Gesamtpräsentation zum Öffnen/Download

EVIDENCE
Ergebnisse der ersten prospektiven,
randomisierten, kontrollierten
Interferon-beta 1a –Vergleichsstudie
16-Monats-Daten
EVidence for Interferon Dose-response: European-North American Comparative Efficacy Study
H. Panitch et al., Neurology 2002, 59 :1496-1506;
CMSC-Präsentation, San Diego 2003
1
EVIDENCE Studienzentren
USA
36 Zentren
443 Patienten
B.Apatoff, B.Arnason, C.T. Bever Jr., C.Blake, D.Bourdette, J.Bowen, S.Brod, J.Carter,
P.Coyle, A.Cross, P.Dunne, C. Ford, G.Garmany, D.Goodin, B.Hurwitz, N.Kachuck,
M.Kaufman, C.Markowitz, D.Mattson, A.Miller, G.W.Mitchell, H.Moses, L.Myers,
H.Panitch, M.A.Picone, K.Rammohan, P.Riskind, J. Rose, J.Rosenberg, H.Rossman,
S.Schwid, J.Simsarian, W.Tyor, S.Van Den Noort, T.Vollmer, B.Weinshenker, J. Wendt.
Kanada
5 Zentren
73 Patienten
P.O’Connor ,Y.Lapierre, L.Metz, J.Hooge, G. Rice.
Europa
15 Zentren
161 Patienten
A.G.Beiske (Norwegen), T.Berger (Österreich), B.Brochet (Frankreich), A.S.Compston
(GB), C.Confavreux (Frankreich), G.Edan (Frankreich, M.Färkkilä (Finnland), R.Hohlfeld
(Deutschland), E.Mauch (Deutschland), K.M.Myhr (Norwegen), J.Palace (GB), E.Roullet
(Frankreich), M.Sandberg (Schweden), M.K. Sharief (GB), C.A. Young (GB).
2
EVIDENCE - Ziele

Nachweis der klinischen Überlegenheit von
Rebif ® 44µg x3 im Vergleich zu Avonex®
gemäß „Orphan Drug Act“

Aufhebung des „Orphan Drug Status“ von Avonex®

Beschleunigte Rebif ® -Zulassung in den USA

Nachweis der IFN-beta 1a-Dosisabhängigkeit
3
EVIDENCE - Studiendesign

Prospektive, offene, Untersucher–geblindete randomisierte,
kontrollierte, IFN-beta 1a Vergleichsstudie

Behandlungsgruppen:
Rebif ®
Avonex ®

44µg x 3 s.c. / Woche
30µg x 1 i.m. / Woche
Studiendesign und statistische Auswertung wurde vorab
gemäß den Anforderungen des „Orphan Drug Act“ mit FDA
abgestimmt
4
Patienten Einschlusskriterien

Schubförmige MS mit 2 Schüben in den
vergangenen 2 Jahren

EDSS 0 - 5.5

Alter: 18 - 55 Jahre

> zwei T2- Herde im MRT

stabiler klinisch neurologischer Befund über vier
Wochen vor Studienbeginn
5
Patienten Ausschlusskriterien

Interferon-Vorbehandlung

Andere immunmodulatorische oder
immunsuppressive Vorbehandlungen

Steroidanwendung innerhalb von 28 Tagen vor
dem ersten Studientag

Schwere Allgemeinerkrankungen
6
EVIDENCE-Studiendesign
Nachbeobachtung
W 48
Nachbeobachtung
W 72
Behandlungsphase zum primären Endpunkt
Randomisierung
Rebif 44µg 3x/Woche sc
n=339
n=338
Avonex 30µg 1x/Woche im
Wochen
-4
0
(Studientag 1)
4
8
12
16
20
24
36
48*
60
72*
monatliche Patientenkontakte
MRT
neurologische Untersuchungen alle 3 Monate (EDSS, FS)
7
* W 48, 72 nur T2-MRT
Patientenverteilung über 72 Wochen
Patientenauswahl
767
Randomisiert
677
90
30µgx1
338
44µgx3
339
Studie beendet
W 48 Studie beendet
315 (93%)
ausgeschieden
24
ausgeschieden
16
319 (94%)
19
W 72 weiter behandelt
299 (88%)
Nicht Randomisiert
13
weiter behandelt
306 (91%)
8
Neurologische und Demographische Basisdaten
Rebif
n = 339
Avonex
n = 338
Alter
38,3
37,4
p = 0,18
Dauer der MS (Jahre)
6,5
6,7
p = 0,59
Frauen
74,9%
74,6%
p = 0,97
EDSS
2,3 (2,0)
2,3 (2,0)
p = 0,99
Schubrate, 2 Jahre
2,6 (2,0)
2,6 (2,0)
p = 0,44
Anzahl CU-MRT-aktive
Läsionen
2,4 (1)
2,9 (1)
p = 0,89
Anzahl T2 aktive Läsionen
1,2 (0)
1,1 (0)
p = 0,73
Anzahl T1 Gd+ Läsionen
1,9 (0)
2,5 (0)
p = 0,51
Patienten mit
CU-MRT-Aktivität
55,1 %
54,8 %
p = 0,94
(Median) Keine signifikanten Unterschiede in den Basisdaten der Behandlungsgruppen !
9
EVIDENCE Studienendpunkte

