Untersuchung zur Vererbung von Augenkrankheiten beim Tibet

Aus dem Institut für Tierzucht und Vererbungsforschung der
Tierärztlichen Hochschule Hannover
Untersuchung zur Vererbung von Augenkrankheiten beim Tibet
Terrier mit komplexen Segregationsanalysen
INAUGURAL-DISSERTATION
zur Erlangung des Grades einer
DOKTORIN DER VETERINÄRMEDIZIN
(Dr. med. vet.)
durch die Tierärztliche Hochschule Hannover
Vorgelegt von
Karina Ketteritzsch
aus Kassel
Hannover 2002
Wissenschaftliche Betreuung: Univ.-Prof. Dr. O. Distl
1. Gutachter:
Univ.-Prof. Dr. O. Distl
2. Gutachter:
Prof. Dr. M. H. Boevé
Tag der mündlichen Prüfung:
21.11.2002
Meiner verstorbenen Mutter gewidmet
Inhaltsverzeichnis
1 Einleitung ...............................................................................................................1
2 Literatur..................................................................................................................2
2.1
2.1.1
2.1.2
2.1.3
2.1.4
Der Tibet Terrier .........................................................................................2
Rassegeschichte ........................................................................................2
Zuchtverbände............................................................................................4
Rassestandard ...........................................................................................4
Zuchtbestimmungen ...................................................................................5
2.2
Dortmunder Kreis (DOK) ............................................................................7
2.3
2.3.1
2.3.2
2.3.3
Embryologie, Anatomie und Physiologie des Auges ..................................9
Entwicklung des Auges...............................................................................9
Anatomie und Physiologie des Hundeauges ............................................12
Funktion des Auges..................................................................................25
2.4
2.4.1
2.4.2
2.4.3
2.4.4
2.4.5
Genetische Grundlagen............................................................................26
Definitionen...............................................................................................26
Mendel‘sche Erbgänge .............................................................................27
Mitochondriale Vererbung.........................................................................29
Heterogenie ..............................................................................................29
Multifaktorielle Vererbung .........................................................................30
2.4
2.4.1
2.4.2
2.4.3
2.4.4
2.4.5
2.4.6
2.4.7
2.4.8
2.4.9
2.4.10
Erbliche Augenerkrankungen ...................................................................31
Tränenpunktstenose/Tränenpunktatresie.................................................31
Entropium .................................................................................................31
Ektropium .................................................................................................33
Trichiasis ..................................................................................................33
Distichiasis................................................................................................34
Glaukom ...................................................................................................35
Membrana Pupillaris Persistens (MPP) ....................................................37
Linsenluxation...........................................................................................39
Katarakt ....................................................................................................41
Progressive Retinaatrophie (PRA)............................................................48
3 Material und Methoden .......................................................................................55
3.1
Datenquellen und Datenerfassung ...........................................................55
3.2
Struktur des Datenmaterials .....................................................................56
3.3
Deskriptive Statistiken für die Augenuntersuchungsergebnisse ...............66
3.4
3.4.1
3.4.2
3.4.3
Statistische Methoden ..............................................................................70
Varianzanalyse .........................................................................................70
Varianzkomponentenschätzung ...............................................................74
Segregationsanalysen ..............................................................................76
4 Ergebnisse und Diskussion ...............................................................................81
4.1
4.1.1
4.1.2
4.1.3
Distichiasis................................................................................................81
Systematische Effekte ..............................................................................81
Segregationsanalyse ................................................................................83
Diskussion ................................................................................................92
4.2
4.2.1
4.2.2
4.2.3
Membrana Pupillaris Persistens (MPP) ....................................................95
Varianzanalyse .........................................................................................95
Segregationsanalyse ................................................................................97
Diskussion ..............................................................................................109
4.3
4.3.1
4.3.2
4.3.3
Linsenluxation.........................................................................................112
Systematische Effekte ............................................................................112
Segregationsanalyse ..............................................................................114
Diskussion ..............................................................................................122
4.4
4.4.1
4.4.2
4.4.3
Katarakt ..................................................................................................126
Varianzanalyse .......................................................................................126
Segregationsanalyse ..............................................................................127
Diskussion ..............................................................................................138
4.5
4.5.1
4.5.2
4.5.3
Progressive Retinaatrophie (PRA)..........................................................141
Varianzanalyse .......................................................................................141
Segregationsanalyse PRA......................................................................142
Diskussion ..............................................................................................151
5 Schlussfolgerung ..............................................................................................156
6 Zusammenfassung............................................................................................165
7 Summary ............................................................................................................167
8 Literaturverzeichnis ..........................................................................................169
9 Anhang ...............................................................................................................194
9.1
VDH-Untersuchungsbogen.....................................................................194
9.2
„Befundbogen Augenuntersuchung“ des DOK .......................................195
Verzeichnis der Abkürzungen
AIC
Informationskriterium nach Akaike
Abb.
