Obstipation in Apotheke und Arztpraxis Ursachen und

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3. Jahrgang, März 2009, 65-77
- - - Rubrik Apothekenpraxis - - -
Obstipation in Apotheke
und Arztpraxis:
Ursachen und
Behandlungsmöglichkeiten
Physiologie der Darmfunktion
Opioid-induzierte Obstipation
Rom-III-Kriterien
Behandlung der Obstipation
Arzneimittel-induzierte Obstipation
Unterschiede bei Laxantien
Obstipation
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Obstipation in Apotheke und Arztpraxis:
Ursachen und Behandlungsmöglichkeiten
Dr. rer. nat. Marc Oppermann
Apotheker
1
Korrespondenzadresse:
Institut für Pharmakologie und klinische Pharmakologie
Universitätsklinikum Düsseldorf,
Heinrich-Heine-Universität
Moorenstr. 5,
40225 Düsseldorf
Marc.Oppermann@uni-duesseldorf.de
Lektorat:
Dr. med. Thomas Nolte, Schmerz- und Palliativzentrum Wiesbaden, Facharztzentrum
MEDICUM, Langenbeckplatz 2, 65189 Wiesbaden
dr.nolte@schmerzzentrum-wiesbaden.de, www.schmerzzentrum-wiesbaden.de
Prof. Dr. Georg Kojda, Fachpharmakologe, Fachapotheker für Arzneimittelinformation,
Institut für Pharmakologie und klinische Pharmakologie, Universitätsklinikum Düsseldorf
Den Fortbildungsfragebogen zur Erlangung eines Fortbildungspunktes zum
Fortbildungstelegramm Pharmazie finden Sie hier:
http://www.uni-duesseldorf.de/kojda-pharmalehrbuch/FortbildungstelegrammPharmazie/Kurzportraet.html
Titelbild : Universitätsbibliothek New York , Urheber: Photoprof, Lizenz: Fotolia
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Obstipation
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Abstract
Complex mechanisms of intrinsic and extrinsic factors underlie regulation of bowel
function. The inner composition of the enteric wall as a combination of smooth muscle layers and nervous plexus supports
these functions. Any disturbance in this
system can in several ways result in constipation. Diagnosis of constipation is carried
out by anamnesis using the Rome-IIIcriteria. Causes for constipation can be
functional disorders or use of drugs. A large
number of commonly used drugs exhibit
constipation as a common or very common
side effect. Nevertheless, constipation can
be a symptom of an underlying disease.
Treatment is usually carried out with laxatives which are grouped in secretagogue,
osmotic and bulk forming substances. Different combinations are to be chosen in
respect of severity. Opioid-induced constipation results from the mechanism of action of opioid analgetics. These substances
inhibit neurotransmitter release out of neurons, which leads to spastic constipation.
Therapy can be carried out with newly
available opioid-antagonists.
hemmen die Neurotransmitterfreisetzung
aus neuronalen Synapsen, ein Mechanismus, der peripher zu einer spastischen
Obstipation führt. Mehrere neue Arzneimittel, die Opioidrezeptor-antagonistisch wirken, sind für die Behandlung der Opioidinduzierten Obstipation erhältlich.
Einleitung
Die Prävalenz der Erkrankung Obstipation
liegt etwa bei 8% bei Männern und bei etwa 20% bei Frauen (1). Andere Studien
zeigen noch höhere Werte bis zu 27% (2).
Es wird eine zunehmende Häufigkeit mit
steigendem Alter beobachtet. Die häufigste
Form ist die habituelle Obstipation (etwa
10% der Bevölkerung), die durch ballaststoffarme Kost, mangelnde Flüssigkeitsaufnahme und Bewegungsmangel verursacht
wird (3). Obwohl die Symptome oft nur
sporadisch auftauchen und mild ausgeprägt
sind, kann eine Obstipation auch chronisch
auftreten und nur sehr schwer zu behandeln sein. Dieser Artikel bietet einen Überblick über die Darmphysiologie, Ursachen
der Obstipation und ihre Behandlung.
Abstrakt
Physiologie der Darmfunktion
Die Regulation der Funktion des Darmes
unterliegt einem komplexen Mechanismus
aus intrinsischen und extrinsischen Faktoren, wobei der Aufbau der Darmwand aus
wechselnden Schichten glatter Muskeln und
nervösen Plexus von Bedeutung ist. Eine
Störung dieses Systems kann auf unterschiedliche Weise zu einer Obstipation führen. Die Diagnose erfolgt dabei durch Anamnese aufgrund der Rom-III-Kriterien.
