Woche 10 - immbio.hu
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Grundlagen der Immunologie 19-20. Vorlesung Schleimhaut- und hautassoziiertes Immunsystem (MALT, SALT) Immunregulation - Immunsuppression Systemisches Immunsystem: Knochenmark Thymus Milz Lymphknoten Lokales Immunsystem: SALT MALT Lokale Immunantwort • SIS = Skin Immune System (Immunsystem der Haut) • MIS = Mucosal Immune System (Immunsystem der Schleimhaut) • MALT= Mukosa-assoziiertes lymphatisches Gewebe • SALT= Haut-assoziiertes lymphatisches Gewebe Zwei Typen der Körperoberfläche Externe (trockene) Oberfläche Interne (nasse) Oberfläche Schleimhaut HAUT Epithelien Epithelien Bindegewebe ~1.5-2m2 ~200-400m2 Natürliche epitheliale Barrieren Haut Magen Lunge Augen/Nase Tight junctions halten die Epithelien fest zusammen Mechanische Chemische Bewegung von Luft / Flüssigkeit Fettsäuren Bewegung von Zilien SpeichelEnzyme Lysozyme Mikrobiologische Alle diese Komponenten wirken gegen die schädigenden Einflüsse der Umwelt zum Schutz des Körperinneren Hautassoziiertes Immunsystem (SIS oder SALT) Spezielle strukturelle Elemente: • Keratinozyten (Zytokinproduzierung) • Antigenpräsentierende Zelle : Langerhans-Zellen (dendritische Zellen), Makrophagen • Effektorzellen: IEL: γ/δ T-Zellen, α/ß T-Zellen, BZellen, NK-Zellen, Granulozyten, Mastzellen Rolle der epithelialen Barrieren: Prävention der mikrobiellen Kolonisation Physikalische Grenze - Tight junctions, pH-Wert - Normale Mikroorganismenflora Mikrobizide Peptide und Enzyme Intraepitheliale Lymphozyten zerstören Mikroben und infizierte Zellen Defensine Fettsäuren IEL: T-Zellen, B1-Zellen Epidermis: 1. mehrere Schichten von Keratinozyten 2. Melanozyten 3. LangerhansZellen 4. Intraepitheliale Lymphozyten Langerhans-Zellen sind phagozytierende dendritische Zellen in der Epidermis (sie nehmen Antigene von der Hautoberfläche) und können von dort über die Lymphgefäße (als Schleierzellen) zu den regionalen Lymphknoten wandern und sie wandeln sich zu interdigitierenden dendritischen Zellen um. Von Keratinozyten produzierte Zytokine Interleukine IL-1α, IL-1β, IL-6, IL-8 Kolonie-stimulierende Faktoren IL-3, GM-CSF, G-CSF, MCSF Interferone IFN-α, IFN-β Zytotoxische Zytokine TNF-α Transformationswachstumsfaktoren TGF-α, TGF-β Wachstumsfaktoren PDGF, Fibroblast GF Langerhans-Zelle Keratinozyten Intraepidermale Lymphozyten Lymphozyten >95% T-Zellen Schleierzelle (DC) Gewebemakrophage Afferentes Lymphgefäß Zum Lymphknoten Tributären Lymphknoten BLUT CCR10+ CLA+ CCR4+ Schleimhautassoziiertes lymphatisches Gewebe (MALT) Mukosa (Schleimhaut)-assoziiertes lymphatisches Gewebe (MALT) GALT-Mukosa des Darmtraktes (gastrointestinaler Trakt) BALT-Mukosa in den Bronchien (respiratorischer Trakt) UALT- urogenitaler Trakt Funktion • Immunologische Barrieren gegen mikrobielle Antigene • Toleranz gegen Nahrungsmittel • O-MALT: Organisiertes-MALT – „induktives Gewebe” aggregierte Lymphfollikeln– Antigenerkennung, Aktivierung der Immunantwort • Diffuses-MALT (Lamina propria) – „Effektorgewebe” Gedächtnislymphozyten O-MALT: Lymphatischer Rachenring (Tonsillen) und Peyerscher Plaques gehören zum darmassoziierten