Abbildung
CTA
Club für Tibet Terrier und Lhasa Apso e.V.
DOK
Dortmunder Kreis
F.C.I.
Féderation Cynologique Internationale
ggr.
geringgradig
H
Hündin
2
Heritabilität
hgr.
hochgradig
ILT
Internationaler Club für Lhasa Apso und Tibet Terrier e.V.
KTR
Klub Tibetischer Rassehunde e.V.
-2 lnL
-2 Log Likelihood
LRT
Likelihood-Ratio-Test
LSM
Least Square Mittelwerte
mgr.
mittelgradig
MPP
Membrana pupillaris persistens
n
Anzahl
OD
rechtes Auge
OS
linkes Auge
p
Irrtumswahrscheinlichkeit
post.
posterior
PRA
Progressive Retinaatrophie
R
Rüde
REML
Restricted Maximum Likelihood
s
Standardabweichung
VDH
Verband Deutsches Hundewesen
h
Einleitung
Seite 1
1 Einleitung
Augenerkrankungen stellen ein weitverbreitetes Problem bei sehr vielen Hunderassen dar. Aus diesem Grunde haben sich bereits vor mehr als zehn Jahren
Tierärzte in Untersucherkreisen zusammengeschlossen, um objektive Diagnosen als
Grundlage für die Selektion von Zuchttieren aus Rassezuchtvereinen zur Verfügung
zu stellen.
In Deutschland hat sich der Dortmunder Kreis (DOK), Gesellschaft für Diagnostik
genetisch bedingter Augenerkrankungen bei Tieren e.V., im Jahre 1995 etabliert.
Beim Tibet Terrier wurde das Auftreten der Linsenluxation und der Progressiven
Retinaatrophie (PRA) mehrfach beschrieben, bei beiden Erkrankungen mit einem
monogen autosomal rezessivem Erbgang. Die Erblichkeit weiterer Augenerkrankungen, wie z. B. die Katarakt, die Membrana pupillaris persistens (MPP) oder die
Distichiasis, ist beim Tibet Terrier bisher nicht geklärt.
Infolge der häufigen genetischen Heterogenie von erblich bedingten Augenerkrankungen lassen sich die Erbgänge nicht von einer Hunderasse auf eine andere
übertragen. Zudem wurden in den letzten Jahren wesentlich verbesserte Analysemethoden für die Aufklärung von Erbgängen entwickelt, wodurch Ergebnisse
früherer Untersuchungen eventuell revidiert werden müssen. Daher besteht in
diesem Bereich noch ein sehr großer Forschungsbedarf.
Ziel dieser Arbeit ist es, in Zusammenarbeit mit dem größten deutschen Zuchtverband für Tibet Terrier, dem Internationalen Klub für Tibetische Hunderassen e. V.
(KTR), und dem Dortmunder Kreis (DOK) die Erbgänge der beim Tibet Terrier
vorkommenden Augenerkrankungen Distichiasis, MPP, Linsenluxation, Katarakt und
PRA zu analysieren.
Weiterhin sollen Vorschläge für ein Zuchtprogramm entwickelt werden, mit dessen
Hilfe genetisch bedingte Augenerkrankungen bekämpft werden können.