Auslöser einer Obstipation können funktionelle Störungen und Arzneimittelgebrauch
sein. Eine große Anzahl auch häufig verwendeter Arzneimittel zeigen Obstipation
als häufige oder sehr häufige Nebenwirkung. Allerdings kann es sich auch um ein
Symptom einer anderen Erkrankung handeln. Die Behandlung erfolgt üblicherweise
mit Laxantien, die nach ihrem Wirkmechanismus in hydragoge, osmotische und quellende Stoffe eingeteilt werden. Je nach
Schweregrad
werden
unterschiedliche
Kombinationen empfohlen. Einen Sonderfall
stellt die Opioid-induzierte Obstipation dar,
die sich aus dem Wirkmechanismus der
Opioide erklären lässt. Diese Substanzen
Für eine normale Darmfunktion ist die Koordination der Motilität, der Transportfunktion der Schleimhaut und der Defäkationsreflexe notwendig. Dieser Koordination
dient der anatomische Aufbau der Darmwand (Abb. 1). Unter der äußeren Begrenzung, der Serosa, liegt eine äußere Schicht
glatter Muskelzellen, die longitudinal angeordnet sind, sowie eine innere zirkuläre
Schicht. Das Nervensystem des Gastrointestinaltraktes besteht hauptsächlich aus
zwei Plexus: dem Plexus myentericus und
dem Plexus submucosus. Der Plexus myentericus liegt zwischen den äußeren longitudinalen und den zirkulär angeordneten glatten Muskeln und ist primär an der gastrointestinalen Beweglichkeit beteiligt (4). Er
besteht aus Nervenzellen, darunter afferente und efferente Neuronen und Interneurone. Als hauptsächliche Neurotransmitter
dienen Acetylcholin, Serotonin, vasoaktives
intestinales Peptid (VIP) und Stickstoffmonoxid.
Die Regulation dieses Systems geschieht
intrinsisch (innerhalb der Darmwand) und
extrinsisch über das vegetative System (2).
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Abbildung 1: Schematische Darstellung des anatomischen Aufbaus der Darmwand im
Querschnitt. Die glattmuskulären Schichten wechseln ab mit nervösen Geweben, den Plexus. Nicht dargestellt sind die Cajalzellen und die enterochromaffinen Zellen, die ebenfalls
an wichtigen Darmfunktionen beteiligt sind (nach (5)).
Zusätzliche Regulationsmechanismen werden durch die Aktivitäten von Cajal- und
enterochromaffinen Zellen ausgeführt. Die
interstitiellen Cajal-Zellen liegen sowohl
zwischen den Neuronen als auch zwischen
den glatten Muskelzellen des Gastrointestinaltraktes (2). Diese Zellen arbeiten als
„Schrittmacher“ und generieren langsame
periodische Veränderungen des Membranpotenzials, das sich auf die glatten Muskelzellen überträgt. Der Plexus submucosus
liegt zwischen den inneren glatten Muskeln
und der Mucosa (Darmschleimhaut). Die
enterochromaffinen Zellen schließlich liegen
direkt in der Mucosa. Sie enthalten Serotonin, das durch mechanische Aktivität freigesetzt werden kann und ebenfalls eine
Kontraktion bewirkt (2). Andere Mechanismen sind ebenfalls an der Regulation der
Sekretion, Absorption und Motilität beteiligt. So wird nach einer Mahlzeit Cholecystokinin freigesetzt, welches zu einer erhöhten Kolonmotilität führt. Ein hoher
Sympathikustonus, etwa unter Stressbedingungen, vermindert die Sekretion und
die Motilität. Umgekehrt wird bei hohem
Parasympathikustonus durch Acetylcholin
die Motilität verstärkt. Die glatten Muskelzellen sind untereinander durch Gap junctions in Kontakt, sodass eine synchrone Kon-
traktion nach Stimulation durch Acetylcholin erfolgen kann. Zwei grundlegende Kontraktionsformen sind zu unterschieden. Die
segmentelle Kontraktion dient dazu, den
Darminhalt zu vermischen und mit wechselnden Oberflächenregionen der Mucosa in
Berührung zu bringen. Dahingegen führt
Peristaltik mittels erhöhten Tonus proximal
und vermindertem Tonus distal des Darminhalts zu einer Vorwärtsbewegung (2).
Eine Obstipation ist keine Bagatellerkrankung und kann ein Symptom
einer zugrunde liegenden schwerwiegenden Krankheit sein!
