Hormonell – Aktuell Zypern 2008 Pubertas tarda Ursachen, Diagnostik und Therapie Prof. Dr. Ludwig Wildt Univ. Klinik für gynäkologische Endokrinologie und Reproduktionsmedizin, Medizinische Universität Innsbruck, Österreich Definition vollständiges Ausbleiben oder verzögertes Eintreten der sexuellen Reifung Abklärungsbedürftig, wenn: bis zum 14. Geburtstag die Entwicklung der Brust- und Schambehaarung noch nicht eingesetzt hat oder bis zum 16. Geburtstag die Menarche noch nicht eingetreten ist oder plötzlicher Stillstand der bereits begonnen sexuellen Reifung über mehr als 6 Monate Ursachen ► organische/funktionelle Läsionen im Bereich Hypothalamus und Hypophyse ► Läsionen auf ovarieller Ebene ► konstitutionelle Entwicklungsverzögerung Cave bei Kraniopharyngeomen und allen Tumoren, die den Hypophysenstiel komprimieren → Begleithyperprolaktinämie! Mattle et al 2006 Systemerkrankungen ► Histiocytose X ► Hämochromatose ► Morbus Wilson ► Sichelzellanämie ► Septooptische Dysplasie Kallmann Syndrom 1944 von Psychiater und Genetiker Franz J. Kallmann beschriebenes Syndrom mit: ► olfactogenitale Dysplasie mit Anosmie ► Atrophie der Bulbi olfactorii ► Hypogonadismus ► primäre hypothalamische Amenorrhoe ► evtl. auch Mittelliniendefekte wie Lippen-KieferGaumenspalten, unilaterale Nierenagenesie, Epilsepsie Kallmann Syndrom: Genetik X-chromosomal vererbte KAL-1 Syndrom: inaktivierende Mutation des KAL1 Gens, das für Anosmin kodiert. autosomal dominant vererbte KAL-2 Syndrom: inaktivierende Mutation des KAL2 Gens auf Chromosom 8, welcher für den Rezeptor des FibroblastenWachstumsfaktor 1 kodiert. Trauma und Läsionen von Hypophyse und Hypothalamus ► Schädeltraumen ► entzündliche Prozesse ► Strahlenbehandlung ► ungünstiger Geburtsverlauf mit perinataler Asphyxie Gonadale Ursachen der Pubertas tarda ► Ullrich Turner Syndrom ► XX/XY Gonadendysgenesie ► Inaktivierende Mutationene der Gene, die für LH- und FSH-Rezeptoren kodieren Konstitutionelle Entwicklungsverzögerung ► normaler, verspätet einsetzender und verzögert ablaufender Prozess der Pubertät ► häufigste Ursache der Pubertas tarda ► Ausschlussdiagnose Für Konstitutionelle Entwicklungsverzögerung sprechen: Anamnese und Verlauf Späte Pubertät bei Eltern und Geschwistern Verlangsamtes aber stetiges Wachstum Größe entspricht dem Knochenalter Chronologisches Alter höher als Knochenalter Normales Geruchsempfinden Bildgebende Verfahren Keine Raumforderung im ZNS Ovarien mit Follikeln 0,5 – 1 cm Labor Nicht hypergonadotrop Normaler Karyotyp Euthyreose 24-Stundenmuster der Gonadotropinsekretion, entspricht dem Knochenalter Menarchealter Tochter Korrelation Menarchealter Mutter -Tochter 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 0 5 10 Menarchealter Mutter 15 20 GnRH- Test während der Pubertät Mattle et al 2006 Abklärung bei Pubertas Tarda LH FSH Normogonadotrop Hypogonadotrop Hypergonadotrop Anosmie GnRH-Test MRT Schädel Chromosomenanalyse Ovarialbiopsie Positiv Auffällig XO XX XY Konstitutionell abwarten Neurochirurg Substitution Kallmann-Syndrom Follikel Gonadectomie abwarten