Literatur
2
2 Literatur
2.1
Der Tibet Terrier
2.1.1 Rassegeschichte
Der Tibet Terrier (Abbildung 1 und 2) zeigt die Eigenschaften eines Hütehundes und
gleicht in seinem Erscheinungsbild und Wesen den europäischen zotthaarigen
Hütehunden. Seine Heimat ist das bis 5000m hohe Hochplateau von Tibet. Während
die anderen tibetischen Kleinhunde wie Tibet Spaniel und Lhasa Apso als Tempelhunde gehalten wurden, war der Tibet Terrier Arbeitshund der Bauern und Viehzüchter, vor allem bei der Hütearbeit in unwegsamem Gelände.
Die Tibet Terrier gelangten erst im 20. Jahrhundert über die britische Ärztin Dr.
Agnes Greig, die in Indien nahe der tibetischen Grenze arbeitete, nach Europa. In
England lies die Mutter von Dr. Greig diese Hunde unter dem Zwingernamen „of
Ladkok“ 1926 als Lhasa Terrier registrieren. In Indien, wo Dr. Greig selbst weiter
züchtete, dauerte es noch bis 1930, bis diese Hunde als eigenständige Rasse unter
der Bezeichnung Tibet Terrier anerkannt wurden. Hier wurde bereits der Fehler
begangen, die Hunde mit der falschen Bezeichnung Tibet Terrier auszustatten.
Korrekter müsste es eigentlich „Tibet Apso“, also Tibet Langhaar, heißen, da der
Tibet Terrier keine vergleichbare Eigenschaften der in Europa gezüchteten Terriern
aufweist. 1931 schloss sich auch der British Kennel Club der Entscheidung des
Indischen Kennel Clubs an und führte ab diesem Jahr die Registrierung unter der
Bezeichnung „Tibet Terrier“ ein. In den späten 30er Jahren gelangten Hunde aus der
Zucht von Dr. Greig nach Deutschland, Dänemark, Italien und auch in die USA.
In England entwickelte sich ab 1953 eine zweite Zuchtlinie aus dem Zwinger „Luneville“ des Ehepaares Downey. Diese Linie war zunächst umstritten, da sie auf einen
Findling, einen sogenannten „crossbred“ zurückging, der eher zufällig als „Trojan
Kynos“ mit unbekannter Abstammung in das Zuchtbuch der Tibet Terrier aufgenommen wurde.
Literatur
3
In Deutschland begann Frau Erika Bruns Anfang der 30-er Jahre in Berlin mit einer
kleinen Zucht. Bedingt durch den zweiten Weltkrieg kam es jedoch fast zu einem
Stillstand. Nach dem zweiten Weltkrieg lebte in Deutschland die Zucht wieder auf,
vor allem durch den Zwinger „vom Potala“. Durch die Unterstützung aus dem
Ausland gelang es, die enge deutsche Zuchtbasis zu erweitern. Einer der daraus
hervorgehenden Hunde war „Dschowo vom Potala“, der Weltsieger von 1947. Er war
einer der wichtigsten Begründer der deutschen Nachkriegszucht (KRAßNIGG 1997,
CLARC und BRACE 1995)
Abbildung 1: Tibet Terrier, goldzobel (nach KRAßNIGG 1997)
Abbildung 2: Tibet Terrier, schwarz mit weissen Abzeichen (nach KRAßNIGG 1997)
Literatur
4
2.1.2 Zuchtverbände
Der Klub für Tibetische Hunderassen (KTR) wurde am 02.10.1966 gegründet und
am 15.03.1967 in das Vereinsregister des Verbandes für das Deutsche Hundewesen
(VDH) aufgenommen. Vom KTR werden die vier Tibetischen Hunderassen Tibet
Terrier, Lhasa Apso, Tibet Spaniel und Do Khyi betreut. Diese wurden zunächst in
das „Deutsche Sammelzuchtbuch“ (DSaZB) eingetragen. 1979 wurde dann vom
KTR der Entschluss gefasst, ein eigenes Zuchtbuch zu führen. Die Bezeichnung
DSaZB verschwand aus den Ahnentafeln und wurde durch den KTR-Schriftzug
ersetzt. Damit war der KTR im VDH der erste selbständig zuchtbuchführende Verein
mit der Zuchtbuchhoheit für tibetische Hunderassen.