Eine Defäkation beginnt mit der sensorischen Wahrnehmung eines kritischen Füllstandes des Rektums, die in das ZNS weitergeleitet wird und in dem Gefühl des
Stuhldranges bewusst wird. Durch eine sitzende oder hockende Körperhaltung wird
der effektive Vortrieb des Darminhaltes
anatomisch begünstigt. Die Sphinkter-,
Anus- und Beckenbodenmuskulatur relaxieren und der abdominale Druck steigt durch
Anspannung der Bauchmuskulatur. Die so
verursachte Stuhlbewegung triggert weitere
propulsive Kontraktionen des Rektums (6).
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Obstipation
Jede Störung dieses komplexen Systems
kann zu einer Dysfunktion des Darmes führen. Es gibt jedoch keine eindeutige Definition der Obstipation. Patienten beschreiben
häufig harten oder unregelmäßigen Stuhl,
starke Anstrengungen beim Stuhlgang und
das Gefühl einer unvollständigen Darmentleerung. Die immer noch verbreitete Vorstellung, täglich Stuhlgang haben zu müssen, ist falsch; tatsächlich trifft diese Frequenz nur bei etwa einem Drittel der Bevölkerung zu (7). Medizinisch gesehen gelten Stuhlfrequenzen von dreimal pro Woche
noch als normal. Die Rom-III-Kriterien
(Tab. 1, nach (8)) erlauben eine Diagnose
durch nach ausführlicher Anamnese.
Obstipation hat häufig multifaktorielle Ursachen und kann durch Erkrankungen oder
durch Arzneimittel ausgelöst werden. Reizdarmsyndrom, Divertikulitis, Tumoren, Entzündungen der Analgegend, neurologische,
endokrine, metabolische und psychiatrische
Erkrankungen können eine Obstipation auslösen (9). Darum ist es wichtig zu beachten, dass eine Obstipation ein Symptom
einer solchen Erkrankung darstellen kann
und eventuell einer Abklärung bedarf. Entsprechende Warnsymptome sind ein akuter
Beginn der Obstipation, Schmerzen, Gewichtsverlust, Blutungszeichen, Familienanamnese mit Kolonkarzinom sowie ein
chronischer Bedarf an hohen Laxantiendosen (10).
Rom-III-Kriterien für Obstipation
über einen Zeitraum von mindestens 3 Monaten innerhalb der letzten 6 Monate:
- 2 oder mehr der folgenden Symptome bei
mehr als ¼ der Defäkationen
•
•
•
•
•
•
Pressen zur Stuhlentleerung
harter Stuhl
Gefühl der unvollständigen Entleerung
Gefühl der anorektalen Blockierung
manuelle Unterstützung notwendig
weniger als 3 Defäkationen pro Woche
- weicher Stuhl ist ohne Laxantiengebrauch
selten
- kein Reizdarmsyndrom
Tabelle 1: Diagnose der Obstipation (nach
(8))
Eine chronische Obstipation entsteht auch
durch funktionelle Störungen der Beckenbodenmuskulatur oder des Analsphinkters
(11). Die Patienten zeigen einen geringeren
intrarektalen Druck, verminderte Kontraktionskraft oder ungenügende Relaxation,
sodass davon ausgegangen wird, dass bei
einer Beckenbodendysfunktion die rektoanale Koordination ungenügend ist (6). Andere Auslöser für eine Obstipation sind Veränderungen im System der Nerven- oder
Cajalzellen und Neurotransmitter wie Substanz P, Stickstoffmonoxid und vasoaktives
intestinales Peptid (VIP)(11), die zu einer
verlängerten Transitzeit führen. Bei Patienten mit Obstipation wurden eine geringere
muskuläre Aktivität, aber auch verminderte
Cajalzellzahlen und Acetylcholinkonzentrationen gefunden (6).
Nach chirurgischen Eingriffen im Bereich
des Abdomens kommt es zudem sehr häufig zu einer Beeinträchtigung der Darmfunktion, der so genannten postoperativen
Darmatonie. Sie tritt bei fast allen Patienten nach chirurgischen Eingriffen im Bereich des Abdomens auf und kann sogar
einen Ileus verursachen. Vermutlich liegt
die Ursache in einer Verschiebung des
Gleichgewichtes bei der Steuerung der Motilität über das autonome Nervensystem
unter Beteiligung von Opioid-Rezeptoren
(s.u.) (12). Eine postoperative Darmatonie
kann für die Patienten sehr unangenehm
aufgrund der schmerzhaften abdominellen
Beschwerden und der ebenfalls auftretenden Übelkeit sein. Darüber hinaus benötigen die Patienten einen längeren Zeitraum,
bis dass sie wieder feste Nahrung zu sich
nehmen können. Deshalb verursacht die
postoperative Darmatonie auch eine Verlängerung des Krankenhausaufenthaltes,
was mit entsprechend hohen Kosten verbunden ist (13).
