Endokrinologie und Reproduktionsmedizin
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Gemeinschaftspraxis THAELE - HAPPEL - GIEBEL - LIST Saarbrücken Endokrinologie Endokrinologie und und Reproduktionsmedizin Reproduktionsmedizin Aktueller Aktueller Stand Stand 2003 2004 Fortbildungsveranstaltung am 4. Juni 2004 Bad Sobernheim unterstützt von der Organon GmbH Oberschleißheim (Puregon®) Der schwierige Fall: "Wann wird Adipositas zum Problem bei Kinderwunsch ?" Dr. med. Lars Happel Dick ist nicht gleich dick!!! Gynoide Form („Birnenform“) Androide Fettverteilung („Apfelform“) Stammfettsucht Taillen-Bauchumfang: >0,8 Abdomenumfang >100cm Androide Fettverteilung B ody M ass I ndex Gewicht in kg / Körpergröße in m2 Beispiel: 1,70 m Körpergröße 83 kg Gewicht Body Mass Index = 29 Bewertung des BMI (internistische Einteilung) unter 18 19 bis 25 25 bis 30 über 30 Untergewicht Normalgewicht mäßiges Übergewicht krankhaftes Übergewicht Relevanz BMI und Fettverteilungsmuster Einfluß des BMI auf die Schwangerschaftsrate 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 15-19,9 20-22,9 23-25,9 26-28,9 29-31,9 32-42 Was tun, wenn sich solche Ovarien zeigen? Das PCO-Syndrom „ein missverstandenes Syndrom“ • Bei den sonographisch sichtbaren „Löchern“ handelt es sich keinesfalls um Zysten, sondern um Follikel • Jeder Follikel ist eine funktionell intakte Einheit, daher auch die Gefahr des Überstimulationssyndromes (oHSS) Grundlagen der FOHA • „PCOS is like pornography: It's hard to define, but when you see it, you recognize it.“ (Dr. Andrea Dunaif, Columbia Universitiy College of Physicians,New York) Polycystisches Ovarsyndrom diagnostisches Dilemma Klinische Abnormalitäten • Hirsutismus Polycystische Ovarien • Ultraschall • andere Verfahren • Übergewicht • Oligo/Amenorrhoe • Inferitilität Endokrine Parameter • Hyperandrogenämie • erhöhtes LH • Insulinresistenz Anovulation und PCOS Merkmale PCO (66%) Androgene ↑ (36%) 20% LH ↑ (47%) van Santbrink et al., Fertility/Sterility 1997 Das klinische Spektrum des PCOS ovulatorischer Status Ovulation Androgen-Level Normal Hyperandrogenämie ovarielle Morphologie Normal Polycystische Ovarien Normal Hyperinsulinämie Insulin-Level Anovulation Concept by D.Ehrmann ESHRE/ASRM PCOS Consensus Group Rotterdam 2003 Konsensus der PCOS Nomenklatur Rotterdam 2003 • Syndrom der ovariellen Dysfunktion • Kardinalsymptome: Hyperandrogenämie polycystische Morphologie der Ovarien • Klinische Manifestation: menstruelle Irregularität, Zeichen eines Androgenexcesses, Übergewicht • Assoziiert mit einem erhöhtem Risiko für ein Typ II Diabetes ESHRE/ASRM PCOS Consensus 2003 Überarbeitete diagnostische Kriterien für PCOS Rotterdam 2003 • 2 von 3 Kriterien müssen erfüllt sein - Oligo und/oder Anovulation - Hyperandrogenismus - mit klinischem oder biochemischem Nachweis - Polycystische Ovarien - Ausschluss anderer Bedingungen wie kongenitale adrenerge Hyperplasie oder androgenproduzierender Tumor - umfassende Dokumentation der angewandten diagnostischen Kriterien in den Veröffentlichungen für spätere Evaluation ESHRE/ASRM PCOS Consensus 2003 Kriterien für das metabolische Syndrom bei Frauen mit PCOS Risikofaktor Grenzwerte 1. Bauchumfang > 88 cm 2. Trigyceride ≥ 150 mg/dl 3. HDL-C < 50 mg/dl 4. Blutdruck ≥130 / ≥ 85 5. Nüchtern und 2h Wert beim oGTT 110-126 mg/dl und/oder 140/199 mg/dl (2h Wert) metabolisches Syndrom = 3 von 5 Kriterien erfüllt ESHRE/ASRM PCOS Consensus 2003 Grundlagen der FOHA (funktionelle ovarielle Hyperandrogenämie) Lebensabschnitt # Eizellen 20 SSW Fetalperiode 6.000.000 Geburt 2.000.000 Menarche 400.000 Ovulationen im Leben* 400 * Nur 1:15.000 Eizellen werden ovulieren vom „Orginalpool“ Grundlagen der FOHA • Ca 2-8% Frauen in der reproduktiven Lebensphase haben PCOS (*Knochenbauer 1998) • Genetik (nach Kahsar-Miller,2001) Verwandtschaftsgrad Relatives genetisches Risiko: Mutter 35% Schwester 40% Negative Studies of candidate genes in polycystic ovary syndrome Legro at el. (2002) Fertil Steril 78:569-76 Metabolic pathway Steroid hormone synthesis and action Gene symbol CYP19 Aromatase HSD17B3 17-hydroxysteroid dehydrogenase type 3 gene SF-1 Steroidogenic factor-1, transcription factor StAR Steroidogenic acute regulatory protein Dosage-sensitive sex reversal-adrenal hypoplasia gene DAX-1 Carbohydrate metabolism/fuel homeostatis Gonadotropin action and regulation Gene name GYS Glycogen synthetase GCCR Glucocorticoid receptor TNFA Tumor necrosis factor- LEP Leptin LEPR Leptin receptor LHB Luteinizing hormone beta subunit GNRHR Gonadotropin releasing hormone receptor DRD2 Dopamine receptor 2 Small for gestational age (SGA) vs. appropiate for gestational age (AGA) children: insulin sensitivity Veenimg et al (2002) JCEM 87:4657 AGA SGA SGA SGA SGA (n=24) (n=29) no catch-up catch-up catch up BMI ≥ 17 kg/m2 BMI 17 kg/m2 (n=5) (n=18) (n=6) Mvaluea aglucose 15.6 2.3 12.9 4.0 15.8 4.3 13.4 3.4 infusion rate (mg/min)/body weight (kg); *P < 0.001 9.3* 3.4 Chlinical characteristcs, endocrine-metabolic data, and ovulation rate of AGA vs.SGA girls Ibáñez et al (2002) JCEM 87:3391 AGA (n=24) SGA (n=25) Weight at term birth (kg) 3.3 2.3c Age (yr) 15.6 15.4 Postmenarcheal age (yr) 3.8 4.1 Height (cm) 159 150c FSH 4.0 6.7c Testosterone (ng/dl) 44 70c SHBG (g/dl) 1.6 1.3a Insulin (mU/l) 8.3 13.0b Anov. vs. Ov. girls 1 vs. 23 10 vs. 15c Mean ovulation rate 1.9 1.4a aP0.01; bP0.001; cP0.0001 Beispielhafte Kasuistik • Anamnese: 20j.Patientin, Menarche mit 12J., 3-6 Menstruationen/Jahr • Klinischer Befund: Akne, Hirsutismus Akanthosis nigricans: axillär und periano-genital BMI 30 kg/m2 ;Abdomenumfang 105 cm sonographisch polyfollikuläre Ovarien Acanthosis nigricans: Hyperpigmentosis der Haut (Nacken, Pubes, Axilla): Störungen im Glucose-InsulinMetabolismus Basislabor menstruell (Step 1) LH FSH LH/FSH E2 progesterone total testosterone (T) DHEAS free T SHBG 23 9 2.5 50 0.7 1.0 3530 5.6 10 mU/ml