Primärer Endpunkt:


Sekundäre Endpunkte:




Relativer Anteil der schubfreien Patienten nach 24 Wochen
(Odds Ratio)
Anzahl “Combined Unique” – Läsionen / Patient / Scan im MRT
Schubrate
T2 MRT - Aktivität
Tertiäre Endpunkte



Anzahl aktiver T1 Läsionen
Relativer Anteil der Scans mit Aktivität
Relativer Anteil der Patienten ohne Aktivität
10
Therapieeffekte auf die Schubaktivität
11
Kaplan-Meier Analyse
Kumulierte Schubwahrscheinlichkeit (ITT)
70
Avonex 30mg x1
60
Kumulative
Schubwahrscheinlichkeit der
Patienten (%)
48%
50
56%
40
Rebif 44mg x3
30
20
Hazard ratio 0,70
p = 0,002
10
0
0
8
16
24
32
40
48
Wochen
56
64
72
80
12
Primärer Studienendpunkt:
Relativer Anteil schubfreier Patienten
Woche
24
Woche
48
Woche
72
Avonex®
Rebif ®
Schubfreie
Patienten
63,3 %
74,9 %
Patienten mit Schub
36,7 %
25,1 %
Schubfreie
Patienten
52 %
62 %
Patienten mit Schub
48 %
38 %
Schubfreie
Patienten
48 %
56 %
Patienten mit Schub
52 %
HR
P= 0,001
0,63
P= 0,009
0,70
P= 0,003
0,70
44 %
HR = Hazard Ratio, Cox proportional hazards model 13
Verdoppelung der Zeit bis zum ersten Schub
Avonex
6,7
+ 6,8 Monate
Rebif
13,5
0
5
10
Hazard Ratio 0,70, p=0,002; 40th Percentile
15
14
Reduktion der Schubrate
jährliche Schubrate
1
0,75
-26%
-15%
-17%
0,5
44µgx3
30µgx1
0,25
0
Woche 24
Woche 48
Ende
p=0,022
p=0,093
p=0,033
15
n Patienten
Anzahl der Patienten mit Schüben
200
150
Rebif
Avonex
100
50
0
0
1
2
Anzahl der Schübe
3
>3
16
Therapieeffekte auf die
Progression der Behinderung
17
Tage
Zeit zur Progression der Behinderung um
1 EDSS Punkt (ITT)
400
337
300
200
256
247
166
44ugx3
30ugx1
100
0
10te %ile
15te %ile
HR 0,93 (0,64-1,36) p=0,71 (bestätigt nach 3 Monaten), Cox Proportional Hazards Model 18
Tage
Einfluss auf Behinderung
400
30ugx1
300
200
Rebif 44
Avonex
11.1
8.4
Antei Patienten mit Progression
(Bestätigt nach 3 Monaten)
16%
17%
Mittlere EDSS-Änderung
(Median)
Bandbreite
0 (0)
-3,0 / 6,5
0,1 (0,0)
-3,0 / 4,0
Mittlere AI-Änderung (Median)
Bandbreite
0,3 (0)
-12 / 56
0,4 (0)
-6 / 30
44ugx3
337
Zeit zur Progression um 1
EDSS-Punkt (15th %ile)
256
247
166
100
0
10te %ile
15te %ile
Bestätigte Progression
um 1 EDSS, ITT
HR 0,93 (0,64-1,36) p=0,71 (bestätigt nach 3 Monaten),
Cox Proportional Hazards Model
20
Therapieeffekte auf die MRT-Aktivität
21
MRT-Aktivität Woche 24
Anzahl Läsionen
Anzahl Läsionen pro Patient und Scan (Mittelwert)
1,4
1,2
Avonex
1,2
Rebif
1
1
0,8
0,8
0,6
0,6
0,6
0,4
0,3
0,2
0
CU
T2
T1 Gd+
Rebif vs. Avonex p <0,0001 für alle Parameter
22
MRT-Aktivität Woche 24
Anzahl Läsionen
Anzahl Läsionen pro Patient und Scan (Median)
0,35
0,3
Avonex
0,3
Rebif
0,25
0,2
0,2
0,2
0,2
0,15
0,1
0,05
0
0
0
CU
T2
T1 Gd+
Rebif vs. Avonex p <0,001 für alle Parameter
23
MRT-Aktivität
Anzahl T2-aktive Läsionen pro Patient und Scan
Anzahl Läsionen
2
1,8
p <0,001 für alle Vergleiche
1,6
1,4
1,2
Rebif
Avonex
1
0,8
0,6
0,4
0,2
0
0- 24
0- 48
Ende
Mittelwert
0- 24
0- 48
Median
Ende
Daten Woche-24 basierend auf 6 Scans, Woche-48 und Ende basierend auf 2 Scans
24
% Patienten ohne Aktivität
Anteil der Patienten ohne T2-aktive Scans
100
80
44µg x3
+ 31%
30µg x1
+ 29%
+ 34%
60
40
20
0
Woche 24
Woche 48
Ende
P<0,001 zu allen Zeitpunkten
25
EVIDENCE
Sicherheit und Verträglichkeit
26
Nebenwirkungen
% Patienten, die Symptom mindestens einmal
in 48 Wochen berichten
Rebif
Avonex
p-Wert
Grippeähnliche Symptome
45
53
0,031
Myalgie
13,9
14,2
0,912
Fieber
5,6
8,3
0,177
Spastik
3,5
6,8
0,058
Depression
17,7
21,7
0,209
27
Nebenwirkungen
% Patienten, die Symptom mindestens einmal berichten
Rebif
Avonex
p-Wert
Injektionsstellenreaktionen
Entzündungen
Rötungen
84,7
34
17,7
33,2
8,6
2,7
<0,001
<0,001
<0,001
Leberwerterhöhungen
ALT, WHO Grad 3
AST, WHO Grad 3
18
3,2
0,9
9,8
1,8
0,9
0,003
0,326
>0,99
Blutbildveränderungen
WHO Grad 3
13,6
0,9
5,3
0,9
0,001
>0,99
28
Therapieabbrüche durch Nebenwirkungen
Anzahl Ereignisse
6
6
5
Rebif
Avonex
4
4
3
3
3
2
2
1
1
0
0
Grippesymptome
WBC-Reduktion
Depression
Leberwerterhöhung
lokale Reaktionen
29
Antikörperbildung
Rebif
N=336
Avonex
N=330
Bindende Antikörper
63%
15%
Neutralisierende Antikörper
(>20 NU/ml)
26%
3%
Neutralisierende Antikörper W72
(>20 NU/ml)
21%
3%
30
% schubfrei
Schubfreie Patienten Studienende
p= n.s.
65
60
55
50
45
40
35
30
30µg
44 NAb +
44µg NAb 31
Kaplan-Meier Analyse - Schubwahrscheinlichkeit (ITT)
Kumulative Schubwahrscheinlichkeit (%)
Avonex vs Rebif NAb+ vs Rebif NAb–
50
30 mg qw
40
NAb-
44 mg tiw
30
NAb+
20
10
0
0
4
8
12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 Wochen
32
EVIDENCE
Zusammenfassung
33
EVIDENCE - Zusammenfassung