Viele - auch häufig eingesetzte - Arzneimittel zeigen eine Obstipation als
häufige oder sehr häufige
Nebenwirkung!
Obstipation ist zudem eine häufige Arzneimittelnebenwirkung. Von den Arzneimitteln,
die laut Hersteller-Fachinformation (Weblink 1) eine Obstipation als Nebenwirkung
auflisten, handelt es sich bei mehr als 40
Arzneimitteln um eine sehr häufige Nebenwirkung (d.h. >10%). In dieser Liste sind
Vertreter ganz unterschiedlicher Gruppen
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wie Antidepressiva, Ca-Kanalblocker, Zytostatika, Immunsuppressiva und Opioide
zu finden (Tab. 2).
Arzneimittel mit Obstipation als sehr
häufiger Nebenwirkung
Amitriptylin
Ketoprofen
Azacitidin
Lenalidomid
Basiliximab
Megestrolacetat
Bortezomib
Mitoxantron
Bromocriptin
Nelarabin
Busulfan
Nilotinib
Chlorprothixen
Nortriptylin
Citalopram
Octreotid
Cladribin
Oxaliplatin
Clozapin
Oxycodon
Codein
Pergolid
Colesevelam
Piroxicam
Colestyramin
Rebotexin
Daclizumab
Sibutramin
Darifenacin
Sirolimus
Desipramin
Temozolomid
Dihydrocodein
Topotecan
Duloxetin
Tretinoin
Granisetron
Verapamil
Hydrocodon
Vinorelbin
Interferon β-1b
Tabelle 2: Arzneimittel mit Obstipation als
sehr häufiger unerwünschter Wirkung (bei
>10% der behandelten Patienten, ohne
Anspruch auf Vollständigkeit)
Fallbeispiel chronische Obstipation
Wie sehr eine chronische Obstipation die
Lebensqualität einschränken kann und in
welch lebensbedrohliche Erkrankung sie
münden kann, zeigt ein Fallbeispiel aus
dem New England Journal of Medicine aus
dem Jahr 2008: Ein 46jähriger Mann mit
einer zerebralen Lähmung in seiner Krankengeschichte erlitt eine Erschwerung seiner Atmung, die sich in den vergangenen
zwei Wochen kontinuierlich verschlechtert
hat. Es wurde eine Sepsis diagnostiziert
und der Patient intensivmedizinisch mit
Antibiotika und mechanischer Beatmung
versorgt. Eine Computertomografie zeigte
einen stark vergrößerten Dickdarm mit
Stauung der Fäces, sodass die anderen
abdominellen Organe eingeengt wurden
und ein Atmungs-behindernder Druck auf
das Zwerchfell entstand. Die Blockade
konnte erst nach zwei Wochen mithilfe
mehrerer Einläufe mit Natriumphosphat
und Seifenlauge gelöst werden. Die weitere
Erholung des Patienten verlief unauffällig
(14).
Opioid-induzierte Obstipation
Fast alle in Deutschland erhältlichen OpioidAnalgetika weisen Obstipation als häufige
oder sehr häufige Nebenwirkung auf. Sie ist
zudem die häufigste unerwünschte Wirkung, die bei chronischer Opioidbehandlung
auftritt, sodass eine prophylaktische Behandlung mit Laxantien angezeigt ist. Opioide interagieren mit dem gastrointestinalen
System
vornehmlich
über
µOpioidrezeptoren, die einheitlich im myenterischen und submucosalen Plexus im
Dünn- und Dickdarm vorkommen. Zwar ist
bekannt, dass µ-Rezeptoragonisten den GITrakt über eine zentrale Wirkung beeinflussen (5); so reduzieren intrathekal applizierte Opioide die Darmmotilität und sekretion. Allerdings bewirken auch Opioide, die nicht die Bluthirnschranke durchqueren (z.B. Loperamid) auch peripher eine
Reduktion der Motilität im gesamten GITrakt. Der prädominante Effekt scheint die
lokale Wirkung zu sein (5). Über die präsynaptischen und G-Protein-gekoppelten µRezeptoren wird die Auschüttung von Neurotransmittern aus aktivierten Neuronen
unterdrückt. Während dieser Mechanismus
im Hinterhorn des Rückenmarks zu einer
Verminderung der Schmerzweiterleitung
führt (zentraler Effekt), hemmt er auf gleiche Weise im Plexus myentericus die Acetylcholin-Ausschüttung aus parasympatischen Neuronen (Abb 2, Weblink 2). Dadurch kommt es zu einer Lähmung der longitudinalen glatten Muskeln, die überwiegend cholinerg innerviert werden.