In Deutschland existieren noch zwei weitere Vereine, der Internationale Club für
Lhasa Apso und Tibet Terrier e.V. (ILT) und der Club für Tibet Terrier und Lhasa
Apso e.V. (CTA), die beide ebenfalls dem VDH angeschlossen sind. In der Schweiz
vertritt der „Tibet-Terrier-Klub der Schweiz“ und in Österreich der „Österreichische
Klub für Tibetische Hunderassen“ die Rasse der Tibet Terrier (KRAßNIGG 1997).
Die nachfolgende Tabelle 1 zeigt die Welpenzahlen der Tibet Terrier aller deutschen,
dem VDH angeschlossenen Zuchtverbände.
Tabelle 1: Welpenzahlen des Tibet Terriers im VDH (2002)
Jahr
Anzahl der
Welpen
1996
1997
1998
1999
2000
2001
963
991
778
795
826
803
2.1.3 Rassestandard
Der Tibet Terrier wird in der FCI-Gruppe 9, Gesellschafts- und Begleithunde, Sektion
5, Tibetische Hunde, Standard Nr. 209, geführt. Es ist vom allgemeinen Erscheinungsbild ein robuster Hund von mittlerer Größe, langhaarig, mit quadratischer
Literatur
5
Silhouette. Er ist lebhaft und gutmütig, treu und mit vielen einnehmenden Wesenszügen. Auch ist er wachsam, intelligent, mutig, wenig ungestüm oder streitsüchtig
und Fremden gegenüber zurückhaltend. Rüden erreichen eine Schulterhöhe von
35,6 – 40,6 cm, Hündinnen sind geringfügig kleiner. Das Haarkleid ist doppelt. Die
Unterwolle ist fein und wollig, während das Deckhaar üppig, fein, lang, glatt oder
gewellt, jedoch nicht lockig ist. Bezüglich der Fellfarbe ist jegliche Farbe erlaubt,
außer schokoladen- oder leberbraun. Üblicherweise sind die Hunde weiß, gold,
creme, grau, rauchfarben, schwarz, zobelfarben, zwei- oder dreifarbig. Der Körper
der Hunde ist gut bemuskelt, kompakt und kraftvoll. Die Länge von der Schulterblattspitze bis zum Rutenansatz soll der Widerristhöhe entsprechen. Die Rute selbst ist
mittellang, hoch angesetzt, üppig behaart und wird fröhlich eingerollt über dem
Rücken getragen. Die Gliedmaßen sind stark behaart, die Läufe stehen gerade und
parallel. Die Hinterhand ist gut gewinkelt. Die Pfoten sind groß und rund und zwischen den Zehen und Ballen reichlich behaart. Das Gangwerk der Tibet Terrier ist
zügig mit gutem Vortritt und kraftvollem Schub aus der Hinterhand.
2.1.4 Zuchtbestimmungen
Seit Ende der 70er Jahre gab es die allgemeine Empfehlung, Tibet Terrier vor dem
Deckakt auf erbliche Augenerkrankungen, insbesondere auf die Linsenluxation und
die Progressive Retina Atrophie (PRA), untersuchen zu lassen. Erkrankte Hunde
durften nicht zur Zucht verwendet werden.
Im Herbst 1984 fand die erste Reihenuntersuchung auf erbliche Augenerkrankungen
des KTR in Hamburg statt. Im Frühjahr 1986 wurde die Untersuchung vor dem
Deckakt Pflicht. Das Attest behielt bei Rüden eine Gültigkeit von sechs Monaten, bei
Hündinnen von acht Wochen. Im Frühjahr 1987 wurden dann offiziell bekannte
Genträger für die PRA und die Linsenluxation von der Zucht ausgeschlossen (Kinder
und Eltern eines erkrankten Tieres). Die Begründung für diese Zuchtmaßnahem
leitet sich aus den nach Literaturangaben unterstellten monogen autosomal rezessiven Erbgängen sowohl für die PRA als auch für die Linsenluxation ab. Die Befunde
Literatur
6
der Reihenuntersuchungen werden im KTR-Report, der Verbandszeitschrift, veröffentlicht.