Therapie Hypo-/Hypergonadotroper Hypogonadismus •dauernde Östrogen/Gestagensubstitution •pulsatile GnRH Applikation Mattle et al 2006 Therapie Konstitutionelle Entwicklungsverzögerung: •abwartende Beobachtung •Gestagentest •evtl. Ethinylestradiol, Estradiolvalerat, mikronisiertes Estradiol für 3 Monate zur Induktion der Brustentwicklung Wachstumshormontherapie ► bei konstitutioneller Entwicklungsverzögerung nur unwesentliche Zunahme der Endgröße ► bei Turner Syndrom und frühem Beginn Zunahme der Endgröße erreichbar ► bei Wachstumshormonmangel, z.B. nach OP indiziert Zusammenfassung • Berücksichtigung der schwierigen Patientensituation •Vorsicht mir Äußerungen zur Prognose, da keine Daten vorliegend •Zusammenarbeit zwischen Gynäkologen und Pädiatern wesentlich Hormonell – Aktuell Zypern 2008 Das PCO- Syndrom – Eine Erkrankung mit Beginn im Kindesalter L. Wildt Univ.Klinik für gynäkologische Endokrinologie und Reproduktionsmedizin Department für Frauenheilkunde Medizinische Universität Innsbruck Konsens und Dissens beim PCOSyndrom • NIH- Kriterien (1990) • Rotterdam-Kriterien (2003) • Chronische Anovulation • Oligo- oder Anovulation Hyperandrogenämie • Klinische und biochemische Zeichen des Hyperandro genismus und Ausschluss anderer Ursachen • Klinische und biochemische Zeichen des Hyperandrogenismus Polycystische Ovarien (1) Beide Kriterien müssen erfüllt sein • 2 von 3 Kriterien müssen erfüllt sein Etiology of Ovarian Failure in Infertility N= 1000 Primary Hyper prolactinemia Hyperandro- 9% genemia 12 % 45 % 34 % Hypothalamic Hyperandrogenemia and PCO Klinik : Akne Akne, Hirsutismus, Alopezie, Ovarialinsuffizienz Infertilität Polycystische Ovarien Alopezie Hirsutismus % mit Hirsutismus Hirsutismus bei Mädchen in Haupt und Berufsschulen Nürnbergs 16 14 12 10 8 6 4 2 0 Deutsche Migranten 10 11 12 13 14 Alter 15 16 17 18 Konsens und Dissens beim PCOSyndrom Nomenklatur,Pathophysiologie und Diagnostik PCOS bei jungen Mädchen Fetales Imprinting Therapie Konsens und Dissens beim PCOSyndrom • NIH- Kriterien (1990) • Rotterdam-Kriterien (2003) • Chronische Anovulation • Oligo- oder Anovulation Hyperandrogenämie • Klinische und biochemische Zeichen des Hyperandro genismus und Ausschluss anderer Ursachen • Klinische und biochemische Zeichen des Hyperandrogenismus Polycystische Ovarien (1) Beide Kriterien müssen erfüllt sein • 2 von 3 Kriterien müssen erfüllt sein Hyperandrogenemic Ovarian Failure and PCOS - A Pathophysiological Continuum Normal Cycle Corpus luteum Insufficiency Anovulatory Cycle Oligomenorrhea Amenorrhea Prevalence of PCO in Hyperandrogenemia 100 n= 800 % PCO 80 60 n=450 40 20 0 1980-88 1989-2000 Time Die Hyperandrogenämische Ovarialinsuffizienz - Regulation des SHBG - Stimulation Hemmung Östrogene Testosteron T3, T4 Insulin SHBG Hypothyreose Insulinresistenz Ätiologie der Hyperandrogenämie und des PCO-S • Adrenal ovarielle Enzymdefekte • Insulin-Resistenz • • • • • • • Hormonproduzierende Tumoren Ovarielle Rezeptordefecte (LH/FSH) Androgen-Rezeptor: CAG- repeats Schilddrüsenfunktionsstörungen Anormale