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Abbildung 2: A) Prinzipieller Mechanismus der Opioid-Wirkung. Binden die Opioide an präsynaptische µ-Rezeptoren, kommt es zu einer Verminderung der Transmitterfreisetzung,
die durch die neuronale Aktivität ausgelöst wird. Die Wirkung auf die Effektorzelle nimmt
dadurch ab. B) Die Hemmung der Schmerzleitung im Hinterhorn des Rückenmarks erfolgt
nach diesem Prinzip, da das Signal nach Opioid-Gabe vermindert weitergeleitet wird.
C) Auch die durch Opioide ausgelöste Obstipation beruht auf diesem Prinzip, denn präsynaptische Freisetzung von Acetylcholin in den Darmneuronen wird durch Opioide ebenfalls
gehemmt. Der Effekt ist eine Lähmung der glatten Muskulatur des Darms.
Da auch der inhibitorische Effekt von Stickstoffmonoxid und VIP auf die zirkulären
glatten Muskeln gehemmt wird, nimmt deren Tonus zu. Zusammen führen diese Effekte zu einer erhöhten segmentalen Kontraktion, jedoch bei verminderter vorwärts
gerichteter Peristaltik. In Kombination mit
verminderter Sekretion in den Darm und
verstärkter Reabsorption resultiert eine
spastische Obstipation (5,15).
Die häufigste Nebenwirkung einer Opioidtherapie ist eine Obstipation.
Die Belastung der Patienten mit der Obstipation durch Opioide stellt eine ernsthafte
Einschränkung der Lebensqualität dar (15).
Eine aktuelle Studie mit über 300 Schmerzpatienten konnte den negativen Einfluss
der gastrointestinalen Symptome nach Opi-
oidgabe auf die Lebensqualität und alltägliche Aktivitäten bestätigen. Auch wurde eine
Gefährdung der Behandlung beobachtet, da
ein Drittel der Patienten unter zu hoher
Belastung ihre Dosierung selbständig reduzierten oder ausließen (16).
Behandlung der Obstipation
Die Behandlung erfolgt üblicherweise rein
symptomatisch mit den bekannten Laxantien. Diese Arzneimittel verbessern über
unterschiedliche Mechanismen den Stuhltransport und steigern die Flüssigkeitsmenge im Dickdarm. Tabelle 3 gibt einen Überblick über die verschiedenen Stoffe, ihren Wirkmechanismus und die wichtigsten
Nebenwirkungen (nach (17) und (18)). Die
grobe Einteilung erfolgt in hydragoge und
osmotische Laxantien und Quellstoffe.
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Gruppe
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Wirkmechanismus
Nebenwirkungen, Hinweise
Hydragoge Laxantien
Bisacodyl, Natriumpicosulfat,
Antrachinon-Glykoside,
Rizinusöl
Hemmung der Resorption,
Erhöhung der Wasserpermeabilität, Anregung der
Peristaltik
Hypokaliämie, Darmträgheit (bei
unsachgemäßem Gebrauch!)
Melanosis coli bei Antrachinonen
Kontraindikation Schwangerschaft und Stillzeit, Kinder unter
12 Jahre
Osmotische Laxantien
Macrogol,
Magnesiumsulfat, Natriumsulfat
Sorbitol,
Lactulose,
Glycerol,
Erhöhung des osmotischen
Drucks im Darmlumen
Verminderung des pHWertes durch Lactulose
ÆAnregung der Peristaltik
Kaliumverluste
Dehydratation
Blähungen, Flatulenz bei Lactulose
Quellstoffe
Plantago-ovataSamenschalen
Leinsamen
Weizenkleine
Binden des Wassers und
Vergrößerung des Darminhaltes. Anregung der Peristaltik durch Dehnung.
Auf ausreichende Flüssigkeitszufuhr achten!
Andere
Natriumhydrogencarbonat
Dehnung durch CO2Freisetzung
Paraffinöl
Gleitmittel
Hypovitaminosen
Tabelle 3: Laxantiengruppen mit Darstellung von Wirkmechanismus, Nebenwirkungen und
Beratungshinweisen (nach (17).
Hydragoge Laxantien sind einerseits die
Anthrachinon-Glykoside aus u.a. Senna,
Faulbaum und Aloe. In vielen der erhältlichen Laxantien sind die Drogen oder Extrakte z.B. als Tee, Sirup oder Pulver enthalten. Chemische Hydragoga sind die
Diphenole Bisacodyl und Natriumpicosulfat.
