 0.8-1 1-1,2 Testosterone ng/ml 1.21.4 1.41.6 1.61.8 1,82,0 Wildt 1995 Griesmacher & Seger Die Hyperandrogenämische Ovarialinsuffizienz - Regulation des SHBG - Stimulation Hemmung Östrogene Testosteron T3, T4 Insulin SHBG Hypothyreose Insulinresistenz Free Androgen Index (FAI) in Hirsute Women Free Androgen-Index (T/SHBG) Nicht Hirsut (n=400) Hirsut +PCO (n=400) 60 FAI > = 4 µg DHT/dl 50 % 40 30 20 10 0 <1 2,00 3 4 5 Wildt 1995 6 Prolaktin level Distribution in Women with PCOD (n=800) % of Patients 30 25 20 15 10 5 0 5 10 15 20 25 30 35 40 50 60 Prolaktin ng/ml Wildt et al 2008 Ätiologie der Hyperandrogenämie und des PCO-S • Insulin-Resistenz • Adrenal ovarielle Enzymdefekte • • • • • • • Hormonproduzierende Tumoren Ovarielle Rezeptordefecte (LH/FSH) Androgen-Rezeptor: CAG- repeats Schilddrüsenfunktionsstörungen Anormale venöse Drainage des Ovars Umweltfaktoren (3ß-HSD Inhibitoren) Idiopathisch Häufigkeitsverteilung des Index N = 1600 100 Ergebnisse des ACTHTests: 80 60 Heterozygot: 40 18% Erwartet: 2% Late Onset AGS: 1.1 % 20 0, 06 0, 05 0, 04 5 0, 02 5 0, 01 5 0, 00 0, 00 05 0 Mattle & Wildt, J.ReprodMedEndo 2006 ACTH- Test zum Screening auf Heterozygotes AGS Calculation of Index: 1.Calculation of: Δ1 [17OHP15] – [17OHP0] Δ2 [17OHP30] – [17OHP0] Σ Δ1 + Δ2 2.Calculation of: Δ1 [F 15 ] – [F0 ] Δ2 [F 30] – [F0] Σ Δ1 + Δ2 3. Calculation of: ΣΔ17OHP x 1.096 ΣΔ F Methode n.Lejeune-Lenain 1981 2mg Dx am Abend vorher Mattle & Wildt, J.ReprodMedEndo 2006 Pathogenese von Insulinresistenz und Hyperandrogenämie beim PCO Insulin-Resistenz Chronisch erhöhte Insulinspiegel im Serum Stimulation der Stroma- und Thekazellen im Ovar – Follikel-Survival (über Insulin- und GF-Rezeptorcrosstalk) Akanthosis nigricans Hyperandrogenämie Barbieri & Ryan AmJOG 147: 90 (1983) IGF-1 C-Peptid Screening for IR with fasting insulin • Lower- and upper- cut-offs yield 3 risk categories • Women with fIns between 7 and 13 mU/l require further evaluation with oGTT oGTT • • Cut-off <7mU/l: Sens: 92.19%, Spec. 59.04% Cut-off > 13mU/l: Spec. 93.98%, Sens. 56.25% Seeber, Lunger &, Wildt 2012 PCO- Syndrom Diagnostik: 1. Klinische Untersuchung und Dokumentation 2. Sonographie der Ovarien 3. Hormonbasisdiagnostik: LH, FSH, Prolaktin, Testosteron, SHBG, FAI, DHEAS,AMH, SDHormone - basales Insulin + Glucose (HOMA-Index) 4. Funktionsdiagnostik: oGTT, ACTH- Test, Tagesprofil 5. Bei Verdacht: Molekulargenetik, Organvenenkatheter Konsens und Dissens beim PCOSyndrom Therapie a. kein Kinderwunsch b. Kinderwunsch Differentialdiagnose der Ovarialinsuffizienz FSH LH LH/FSHRatio SD, AMH Insulin, Glucose Prolaktin erhöht Primär Nicht erhöht Hypothalamisch Testosteron SHBG DHEAS erhöht Hyperprolaktinämisch erhöht Hyperandrogenämisch Zusammenfassung Was ist das Schwerste von allem? Was Dir das Leichteste dünket: mit den Augen zu sehen, was vor den Augen Dir liegt J. W. von Goethe Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit
