Unerwünschte Wirkungen
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Amiodaron Labatec® i.v. Zusammensetzung Wirkstoff: Amiodaroni hydrochloridum. Hilfsstoffe: Alcohol benzylicus 20.2 mg, Polysorbatum 80. Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit Ampullen zu 150 mg/3 ml (= 50 mg/1 ml). Indikationen/Anwendungs möglichkeiten Amiodaron Labatec sollte nur dann eingesetzt werden, wenn andere Behandlungen versagt haben (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Arrhythmien atrialen Ursprungs: Vorhofflattern oder -flimmern. Schwer symptomatische, invalidisierende ventrikuläre Arrhythmien. Arrhythmien atrioventrikulären Ursprungs: AV-junktionale Tachykardie durch reziproken Rhythmus. Dosierung/Anwendung Amiodaron Injektionslösung darf nur im Krankenhaus und unter ständiger Aufsicht verwendet werden (EKG, Blutdruck). Intravenöse Dauerinfusion Stossbehandlung: Im Durchschnitt 5 mg/kg in ausschliesslich 250 ml 5%-iger Glukoselösung innerhalb 20 Minuten bis zu 2 Stunden verabreichen; diese Dosis kann in 24 Stunden 2 bis 3mal wiederholt werden, wobei die Tropfgeschwindigkeit dem Resultat anzupassen ist. Die Wirkung manifestiert sich innerhalb der ersten Minuten und klingt allmählich ab. Eine Dauerinfusion muss eingesetzt werden. Erhaltungsbehandlung: 10 bis 20 mg/kg/24 Std. (durchschnittlich 600 bis 800 mg/24 Stunden, bis zu 1’200 mg/24 Stunden) in 250 ml 5%-iger Glukoselösung während einiger Tage. Mit der oralen Behandlung muss ab dem 1. Tag der Dauerinfusion begonnen werden. Direkte intravenöse Injektion (Siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Kontraindikationen»): 5 mg/kg. Die Injektionsdauer darf keinesfalls unter 3 Minuten liegen. Kein anderes Produkt in die Spritze zufügen. (Informationen über Polysorbat und spezielle Dosierungsanweisungen siehe «Hinweise für die Handhabung»!). Kontraindikationen Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Amiodaron oder Jod oder gegenüber einem der Hilfsstoffe. Sinusbradykardie, sino-atrialer Block. Atrioventrikulärer Block, Störungen der bioder trifaszikulären Reizleitung ohne Schrittmacher. In diesem Fall kann Amiodaron Injektionslösung unter spezialisierter Aufsicht und unter elektrosystolischer Behandlungsmöglichkeit verabreicht werden. Sinusknoten-Defekt ohne Schrittmacher (Risiko eines Sinusarrests). Kreislaufkollaps, schwere arterielle Hypotonie. Schilddrüsenerkrankungen (Hypo- oder Hyperthyreose). Kombinationstherapie mit Präparaten, die «Torsades de pointes» verursachen können (siehe «Interaktionen»). Vorbestehende QT-Verlängerung. Schwangerschaft, ausser bei vitaler Indikation, aufgrund des Risikos einer Hypo- oder Hyperthyreose, eines Kropfs sowie einer kardiodepressiven Wirkung beim Neugeborenen (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»). Stillzeit (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»). Hypokaliämie. Gleichzeitige Behandlung mit MAOHemmern. Diese Kontraindikationen gelten nicht bei der Verabreichung von Amiodaron im Rahmen einer kardiopulmonalen Reanimation bei Kammerflimmern, das auf Elektrokonversion nicht anspricht. Spezifische Kontraindikationen der direkten intravenösen Anwendung Die direkte intravenöse Anwendung ist kontraindiziert bei Hypotonie, schwerer respiratorischer Insuffizienz, Kardiomyopathien oder Herzinsuffizienz (Gefahr der Verschlechterung). Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen Amiodaron Injektionslösung soll nur im Krankenhaus und unter ständiger Aufsicht (EKG, BD) verwendet werden. Um Reaktionen an der Applikationsstelle zu vermeiden, sollte Amiodaron i.v. wenn möglich zentralvenös verabreicht werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Vorsicht ist geboten bei Hypotonie, bei schwerer respiratorischer Insuffizienz, bei dekompensierter Kardiomyopathie oder bei schwerer Herzinsuffizienz. Eine Hypokaliämie, eine Azidose oder eine Hypoxie sind vor der Einleitung einer Amiodaronbehandlung unbedingt zu korrigieren. Bevor die beste Behandlung für den Patienten gewählt wird, sollte eine vorbestehende Verlängerung des QTIntervalls (erworben oder kongenital) erkannt werden. Aufgrund seines Nebenwirkungspotentials sollte Amiodaron Labatec nur dann eingesetzt werden, wenn andere Behandlungen versagt haben. Herzfunktionsstörungen Amiodaron Labatec verändert das EKG. Diese « Amiodaron-induzierte» Veränderung besteht in einer Verlängerung des QT-Intervalls (welche eine Verlängerung der Repolarisierung darstellt) und eventuell im Auftreten einer U-Welle sowie einer Verlängerung oder Veränderung der T-Welle. Eine übermässige QT-Verlängerung erhöht das Risiko des Auftretens von «Torsades de pointes». Die Verlangsamung der Herzfrequenz kann bei älteren Patienten ausgeprägter sein. Die Behandlung sollte beim Auftreten von AV-Block zweiten oder dritten Grades, sinuatrialen oder bifaszikulären Block, bei Patienten ohne Herzschrittmacher, abgebrochen werden. Wie alle Antiarrhythmika kann Amiodaron eine bestehende Arrhythmie verstärken oder neue Arrhythmien verursachen (proarrhythmogene Wirkung), manchmal mit tödlichem Ausgang. Es ist wichtig, aber auch schwierig, zu bestimmen, ob die proarrhythmogene Wirkung auf die fehlende Wirksamkeit von Amiodaron zurückzuführen ist oder ob es sich um eine Verschlechterung der kardialen Bedingungen handelt. Die proarrhythmogene Wirkung von Amiodaron weist eine Inzidenz von etwa 3–5% auf und tritt besonders bei bestimmten medikamentösen Kombinationen oder Elektrolytstörungen auf (siehe «Unerwünschte Wirkungen» und «Interaktionen»). Ein Ungleichgewicht des ElektrolytenHaushaltes (insbesondere Kalium und Magnesium) ist zu korrigieren (erhöhtes Risiko einer arrhythmogenen Wirkung) (siehe «Interaktionen» und «Unerwünschte Wirkungen»). Hyperthyreose: (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen») Während der Therapie und bis einige Monate nach Absetzen der AmiodaronTherapie kann eine Hyperthyreose auftreten. Die folgenden, normalerweise leichten Symptome sollten durch den Arzt systematisch beachtet werden: Gewichtsverlust, Entwicklung von Arrhythmien, Angina pectoris, Herzinsuffizienz. Ein Abfall des TSHu bestätigt die Diagnose. Der Behandlungsabbruch ist dann zwingend. Gewöhnlich führt er innerhalb einiger Monate zur klinischen Gesundung. Bei schweren Verlaufsformen mit gelegentlich tödlicher Entwicklung besteht ein therapeutischer Notfall; die Behandlung muss auf jeden Einzelfall angepasst werden: synthetische Thyreostatika, deren Wirkung unbeständig sein kann, Kortikosteroide, Betablocker usw. einer erhöhten Sauerstoffkonzentration erwähnt (siehe «Interaktionen und Unerwünschte Wirkungen»). Anästhesie: Vor chirurgischen Angriffen sollte der Anästhesist darüber informiert werden, dass der Patient mit Amiodaron behandelt wird (siehe «Interaktionen»). Bei Langzeitanwendung oder bei geplanter Umstellung auf eine orale Gabe, wird vor Beginn der Behandlung die Durchführung eines Tests des ultrasensiblen TSH empfohlen. Respirationstrakt (Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen): (siehe «Unerwünschte Wirkungen») Ältere Patienten Das Auftreten einer Belastungsdyspnoe oder von unproduktivem Husten kann mit einer Lungentoxizität in Zusammenhang stehen, wie eine interstitielle Pneumonie. Sehr seltene Fälle von interstitieller Pneumonie wurden unter Amiodaron i.v. berichtet. Beim Auftreten einer Belastungsdyspnoe, isoliert oder in Zusammenhang mit einer Beeinträchtigung des Allgemeinzustandes (Müdigkeit, Gewichtsverlust, Fieber usw.), sind eine radiologische Kontrolle sowie ein Test der Lungenfunktionen erforderlich. Die Behandlung mit Amiodaron ist zu überdenken, da eine interstitielle Pneumonie beim raschen Abbruch der Amiodaronbehandlung im Allgemeinen reversibel ist. Eine zusätzliche Kortikosteroidbehandlung kann in Betracht gezogen werden. Die klinischen Symptome verschwinden gewöhnlich innerhalb von 3 bis 4 Wochen, die radiologische und funktionelle Besserung erfolgt langsamer (nach mehreren Monaten). Bei Verdacht auf eine amiodaronbedingte Induktion der Pneumopathie aufgrund einer Überempfindlichkeit ist die Behandlung mit Amiodaron zu unterbrechen und die Möglichkeit einer Kortikosteroidbehandlung muss in Erwägung gezogen werden. Ebenfalls wurden einige Fälle von akutem Atemnotsyndrom (ARDS) nach chirurgischen Eingriffen gemeldet, gelegentlich mit tödlichem Ausgang. Dabei wurde eine mögliche Wechselwirkung mit Auf Grund limitierter klinischer Erfahrung bei älteren Patienten (>65 Jahre), sollte die Dosierung bei diesen Patienten mit Vorsicht erfolgen. In der Regel sollte die Dosierung im unteren Dosisbereich begonnen werden unter Berücksichtigung, dass bei älteren Patienten die Leber-, Nieren- oder Herzfunktionen häufig vermindert sind sowie Begleiterkrankungen und andere Medikationen existieren können. Pädiatrie Bis heute wurde weder die Gabe noch die Sicherheit der Anwendung von d'Amiodaron Labatec Injektionslösung bei Kindern und Jugendlichen untersucht. Die intravenöse Gabe von Amiodaron wird bei Kindern nicht empfohlen. Amiodaron Labatec- Ampullen enthalten Benzylalkohol (siehe «Zusammensetzung»). Es wurde über tödliche Fälle von Toxizität bei Neugeborenen nach Verabreichungen von intravenösen Lösungen mit Benzylalkohol berichtet. Die Anzeichen einer Toxizität bei Neugeborenen äussern sich durch eine metabolische Azidose bis hin zu einer Atemdepression, manchmal begleitet von Hypotonie und Kreislaufkollaps («Gasping Syndrom»). Zudem kann Amiodaron i.v. zu einer Auswaschung von Weichmachern wie DEHP bei Kontakt mit den Infusionsschläuchen führen (siehe «Physikalisch-chemische Inkompatibilitäten»). Auf Grund tierexperimenteller Studien könnte für DEHP ein Risiko negativer Auswirkungen auf die Entwicklung des Genitaltrakts beim männlichen Foetus, Neugeborenen oder Kleinkind bestehen (siehe «Kontraindikationen»). Spezielle Vorsichtsmassnahmen bei direkter intravenöser Verabreichung Im Allgemeinen wird auf Grund hämodynamischer Risiken (schwere Hypotonie, Kreislaufkollaps) diese Verabreichungsart nicht empfohlen; die