Hydragoge Laxantien hemmen die Na+/K+ATPase und führen dadurch zu einer Verminderung der Natrium- und damit einhergehend zu einer verminderten Wasserresorption. Über diesen Mechanismus der
Resorptionshemmung hinaus induzieren die
Hydragoga auch eine Erhöhung der Wasserpermeabilität der Zwischenräume zwischen den Mucosazellen; dies hat einen
vermehrten Einstrom von Wasser ins Darmlumen zur Folge. Die Diphenole zeigen zu-
sätzlich über eine direkte Reizung der glatten Muskulatur eine Anregung der Peristaltik. Die Substanzen sind nicht als solche
wirksam, sondern es handelt sich um
Prodrugs: Die Anthrachinon-Glykoside werden nicht resorbiert, gelangen in den Dickdarm und werden dort durch bakterielle
Deglykosylierung aktiviert (17). Ein ähnlicher Mechanismus gilt für Natriumpicosulfat; im Dickdarm erfolgt hier die Hydrolyse
der Sulfatreste (19). Bisacodyl dagegen
wird im Dünndarm resorbiert, in der Leber
glukuronidiert und als Glukuronid biliär
wieder in den Dünndarm ausgeschieden. So
gegen eine erneute Resorption geschützt
gelangen es in den Dickdarm, wo es nach
bakterieller Spaltung des Glukuronids zur
Wirkform aktiviert wird (Abb. 3) (20).
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Abbildung 3: Die Anthrachinon-Glykoside und die Diphenole werden jeweils im Dickdarm
durch bakterielle Spaltung zu ihrer Wirkform metabolisiert. Die Anthrachinone werden nicht
resorbiert. Bisacodyl weist die Besonderheit auf, dass es zunächst im Zuge eines enterohepatischen Kreislaufs resorbiert und in der Leber glukuronidiert wird. So gelangt es biliär
wieder in den Dünndarm und wird im Dickdarm aktiviert. (modifiziert nach (17)).
Rizinusöl ist ein weiteres hydragoges Laxans, welches bereits im Dünndarm wirkt
und die vergleichsweise höchste Wirkstärke
aufweist. Durch die dort vorkommenden
Lipasen erfolgt eine Hydrolyse zur Wirkform
Rizinolsäure (17).
Die hydragogen Laxantien sind relativ sichere Arzneimittel und allgemein gut verträglich. Bei chronischer Anwendung und
Überdosierung treten jedoch Nebenwirkungen auf, welche die Obstipation verstärken
können. Der Plexus myentericus kann
durch Anthrachinone dauerhaft geschädigt
werden. Darüber hinaus kann eine Hypokaliämie verursacht werden, die zu einer Aktivierung des Renin-Angiotensin-AldosteronSystems führen und die Wirkung von
Herzglykosiden verstärken kann. Bei einer
gleichzeitigen Therapie mit Diuretika oder
Glucocorticoiden können die Kaliumverluste
derart ausgeprägt sein, dass zusätzliche
Beschwerden wie Muskelschwäche, Apathie,
Nieren- und Herzfunktionsstörungen verursacht werden (17). Bei sachgemäßem,
kurzfristigem Gebrauch konnte jedoch keine Störungen im Elektrolythaushalt oder
verstärkte Obstipation („Rebound“) nach
Absetzen der Therapie festgestellt werden
(21). Eine Toleranz kann in schweren Fällen
entstehen, sodass die Dosis erhöht werden
muss, um denselben Effekt zu erhalten.
Diese Toleranz führt jedoch nicht zu einer
Abhängigkeit
(21).
Ein
Laxantienmissbrauch über einen längeren Zeitraum
scheint bei ansonsten Gesunden nicht vorzukommen, sondern tritt vor allem bei Patienten mit zusätzlichen psychiatrischen
Erkrankungen wie Anorexia nervosa, Bulimie oder Müchhausensyndrom auf (22). Bei
Ileus, akut-entzündlichen, gastrointestinalen Erkrankungen sowie in der Schwangerschaft und Stillzeit sind die hydragogen
Laxantien kontraindiziert (17).
Osmotische Laxantien sind nichtresorbierbare Substanzen. Durch eine Erhöhung des
osmotischen Drucks im Darmlumen erhöhen sie die Wassermenge und verhindern
die Wasserresorption im Dickdarm. Als Klistiere kommen sie auch zur rektalen Anwendung, wobei die Wirkung schneller eintritt.