Seit 1989 führt der KTR regelmäßig Reihenuntersuchungen auf den Ausstellungen
(CAC-Schauen) durch. Seit Juli 1998 werden nur noch Befunde der Mitglieder des
Dortmunder Kreises, Gesellschaft für Diagnostik genetisch bedingter Augenerkrankungen bei Tiere e. V. (DOK) anerkannt (SCHROTH 2000).
Ab einem Alter von 9 Monaten dürfen Rüden und Hündinnen zur Zuchtzulassungsprüfung vorgestellt werden. Hündinnen dürfen ab einem Alter von 18 Monaten zur
Zucht eingesetzt werden (Decktag), Rüden ab einem Alter von 12 Monaten. Das
Höchstalter für die Zuchtverwendung liegt bei den Hündinnen grundsätzlich bei der
Vollendung des achten Lebensjahres (Decktag). In Ausnahmefällen darf nach der
Vollendung des achten Lebensjahres noch ein Wurf gezogen werden, wenn dies im
besonderen Interesse der Rasse liegt. Rüden können zeitlich unbegrenzt eingesetzt
werden.
Zum Schutz der Hündin darf diese nicht mehr zur Zucht eingesetzt werden, wenn sie
sechs Würfe aufgezogen hat oder wenn bei ihr zweimal ein Kaiserschnitt durchgeführt wurde. Es dürfen nicht mehr als zwei Würfe in zwei Kalenderjahren gezogen
werden. Wurden aus einem Wurf mehr als sechs Welpen aufgezogen, muss der
Hündin eine zwölfmonatige Ruhepause gewährt werden.
Tiere, die zur Zucht eingesetzt werden sollen, müssen vor jeder Zuchtverwendung
auf erbliche Augenkrankheiten untersucht werden. Nach den neusten Zuchtbestimmungen darf dieses Attest zum Zeitpunkt der Belegung maximal 6 Monate alt
sein. Als Gutachter werden ausschließlich die Mitglieder des DOK anerkannt. Die
Befunde aus diesen Gutachten werden vom Hauptzuchtwart zentral registriert.
Befunde über PRA und Linsenluxation werden regelmäßig veröffentlicht.
Hunde, die bekannte Anlageträger von PRA und Linsenluxation sind, dürfen zur
Zucht nicht verwendet werden. Dies beinhaltet auch die Eltern und Nachkommen
betroffener Tiere. Es besteht eine Meldepflicht für die Züchter. Weiterhin werden
Hunde nicht zur Zucht zugelassen, die weitere in der Zuchtordnung genannten
zuchtausschließenden Fehler haben wie z. B. Wesensschwäche, angeborene
Taubheit oder Blindheit, Hasenscharte, Spaltrachen, erbliche Zahnfehler und
Literatur
7
Kieferanomalien, Epilepsie, Kryptorchismus, Monorchismus, Albinismus, Fehlfarben,
schwere Hüftgelenksdysplasien, ererbte Canide Neuropathie (Canine Inherited
Neuropathie, CIN) (KTR-Zuchtordnung vom 01.01.2001, KTR Zuchtzulassungsprüfungsordnung vom 01.07.2000).
2.2
Dortmunder Kreis (DOK)
Der Dortmunder Kreis, Gesellschaft für Diagnostik genetisch bedingter Augenerkrankungen bei Tieren e.V. (DOK) wurde am 12.10.1995 gegründet, um ein unabhängiges Gremium von fachkompetenten Gutachtern zu bilden,.
Ziel des DOK ist es, für Deutschland eine Basis von qualifizierten und anerkannten
Augenuntersuchern zur Verfügung zu stellen. Aus diesem Grund kann im DOK nur
Mitglied werden, wer nach der Satzung seine Qualifikation bewiesen und die Voraussetzungen nach der Zulassungsordnung erfüllt hat. Untersucher, die für den DOK
tätig werden, müssen eine Prüfung ablegen. Zulassungsvoraussetzung für die
Prüfung ist eine mindestens zweijährige intensive Beschäftiung mit der Augenheilkunde bei Tieren und der Nachweis von mindestens 500 kontrollierten Augenuntersuchungen unter Anweisung von DOK-Mitgliedern oder von Mitgliedern des European College of Veterinary Ophthalmologists (ECVO). Dies sichert für den DOK und
seine Mitglieder einen Standard, der für die Erstellung von ophthalmologischen
Gutachten nötig ist. Um diesen Standard auch zukünftig sicher zu stellen, bedarf es
einer permanenten Fortbildung der Mitglieder und der Abstimmung von unklaren
Befunden.