lymphatischen Gewebe Rolle der epithelialen Barrieren: Prävention der mikrobiellen Kolonisation Physikalische Grenze - Tight junctions, pH-Wert - Normale Mikroorganismenflora = kommensale Bakterien Mikrobizide Peptide und Enzyme Intraepitheliale Lymphozyten zerstören Mikroben und infizierte Zellen Schleim Mucin Glycoproteine Defensine Lysozyme Laktoferrin Poly-Ig-Rezeptor àIgA IEL: T-Zelle, B-1-Zelle Mastzelle Rolle der Epithelzellen • Epithelzellen = APC (MHC-I, MHC-II und CD1d) exprimieren Liganden für T-Zell-Korezeptoren (B7, CD58) à Antigenpräsentation für IEL • M-Zelle – Antigen Endozytose aus dem Lumen • Intraepitheliale Lymphozyten (IEL) - Extrathymische T-ZellEntwicklung • IgA und IgM Transzytose mit polymere Immunglobulinrezeptor (pIgR) Mikrofaltenzelle = M-Zelle Subepithelialen Lymphozyten - M-Zellen liegen zwischen Enterozyten und stehen in einem engen Kontakt mit subepithelialen Lymphozyten und dendritischen Zellen. - M-Zellen nehmen aus dem Darmlumen Moleküle und Partikeln durch Endozytose oder Phagozytose auf. - Lymphozyten und antigenpräsentierende Zellen nehmen das von den M-Zellen transportierte Material auf und prozessieren es, um es als Antigen zu präsentieren. Intraepitheliale Lymphozyten (IEL) sind γδ-TZellen mit einer dendritischer Morphologie à sind zytotoxische Effektorzellen intraepithelialen Lymphozyten subepithelialen Lymphozyten Darmzotten: subepithelialer Dom – αβT-Zellen, B-Zellen, Myeloid dendritische Zellen Erreger Haut, Schleimhaut natüriche I m m un i t ät a da p t i v e I m mu n i t ä t CTL Plasmazelle APC (Langerhans-Zelle) Mφ Antikörperproduktion Lymphknote Lymphknoten Evasionsmechanismen Verbreitung der Infektion Afferente Immunreaktion ist lokal Efferente Immunantwort ist systemisch Effektorlymphozyten gelangen auf die Schleimhautoberflächen von Lungen, Mandeln, Darm und Urigenitaltrakt Effektor- Lymphozyten wandern zum MALT Immunologisches Yin-Yang IgA IgG2a APC stammende IL-12 und TGFβ-1 beeinflussen periphere und Mukosaassoziierte lymphatische Gewebe. Der Ausdruck dieser Zytokine steuert die Proliferation der T- und B-Zellen. Diese Zytokine führen entweder zu peripherer IgG (IL-12)- oder Mukosaassoziierter IgA (TGFβ-1)-Produktion der B-Zellen. Charakteristika der durch MALT generierten humoralen Immunantwort • Bildung von IgA-Antikörpern: IgA1 im Serum, IgA2 in den Sekreten • IgA1 – wird durch Asialoglycoprotein-Rezeptoren der Hepatozyten in die Galle sezerniert – Immunabwehr des oberen Gastrointestinaltraktes • IgA2 à FcRn-Bindung • Opsonisierungà FcR von Granulozyten, Makrophagen à Phagozytose • Komplementaktivierung àBakteriolyse Transport des polymeren IgM-und IgA-Antikörper durch die Epithelzellen der Schleimhaut Polymerer IgRezeptor: Sekretorische Komponenten fungieren als FcαR Körperinnere: “Lamina propria” Körperäussere: „Lumen” Neutralisierung!! Kontakt mit Nahrungsantigenen führt zur Toleranz, weil sie keine Entzündungsreaktion auslösen können à orale Toleranz Regulierung der Immunantwort • Erkennungsphase • Aktivierungsphase • Effektorphase Angriff oder Toleranz • Gedächtnis • Suppression 1. Antigen als Hauptregulator • Induktion