Was ist Computational Chemistry? Computational Chemistry

Inhalt der Vorlesung „Computational Chemistry“
1
Molekulare Geometrie  Intra-molekulare Kräfte
 Energielandschaft eines Moleküls
Wie kann man diese berechnen?  Quantenchemie vs. Kraftfeld
 Konformationsraum  Samplingmethoden
 Moleküleigenschaften
2
Assoziation, Dissoziation  Intermolekulare Kräfte
Nicht behandelt wird Docking:
 siehe Bioinformatik II bzw. Spezialvorlesungen von A. Kämper „Computer-Aided
Drug Design“ und von A. Hildebrandt/D. Neumann „Docking“
1. Vorlesung SS 2005
Computational Chemistry
1
Was ist Computational Chemistry?
Computational Chemistry ist ein Arbeitsgebiet an der Schnittstelle von
theoretischer Chemie, Molecular Modelling und Bioinformatik.
Der Schwerpunkt von Computational Chemistry ist nicht unbedingt,
neue Methoden der theoretischen Chemie zu entwickeln, sondern eher mittels
Rechnungen Antworten auf chemische Problem zu finden.
Die Geschichte von Computational Chemistry ist entweder recht lang (man kann
die Entwicklung der Quantenmechanik in den 1920er Jahren als Ursprung der
theoretischen Chemie ansehen) oder recht jung, da man erst durch die
Entwicklung moderner, leistungsstarker Computer in den 1980er Jahren genaue
Rechnungen an Molekülen mit vielen hundert Atomen durchführen kann.
1. Vorlesung SS 2005
Computational Chemistry
2
Erhebung der Computational Chemistry in den Adelsstand
Der Ritterschlag der Computational Chemistry war gewissermaßen der
Nobelpreis für Chemie in 1998 an
-
John Pople "for his development of
computational methods in quantum chemistry"
-
Walther Kohn "for his development
of the density-functional theory"
Diese Preise wurden in der “community” mit ungeheurer Befriedigung
aufgenommen, nicht allein als Auszeichnung der beiden Forscher,
sondern als Auszeichnung des gesamten Gebiets.
1. Vorlesung SS 2005
Computational Chemistry
3
Welche Methoden verwendet Computational Chemistry?
-
Molekül-Mechanik (klassische Newton-Mechanik)
-
Semi-empirische Molekül-Orbital-Theorie
-
ab Initio Molekül-Orbital-Theorie
-
Dichtefunktional-Theorie
-
Moleküldynamik
-
Quantitative Structure-Activity Relationships (QSAR)
-
Graphische Darstellung von Strukturen und Eigenschaften
1. Vorlesung SS 2005
Computational Chemistry
4
Wozu brauche ich Computational Chemistry?