Zu dieser Gruppe gehören Zucker wie Lactulose, Zuckeralkohole (Sorbitol, Mannitol),
nichtresorbierbare Salze (Glauber- und Bittersalz) sowie Macrogol (Polyethylenglykol).
Durch die Kombination mit Elektrolyten
(NaCl, Na2CO3, KCl) können Elektrolytstö-
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rungen wie Hypokaliämie weitgehend vermieden werden. Macrogol löst häufig Völlegefühl, Meteorismus und Flatulenz aus
(Weblink 3). Lactulose wird durch Darmbakterien gespalten, wodurch Milchsäure
gebildet wird. Der so verminderte pH-Wert
der Darmflüssigkeit führt zu einer Anregung
der Peristaltik. Häufige Nebenwirkungen
der Lactulose sind Blähungen, Flatulenz und
Bauchschmerzen vor allem zu Beginn der
Behandlung. Die osmotischen Laxantien
sind ansonsten gut verträglich, als möglicherweise problematisch gelten die Kaliumverluste und Dehydratation durch die starke Hemmung der Flüssigkeitsresorption.
Quellstoffe wie Weizenkleie oder indische
Flohsamenschalen nutzen die durch Dehnung induzierte Anregung der Peristaltik
aus. Sie binden Wasser und bewirken so
eine Vergrößerung des Volumens des
Darminhaltes. Die Patienten sollten aus
diesem Grund darauf hingewiesen werden,
eine ausreichende Menge Wasser zu trinken
(1,5 – 2 l/Tag). Die Wirkstärke ist relativ
gering und die Wirkung tritt erst nach 2-3
Tagen ein. Durch Quellstoffe werden keine
Kalium- und nur geringe Wasserverluste
ausgelöst (17).
Natriumhydrogencarbonat-haltige Suppositorien nutzen ebenfalls den Effekt der Volumenvergrößerung. Die Dehnungsrezeptoren durch den vermehrten Druck angesprochen, der nach Freisetzung von Kohlenstoffdioxid entsteht. Die Verwendung von
fetten Ölen als Gleitmittel birgt den Nachteil
von Hypovitaminosen fettlöslicher Vitamine
und Lipidpneumonie bei entsprechend disponierten Patienten (11). Weitere Behandlungsmöglichkeiten sind Klistiere mit Natriumphosphat oder Seifenlauge (11) oder die
sonst als Kontrastmittel verwendete Aminotrizoesäure (9), die jedoch nur bei
schweren Fällen Anwendung finden. Eine
Empfehlung einer Laxantien-Stufentherapie
bei Palliativpatienten stammt von Klaschik
et al. (Abb. 4). Auf die häufig verwendete
Lactulose wurde aufgrund der Nebenwirkungen wie Blähungen und Flatulenz zugunsten von Macrogol verzichtet (9). Allerdings erscheint diese Bevorzugung von
Macrogol wenig gerechtfertigt, denn auch
Macrogol löst häufig Völlegefühl, Meteorismus und Flatulenz aus (Weblink 3).
Als Alternativen zur Laxantienbehandlung
werden häufig Anpassungen in der Ernährung und der körperlichen Tätigkeit empfohlen. Diätetische Maßnahmen, d.h. eine
Erhöhung des Ballaststoffanteils in der Nahrung führt zwar zu einer Vergrößerung des
Stuhlgewichtes und Verringerung der Transitzeit, diese Vorteile fallen bei obstipierten
Patienten jedoch geringer aus als bei Gesunden. Ein Ballaststoffmangel scheint
nicht ursächlich an einer Obstipation beteiligt zu sein, kann jedoch bei einigen Patienten dazu beitragen. Auch für eine Verbesserung der Obstipation durch eine Erhöhung der Flüssigkeitszufuhr gibt es nur geringe Evidenzen. Die Darmfunktion korre-
Abbildung 4: Stufentherapie der Laxantien für die Behandlung funktioneller Obstipation.
Die höheren Stufen dienen vor allem der Behandlung von palliativ versorgten Patienten
(nach (9)). Als Basislaxantien werden Lactulose und Macrogol angesehen.
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liert mit der körperlichen Aktivität, jedoch
gibt es keine Anhaltspunkte, dass eine
schwere Obstipation auf diese Art und Weise verbessert werden kann (21). Entsprechende Empfehlungen zur Änderung der
Lebensweise sollten demnach zwar in keiner Beratung fehlen. Dennoch sind klassische Laxantien oft unverzichtbar. Darüber
hinaus sind selbst Laxantien bei schweren
Formen der Obstipation oft nicht ausreichend wirksam. Dies gilt insbesondere auch
für die Opioid-induzierte Obstipation.