venöse Drainage des Ovars Umweltfaktoren (3ß-HSD Inhibitoren) Idiopathisch Erfassung der Insulinresistenz • ogTT (Insulin/Glucose) HOMA-Index und AUC-Insulin 30000 • HOMA- Index nüInsulin [µIU/ml] x nüBZ [mg/dl] AUC- Insulin (Homöostasis Model Assessment) 25000 20000 15000 10000 5000 405 0 0.5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 4 4,5 5 Normal < 2 HOMA-Index Korrelation zu den verschiedenen Symptomen des PCOS und des Metabolischen Syndroms I nüchtern G/I basal HOMA AUCi BMI ,511** -,444** ,454** ,402** T ,445** -,269** ,499** ,264** fT ,427** -,273** ,436** ,270** Trigliceride ,448** -,333** ,451** ,441** SHBG -,243* WHR Androgenisierung Zyklus - ,335* - - -,261** - ,225* - ,307* - - ,325* RRs ,257* -,257* ,254* - RRd ,271* -,291* ,285* - Harnsäure ,237* -,227* ,276** - HDL -,314** - -,322** LDL ,254* - ,425** - - ,271** - Cholesterin - -299** * auf dem Niveau 0,05 (2-seitig) signifikant, ** auf dem Niveau 0,01 (2-seitig) signifikant BMI in young women with hyperandrogenemic and hypothalamic ovarian failure n=400 120 Hyperandrogenemic 100 Hypothalamic n 80 60 40 20 0 16 18 20 22 24 26 28 30 32 36 38 40 BMI Wildt et al 1987 PCO- Syndrom Diagnostik: 1. Klinische Untersuchung und Dokumentation 2. Sonographie der Ovarien 3. Hormonbasisdiagnostik: LH, FSH, Prolaktin, Testosteron, SHBG, FAI, DHEAS, SD- Hormone - basales Insulin + Glucose (HOMA-Index) 4. Funktionsdiagnostik: oGTT, ACTH- Test, Tagesprofil 5. Bei Verdacht: Molekulargenetik, Organvenenkatheter Androgene und Präcursoren bei prä- und peripubertalen Mädchen mit und ohne späterem PCO % vom Normalwert 250 200 150 100 50 0 C T PCO C PCO 17OHP C PCO DHEAS C PCO Insulin Lourdes-Ibanz et al, Sir-Petermann et al CONCLUSIONS Diese Daten lassen vermuten, dass Töchter von Müttern mit PCO bereits präpuberal einen excessiven Anstieg von Östradiol nach Stimulation aufweisen . Dieser exzessive E2- Anstieg könnte auf eine enzymatische Veränderung im Ovar oder auf eine erhöhte Follikelanzahl hinweisen Zusammenfassung • PCOS - Mütter vermitteln ein hyperandrogenämisches und hyperinsulinämisches Milieu an den weiblichen Feten • Dieses ungünstige intrauterine Milieu induziert möglicherweise ein “Fetal programming”, welches für das niedrige Geburtsgewicht und spätere Störungen der Ovarialfunktion verantwortlich ist . •Insulin Excess und daraus resultierende metabolische Folgen in der Schwangerschaft können zu diesem “Fetal Programming” beitragen Zusammenfassung I Die Erforschung der endokrinen und metabolischen Einflüsse der PCO-S – Mutter auf den weiblichen und männlichen Feten im Sinne des Fetalen Programming steht erst in den Anfängen. Die vorliegenden Daten sind punktuell zu bestimmten Zeiten der Entwicklung. Auch hier sind Frauenärzte gefordert, die Bedeutung dieser Vorgänge zusammen mit Neonatologen, Pädiatern Genetikern und anderen Disziplinen aufzuklären. Diese Untersuchungen dürfen nicht nur punktuell sein, sondern müssen durch Verlaufsuntersuchungen von der Geburt bis zur Reproduktion ergänzt werden. Konsens und Dissens beim PCOSyndrom Nomenklatur Diagnostik