der angreifenden Immunreaktion oder der Toleranz • Richtung der Immunantwort (Qualität des Antigens, die Art und Weise des Antigeneindringens, Haptene, monovalente Antigene, T-abhängige und T-unabhängige Antigene etc.) • Wirkung des Antigens auf Zellproliferation (sowohl die T- als auch B-Zellen) und Ig-Produzierung (Eliminierung des Antigens stoppt die Ig-Produktion und Proliferation) • Nach Abklingen des Antigenreizes fällt das Immunsystem in seinen Ruhezustand zurück 2. Regulierende Funktion der antigenpräsentierenden Zellen • Erkennung durch die MHC-Moleküle wird genetisch determiniert • MHC-I zeigt intrazelluläre Antigene • MHC-II zeigt extrazelluläre Antigene Zwischen APC und T-Zellen entsteht eine schwache Bindung Zwischen APC und T-Zellen entsteht eine starke Bindung Naive CD4+ Th0-Zellen differenzieren sich zu Th2-Zellen Naive CD4+ Th0-Zellen differenzieren sich zu Th1-Zellen 3. Regulierung durch Zytokine • Allgemeine Effekte: erhöhen und blockieren die Zellproliferation, Migration, Ig-Produktion, etc. • Regulierung der CD4+T-Zellen (Th0, Th1, Th2) durch die Zytokine Antigen-, MHC-, und Lymphokine-Regulierung decken an sich nicht den gesamten “feedback” Mechanismus, andere Signalwege sind auch nötig (Netzwerk Hypothese). Th1 – Th2 Querregulierung Regulatorische-T-Zellen (Treg) Phenotyp der Treg-Zellen CD4+, CD25hoch+, FoxP3+ Regulatorische-T-Zellen (Treg) “Natürliche” Tregs Zentrale (thymus) Differezierung “Induzierte” Tregs Peripheriale Differenzierung TGFβ, IL-2, retinoic acid Tr1 cells FoxP3TGFβ, IL-10 production Autoimmunität Allergie Pollen Infektion Tumorimmunität Suppression • Die antigen-spezifischen Zellen entwickeln sich während der Immunantwort (sowohl die angeborene als auch die adaptive). Die Effektorzellen beseitigen das Antigen und die Antwort bildet sich zurück und überlässt Raum für Immunreaktionen gegen ein anderes Antigen. Der allgemeine “Feed-back” Mechanismus funktioniert, um die antigenspezifische Immunantwort (Antikörperproduktion und T- Zellproliferation) zu begrenzen. • Sowohl die Überreaktion als auch die Unterreaktion kann fatale Konsequenzen haben. Das Funktionieren des Immunsystems muss stark kontrolliert werden sowohl bezüglich der Aktivation als auch der Suppression. Wird eine Infektion beseitigt (kein Antigen), so sterben die meisten Effektorzellen und es entstehen Gedächtniszellen Erste Immunantwort Immunschutz Symptomlose Neuinfektion Abgeschwächte oder symptomlose Neuinfektion Wahrscheinlich sind Zytokine dafür verantwortlich, dass der programmierte Zelltod bei den meisten Effektorzellen ausgelöst wird. Suppression auf zellulärer Ebene • APC/Phagozytensuppression • B-Zell-Suppression • T-Zell-Suppression APC/Phagozyten-Suppression Aktivierte Phagozyten (Makrophagen) produzieren unterschiedliche hemmende Mittel: • große Mengen von freigezetztem Thymidin aus den phagozitierten und verdauten Zellen hemmen die Zellproliferation • Komplementfaktoren des phagozitierten Immunkomplexes • Polyamine-Oxidase-Enzyme (PAO) • Interferon • zyklisches AMP • Prostaglandine T-Zell-Suppression • Verfehlte Kostimulation • Blockierung durch CTLA-4 (CD152) exprimiert