venöse Verabreichung mittels einer Infusion sollte wenn immer möglich bevorzugt werden. Die direkte intravenöse Verabreichung sollte für Notfallsituationen nach Versagen der anderen Therapiealternativen vorbehalten sein und sollte nur in der Abteilung kardiologischer Reanimation und unter einer elektronischen Überwachung verwendet werden. Die Dosierung beträgt im Durchschnitt 5 mg/kg. Die Injektionszeit darf auf keinen Fall kürzer sein als 3 Minuten. Keine zweite direkte intravenöse Injektion früher als 15 Minuten nach der ersten Injektion geben, auch wenn vorher nur eine Ampulle gespritzt wurde (Risiko eines irreversiblen Kreislaufkollapses). Es darf kein anderes Produkt in die Spritze hinzugefügt werden. Falls die Behandlung fortgeführt werden muss, sollte auf eine Infusion gewechselt werden. Siehe auch «Dosierung/Anwendung». Funktionsstörungen der Leber und der Galle: (siehe «Unerwünschte Wirkungen») Hepatische Nebenwirkungen sind häufig. Während der Behandlung wird eine regelmässige Überwachung der Leberfunktion (Transaminasen) empfohlen. Die Dosierung von Amiodaron muss gesenkt oder die Behandlung abgebrochen werden, wenn die Transaminasen konstant um das 1,5bis 5-fache über dem Normalwert liegen und klinisch signifikant sind. Dies gilt auch im Falle eines cholestatischen Ikterus oder einer Hepatomegalie, da es zu schweren akuten Leberfunktionsstörungen (einschliesslich Leberinsuffizienz, manchmal mit fataler Entwicklung) und chronischen Hepatopathien kommen kann. Das klinische und biologische Bild einer chronischen Hepatopathie kann leicht sein (inkonstante Hepatomegalie, 1,5- bis 5-fache Transaminase-Erhöhungen über dem Normalwert); in diesen Fällen wird empfohlen, die Leberfunktion während der Behandlung regelmässig zu kontrollieren. Ein auch nur mässig erhöhter Transaminasespiegel nach einer länger als 6 Monate dauernden Behandlung muss an diese Diagnose denken lassen. Die klinischen und biologischen Störungen gehen nach Behandlungsabbruch meist zurück; allerdings wurde auch über Fälle mit fataler Entwicklung berichtet. Neuromuskuläre Erkrankungen: (siehe «Unerwünschte Wirkungen») Amiodaron kann periphere sensomotorische Neuropathien und/oder Myopathien hervorrufen. Diese verschwinden gewöhnlich einige Monate nach Absetzen der Behandlung, können in Einzelfällen aber auch nicht vollständig reversibel sein. Augenleiden: (siehe «Unerwünschte Wirkungen») Während der Behandlung mit Amiodaron Labatec sind regelmässige augenärztliche Untersuchungen, einschliesslich Funduskopie und Untersuchungen mittels Spaltlampe, angezeigt. Beim Auftreten einer Optikusneuropathie und/oder einer Optikusneuritis ist das Absetzen von Amiodaron erforderlich, da die Gefahr einer Entwicklung, möglicherweise fortschreitend bis zur bilateralen Erblindung, besteht. Vorsichtsmassnahmen Es wird empfohlen, während der Behandlung UV-Strahlung (Sonne, Solarium) zu meiden oder sich entsprechend zu schützen. Bemerkungen: Nach Erreichen des wirksamen Gewebespiegels und des angestrebten Therapieerfolges wird empfohlen, die Erhaltungsbehandlung mit der niedrigst wirksamen Dosis fortzusetzen. Die Erfahrung hat gezeigt, dass höhere Erhaltungsdosen von einer erhöhten Häufigkeit schwerwiegender Nebenwirkungen begleitet werden können. Monitoring (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen») Es wird empfohlen, vor dem Beginn der Therapie ein EKG vorzunehmen, das Serumkalium, die Leber-Galle-Werte, die Schilddrüsenwerte und die Lungenfunktion zu bestimmen sowie ein Thoraxröntgenbild zu machen. Während der Behandlung wird in regelmässigen Abständen eine systematische Überwachung des Transaminasespiegels (siehe Warnhinweise) empfohlen. Während der Behandlung müssen in regelmässigen Abständen kardiologische Kontrolluntersuchungen vorgenommen werden. Eine Verlängerung des QTIntervalls wird bei praktisch allen Patienten beobachtet. Dies ist auf die pharmakologischen Eigenschaften des Arzneimittels zurückzuführen. Bei einer Verschlechterung bestimmter elektrokardiographischer Parameter, wie eine anormale Erhöhung der PR- oder PQ- und QRS-Intervalle oder eine Intensivierung der Herzrhythmusstörungen, empfiehlt es sich, die Behandlung zu überdenken. Es können Anpassungen erforderlich sein. Schilddrüsenerkrankungen Da Amiodaron eine Hypothyreose oder eine Hyperthyreose hervorrufen kann, empfiehlt es sich, vor dem Beginn einer Amiodaronbehandlung insbesondere bei Patienten mit Schilddrüsenrisiko (ungewisse persönliche Anamnese) die Schilddrüsenfunktion (TSHu) regelmässig zu kontrollieren. Diese Überwachung muss während der Behandlung und nach Behandlungsabbruch noch mehrere Monate fortgesetzt werden. Bei jedem Verdacht auf eine Schilddrüsenerkrankung muss das TSHu bestimmt werden. Die Anwesenheit von Jod im Molekül verfälscht gewisse Schilddrüsenfunktionstests (Fixierung von radioaktivem Jod, PBI); dennoch bleibt eine Schilddrüsenfunktionsbilanz möglich (T3, T4, TSHu). Amiodaron hemmt die periphere Konversion von Thyroxin (T4) zu Triiodthyronin (T3) und kann, ohne klinische Symptome einer Dysthyroidie, einen «dissoziierten Schilddrüsenhormonspiegel» (Erhöhung des freien T4, freies T3 normal oder leicht verringert) hervorrufen. Die Diagnose einer Hypothyreose muss bei folgenden, häufig leichten Symptomen systematisch untersucht werden: Gewichtszunahme, Kälteintoleranz, Apathie, übermässige Bradykardie im Vergleich zu der erwarteten Wirkung von Amiodaron. Hypothyreosen: Eine deutliche Erhöhung des ultrasensiblen TSH (TSHu) sowie ein Abfall von T4 bestätigen die Diagnose. Nach dem Behandlungsabbruch kommt es innerhalb von 1 bis 3 Monaten wieder zu einer normalen Schilddrüsenfunktion. Bei vitaler Indikation kann Amiodaron weiter verabreicht werden, kombiniert mit einer Substitutionstherapie mit L-Thyroxin, wobei sich die Dosierung nach dem TSHu richten soll (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Anästhesie (siehe «Interaktionen» und «Unerwünschte Wirkungen») Vor chirurgischen Eingriffen sollte der Anästhesist darüber informiert werden, dass der Patient mit Amiodaron behandelt wird. Interaktionen Amiodaron wird hauptsächlich über das Cytochrom P450 und insbesondere das CYP3A4 metabolisiert. Folglich können Medikamente, die durch das gleiche Enzym metabolisiert werden, oder Medikamente, die dessen Aktivität verändern, die Pharmakokinetik von Amiodaron beeinflussen. Aufgrund seiner hemmenden Wirkung auf das CYP3A4 kann Amiodaron umgekehrt die Pharmakokinetik anderer Medikamente beeinflussen, die über das CYP3A4 metabolisiert werden. Aus diesem Grund empfiehlt es sich, bei der gleichzeitigen Verabreichung von Amiodaron und einem über das CYP3A4 metabolisierten Medikament auf die potentielle Entwicklung toxischer Arzneimittelwirkungen zu achten. Kombinationen, welche kontraindiziert sind Allgemein ist die gleichzeitige Verabreichung von Amiodaron mit einem der folgenden Arzneimittel nur in Abhängigkeit der Pharmakokinetik beider Medikamente sowie unter strikter Beachtung des Nutzen/RisikoVerhältnisses der Kombination in Betracht zu ziehen. Auf Grund des erhöhten Risikos des Auftretens von ventrikulären Rhythmusstörungen und insbesondere von «Torsades de pointes»: Antiarrhythmischen Substanzen: Gruppe IA: Chinidin, Procainamid, Disopyramid; Gruppe IC: Flecainid; Gruppe III: Sotalol, Ibutilid. Psychotrope Substanzen: Haloperidol, Thioridazin, Quetiapin, Risperidon, Sulpirid. Antidepressiva: Chlorpromazin, Venlafaxin. Antihistaminika: Cimetidin. Antibiotika: Azithromycin, Clarithromycin, Erythromycin, Spiramycin, Pentamidin. Gyrasehemmer: Levofloxacin, Moxifloxacin. Vasopressive Amine: Dobutamin, Epinephrin, Isoproterenol, Norepinephrin. Antiemetika: Domperidon, Ondansetron. Abschwellende Mittel: Ephedrin, Pseudoephedrin, Phenylephrin, Phenylpropanolamin. Sympathikomimetika/Bronchodilatatoren: Salmeterol, Albuterol, Terbutalin. Diverse: Amantadin, Chloralhydrat, Cisaprid, Felbamat, Foscarnet, Indapamid, Isradipin, Lithium, Methadon, Midodrin, Nicardipin, Octreotide, Pentamidin, Phentermin, Sibutramin, Tacrolimus, Tamoxifen, Tizanidin. Kombinationen, bei denen Vorsichtsmassnahmen erforderlich sind HIV-1 Protease-Inhibitor wie zum Beispiel: Amprenavir, Indinavir, Ritonavir. Halofantrin. Rifampicin. Arzneimittel, die eine Hypokaliämie verursachen können: Diuretika, Laxantien, Amphotericin B, Glukokortikoide, Tetracosactid. Eine Hypokaliämie muss vorgebeugt werden; falls nötig, muss sie korrigiert und das QT-Intervall überwacht werden. Bei «Torsades de pointes» sollten keine Antiarrhythmika verabreicht werden (eine elektrosystolische Stimulation sollte initiiert werden, i.v. Magnesium kann eingesetzt werden). Bradykardisierend wirkende Arzneimittel: Betablocker, Diltiazem, Verapamil, Clonidin, Digitalisglykosiden. Von der gleichzeitigen Verwendung von Amiodaron mit folgenden Substanzen ist abzuraten: Betablocker, Kalziumkanalblocker, die eine Senkung des Herzrhythmus erlauben (Verapamil, Diltiazem). Orale Antikoagulantien: Amiodaron steigert den Plasmaspiegel oraler Antikoagulanzien durch Hemmung des Cytochroms P450 2C9. Die Kombination von oralen Antikoagulanzien und Amiodaron kann die antikoagulierende Wirkung und somit das Blutungsrisiko erhöhen. Eine solche Kombination erfordert eine häufigere Kontrolle des Prothrombinspiegels sowie eine Dosisanpassung der oralen Antikoagulanzien während und nach der Behandlung mit Amiodaron. Flecainid Möglicherweise Störungen des Automatismus (übermässige Bradykardie) und der atrio-ventrikulären Überleitung (Wirkungssynergie) sowie bei Gebrauch von Digoxin eine mögliche Erhöhung der Digoxin-Plasmaspiegel durch Abnahme der Digoxin-Clearance. Eine klinische, elektrokardiographische und biologische (eventuell DigoxinPlasmaspiegel) Überwachung mit einer eventuellen Dosisanpassung der Digitalispräparate ist erforderlich. Der Flecainid-Plasmaspiegel kann durch Hemmung des Cytochroms 2D6 bis auf das Doppelte ansteigen. Es wird empfohlen, die Flecainid-Dosis anzupassen und der Patient muss wegen möglicher unerwünschter Wirkungen regelmässig und genau überwacht werden (Bestimmungen der Plasmaspiegel werden empfohlen). Über das Cytochrom P450 3A4 metabolisierte Substanzen: Bei der Kombination dieser Substanzen mit Amiodaron, das ein Inhibitor des CYP3A4 ist, kann es zu einem Anstieg des Plasmaspiegels mit einer möglichen Erhöhung der Toxizität kommen: Phenytoin Ciclosporin Risiko einer Zunahme der PhenytoinPlasmaspiegel durch Hemmung des Cytochroms P450 2C9 mit den Symptomen einer Überdosierung (insbesondere neurologisch). Diese Kombination erfordert eine klinische Überwachung, eine Verringerung der Phenytoindosis sobald Überdosierungssymptome auftreten, sowie eine Kontrolle der PhenytoinPlasmaspiegel. Risiko einer Erhöhung der CiclosporinPlasmaspiegel in Zusammenhang mit einer Verminderung der CiclosporinClearance: Eine Dosisanpassung ist erforderlich. Fentanyl: Eine Kombination mit Amiodaron kann sowohl die pharmakologische Wirkung als auch das Toxizitätsrisiko von Fentanyl steigern. Andere über das Cytochrom P450 3A4 metabolisierte Substanzen: Lidocain, Tacrolimus, Sildenafil, Midazolam, Triazolam, Dihydroergotamin, Ergotamin, Simvastatin und andere Statine, die durch das CYP 3A4 metabolisiert werden (erhöhtes Risiko einer Muskeltoxizität). Digitalisglykoside Allgemeinanästhesie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») Bei der Kombination mit Allgemeinanästhetika wurde über potentiell schwere Komplikationen berichtet: atropinresistente Bradykardie, Hypotonie, Überleitungsstörungen, Abnahme des Herzminutenvolumens. Einige Fälle schwerer respiratorischer Komplikationen mit gelegentlich letalem Ausgang wurden meistens unmittelbar nach chirurgischen Eingriffen beobachtet (akutes Atemnotsyndrom beim Erwachsenen); dabei wurde eine Wechselwirkung mit einer erhöhten Sauerstoffkonzentration erwähnt. Bei chirurgischen Eingriffen ist der Anästhesist zu informieren. Schwangerschaft/Stillzeit Das Arzneimittel sollte während der Schwangerschaft nicht verabreicht werden, es sei denn dies ist eindeutig erforderlich. Tierstudien haben unerwünschte Effekte auf den Foeten gezeigt (Embryotoxizität), und es existieren keine kontrollierten Humanstudien. Die Daten sind ungenügend, um das Risiko von kongenitalen Missbildungen des menschlichen Foetus auszuschliessen. In Anbetracht des transplazentären Übergangs von Amiodaron und seines Hauptmetaboliten in signifikanter Menge sowie des Risikos der pharmakologischen Produkteeigenschaften (unter anderem Hypo- und Hyperthyreose: Kropf, kardiodepressive Wirkung) für das Neugeborene, soll die Anwendung in der Schwangerschaft generell vermieden werden, ausser bei vitaler Indikation. Wegen der langen Halbwertszeit von Amiodaronhydrochlorid sollten Frauen, die eine Schwangerschaft wünschen, den Anfang der Schwangerschaft frühestens 6 Monate nach Therapieende planen, damit das Kind am Anfang der Schwangerschaft dem Amiodaron nicht exponiert wird. Das Stillen ist aufgrund des Übergangs von Amiodaron in signifikanter Menge in die Milch kontraindiziert. Falls die Behandlung absolut notwendig ist, muss abgestillt werden. Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen Das Arzneimittel kann die Reaktionsbereitschaft, die Fahrtüchtigkeit und die Bedienung von Maschinen beeinträchtigen (siehe «Unterwünschte Wirkungen»). Unerwünschte Wirkungen Diese werden nach Organ und Häufigkeitskategorie gemäss folgender Konvention eingeteilt: sehr häufig: >10%; häufig (>1/100, <1/10); gelegentlich (>1/1000, <1/100); selten (>1/10’000, <1/1000); sehr selten (<1/10’000). Störungen des Blut- und Lymphsystems Sehr selten: Hämolytische Anämie, Knochenmarksdepression, Thrombopenie, Neutropenie und Panzytopenie. Störungen des Immunsystems Sehr selten: Angiooedem, anaphylaktischer Schock, Nierenschädigung mit mässig erhöhten Kreatininwerten. Endokrine Störungen: (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») Häufig: Hypothyreose, Hyperthyreose manchmal mit tödlichem Verlauf. Neurologische Störungen Häufig: extrapyramidaler Tremor, Albträume, Schlafstörungen. Gelegentlich: periphere Neuropathien und/oder Myopathien, in den meisten Fällen mit reversiblem Verlauf nach Abbruch der Behandlung (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Sehr selten: zerebelläre Ataxie, benigner intrakranieller Druckanstieg (Pseudotumor cerebri), Kopfschmerzen. Augenstörungen Die bei einer oralen Amiodaronbehandlung beschriebenen unerwünschten Wirkungen umfassen: Mikro-Ablagerungen auf der Cornea, okuläre Veränderungen im Rahmen einer Dysthyroidie, Optikusneuritis/Optikusneuropathie, Skotome, Makuladegeneration, Photosensibilität, Corneadegeneration. Ein schleichendes Nachlassen der Sehschärfe und Beeinträchtigungen des Gesichtsfelds. Eine rasche augenärztliche Untersuchung einschliesslich Funduskopie ist angezeigt. Das Auftreten einer Optikusneuritis/Optikusneuropathie erfordert das Absetzen der Amiodaronbehandlung aufgrund einer möglichen Entwicklung bis zur bilateralen Erblindung. Sehr häufig: Mikro-Ablagerungen auf der Cornea bilden sich