und Pathophysiologie Therapie Prognostische Bedeutung Prednisolon 5mg EE2 + CPA 2 mg 3 Monate Metformin Prednisolon 5 mg Ovulatorisch Zykluskontrolle Anovulatorisch Clomiphen 50 - 100 mg Anovulatorisch Prednisolon bis 12. SSW Low dose FSH- HMG- HCG Low dose FSH HMG Pulsatil Prednisolon 5 mg abends Wildt & Neuwinger 1996 Wildt & Neuwinger1996 Gonadotrope Achse Die ovarielle Steroidbiogenese CYP 17: rate limiting enzyme – Hemmung durch Metformin Zusammenfassung II Die primäre Betreuung der Patientin mit PCO-S und Hyperandrogenämie gehört in die Hand der Frauenärzte !!!!!! Die mit dem PCO-S assozierten metabolischen Veränderungen erfordern die Kooperation mit dem internistischen und pädiatrischen Endokrinologen,den Dermatologen,Labormedizinern, Genetikern und vielen anderen mehr... Therapie des Hirsutismus • Hormonelles Kontrazeptivum mit antiandrogenem Gestagen (CPA, Chlormadinonazetat, Drospirenon) • + CPA 10 mg oder 50 / 100 mg (Hammerstein Schema) • Oder: Fugerel, Spironoloacton, Cimetidin, Ketoconazol • Metformin • Lokale Therapie: 17alpha E2, Progesteron • Epilation • Metformin (?) Korrelation zu den verschiedenen Symptomen des PCOS und des Metabolischen Syndroms I nüchtern G/I basal HOMA AUCi BMI ,511** -,444** ,454** ,402** T ,445** -,269** ,499** ,264** fT ,427** -,273** ,436** ,270** Trigliceride ,448** -,333** ,451** ,441** SHBG -,243* WHR Androgenisierung Zyklus - ,335* - - -,261** - ,225* - ,307* - - ,325* RRs ,257* -,257* ,254* - RRd ,271* -,291* ,285* - Harnsäure ,237* -,227* ,276** - HDL -,314** - -,322** LDL ,254* - ,425** - - ,271** - Cholesterin - -299** * auf dem Niveau 0,05 (2-seitig) signifikant, ** auf dem Niveau 0,01 (2-seitig) signifikant Konsens und Dissens beim PCOSyndrom Nomenklatur Diagnostik und Pathophysiologie Therapie Prognostische Bedeutung Hirsutismus......... 1000 Haare am Bart des Mannes sind 1000 mal 1000 zu wenig 1 Haar am Bart oder Busen der Jungfrau sind 1000 x 1000 Haare zuviel (Kaukasisches Sprichwort) Insulinresistenz Antikörper gegen Insulinrezeptor (Typ B Syndrom) Abnahme der Anzahl und/oder Affinität der Bindungsdomänen (Typ A Syndrom; Leprechaunismus) Defekte der Autophosphorylierung der ß-Untereinheit des Rezeptors Abnahme der intrazellulären Glukosetransportermoleküle (GLUT 4) Serin-Phosphorylierung des Insulinrezeptors ohne Mutation des Insulinrezepteptor-Gens Genetische Abnormalitäten der Insulin-Rezeptor-SignalTransduktion jenseits des Rezeptors (A. Dunaif) Konsens und Dissens beim PCOSyndrom Nomenklatur Diagnostik und Pathophysiologie Therapie Prognostische Bedeutung Konsens und Dissens beim PCOSyndrom Therapie a. kein Kinderwunsch b. Kinderwunsch Konsens und Dissens beim PCOSyndrom Therapeutische Optionen bei Kinderwunsch 1. Ovariell-adrenale Suppression + Release (OC, GnRHanaloga) 2. Operativ (Wedge-resection, drilling....) 3. Low- dose Stimulation 4. In- vitro- Fertilisation 5. Metformin Behandlung der Insulin-Resistenz bei Hyperandrogenämie 1. Gewichtsreduktion 2. Metformin 3. Troglitazon 4. Naltrexon Konsens und Dissens beim PCOSyndrom Nomenklatur Diagnostik und Pathophysiologie Therapie Prognostische Bedeutung Konsens und Dissens beim PCOSyndrom Prognostische Bedeutung PCOS/Hyperandrogenämie werden mit der Entwicklung folgender Erkrankungen in Zusammenhang gebracht: 1. 