mU/ml pg/ml ng/ml ng/ml ng/ml pg/ml nmol/l Erweiterte Funktionsdiagnostik: oGTT mit Bestimmung von Insulin basal und nach 1 Std. • Serumröhrchen direkt nach Gerinnung abseren und tiefgefroren versenden! • Mindestens 12 stündige Nüchternheit gewährleisten • 75 g Dextrosaft (300ml) (Glucosebelastung) • Basal-Spiegel <25 mIU/l • Stimuliert (1h) <100 mIU/l Erweiterte Diagnostik (Step 2) LH FSH LH/FSH E2 Progesterone total T DHEAS free T SHBG 23 mU/ml 9 mU/ml 2.5 50 pg/ml 0.7 ng/ml 1.0 ng/ml 3530 ng/ml 5.6 pg/ml 10 nmol/l Glucose fasting post-oGTT Insulin fasting post-oGTT 90 152 21 172 mg/dl mg/dl mIU/l mIU/l Triglycerids Cholesterol HDL LDL 210 240 35 170 mg/dl mg/dl mg/dl mg/dl Pathophysiologie der FOHA • Hypersekretion von LH : – gestörte LH/FSH Ratio >1,3; meist >3 – ↑ Pulsamplitude und Frequenz bishin zum Erliegen des GnRH-Pulsgenerators (tonische Sekretion (android)) Wirkung der Hyperinsulinämie • ↓ SHBG durch Hyperinsulinämie (Leber) • ↓ Insulin-like-growth-factor-binding-protein-1 (IGFBP-1), dadurch noch normale IGF-1 Gesamtspiegel aber erhöhtes freies IGF-1 • → IGF-1 und IGF-2 erhöhen die LH vermittelte Stimulation der Androgene in den Thekazellen des Ovars und sind für die Ausbildung dominanter Follikel, Follikelatresie und Apoptose verantwortlich • Insulin wirkt nahezu identisch wie IGF-1 als CoGonadotropin und aktiviert die Androgene im Ovar und erhöht die LH Sekretion der Hypophyse Folgen • Anstieg von Testosteron, Androstendion, DHEA, 17-OHProgesteron, und Umwandlung der ovariellen Androgene in den Adipozyten (Fettgewebe) zu Östron, dies wiederum steigert die LH Sekretion → Circulus-vitiosus Zentrale Auswirkung • Durch Abfall von IGF-BP-1 und damit Zunahme von IGF-1 kommt es durch negative Rückkopplung auf hypothalamisch-hypophysärer Ebene zum Hyposomatotropismus (Abfall des Wachstumshormons HGH) • Verstärkung der Ausbildung eines metabolischen Syndroms Folge → Ausbildung des „metabolisches Syndroms“ (Syndrom X) • • • • Hyperinsulinämie Insulinresistenz Diabetes mellitus Typ II Dyslipoproteinämie (VLDL↑ HDL ↓ Triglyceride ↑ ) • Hypertonie • Hyperandrogenämie Folge: Makro und Mikroangiopathie/ Atherosklerose Regelkreis Übergewicht Leptin Insulin LH Östron IGF-1 Thekazelle Granulosazelle Androstendion Fettgewebe Testosteron SHBG adrenerge Hyperandrogenämie • Jede Art von adrenerger Enzymschwäche (z.B. 21-Hydroxylasemangel etc.) erhöht die „androgen load“ und somit der Ausbildung von Adipositas (BMI ↑) • Oft auch Begleithyperprolaktinämie, dadurch Verstärkung der Zyklusstörung Dominante Organe beim hyperandrogenämischenhyperinsulinämischen-Übergewichtssyndrom Hypophyse Haut Schilddrüse Ovar Leber Pankreas NNR Fettgewebe Fettgewebe als endokrines Organ • Viszerale Fettzellen können sich extrem vergrößern und sind endokrinologisch wesentlich aktiver, geben vermehrt Triglyceride und freie Fettsäuren in den Blutkreislauf frei (VLDL↑) (atherogen) • im gluteal und Oberschenkelbereich vermehren sich