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PRISMS
4-Jahres-Ergebnisse
PRISMS : Prevention of Relapses and Disability by
Interferon-beta 1a subkutaneously in Multiple Sclerosis
PRISMS Study Group (Hughes et al.) Neurology 2001; 56:1628-1636
Design und Basisdaten
PRISMS
Studiendesign und Patientenverteilung
Rebif 44 µg x 3
184
167
Plazebo
148
67
215
87
187
85
Rebif 22 µg x 3
189
Studienstart
167
2 Jahre
90%
76
154
230
4 Jahre
79,5%
Statistische Analyse
Original ITT
Beschreibung
Vorteil
Nachteil
3 Gruppen
(P, 22, 44)
wie ursprünglich
randomisiert
die Original gruppen bleiben
erhalten
Bias gegen die
Behandlung
Vergleich
Haupt-Wirkungs zwischen Plazebo
Model
in Jahr 1/2, und 22
und 44 (Jahr 1-4)
4-Behandlungsgruppen-Modell
4 Gruppen (P/22,
P/44, 22, 44)
verglichen am
Ende der 4 Jahre
bester Vergleich
der Effekte
zwischen
Plazebo und
Verum
bester Vergleich
frühe gegen
späte
Behandlung
Carry over
Effekte,
Mischung aus 2
und 4 Jahre
Behandlung
geringe
Patientenzahl in
den Gruppen
P/22 und P/44
Patienteneinschlußkriterien
• Gesicherte Diagnose einer schubförmigen MS
• EDSS 0 - 5,0 (beeinträchtigte und behinderte Patienten)
• Mindestens 2 Schübe in den letzten 2 Jahren
• Stabiler neurologischer Zustand in den 4 Wochen vor
Therapiebeginn
• Keine vorangegangene Interferon-, CyclophosphamidTherapie oder Bestrahlung
• Keine Azathioprin-, Cyclosporin A- oder andere immunsuppressive Therapie im Jahr vor Studieneintritt
Basisdaten zu Beginn des 3. Behandlungsjahrs
Plazebo/
22 x3
Plazebo/
44 x3
8,5
7,6
10.0
9.9
EDSS (Mittel)
3,0
2,6
2,7
2.7
Schübe in 2 Jahren
Mittel
2,6
2,6
1.8
1.7
0,5
0,4
0,2
0,2
40%
39%
29%
28%
BOD (Mittel)
3949
4091
2975
3442
T2-Aktivität
(Median)
3,0
3,5
1,0
0,5
MS Dauer (Mittel)
EDSS-Änderung
(Mittel)
Bestätigte
Progression in
2 Jahren
Rebif 22 x3 Rebif 44 x3
Beeinflussung der Schubaktivität
Reduktion der Schubrate nach 4 Jahren
ITT-Analyse
p < 0,025 in Jahr 3+4
1,2
1
1,02
p < 0,001
p < 0,001
Schübe pro Jahr
- 22 %
0,8
0,8
- 29 %
0,72
0,6
0,4
0,2
0
Placebo / Verum
Rebif 3x22µg
Rebif 3x44µg
Jahr 1-2 Plazebo + Jahr 3-4 Rebif 22µg x3 oder 44µg x3
Reduktion der Schubrate
Schubrate
2 Jahre
behandelt
1
4 Jahre
behandelt
- 19.2 %
2 Jahre
behandelt
4 Jahre
behandelt
- 32 %
1
p = 0,0004
0,8
0,8
0,6
0,6
0,4
0,4
0,2
0,2
0
0
Plz. / 22 x3
Rebif 22 x3
p = 0,0001
Plz. / 44 x3
Rebif 44 x3
Differenzierung früher / später Therapiebeginn
Schubfreie Patienten nach 4 Jahren
ITT-Analyse
p < 0,001
% schubfrei
p = 0,016
+185%
20
+115%
15
10
5
6,7
14,4
19,0
Placebo/Verum
Rebif 22 x3
Rebif 44 x3
0
Jahr 1-2 Plazebo + Jahr 3-4 Rebif 3x22µg oder 3x44µg
Zeit bis zum 2. Schub
ITT-Analyse, Median
Plazebo/Verum
14,8
p < 0,006
Rebif 22 µg x3
23,1
+ 56%
Rebif 44 µg x3
p = 0,046
31,7
p < 0,001
+ 114%
0
5
10
15
20
25
30
35
Monate
Jahr 1-2 Plazebo + Jahr 3-4 Rebif 22µg x3 oder 44µg x3
Beeinflussung der
Behinderungsprogression
Anteil progressionsfreier Patienten
Behinderungsprogression um 1 EDSS
1.0
Rebif 44 µg x3 vs Plazebo / Rebif Jahr 1-4 : p = 0,047
Rebif 44 µg x3 vs 22 µgx3 Jahr 3-4 :
p= 0,036
0.8
Rebif 44 x3
0.6
Plazebo / 44 x3*
Rebif 22 x3
Plazebo / 22x3 *
0.4
0
1
2
3
Jahre
4