Protein-Liganden Bindung

Protein-Protein Bindung

Entwicklung von Medikamenten ?
/
http://www.aventis.com
http://www.dell.com
Univ. Buffalo cluster
1. Vorlesung SS 2005
Computational Chemistry
5
Überblick über den Inhalt der Vorlesung
Molekül-Mechanik (V. Helms)
Quantenchemie (M. Hutter)
1
Einleitung
7
Molekülorbital Theorie
2
Elektrostatik, hydrophober Effekt
8
Semi-empirische Molekül Orbital
3
Kraftfelder
4
Statistische Mechanik
9
5
Sampling des Konformationsraums
10 Chemische Reaktionen
6
Moleküldynamik-Simulation
11 Berechnung von
Theorie
Solvatationsmodelle
Moleküleigenschaften
….
12 Intermolekulare Bindungen,
Berechnung von Bindungsenergien
13
….
Proteinfaltungssimulationen +
Zusammenfassung
1. Vorlesung SS 2005
14 Klausur
Computational Chemistry
13. Juli 2005
6
Schein
Es wird jede Woche in der Vorlesung 1 Übungsblatt ausgegeben, also insgesamt
etwa 10 – 12 Übungsblätter. Jeder aktive Teilnehmer der Vorlesung muss ein
eigenes Lösungsblatt abgeben.
An der Abschlussklausur kann teilnehmen, wer  50% der Punkte in den
Übungsblättern erreicht hat.
Einen Übungsschein über die erfolgreiche Teilnahme an der Vorlesung (6 LP)
gibt es bei erfolgreicher Teilnahme an der Abschlussklausur und/oder der
Nachklausur.
Die Note des Übungsscheins entspricht der besseren Note aus beiden Klausuren.
-Sprechstunde:
1. Vorlesung SS 2005
nach Vereinbarung
Computational Chemistry
7
Übungsgruppen - Termin
wann haben Sie Zeit?
1. Vorlesung SS 2005
Computational Chemistry
8
Literatur - Quantenchemie
Kopien der Vorlesung kommen auf unsere Webseite
http://gepard.bioinformatik.uni-saarland.de
Introduction to Computational Chemistry
Frank Jensen, Wiley, €54 - 62
(2 Exemplare in Info-Bibliothek)
Essentials of Computational Chemistry
Christopher J. Cramer, Wiley, €129-154
“Klassiker” für Quantenchemie:
Quantum Chemistry
Ira Levine, Prentice Hall, €77
Modern Quantum Chemistry
A. Szabo & N. Ostlund, Dover, €15
1. Vorlesung SS 2005
Computational Chemistry
9
Literatur – Molekülmechanik/Simulationen
Molecular Modeling and Simulation
Tamar Schlick, Springer, € 64 – 72
(2 Exemplare in Info-Bibliothek)
Molecular Modelling. Principles and Applications
2nd ed 2001, Andrew R. Leach,
Prentice Hall, €71 – 75
Computer Simulation of Liquids
M.P. Allen & D.J Tildesley, Oxford Science, €50 – 53
1. Vorlesung SS 2005
Computational Chemistry
10
Aus physikalischer Chemie wird als bekannt
vorausgesetzt:
o
Thermodynamische Zustandsfunktionen (3.1)
o
Erster Hauptsatz der Thermodynamik (2/3)
o
Zweiter Hauptsatz der Thermodynamik (6)
o
innere Energie U, Entropie S, Enthalpie H,
freie Energie F, freie Enthalpie G
o
Grundlagen der Quantentheorie (13/14)
o
Schrödinger-Gleichung
o Aufbau
der Atome (15)
o Aufbau
der Moleküle – Arten von Bindungen (kovalent, ionisch, H-Bindung) (16)
1. Vorlesung SS 2005
Computational Chemistry
11
Was kann man mit Computational Chemistry berechnen?

exakte Berechnung von Energien für verschiedene Molekülkonformationen
Konformationssampling
des Moleküls