Werden bei einem Untersucher gehäuft Mängel bei der Untersuchung oder im
vorgeschriebenen Verfahren festgestellt, kann vom Vorstand eine Nachschulung
und/oder eine Nachprüfung beschlossen werden. Bei besonders schweren Verfehlungen ist der Vorstand verpflichtet, der Jahreshauptversammlung den Ausschluss
des Mitgliedes vorzuschlagen.
Die Befunde von zur Untersuchung vorgestellten Tieren werden auf dem derzeit
gültigen Formular des DOK dokumentiert (Anhang 2). Durchschriften dieses Formu-
Literatur
8
lars gehen an den Zuchtverband (gelb), an den Eigentümer (blau) und an die
zentrale Erfassungsstelle des DOK (weiß).
An der zentralen Erfassungsstelle wurde eine Datenbank etabliert, um zum einen
bundesweit sämtliche Befunde zu speichern und zu vergleichen, zum anderen aber
auch, um die jährlichen Untersuchungszahlen der einzelnen DOK-Mitglieder zu
ermitteln. DOK-Mitglieder, die eine geforderte Mindestuntersuchungszahl von 100
Untersuchungen pro Jahr nicht erreichen, wird empfohlen, dass sie mit einem
anderen DOK-Mitglied zusammen die Untersuchungen durchführen sollen, um ihre
Untersuchungstechnik und Diagnosesicherheit zu trainieren. Ab dem Jahre 2002
wurde für diese DOK-Mitglieder ein Requalifikationstest eingeführt.
Bei unterschiedlicher Befundung von DOK-Mitgliedern, auf Antrag von DOK-Mitgliedern oder bei von Tierbesitzern angezweifelten Gutachten, kann ein schriftlicher
Antrag auf Erstellung eines Obergutachtens gestellt werden. Dieses wird von drei
erfahrenen Ophthalmologen erstellt, die das Tier nacheinander untersuchen, ihre
Diagnosen miteinander diskutieren und eine Entscheidung treffen.
Die Obergutachten sollen gleichzeitig mit einer Versammlung aller DOK Mitglieder
der Region verbunden werden, auf der zweifelhafte Fälle diskutiert werden können.
Dafür sind in Deutschland vier Obergutachtenzentren gebildet worden, in Dortmund,
München, Berlin und Leipzig. Diese tagen zweimal jährlich. Die Termine werden ein
Jahr im Voraus festgelegt und sollen möglichst im Zusammenhang mit großen
Hundeschauen stattfinden.
Jedes DOK-Mitglied ist laut Satzung verpflichtet, an den Jahreshauptversammlungen
teilzunehmen. Diese Jahreshauptversammlungen dienen auch gleichzeitig als
Weiterbildungsveranstaltung. Hier werden zwischen den Mitgliedern zweifelhafte
Befunde diskutiert. Außerdem dienen Vorträge von DOK-Mitgliedern und externen
Referenten der Fortbildung. Auch im Rahmen der Jahreshauptversammlung werden
Obergutachten angefertigt (Satzung des DOK).
Vorschriften der tierärztlichen Untersuchung des Auges beim DOK
Die Untersuchungen dürfen nur persönlich von einem Mitglied des DOK durchgeführt
werden. Es muss das gesamte Auge mit Adnexen unter Bezug auf die speziell zu
untersuchenden Erkrankungen bei den verschiedenen Hunderassen untersucht
Literatur
9
werden. Die Anwendung eines Mydriatikums und die Untersuchung nach Einsetzen
einer maximalen Mydriase ist ebenfalls im Rahmen der Standarduntersuchung
vorgeschrieben. Untersuchungen, die hierdurch behindert werden, sind vor der
Anwendung vorzunehmen. Spezielle Untersuchungsgänge wie das Untersuchen mit
einer Spaltlampe mit mindestens 10-facher Vergrößerung und die binokulären
indirekten Opththalmoskopie sind ebenso vorgeschrieben wie das Dokumentieren
pathologischer Befunde mit der Funduskamera. Die erhobenen Befunde sind bei den
relevanten Erkrankungen in Wort, Skizze und Ankreuzen auf den Befundbögen
(Anlage 1 und 2) zu dokumentieren.