* * Plazebo-Patienten nach 2 Jahren umgestellt auf Verum 22 µg x3 oder 44 µg x3 Rebif
Zeit zur ersten Progression um 1 EDSS
(ITT-Analyse 40 % Perzentile)
Plazebo / Verum
24,2
Rebif 22µg x3
35,9
p = 0,047
Rebif 44µg x3
42,1
+74%
0
10
20
30
40
50 Monate
Jahr 1-2 Plazebo + Jahr 3-4 Rebif 22 µg x3 oder 44 µg x3
Anzahl Progressionen / Patient und Jahr
Hauptwirkungs-Modell
Progressionen / Pat. u. Jahr
p = 0,001
- 50 %
Zeit zur EDSS-Progression
um 1,0 Punkte:
0,35
0,3
0,34
p = 0,03
0,25
Plazebo
0,2
0,22
0,15
2,9 Jahre
- 23 %
0,17
22 µg x3
0,1
4,5 Jahre
(+ 1,6 Jahre )
0,05
44 µg x3
0
Plazebo
22 µg x3
44 µg x3
5,9 Jahre
( + 3,0 Jahre )
Plazebo =
187 Patienten Jahr 1-2;
Rebif 22 µg x3 =
189 Patienten Jahr 1-2, 252 Patienten Jahr 3-4;
Rebif 44 µg x3=
184 Patienten Jahr 1-2, 254 Patienten Jahr 3-4
Zeit bis zur Behinderungs-Progression
um 1 EDSS-Punkt
(berechnet aus Kaplan-Meier-Analyse)
44 µg x3
5,9
22 µg x3
4,5
+ 3,0 Jahre
+ 1,6 Jahre
2,9
Plazebo
0
2
4
6
Jahre
8
Akkumulierte Behinderung nach 4 Jahren
(IDSS, ITT-Analyse)
p = 0,005 Jahr 3-4
Median AUC
- 47,6 %
400
350
p = 0,14
- 58,5 %
300
p = 0,034
250
200
150
100
50
333,5
268
138,3
Plazebo/Rebif
Rebif 22 x3
Rebif 44 x3
spät beh.
früh beh.
0
hoch + früh behandelt
Beeinflussung der MRT-Aktivität und
Gesamtläsionslast
T2-aktive Läsionen pro Patient und Aufnahme
Jahr 1-4
p = 0,0009
Läsionen
p < 0,0001
4,5
4
4
4
p < 0.0001
3,5
3
2,5
2,6
2
1,5
1,5
1
0,5
0
Plaz. / 22 µg x3
Plaz. / 44 µg x3
22 µg x3
Plaz. / 22 µg x3
Plaz. / 44 µg x3
44 µg x3
22 µg x3
44 µg x3
% Änderung BOD
% Änderung BOD Jahr 1-4
4-Behandlungsgruppen
10
8
6
4
Plazebo / 22 µg x3
9,7
Plazebo / 44 µg x3
22 µg x3
44 µg x3
p = 0,009
7,2
Placebo 3 Placebo3x Rebif 3x22 Rebif 3x44
3,4
2
0
-2
-4
p = 0,011
-6,2
-6
-8
p = 0,003
Sicherheit und Verträglichkeit
Häufigste unerwünschte Ereignisse (UE)
Patienten mit UE in den ersten 3 Monaten
Plazebo
22 µg x3
44 µg x3
Kopfschmerz
43,9 %
47,1 %
54,2%
Grippeähnliche
Symptome
24,1 %
24,9 %
27,2%
Reaktionen an
der Injektionsstelle *
21,9 %
60,8 %
61,9 %
Müdigkeit
15,5 %
14,3 %
18,5 %
Muskelschmerz
8,0 %
12,7 %
13,6 %
Fieber *
6,4 %
13,2 %
11,9 %
* signifikanter Unterschied zur Plazebogruppe.
Zusammenfassung
PRISMS 4-Jahres Ergebnisse
Zusammenfassung
• Die signifikanten Behandlungseffekte bleiben über
4 Jahre erhalten.
• Die hohe Dosis Rebif® 44µg x3 ist 22µg x3 in allen
Hauptendpunkten (Behinderung, Schübe, MRT) im Verlauf
der Behandlung überlegen.
• Die frühe Therapie erzielt, verglichen mit später
beginnender Behandlung, überlegenen Behandlungseffekt.
• Die Raten neutralisierender Antikörper blieben konstant,
reduzierten aber die klinischen- und MRT-Effekte.
PRISMS Study Group (Hughes et al.) Neurology 2001; 56:1628-1636
Schlussfolgerungen aus den
PRISMS-4-Jahresergebnissen
• Bestätigung der Dosis-Wirkungsbeziehung von IFN-beta 1a
– Die signifikante Überlegenheit von Rebif® 44µg x3 im MRT
nach 2 Jahren zeigt sich im 3.und 4. Behandlungsjahr
auch in den klinischen Endpunkten
• Durch die frühzeitige Therapie mit Rebif® 44µg x3 gewinnt
der Patient deutlich mehr Therapieeffekt
PRISMS Study Group (Hughes et al.) Neurology 2001; 56:1628-1636