auf aktivierten T-Zellen • T-Zellen können die Ig-Produktion unterdrücken: aspezifische Suppression existiert durch T-Zellen (Lymphokinen, Prostaglandinen, zyklisches AMP, etc) • Th1- und Th2-Querregulierung • CD4/CD25+ regulatorische T-Zellen Anergische T-Zelle entsteht wegen falscher Kostimulierung CD28 T-Zell-Hemmung wegen CTLA-4 (CD152) + CD152 CD80/86 B-Zell-Suppression • Antikörperüberproduktion blockiert die weitere Aktivierung • IgG-Antigenkomplex hemmt die folgende BZellenaktivierung durch den FcγR IIb Rezeptor mit niedriger Affinität durch die Blockierungssignale (Aktivierung der ITIMMotive) • IgM-Immunkomplexe fördern B-Zell-Aktivierung Immunkomplex-vermittelte Immunregulation: Anergische B-Zelle und Hemmung Hemmung - B-Zell-Hemmung durch FcγRII (CD32) BCR = Ig auf der Zelloberfläche lösliches IgG Netzwerkhypothese: Suppression durch Immunoglobuline (Niels Jerne) • Bei der Affinitätsreifung werden große Mengen von mutierten Immunoglobulinen produziert. Die neue Strukturen rufen eine neue humorale Immunantwort hervor. Diese humorale Immunantwort bildet sich gegen einzigartige Antigendeterminanten (V-Region, CDR oder Idiotyp) heraus und sie wird “anti-idiotype antibodies” (anti-Idiotypische Antikörper) genannt. • Anti-Isotypen-Antikörper: das Auftreten der IsotypenAntikörper des non-IgM (besonders IgG) verursacht eine vorübergehende Zunahme der Antikörper gegen ihre konstanten Regionen (IgM anti-IgG= RF), sie tragen zur Regulierung der möglichen Effektormechanismen der humoralen Immunantwort bei. Anti-idiotypische Antikörper Netzwerkhypothese: Die Immunantwort wird durch die Interaktion von Lymphozyten durch die Erkennung und Wechselwirkung der Idiotypen auf die Antigenrezeptoren anderer Zellen oder durch Idiotyp-tragende Antikörper reguliert Funktionen des anti-idiotypischen Netzwerkes • Suppression der B- und T-Zellen • Herausbildung des Gedächtnisses • Biologische Mimikry (Insulin – Anti-Insulin – AntiAnti-Insulin-Antikörper) Was ist eigentlich die Suppression? • Suppression ist nur eine virtuelle Eigenschaft! Nicht eine einzigartige Zellgruppe ist für die Suppression verantwortlich. • Viele regulierende Einheiten steuern die Immunantwort und bilden ein regulierendes Netzwerk, das die Suppression als grundlegende Immunfunktion umfasst. • Die Immunregulierung – inklusive die Suppression – besteht aus denselben zellulären und molekularen Komponenten. Immunsuppression- therapeutische Maßnahmen bei Organtransplantation und Autoimmunkrankheiten • Steroide (Glukokortikoide) – entzündungshemmend wegen Blockierung der Makrophagenaktivität, beeinflusst die Antigenpräsentation, die primäre Antikörperantwort und die Anzahl der zirkulierenden T-Zellen • Azathioprin und 6-Mercaptopurin – hemmen die Entwicklung von Effektorzellen • Cyclophasphamid – hemmt die DNA-Replikation in den Lymphozyten • Cyclosporin A – hemmt die frühen Prozesse der Lymphozytenaktivierung à beeinflusst die Zytokinproduktion von TZellen, besonders IL-12 • FK506 (Tacrolimus) – hemmt die T-Zell-Aktivierung über die Hemmung der Aktivität von Calcineurin. • Rapamycin – hemmt die Fähigkeit von T-Zell-Wachstumsfaktoren