angeregte Zustände

Einfluß des Lösungsmittels
Was muß man dazu wissen:
- Was ist die energetisch beste Konformation des Moleküls?
- Was sind bei Raumtemperatur erreichbare andere Konformationen (Boltzmann)?
- Dynamik von Konformationsübergängen?
- Bewertung der Energie von Konformationen: in welchen Orbitalen des Moleküls
sind seine Elektronen verteilt (Molekülorbitaltheorie).
Für ein einzelnes Molekül bis 10 Atome im Vakuum sind obige Rechnungen mit
hoher Genauigkeit durchführbar, für große Moleküle (Proteine) jedoch sehr
problematisch. Man braucht vereinfachte Verfahren.
1. Vorlesung SS 2005
Computational Chemistry
12
Appetizer: das grün fluoreszierende Protein
Die Alge Aequorea victoria enthält ein Protein, das
sogenannte grün fluoreszierende Protein, das für ihre
grüne Fluoreszenz verantwortlich ist.
Dieses Protein absorbiert das von einem anderen Protein,
XYZ emittierte blaue Licht, und emittiert grünes Licht.
Dreidimensionale Struktur von GFP.
Für die Fluoreszenz verantwortlich ist das kleine
aromatische Ringsystem in seiner Mitte.
1. Vorlesung SS 2005
Computational Chemistry
13
Energielevels eines Atoms
Höchstes unbesetztes Molekülorbital
Niedrigstes unbesetztes Molekülorbital
Helms, Winstead, Langhoff, J. Mol. Struct. (THEOCHEM) 506, 179 (2000)
Bei Lichtanregung (Absorption eines Photons)
wird ein Elektron aus dem HOMO in das
LUMO angeregt (vereinfachte Darstellung,
HOMO  LUMO Übergang macht 90% der
Anregung aus).
Später wird ein Photon emittiert. Seine
Wellenlänge (Energie) entspricht der Energiedifferenz von angeregtem Zustand und
Grundzustand.
1. Vorlesung SS 2005
Computational Chemistry
14
GFP: Equilibrium A  I  B
taken from Brejc et al. PNAS 94, 2306 (1997)
1. Vorlesung SS 2005
Computational Chemistry
15
Simulation of proton shuttle in GFP
Time scale of forward proton shuttle A*  I* ca. 10 ps (Chattoraj, Boxer 1996).
Simulation with
ARGOS + QHOPMD, AMBER95
force field.
GFP in small water
box (ca. 16.000
atoms) – equilibrated coordinates
from Helms et al.
(1999).
1
3
2
Lill, Helms PNAS 99, 2778 (2002)
1. Vorlesung SS 2005
Computational Chemistry
16
Transfer Statistics of Proton Shuttle in GFP I  A
Run #
(1) H2O  Cro-
(2) Ser-H  OH -
(3) Glu-COOH  Ser-
t1
[ps]
R(DA)
[Å]
E12
[kcal/mol]
t2
[fs]
R(DA)
[Å]
E12
t3
[kcal/mol] [ps]
R(DA)
[Å]
1
3 in 3.77
2.54
-5.5
440
2.47
9.1
10
2.59
-10.1
2
6 in 46.54 2.51
0.7
10
2.59
0.3
10
2.62
-13.3
3
1 in 0.94
2.48
2.3
330
2.50
8.4
10
2.65
-12.6
4
1 in 2.07
2.52
3.5
530
2.41
6.8
20
2.60
-6.1
E12
[kcal/mol]
Lill, Helms PNAS 99, 2778 (2002)
1. Vorlesung SS 2005
Computational Chemistry
17
Simulation of proton shuttle I  A in GFP
Lill, Helms PNAS 99, 2778 (2002)
1. Vorlesung SS 2005
Computational Chemistry
18
Was muß ich für solche Simulationen wissen?
(1) Wähle Startkonformation xi.
(2) Berechne Kräfte zwischen allen Atomen Fi.
(3) Verfolge Bewegung der Atome entlang von
Kräften
(4) Gehe zurück zu (2)
Dies nennt man Moleküldynamiksimulation.
Man braucht ein molekulares Kraftfeld, mit dem
sich die Kräfte effizient berechnen lassen.
Zeitschritt 1-2 Femtosekunden!