eher die Anzahl der Fettzellen („eiserne Reserve“) und lassen sich kaum durch hypokalorische Diät vermindern Merksätze • Ca 7000 kcal Energiereduktion bringt Verlust von 1 kg Fettgewebe • Ein täglicher Kalorienüberschuss von 30-40 kcal bewirkt in 20 Jahren 10 kg Gewichtszunahme Fettgewebe als endokrines Organ Leptin Regelkreis Leptin und Adipositas im Mausversuch Leptin und Adipositas Fettgewebe als endokrines Organ Resistin Fettgewebe als endokrines Organ TNF-alpha TNF-alpha • TNF-α spielt eine Rolle bei der Implantation und ist korreliert zu Implantationsversagen und Abortrisiko durch verstärkte TH-1 Immunantwort Fetoplacentares Gewebe Immunregulatorische Faktoren der Placenta Immunsystem der Mutter TH2-Antwort IL-3 IL-4 IL-10 IL-4 IL-10 erfolgreiche Schwangerschaft TH1-Antwort PIBF INF- TNF- IL-2 Abort LAK NK Fettgewebe als endokrines Organ Adiponectin Auswirkung des metabolischen Syndroms • Langzeitfolgen: bei einem BMI >30 ist das Risiko eines manifesten Diabetes auf das 3090fache erhöht. • Erhöhte Inzidenz von Endometriumkarzinom (chron. Anovulation, Hyperöstrogenämie), sowie Mamma-, Zervix und Ovarialkarzinom (Mortalität um 50% erhöht!) Auswirkung des metabolischen Syndroms • Fertilität und SS: Hypertonie (ca. 6fach erhöht)/Eklampsie (2 fach erhöht) , Diabetes mellitus (Gestationsdiabetes auf das 6-fache erhöht), Urogenitalinfektionen und Thrombosen • Geburtsgewicht der Kinder >4000g • Erhöhte perinatale Mortalität von Mutter und Kind (wohl nur leicht erhöht) Therapieansätze • Interdisziplinäres Problem !! Polyendokrinopathie!! • Balancierte Diät; Ernährungsberatung und Ernährungsumstellung, • (Erfahrung: 60% der Patienten nehmen im ersten Jahr der Gewichtsreduktion wieder zu, 100% innerhalb von fünf Jahren) Therapieansätze • Verhaltenstherapeutische Intervention (Überprüfung des Essverhaltens durch Dokumentation und dadurch Bewusstmachens der z.T. unkontrollierten meist auch viel zu schnellen Nahrungsaufnahme) • Das vorgeschlagene Kaloriendefizit sollte 20-30% unter dem Bedarf liegen (Tabelle) Berechnung des Grundumsatzes (Formel nach der WHO in kcal/Tag) Alter Frauen 18-30 14,9xGewicht in kg + 488 Beispiel BMI 30 (80 kg /1,64 m2) 1680 kcal/Tag 30-60 8,20xGewicht in kg + 848 1505 kcal/Tag >60 9,04 x Gewicht in kg + 661 1384 kcal/Tag d.h. 1680 kcal/Tag – 20-30% = 1100-1300 kcal/Tag Ideale Nahrungsverteilung (balancierte Diät) Kohlenhydrat e 50% Proteine 20% Fette 30% Ernährungspyramide Therapieansätze • Steigerung des Selbstwertgefühls durch Gruppentherapie und Steigerung der körperlichen Aktivität • Vermeidung von Ketoacidosen (zu lange Hungerphasen), da wieder negativer Einfluss auf Wachstumshormone (HGH) Medikamentöse Therapie Metformin (Biguanid) • Hemmung der Glukoneogenese, Insulinresistenz der Leber wird verbessert, zusätzlich periphere Effekte ? • Hemmung der Glucoseaufnahme im Dünndarm • an der Muskulatur Wirkungsverstärkung des Insulin • Indikation bei BMI > 29 (PCOS) unter Beachtung