2. 3. 4. 5. 6. Gestationsdiabetes Typ 2 Diabetes Kardiovaskuläres Risiko Endometrium, Mamma, Ovarial-Ca Hypertonus, Adipositas u.v.a.m.............................. Das Metabolische Syndrom - Diagnose erfordert >= 3 Kriterien Risikofaktor Kriterium Taillenumfang > 88 cm Triglyceride HDL Blutdruck Nüchternglucose > 150 mg/dl < 50 mg/dl >130/>85 mmHg > 110 mg/dl Hyperandrogenämie /PCOS : Eine Herausforderung für Gynäkologie, Pädiatrie und Innere Medizin Hyperandrogenämie/PCO ist die häufigste Ursache einer Ovarialinsuffizienz und endokriner Infertilität Es manifestiert sich erstmals in der Pubertät Der Verlauf ist progressiv ohne Spontanremission Frühdiagnostik erfordert das Erkennen klinischer Zeichen, Sonographie und Hormonanalyse Frühzeitige Behandlung ist entscheidend für den weiteren Verlauf der Erkrankung Es ist bislang unklar, ob die metabolischen Abnormalitäten kausal oder assoziiert sind und ob sie prognostische Bedeutung haben Weitere Klärung durch interdisziplinäres Vorgehen ist erforderlich Metformin in PCO Results are not significantly better than conventional treatment Rationale (sensitization to insulin) in most studies not part of the protocol Mechanism of action different from rationale of studies Better efficacy of therapy with Meformin has so far not been proven Increased Opiate Activity Stimulation of Insulin Secretion Inhibition of Pulsegenerator Increased LH Downregulation hep. Insulin Rezeptors Increase LH/FSH Hyperinsulinemia l Androgen production Aromatase Stimulation ovarian Androgen Production Arrested Foll. Maturation Arrested Foll. Maturation Ovarian Failure Behandlung der Insulin-Resistenz bei Hyperandrogenämie 1. Gewichtsreduktion Normalisierung der Ovarialfunktion bei ~ 10 % aller Frauen Die Behandlung der Hyperandrogenämie: Patientinnen ohne Kinderwunsch frauenheilkunde Die Therapie der Wahl der Hyperandrogenämie ist – unabhängig von der Ursache – die ovarielle Suppression mit einem monophasischen Kontrazeptivum mit antiandrogen wirksamem Gestagen Die Behandlung sollte bis zum Auftreten von Kinderwunsch erfolgen Die Effektivität der Behandlung ist hinsichtlich der Verhinderung von Androgenisierungserscheinungen umso besser, je früher sie begonnen wird. Dies gilt mit hoher Wahrscheinlichkeit auch für die Ovarielinsuffizienz und die damit verbundene Sterilität PCO- Syndrom ? • • • • • • Hirsutismus Akne Seborrhoe Adipositas (?) Oligo-Amenorrhoe Polycystische Ovarien • • • • • • • Hypertonus Adipositas Diabetes Mellitus Endometriumkarzinom Insulinresistenz Sterilität Akanthosis nigricans Behandlung der hyperandrogenämischen Ovarialinsuffizienz Prednisolon 5 mg 23:00 EE2 35 µg + CPA 2 mg 1 – 3 Monate Metformin Prednisolon 5 mg 23:00 Zykluskontrolle ovulatorisch Anovulatorisch Clomiphen 50-100 mg/d Anovulatorisch Bis zur Schwangerschaft Low dose FSH /HMG Pulsatile FSH / HMG ART