106 – 109 Iterationen, dauern Tage bis Wochen.
1. Vorlesung SS 2005
Computational Chemistry
19
GFP: Blinking und Switching
Oben: Emissionsspektren einzelner
GFP-Moleküle, die in einer Polymermatrix
immobilisiert wurden und mit einem
Laser kontinuierlich angeregt werden.
Mit einem konfokalen Mikroskop wird ihre
Fluoreszenz beobachtet:
Sie „blinken“ auf einer Sekunden-Zeitskala!
Zeit (s)
Also: Aus – An – Aus – An.
Zeit (s)
Unten: provisorisches photophysikalisches
Modell der Experimentatoren.
Normalerweise Übergänge A  A* nach
Photonenabsorption und Fluoreszenz.
Ab und zu Übergang nach I (dunkel).
Aus I kann GFP nach kurzer Zeit (Sekunden?)
Thermisch nach A rückkonvertieren.
Aus: Dickson et al. Nature 388, 355 (1997)
1. Vorlesung SS 2005
Computational Chemistry
20
Semiempirische QM: Konische Durchschneidungen
Energie im elektronisch
angeregten Zustand
Energie im elektronischen
Grundzustand.
Konische Durchschneidung:
In bestimmten Konformationen
können die Energien für zwei
elektronische Zustände gleich
(bzw. fast gleich) sein
Das Molekül kann ohne
Energieabgabe (Photon) direkt
in den anderen Energiezustand
übergehen.
Weber, Helms et al. PNAS 96, 6177 (1999)
Frage: welche Punkte sind bei Raumtemperatur thermisch erreichbar?
1. Vorlesung SS 2005
Computational Chemistry
Hier: Für die rosa Konformationen
sind die Energien des Grundzustands und des angeregten
S1-Zustands gleich
 Wenn diese Konformationen
energetisch zugänglich sind,
erscheinen diese Zustände
dunkel, fluoreszieren also
nicht.
21
GFP: Photophysikalisches Termschema
Neutrales
Chromophor
Intermediat
Negatives
Chromophor
Zwitterionisches
Chromophor
(dunkel)
Weber, Helms et al. PNAS 96, 6177 (1999)
1. Vorlesung SS 2005
Computational Chemistry
22
Was muß ich für solche Rechnungen wissen?
In welchen Molekülorbitalen sitzen die Elektronen?
 Elektronenstrukturrechnungen
Bestimme Wellenfunktion der gesamten Elektronenverteilung.
Stelle Wellenfunktion als Linearkombination von Molekülorbitalen bzw.
Von Atomorbitalen dar.
Bestimme durch Optimierungsverfahren die Koeffizienten der Atomorbitale so,
daß die Gesamtenergie minimal wird.
Einzig benötigt: Kräfte zwischen Elektronen und zwischen Elektronen und
Atomkernen.
1. Vorlesung SS 2005
Computational Chemistry
23
Quantentheorie auf einer Folie 
 Wesentliche Elemente der Quantenmechanik sind:
 Die Energie ist gequantelt (Photoeffekt). Plancksches Wirkungsquantum ħ.
 Licht und Materie: Welle / Teilchendualismus (Versuch am Doppelspalt, E=mc2)
 Unschärferelation:
x  p  
2
E  t  
2
 Teilchen werden durch Wellenfunktionen  beschrieben.
 Tunneleffekt (Durchqueren einer Energiebarriere möglich, obwohl Energie
eigentlich nicht ausreicht).
1. Vorlesung SS 2005
Computational Chemistry
24
Review – Schrödinger-Gleichung
Die Elektronenverteilung eines Moleküls um dessen Atomkerne wird durch eine
Wellenfunktion  beschrieben. Wenn man den Zustand eines
quantenmechanischen Systems zu dem gegenwärtigen Zeitpunkt kennt, gibt die
zeitabhängige Schrödinger-Gleichung dessen zukünftige Entwicklung an:
  x, t 
 2  2   x, t 


 V x, t  x, t 
2
i
t
2m x
h

2
Dies ist die Form für ein Teilchen in einem 1-dimensionalen System.
1. Vorlesung SS 2005
Computational Chemistry
25
Review – Schrödinger-Gleichung
Wir beschränken uns jetzt auf den Fall dass die potentielle Energie V nicht von der
Zeit, sondern nur vom Ort x abhängt (d.h. es wirken keine zeitabhängigen externen
Kräfte).
  x, t 
 2  2   x, t 

Setze an:
i
t

2m
x 2
 V x, t  x, t 
(1)
x, t   f t  x 
 x, t  df t 

 x ,
t
dt
 2   x, t 
d 2 x 
 f t 
x 2
dx 2
(2)
(2) in (1) eingetzt gibt:


i


i
df t 
2
d 2 x 
 x   
f t 
 V  x  f t  x 
2
dt
2m
dx
1 df t 
 2 1 d 2 x 

 V x 
f t  dt
2m  x  dx 2
divide by f
Die rechte Seite hängt nicht von t ab  die linke Seite muss unabhängig von t sein.
Die linke Seite hängt auch nicht von x ab. Daher muss f eine Konstante sein.
1. Vorlesung SS 2005
Computational Chemistry
26
Review – Schrödinger-Gleichung
Wenn man die linke Seite gleich E setzt, erhält man:
df t 
iE
  dt
f t 

iE
ln f t     C

f t   e e
C

integriere über t
iE

Wenn man die rechte Seite gleich E setzt, erhält man:
 2 d 2 x 

 V x  x   E x 
2
2m dx
Dies ist die zeitunabhängige Schrödingergleichung für die Bewegung eines Teilchens
der Masse m, das sich in einer Dimension bewegt.
Falls also die potentielle Energie nur von x abhängt, gibt es Wellenfunktion der Form:
iEt
die zu Zuständen konstanter Energie E gehören.

x, t   e
1. Vorlesung SS 2005

 x 
Computational Chemistry
27
Review – Schrödinger-Gleichung
Experimentell beobachtbar ist die Wahrscheinlichkeitsdichte | (x,t) |2 , das
Quadrat der Wellenfunktion.
Wellenfunktionen werden in der Quantenchemie üblicherweise durch
Linearkombinationen aus geeigneten atomare Basisfunktionen ( Atomorbitale)
dargestellt. Mehr dazu später.
1. Vorlesung SS 2005
Computational Chemistry
28
Genauigkeit von quantenchemischen Rechnungen
Durch Verwendung hochexakter Theorien wie die coupled-cluster-Methode können
für kleine Moleküle Eigenschaften genauer als im Experiment berechnet werden!
Bei Unstimmigkeiten müssen mittlerweile oft die experimentellen Daten korrigiert
werden!
Anwendung z.B.: Berechnung von Reaktivitäten und Lösungseigenschaften von
Aktiniden mittels relativistischer Quantenchemie am Pacific Northwest National
Laboratory.
„There are 177 underground waste storage tanks at Hanford. The tanks contain
wastes collected over almost 50 years of plutonium production. The wastes include
radioactive isotopes, toxic chemicals, corrosive liquids, organic solvents, and other
dangerous and hazardous substances.“
http://www.pnl.gov/tws/
Problem hier: es fehlen experimentelle Daten,
beispielsweise für die Löslichkeiten von
Uran-Verbindungen wie UF6  Comp Chemistry!
1. Vorlesung SS 2005
Computational Chemistry
29
Molekül-Mechanik ...
•
Basiert auf einfachen, empirisch abgeleiteten Beziehungen zwischen der
Energie und Bindungswinkeln, Diederwinkeln und Abständen.
•
Ignoriert die Elektronen und den Effekt von -Systemem!
•
Sehr einfach, Resultate sind jedoch okay im Rahmen der berechnenbaren
Grössen.
E  Estretch  Ebend  Etors  EvdW  EES

k (ij )
( ij )
 
rij  r0
bonds ( ij ) 2

2

k (ijk )
 
ij  0 (ijk )
angles ( ijk ) 2

k (ijkl)
( ijkl )
 
1  cos( n (ijkl)   0
2
torsions ( ijkl )
 A(ij ) B(ij ) 
 
  


rij 
pairs ( ij )  rij
1. Vorlesung SS 2005
1
40
Computational Chemistry

2

2

pairs ( ij )
qi q j
rij
30
Konformationsanalyse
mit Molekülmechanik:
Konformationsänderung von H4MPT bei
Bindung an HMD-Enzym
1. Vorlesung SS 2005
Computational Chemistry
31
H4MPT – Verwandter von Folsäure
H4MPT reagiert in Lösung an der
Hpro-S-Bindung, im Enzym HMD wird
aber das Hpro-R-Wasserstoffatom
abstrahiert.
NMR-Experimenten von Griesinger et al.
zeigten, dass H4MPT bei Bindung an das
Protein HMD eine
Konformationsänderung durchführt.
Welche?
Hat dies mechanistische Vorteile?
Untersuchung mit semiempirischer
AM1 Methode.
1. Vorlesung SS 2005
Bartoschek, Buurman, Thauer, Geierstanger, Weyrauch,
Griesinger, Nilges, Hutter, Helms, ChemBioChem (2001)
Computational Chemistry
32
Alter Mechanismus
Vorschlag: Inversion der beiden
zwei Stickstoffatome N5 und N10.
Folge: die besetzten
Elektronenorbitale klappen um.
Bei senkrechter Stellung der
freien Elektronenpaare zu der
Hpro-R-Bindung konjugieren sie
mit dessen antibindender
*-Bindung. Dadurch wird diese
maximal geschwächt und
H-Abstraktion ermöglicht.
1. Vorlesung SS 2005
AM1-Rechnungen ergaben aber, dass
dieser Mechanismus eine Barriere von
über 200 kJ mol-1 besitzt. Das heisst, diese
Konformationsänderung ist praktisch
unmöglich.
Computational Chemistry
33
NMR-Signale geben Information über Konformation
NOE-Signale geben Hinweise
auf Nachbarschaft zweier
Atomkerne mit Nettospin.
Doch anfängliche NMR-Daten
reichten nicht aus um die
Konformation zu bestimmen.
Bartoschek et al. ChemBioChem 2, 530 (2001)
1. Vorlesung SS 2005
Computational Chemistry
34
Stereoselektive Dehydrogenierung von H4MPT
Oben: Konformation von H4MPT in Lösung.
Unten: Konformation von H4MPT an Protein
gebunden.
Unterschied: Inversion des Stickstoffatoms
Beide Konformationen wurden zunächst als
Energieminima in AM1-Rechnungen gefunden
und dann mit NMR bestätigt.
Bartoschek et al. ChemBioChem 2, 530 (2001)
1. Vorlesung SS 2005
Computational Chemistry
35
Spezifische Aktivierung der Hpro-R- und Hpro-S-Bindungen
IIb und Ib sind wieder die beiden Minima.
Durch Verdrehung eines Torsionswinkel
nach III bzw.IV stellt sich jeweils das freie
Elektronenpaar senkrecht zu den beiden
C-H-Bindungen.
Diese Aktivierung in die hypothetischen
Übergangszustände ist im Experiment
nicht beobachtbar, sondern kann nur
berechnet werden.
1. Vorlesung SS 2005
Computational Chemistry
36
Energieprofile für Aktivierung
Links: die Aktivierung des
gelösten H4MPT von Ib
nach IV erfordert 53 kJ mol-1.
Rechts: die Aktivierung der
enzymgebundenen Form
IIb nach III erfordert nur
29 kJ mol-1.
Beobachtung: alle bisher
bekannten Enzyme katalysieren
die Aktivierung des proR-H.
Dies ist vermutlich evolutionär
optimiert.
Bartoschek et al. ChemBioChem 2, 530 (2001)
1. Vorlesung SS 2005
Computational Chemistry
37
Zusammenfassung
 Computerchemie besitzt eine lange Geschichte.
 Bedeutung der Computerchemie wuchs stets parallel zur Entwicklung der
Rechner.
 Zwei wesentliche “Welten”: Quantenchemie  Molekülmechanik
 Quantenchemie für sehr kleine Moleküle ist heutzutage hoch exakt,
oft genauer als das Experiment
 bei großen Systemen (z.B. Proteinen) müssen jedoch große Näherungen
gemacht werden
Das wesentliche Lernziel dieser Vorlesung ist zu verstehen, was die verschiedenen
Methode leisten können und wo die Probleme liegen.
1. Vorlesung SS 2005
Computational Chemistry
38