fast ausnahmslos, wenn eine ausreichende Gewebekonzentration des Arzneimittels erreicht ist. Sie sind gewöhnlich unter der Pupille lokalisiert und asymptomatisch, und stellen keinerlei Kontraindikation für eine Fortsetzung der Behandlung dar. Sie können von der Wahrnehmung farbiger Ränder eines blendenden Lichtes oder von Nebelsehen begleitet sein. Diese Mikro-Ablagerungen der Cornea bestehen aus komplexen Lipidstrukturen und sind bei Behandlungsabbruch reversibel. Selten: Optikusneuritis/Optikusneuropathie mit möglicher Entwicklung bis zur bilateralen Erblindung (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Es wurde einige Fälle einer retrobulbären Neuritis beschrieben. Ein Zusammenhang mit Amiodaron ist gegenwärtig nicht erwiesen. Herzfunktionsstörungen Häufig: Im Allgemeinen mässige, dosisabhängige Bradykardie. Wie alle Antiarrhythmika kann Amiodaron eine bestehende Arrhythmie verstärken oder neue Arrhythmien verursachen (proarrhythmogene Wirkung) zum Teil mit tödlichem Ausgang (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»). Der proarrhythmogene Effekt von Amiodaron weist eine Inzidenz von etwa 3–5% auf und tritt besonders bei bestimmten medikamentösen Kombinationen oder Elektrolytstörungen auf (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Gelegentlich: Überleitungsstörungen (sinuatrialer Block, atrio-ventrikulärer Block verschiedener Schweregrade), Bradykardie, meistens mässig. Sehr selten: In bestimmten Fällen, insbesondere bei älteren Patienten und Patienten mit einer Sinus-KnotenDysfunktion, eine ausgeprägte Bradykardie, seltener ein Sinusstillstand. Es sind isolierte Fälle von «Torsades de pointes» und Kammerflimmern beschrieben worden. Funktionsstörungen der Gefässe Häufig: Blutdruckabfall, gewöhnlich mässig und vorübergehend. Fälle von schwerer Hypotonie oder Kollaps, infolge von Überdosierung oder zu schneller Injektion (vor allem bei direkter i.v.Applikation) wurden berichtet. Selten: Vaskulitis. Sehr selten: Hitzewallungen. Respirationstrakt (Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen) Bei der oralen Verabreichung von Amiodaron beträgt die Inzidenz der Lungentoxizität in den meisten gemeldeten Serien zwischen 2% und 7% und kann in rund 10% der Fälle tödlich verlaufen. Das Risiko einer Lungentoxizität von Amiodaron scheint mit der erhaltenen kumulativen Dosis und nicht mit der Höchstkonzentration oder der Tagesdosis in Zusammenhang zu stehen. Es ist aber auch über Fälle von akuter Lungentoxizität, in bestimmten Fällen mit tödlichem Ausgang, nach nur 8 bis 14 Behandlungstagen berichtet worden. Pulmonale Nebenwirkungen können akut zu Beginn der Behandlung oder in einer subakut/chronischen Verlaufsform nach längerer Behandlung auftreten. Symptome sind Fieber, Pleuraschmerz, Husten sowie Dyspnoe. Beim Auftreten einer Belastungsdyspnoe, isoliert oder in Zusammenhang mit einer Beeinträchtigung des Allgemeinzustands (Müdigkeit, Abmagerung, Fieber usw.) ist eine radiologische Kontrolle und ein Lungenfunktionstest erforderlich. Die Behandlung mit Amiodaron ist zu überdenken, da eine interstitielle Pneumonie beim raschen Abbruch der Amiodaronbehandlung im Allgemeinen reversibel ist. Eine zusätzliche Kortikosteroidbehandlung kann in Betracht gezogen werden. Die klinischen Symptome verschwinden gewöhnlich innerhalb von 3 bis 4 Wochen, die radiologische und funktionelle Besserung erfolgt langsamer (nach mehreren Monaten). Siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen». Häufig: Es wurde über Fälle von Lungentoxizität mit gelegentlich letalem Ausgang berichtet, wie Pneumonie durch Hypersensibilität/allergische alveoläre Pneumonie, alveoläre/interstitielle Pneumonie oder Fibrose. Über seltene Fälle von organisierten Pneumonien mit Bronchitis obliterans («BOOP») wird zur Zeit berichtet, hauptsächlich nach oraler Verabreichung von Amiodaron. In seltenen Fällen kann bei Patienten mit oder ohne Prädisposition unter Amiodaron Bronchialasthma auftreten. Im Laufe der klinischen Studien wurde bei 2% der Patienten ein akutes Atemnotsyndrom (ARDS) beobachtet, das in seltenen Fällen tödlich verlief. Bei Patienten, die orales Amiodaron erhalten, wurden auch einige postoperative ARDSFälle gemeldet, gelegentlich mit tödlichem Ausgang. Es wurde eine mögliche Wechselwirkung mit einer erhöhten Sauerstoffkonzentration erwähnt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»). Gastrointestinale Beschwerden Sehr häufig: gastrointestinale Störungen (Übelkeit, Erbrechen) sowie Geschmacksstörungen (Metallgeschmack), gewöhnlich während der initialen Stossbehandlung und welche nach einer Dosisreduzierung abklingen. Sehr selten: Pankreatitis bei oraler Verabreichung. Funktionsstörungen der Leber und der Galle (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») Sehr häufig: Isolierte und im allgemeinen mässige Transaminase-Erhöhungen (das 1,5- bis 3-fache über dem Normalwert) wurden in 4 bis 9% der Fälle bei niedriger und in 10 bis 20% der Fälle bei höherer Dosierung bei Behandlungsbeginn beobachtet; sie können nach einer Dosisreduzierung oder spontan zurückgehen. Häufig: Einige Fälle akuter Hepatopathien, manchmal mit letalem Verlauf, die sich durch eine Erhöhung der Transaminasen und/oder Ikterus äusserten, wurden ebenfalls beobachtet; in diesem Fall muss die Behandlung abgebrochen werden. Sehr selten: Ebenfalls wurde über das Auftreten chronischer Hepatopathien (histologisches Bild einer PseudoalkoholHepatitis, Zirrhose) berichtet. Ein auch nur mässig erhöhter Transaminasespiegel nach einer länger als 6 Monate dauernden Behandlung muss an diese Diagnose denken lassen. Es wurde über Fälle mit letalem Verlauf berichtet. Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Sehr häufig: Photosensibilisierung (10%), die im Allgemeinen harmlos ist und sich als Sonnenbrand äussert (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Häufig: Schieferblaue Pigmentation der unbedeckten Hautpartien mit langsamer Regression nach Behandlungsabbruch. Sehr selten: Fälle von Hautrötungen können während einer Radiotherapie auftreten. Beobachtungen von Rash, im Allgemeinen wenig spezifisch, Dermatitis exfoliativa. Es liegen Berichte über isolierte Fälle von Dermatitis exfoliativa, Erythema multiforme und Steven-Johnson-Syndrom vor. Selten: Alopezie. Funktionsstörungen des Muskelskelettsystems Sehr selten: Myopathie bei oraler Verabreichung. Funktionsstörungen des Reproduktionssystems und der Brust Sehr selten: Epididymitis, Impotenz. Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Häufig: Reaktionen an der Einstichstelle, wie Schmerzen, Erythem, Ödem, Nekrose, Extravasation, Infiltration, Entzündung, Verhärtung, Thrombophlebitis, Phlebitis, Cellulitis, Infektion, Änderungen in der Pigmentierung. Bei der Infusion besteht die Möglichkeit einer Phlebitis. Diese unerwünschte Wirkung kann durch einen Zentralvenenkatheter vermieden werden. Untersuchungen Sehr selten: Erhöhung des Serumkreatinins. Überdosierung Über die Wirkungen einer akuten Überdosierung mit Amiodaron Labatec ist zurzeit wenig bekannt. Die Symptome beschränken sich in der Regel auf eine Sinusbradykardie, sinuatriale und nodale Überleitungsstörungen sowie spontan abklingende Tachykardien. Fälle von «Torsades de pointes», gastrointestinalen Störungen und Störungen der Leberfunktion wurden gemeldet. Die durch Amiodaron Labatec verursachte Bradykardie ist atropinresistent. Der vorübergehende Einsatz eines Schrittmachers kann erforderlich sein. Die Behandlung erfolgt symptomatisch. Wegen der grundlegenden Pharmakokinetik von Amiodaron sollte der Patient bei Verdacht auf eine Überdosierung ausreichend lange überwacht werden, insbesondere hinsichtlich der kardialen Lage. Die Behandlung einer Überdosierung erfolgt symptomatisch. Weder Amiodaron noch seine Metaboliten sind dialysierbar. Eigenschaften/Wirkungen ATC-Code: C01BD01 Antiarrhythmische Eigenschaften Beim Tier Verlängerung des Aktionspotentials der Herzmuskelfaser ohne Beeinflussung der Steilheit und Amplitude der Depolarisation. Diese ausschliesslich auf die Phase 3 beschränkte Verlängerung des Aktionspotentials beruht auf einer Verlangsamung des KaliumionenAusstroms, und auf einer Hemmung der Na- und Ca-Kanäle (Klasse III nach Vaughan Williams). Bradykardie-auslösende Wirkung durch Verlangsamung der SinusknotenAutomatie. Dieser Effekt wird durch Atropin nicht antagonisiert. Nicht kompetitive alpha- und betaantiadrenergische Effekte. Verlangsamung der sinuatrialen und atrioventrikulären Überleitungszeiten, wobei die Wirkung umso ausgeprägter ist, je höher die Herzfrequenz liegt. Verlängerung der Refraktärphase und Erhöhung der Reizschwelle des Myokards der Vorhöfe, des Atrio-Ventrikularknotens und des Ventrikelmyokards. Bremsung der Überleitung und Verlängerung der Refraktärphase in den akzessorischen atrioventrikulären Reizleitungsbahnen. Experimentalstudien zeigen, dass Amiodaron beim Tier gegen verschiedene atriale und ventrikuläre Arrhythmieformen wirksam ist. Beim Menschen Amiodaron Labatec hat sich als ein Antiarrhythmikum mit Wirksamkeit bei atrialen und ventrikulären Rhythmusstörungen ausgezeichnet. Die Studien untersuchten vor allem Rhythmusstörungen, die sich gegenüber anderen Antiarrhythmika refraktär zeigten. Die Wirksamkeit und die Sicherheit von Amiodaron Injektionslösung wurden in zwei klinischen, randomisierten Doppelblindstudien bei Defibrillation und Herzstillstand ausserhalb des Spitals als Folge eines epinephrin-resitenten Kammerflimmerns evaluiert. In der ARREST-Studie wurde Amiodaron (Einzeldosis von 300 mg verdünnt in 20 ml 5%-iger Glucoselösung, 246 Patienten) mit Placebo (258 Patienten) verglichen. Die Häufigkeiten des Überlebens bei der Aufnahme waren: Amiodaron 44% und Placebo 34% (p= 0,03). In der ALIVE-Studie, wurde Amiodaron (5 mg/kg verdünnt in 30 ml 5%-iger Glucoselösung, 180 Patienten) mit Lidocain (1,5 mg/kg, 167 Patienten) verglichen. Die Häufigkeiten des Überlebens bei der Aufnahme waren: Amiodaron 22,8% und Lidocain 12% (p= 0,009). Antianginöse Eigenschaften