Es sind keine wesentlichen, dosisbegrenzenden Nebenwirkungen
aufgetreten.

Schwerwiegende Nebenwirkungen traten selten und in beiden
Gruppen gleichverteilt auf.

Die Raten neutralisierender Antikörper waren unter der Rebif
Therapie höher nehmen aber im Therapieverlauf ab.
Im Studienzeitraum wurden die klinischen Parameter (Schübe,
Progression) nicht beeinflusst
34
EVIDENCE - Zusammenfassung

Die Daten erfüllen die Anforderungen der FDA durch Nachweis
der klinischen Überlegenheit gemäß des „Orphan Drug Act“

Die Rebif® 44µg x3 - Therapiegruppe zeigte statistisch signifikante
Vorteile bezüglich des primären sowie aller sekundären und
tertiären Ergebnisparameter nach 24, 48 und 72 Wochen
Beobachtung:


Anteil schubfreie Patienten

Zeit bis zum ersten Schub

CU, T2, T1 - Aktivität im MRT
Der signifikante Wirksamkeitsvorteil bleibt über die
Gesamttherapiedauer erhalten
35
Schlussfolgerungen

Die erhöhte Wirksamkeit von Rebif 44µg x3 verglichen mit Avonex
30µg x1 bleibt über 16 Monate erhalten

Patienten die von der niedrig dosierten Einmalgabe auf die hohe
Dosis dreimal wöchentlich umgestellt werden, zeigen signifikant
gebesserte Schub und MRT-Ergebnisse

Die Zunahme an Wirksamkeit ist nicht mit dosislimitierenden
Nebenwirkungen assoziiert

Die Risiko / Nutzen-Analyse zeigt Vorteile für Rebif 44, sowohl in der
Vergleichsphase als auch nach der Umstellung des Therapieregims
36