Ein neues Wirkprinzip befindet sich derzeit
in der Entwicklung und wird von der EMEA
evaluiert (Weblink 4). Die Substanz Prucaloprid ist ein selektiver Serotonin-5HT4Rezeptoragonist und wirkt als ‚Enterokinetikum’, wie bereits Cisaprid, welches jedoch
im Jahr 2000 aufgrund von lebensbedrohlichen Herzrhythmusstörungen vom Markt
genommen wurde. Prucaloprid wurde bei
Patienten mit schwerer chronischer Obstipation untersucht. Diese Substanz wurde in
einer Phase-III-Studie mit über 600 Patienten gegen Placebo getestet. Der primäre
Endpunkt war der Anteil der Patienten, die
drei oder mehr Defäkationen je Woche hatten. Zusätzlich wurde mittels Fragebogen
sekundäre Endpunkte wie Zufriedenheit
und Symptomschwere ermittelt. Prucaloprid
verbesserte signifikant die Darmfunktion
und verminderte die Schwere der Symptome. Nebenwirkungen waren hauptsächlich
Kopf- und Bauchschmerzen, im Gegensatz
zum Vorläufer Cisaprid zeigten sich keine
signifikanten kardiovaskulären Effekte. Die
Autoren weisen jedoch darauf hin, dass
größere und längere Studien vonnöten
sind, um die Nutzen und Risiken einer Pru-
caloprid-Behandlung besser abschätzen zu
können (23).
Für Patienten mit chronischer Opioidtherapie wird eine Kombination aus hydragogen
mit osmotischen Laxantien empfohlen (24).
Macrogol ist das Laxans der Wahl für die
prophylaktische und therapeutische Anwendung bei opioid-induzierter Obstipation.
Ist ein stärkerer Effekt erwünscht, kann die
Behandlung durch Natriumpicosulfat oder
Antrachinone ergänzt werden (9).
Zur kausalen Behandlung einer Opioidinduzierten Obstipation sind mehrere neue
Arzneimittel im Handel, die direkt auf den
beschriebenen Mechanismus wirken. So ist
seit Juli 2008 der ausschließlich peripher
wirksame Opioidrezeptor-Antagonist Methylnaltrexon erhältlich, bereits 2005 von
der FDA in den USA zugelassen ist zudem
Alvimopan für dieselbe Indikation. Für Alvimopan konnte ein positiver Effekt auf die
postoperative Darmatonie dargestellt werden. Ebenfalls in diese Kategorie gehört
eine neue Kombination von Oxycodon mit
retardiertem Naloxon. Hier wird der Antagonist – ähnlich wie in der Kombination
Tilidin / Naloxon – bereits von vornherein
zusammen mit dem Opioid verabreicht.
Während Naloxon in Kombination mit Tilidin
die missbräuchliche parenterale Anwendung
von Tilidin verhindern soll, ist die Kombination Oxycodon / Naloxon nicht nur zur Behandlung starker und sehr starker Schmerzen, sondern auch zur Prophylaxe und Therapie der opioid-induzierten Obstipation
zugelassen (25). Die neuen OpioidrezeptorAntagonisten und Kombinationen werden in
einem weiteren Artikel ausführlich beschrieben (Weblink 5).
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Der Autor
Herr Dr. rer. nat. Marc Oppermann, geboren 1978 in Bochum,
Schulabschluss 1998 in Menden, Pharmaziestudium 1999-2004,
Praktisches Jahr im Institut für Pharmakologie in Düsseldorf und in der
Apotheke Dr. Herrmann, Düsseldorf, Approbation als Apotheker im
Juni 2005, seit 2005 wissenschaftlicher Mitarbeiter am Institut für
Pharmakologie und klinische Pharmakologie in Düsseldorf,
2009 Promotion zum Dr. rer. nat. mit der Arbeit „Regulation der Expression
und Aktivität vaskulärer Proteine durch Stickstoffmonoxid“ unter der
Leitung von Prof. Dr. Georg Kojda, seit Juni 2005 Weiterbildung zum
Fachapotheker für Arzneimittelinformation
Hinweis:
In einem weiteren Beitrag, der voraussichtlich in der nächsten Ausgabe erscheint, werden
neue Therapieprinzipien beleuchtet, die als kausale Pharmakotherapie der Opioid-induzierten
Obstipation angesehen werden.
Weblinks
1.
Fachinfo-Service der Rote Liste® Service GmbH. Zugang mittels DocCheck-Passwort.
www.fachinfo.de
2.
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Obstipation
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Impressum:
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Fortbildungstelegramm Pharmazie 2009;3:65-77
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