Beim Tier Senkung des Sauerstoffverbrauches durch mässigen Abfall des peripheren Gefässwiderstandes und durch Herabsetzung der Herzfrequenz. Nicht kompetitive alpha- und betaantiadrenergische Eigenschaften. Erhöhung des koronaren Durchflusses durch direkte Beeinflussung der glatten Muskulatur der Myokardarterien. Zur Aufrechterhaltung des Herzminutenvolumens tragen die Abnahme des Aortendrucks und der peripheren Widerstände bei. Beim Menschen Pharmakologische Studien haben gezeigt, dass die direkte intravenöse Injektion einer Dosis von 5 mg/kg Amiodaron von einer starken Gefässerweiterung begleitet ist (Herabsetzung der Nachlast). Diese Wirkung scheint grösstenteils dem Lösungsmittel (Polysorbatum 80) von Amiodaron Injektionslösung zuzuschreiben zu sein und ist im allgemeinen begleitet von einer erhöhten Herzfrequenz sowie einer Erniedrigung des systolischen Druckes während der ersten 5 Minuten nach der intravenösen Injektion. Pharmakokinetik Absorption Auf intravenösem Weg. Distribution Studien an gesunden Probanden zeigen, dass nach Einmalgabe von 5 mg/kg Amiodaron Injektionslösung, dessen Distribution extrem schnell erfolgt. Die Plasmaproteinbindung beträgt über 90%, wobei die Albuminbindung ungefähr 60% ausmacht. Amiodaron ist ein Molekül mit langsamem Transit und einer ausgeprägten Gewebsaffinität. Während der ersten Behandlungstage akkumuliert sich das Produkt in den meisten Körpergeweben, insbesondere im Fettgewebe. Studien weisen darauf hin, dass die wirksamen Plasmaspiegel, welche keine dosisabhängigen Nebenwirkungen verursachen, zwischen 1,5 µmol/l (= 1,02 µg/ml) und 4 µmol/l (= 2,73 µg/ml) liegen. Metabolismus Es entsteht ein aktiver Metabolit, das NDesethylamiodaron, sowie andere nicht identifizierte Metaboliten. Amiodaron wird in der Leber über das Cytochrom P 450 und insbesondere das CYP3A4 metabolisiert. Elimination Amiodaron und N-Desethylamiodaron werden hauptsächlich durch die Galle und die Fäzes ausgeschieden (65 bis 75%). Die Ausscheidung im Urin ist vernachlässigbar. Die Halbwertszeit von Amiodaron ist lang, mit grossen interindividuellen Schwankungen (20 bis 100 Tage). Diese Eigenschaften rechtfertigen den Einsatz von hohen Anfangsdosen, um schnell die zur therapeutischen Wirkung notwendige Gewebssättigung zu erreichen. Die Elimination erscheint nach einigen Tagen, und die Bilanz von Zufuhr/Elimination gleicht sich innerhalb von einem bis einigen Monaten aus, je nach Individuum. Nach Absetzen der Behandlung setzt sich die Elimination während mehrerer Monate fort. Das Bestehenbleiben einer Restaktivität während 10 Tagen bis zu einem Monat muss in der Behandlungspraxis berücksichtigt werden. Kinetik spezieller Patientengruppen Da die Ausscheidung des Produktes im Urin vernachlässigbar ist, kann Amiodaron beim Niereninsuffizienten in den üblichen Gebrauchsdosen verabreicht werden. Präklinische Daten Nicht zutreffend. Es liegen keine präklinischen Daten vor. Sonstige Hinweise Physikalisch-chemische Inkompatibilitäten Physikalische Inkompatibilitäten: Licht und Wärme. Der Gebrauch von medizinischer Ausrüstung oder Material mit Weichmachern wie DEHP (Diethylhexylphthalat) zusammen mit einer Amiodaronlösung kann DEHP in diese Lösung auswaschen. Um die Exposition des Patienten mit DEHP zu minimieren, sollte die fertige Amiodaronlösung möglichst mittels medizinischer Materialien verabreicht werden, die frei von DEHP sind. Verwenden Sie für Infusionen ausschliesslich 5%-ige Glucoselösung. Mischen Sie die Amiodaron Injektionslösung nicht mit anderen Medikamenten. Beeinflussung diagnostischer Methoden Amiodaron verfälscht als jodhaltiges Molekül gewisse Schilddrüsenfunktionstests (Fixierung von radioaktivem Jod, PBI); dennoch bleibt eine Schilddrüsenfunktionsbilanz möglich (T3, T4, TSHu). Amiodaron Labatec verändert das EKG. Diese typische «Amiodaron-induzierte» Veränderung besteht in einer Verlängerung des QT-Intervalls (welche eine Verlängerung der Repolarisierung darstellt) und eventuell im Auftreten einer U-Welle; dies sind Zeichen der therapeutischen Sättigung und nicht von Toxizität. Besondere Lagerungshinweise Die Amiodaron Labatec- Ampullen sind vor Licht geschützt und bei Temperaturen zwischen 15 und 25 °C aufzubewahren. Nicht im Kühlschrank lagern. Sie dürfen nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden. Hinweise für die Handhabung Die Amiodaron Labatec- Lösung enthält Polysorbat (Tween), das die Tropfengrösse der Trägerlösung verändert. Dies muss bei der Einstellung der Infusionsgeschwindigkeit berücksichtigt werden. Aus galenischen Gründen sollen nicht niedrigere Konzentrationen als 2 Ampullen (300 mg) in 500 ml angewendet werden. Ausschliesslich 5%-ige Glukoselösung verwenden. Kein anderes Produkt in die Injektionslösung geben. Die Infusionslösung muss vor Licht geschützt werden. Zulassungsnummer 59528 (Swissmedic). Packungen Amiodaron Labatec i.v. Inj. Lös. 150 mg – 3 ml: Ampullen 10 [B]. Zulassungsinhaberin Labatec Pharma SA, 1217 Meyrin (Genève). Stand der Information Juni 2009.