der Kontraindikationen • KI: Niereninsuffizienz (wird über die Nieren ausgeschieden →kumulativer Effekt), koronare Herzkrankheit und alle katabole Zuständen (inkl. operative Eingriffe, Kontrastmittel) • Gefahr der Laktatazidose (Letalität 50%) • Vorteil: keine Hypoglykämiegefahr, keine Gewichtszunahme Medikamentöse Therapie Metformin (Glucophage®) • Einschleichend dosieren! (abdominal Beschwerden) • z.B.: 1x500 mg 4-7 Tage lang, dann täglich 1 Tbl. mehr (alle 4-7 Tage) zur bzw. nach den Hauptmahlzeiten bis 3x500 mg (max. Tagesdosis 3x850mg) • Wirksamkeit bereits nach kurzer Zeit zu erwarten (6-12 Wochen) Medikamentöse Therapie Metformin (Glucophage®) • Falls allein nicht ausreichend auch kombinierbar mit anderen Insulinsentizisern (Actos®…) oder Sulfonylharnstoffen (Euglucon®) oder Acarbose (Glucobay®) • Dann aber nicht i.R. einer Sterilitätstherapie (zu wenig verlässliche Daten, mögliche Teratogenität?) • d.h. ist SS nicht dann sowieso kontraindiziert? Medikamentöse Therapie Metformin (Glucophage®) • z.Zt. noch Kontraindikation Schwangerschaft und Stillzeit (BfArM) • aber!: Studie aus USA ergab (Glück,Wang, et al.; Hum Reprod 2002, Nov;17(11):2858-64): • deutliche Senkung der Abortrate (62%→26%) • deutliche Steigerung der ongoing-pregancies (34%→70%) • follow-up zeigte gleiche Entwicklung (6 Mon.) • Sicher keine Teratogenität zu erwarten! → Fazit: als off-label-Präparat sicher sinnvoll (Aufklärung!!) Metformin Einsatz in der Schwangerschaft? Metformin und Schwangerschaft 40 Women 47 Embryos 40 Women 100 Embryos 34 Live births 33 Live births 34% 70% 62 SAB 12 SAB 25% 4% 2 ongoing ≥13 SSW 62% 4 others 4% First-trimester spontaneous Abortion (SAB) Current (receiving Metformin) 46 pregnancies, 47 fetuses Previous (not receiving Metformin) 100 pregnancies Glueck CJ et al., Hum Reprod, 17:2858, 2002 Zusammenfassung Wirkung Metformin • Metformin vermag biochemische Parameter im Androgenhaushalt, Insulin- und Glucosehaushalt, Fettstoffwechsel, und Gewicht positiv beeinflussen. • Metformin verbessert die Zyklusstabilität und Ovulationsrate bei PCO Patientinnen • Metformin vermag die Stimulationstherapie bei PCO Patientinnen zu unterstützen. • Metformin könnte event. die Abortrate im ersten Trimester senken. (Missbildung beim Feten sind wohl nicht zu erwarten) • Metformin vermag wohl keine Hypoglycämie auszulösen, daher relativ Nebenwirkungsarm bei Beachtung der Kontraindikationen. RJ Norman 2003 Fazit • Sehr komplexes interdisziplinäres Problem mit leider häufig frustranem Endpunkt (Ausbleiben der SS oder hohes Risiko in der SS) und Fortschreiten der Erkrankung (Atherosklerose...) (↓Lebensqualität) • Wenn aber der Circulus vitiosus durchbrochen werden kann, so werden sich auch Erfolge einstellen, wenn auch ist eine „Restitutio ad integrum“ nicht möglich ist! Wenn wir den Patienten z.T.schon nicht helfen können, so lassen wir sie wenigstens nicht fallen! Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit
