Vitamin E - Donau-Universität Krems
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Pharmakologische Aspekte der Chondroprotektion Prof. Dr. Jürgen Steinmeyer Orthopädische Universitätsklinik Gießen Universitätsklinikum Gießen & Marburg GmbH Symposium „Knorpel & Arthrose Therapie – aktuelle Therapiekonzepte von degenerativen Gelenkerkrankungen“ Donau Universität Krems, Österreich 11. April 2008 Therapieziele - Max. Wirkung bei min. UW & min. Kosten ? Schmerz- und EntzündungsBeseitigung (z.B. Analgetika, NSAIDs) Erhalt der Beweglichkeit (z.B. Physiotherapie) Verminderung/Inhibition der Zerstörung (STMOADs) ? Regeneration des zerstörten Gelenkes (Tissue Engineering, STMOADs) ? J. Steinmeyer Therapieziele der STMOADs - verlangsamen, stoppen, regenerieren T ? T ? T ? J. Steinmeyer Mögliche STMOADs - derzeit verfügbare Arzneistoffe (nicht zugelassen) • Zucker D-Glucosaminsulfat (z.B. DONA 200-S) ?? • Zuckerketten Chondroitinsulfat (e.g. STRUCTUM) ?? Hyaluronsäure, Hylan (e.g. HYALART) ?? • Vitamine Vitamin E ?? • Antibiotika Doxycyclin ?? J. Steinmeyer Glucosaminsulfat - Reginster et al., Lancet 357, 251-256 (2001) Design • 212 Patienten, x 66 Jahre, 1500 mg Glucosaminsulfat oder Placebo, 1x täglich, 3 Jahre, 34% brechen Studie vorzeitig ab • primärer Endpunkt: radiologisch gemessene durchschnittliche mediale Gelenkspaltverengung des Knies nach 3 Jahren (a.p. Röntgenaufnahme) • Beschwerden der Patienten (WOMAC-Score) J. Steinmeyer Glucosaminsulfat - Reginster et al., Lancet 357, 251-256 (2001) mediale Gelenkspaltverengung nach 3 Jahren 10 +0.07 -0.0 +9,8% 0 -0.1 [%] -10 -0.2 -0.3 Beschwerden der Patienten WOMAC-Score -0.31 -20 -0.4 -24.3% -30 Placebo Glucosaminsulfat Glucosaminsulfat J. Steinmeyer Glucosaminsulfat - Reginster et al., Lancet 357, 251-256 (2001) Ergebnisse Pavelka et al. (Arch. Intern. Med. 162, 2113-23, 2002): ähnliches E. Anmerkungen • explorative Studie (Pilotstudie) • analgetische/antiphlogistischer Effekt kann zu einer verbesserten Extension des Knies führen geringere Gelenkspaltverengung (Artefakt ?) • geringe Unterschiede: klinisch relevant ? J. Steinmeyer Glucosaminsulfat - Bruyere et al., Osteoarthritis Cart. 16, 254-60 (2008) Design Retrospektive Erfassung der Häufigkeit einer Knie-TEP bei Patienten der „Reginster- & Pavelka Studien“ innerhalb von 5 Jahren nach Studienende Ergebnis Glucosamin Placebo Knie-TEP nach 5 Jahren 9 von 144 (6,3%) 19 von 131 (14.5%) Anmerkungen • keine präzisen Informationen über die Therapie nach Ende der Studien • 19% der Patienten nicht befragt anderes Ergebnis? • Indikation einer Knie-TEP als Ersatzparameter? (a) Individuell gestellte Indikation, (b) länderspezifisch, (c) Gesundheitspolitik, (d) Bevölkerungsdichte, etc. J. Steinmeyer Mögliche STMOADs - derzeit verfügbare Arzneistoffe (nicht zugelassen) • Zucker D-Glucosaminsulfat (z.B. DONA 200-S) ?? • Zuckerketten Chondroitinsulfat (e.g. STRUCTUM) ?? Hyaluronsäure, Hylan (e.g. HYALART) ?? • Vitamine Vitamin E ?? • Antibiotika Doxycyclin ?? J. Steinmeyer Chondroitinsulfat - Michel et al., Arthritis Rheum. 52, 779-786 (2005) Design • 300 Patienten, x 63 Jahre, 800 mg Chondroitinsulfat oder Placebo, 1x täglich, 2 Jahre, 27% brechen Studie vorzeitig ab • primärer Endpunkt: radiologisch gemessene durchschnittliche mediale Gelenkspaltverengung des Knies nach 2 Jahren (a.p. Röntgenaufnahme) • Beschwerden der Patienten (WOMAC-Score) J. Steinmeyer Chondroitinsulfat - Michel et al., Arthritis Rheum. 52, 779-786 (2005) mediale Gelenkspaltverengung nach 2 Jahren -0.0 [mm] 0,00 Beschwerden der Patienten WOMAC-Score 10 -0.1 [%] 0 -0.2 -10 -0.3 -0,14 +2,1% -3,9% -20 -30 -0.4 Placebo Chondroitinsulfat Chondroitinsulfat J. Steinmeyer Chondroitinsulfat - Michel et al., Arthritis Rheum. 52, 779-786 (2005) Anmerkungen • explorative Studie (Pilotstudie) • a.p. Röntgenaufname: Knie in Flexion! • geringe Unterschiede: klinisch relevant? J. Steinmeyer Vitamin E - Wluka et al., J. Rheumatol. 29, 2585-91 (2002) 12 0 59 Patienten 500 IU Vit. E/Tag Knie-Arthrose (ACR) Knorpelvolumen (MRI) - Tibia, medial: - Tibia, lateral: Symptome (WOMAC-Score): 24 58 Patienten Placebo/Tag Vitamin E (µm3) 157 + 209 186 + 258 Placebo (µm3) 187 + 220 251 + 216 Ø Anmerkungen: • explorative Studie (Pilotstudie) • Vitamin C: Widersprüchliche Ergebnisse aus 2 Tierversuchen • Andere Antioxidantien? J. Steinmeyer Zusammenfassung - derzeit verfügbare Arzneistoffe • Gegenwärtig existieren keine klinischen Studien, in denen nachweislich gezeigt werden konnte, dass einzelne Arzneistoffe beim Menschen die Entstehung morphologisch erkennbare Knorpeldefekte verhindern, • die fortschreitende Zerstörung des Gelenkknorpels zumindest verlangsamen und/oder • einen vorhandenen Knorpelschaden beheben können. J. Steinmeyer Arzneistoffe in der Entwicklung - derzeitiger Stand J. Steinmeyer Disease Modifying Activity Disease Modifying Activity Catabolic enzymes diverse Cathepsin K Precl. + Phase I SB-357114 GSK Inhibitor of MMP-Synthesis Phase II Phase III CPA-926 Kureha/ Sankyo Miscellaneous Glucosamin several PreRegist ration Actonel P&G SB242235 GSK Doxycycline FDA AZD-8955 AstraZeneca S1627 Aventis CP-544439 Pfizer ONO-4817 ONO Inhibitor of MMP-Activity PD-0200347 Pfizer S-3536 Shionogi ST104 Bristol MS ST109 Bristol MS ADAMTS-5 VX-765 Vertex Anakinra Amgen Cytokines: ICE-Inhib. / IL-1Ra Signaling pathways: NF-kB, MAP-K, iNOS