Der Untersuchungsgang und die einzelnen Punkte der Untersuchung des DOK
entsprechen den Anforderungen des European College of Veterinary Ophthalmologists (ECVO).
2.3
Embryologie, Anatomie und Physiologie des Auges
2.3.1 Entwicklung des Auges
Die Entwicklung des Auges beginnt mit der Bildung von zwei lateralen Augenblasen,
die dem Neuroektoderm entstammen. Diese stülpen sich seitlich am Boden des
Vorderhirnbläschens aus und erweitern sich zu den Augenblasen. Wenn die Augenblasen durch weiteres Wachstum das Oberflächenektoderm erreichen, wird dort eine
Verdickung des Ektoderms induziert, aus dem die Linsenplatten geblidet werden.
Diese senken sich in der weiteren Entwicklung zu den Linsengrübchen ein. Anschließend schnüren sie sich als Linsenbläschen vom Oberflächenektoderm ab. Im
weiteren Verlauf bilden die peripheren Zellen des Linsenbläschens die Linsenkapsel.
Aus den Zellen der vorderen Linsenbläschenwand entsteht das einschichtige
isoprismatische Linsenepithel, die hinteren Zellen differenzieren sich zu langgestreckten Zellen, den primären Linsenfasern, die das Linsenbläschen vollständig
ausfüllen. Diese primären Linsenfasern bilden den embryologischen Linsenkern.
Während der Embryonalentwicklung wird die Linse durch die Arteria hyaloidea und
einem gefäßführenden mesenchymalen Gewebe, der Tunica vasculosa lentis, ver-
Literatur
10
sorgt. Mit der Arteria hyaloidea wachsen Mesenchymzellen in den Augenbecher
hinein und bilden mit den Gliazellen der Retina den Glaskörper. Die Mesenchymzellen im Glaskörper bilden sich zurück. Die Arteria hyaloidea beginnt beim Hund
etwa zwei Wochen vor der Geburt zu atrophieren, die Tunica vasculosa lentis kann
bis etwa zwei Wochen nach der Geburt noch erhalten sein, manchmal auch länger.
Abbildung 3: Entwicklung des Auges (nach STADES et al. 1998) 1: A. hyaloidea,
2: Tunica vasculosa lentis, 3: Membrana pupillaris, am Tag 20, 25, 35, und 45 der
Trächtigkeit (A, B, C, D) und bei der Geburt (E)
Die neuroektodermalen Anteile der Augenbläschen bilden den doppelwandigen
Augenbecher, woraus die Retina entsteht. Diese läßt sich in zwei Bereiche unterteilen, die Pars optica retinae und die Pars caeca retinae. Diese beiden Bereiche
lassen sich durch die Ora serrata abgrenzen. Im Bereich der Pars optica retinae
differenziert sich das äußere, einschichtige Blatt des Augenbechers zum Pigmentepithel, dem Stratum pigmentosum, das mehrschichtige, innere Blatt zur Netzhaut,
dem Stratum nervosum. Im Bereich der Pars caeca retina bleiben beide Blätter einschichtig und verwachsen miteinander. Sie überziehen den Ziliarkörper und setzen
Literatur
11
sich auf der Rückseite der Iris als Pars iridica retinae fort, um am Pupillarrand
ineinander überzugehen.
Der Sehnerv, Nervus opticus, wird vom Neuroektoderm des Augenbecherstils
gebildet. In ihn dringen die Neuriten des Stratum nervosum hirnwärts zum Chiasma
opticum vor. Die Zellen des Augenbecherstiles bilden die Neuroglia, im Zentrum
verläuft die Arteria hyaloidea.
Der Augenbecher wird bis auf die vorderen Abschnitte vom Kopfmesenchym umschlossen, aus dem sich die Gefäßhaut, Chorioidea, und die faserreiche Sclera
bilden. Am Übergangsbereich zur Kornea wird außerdem die Grundlage für den
Processus ciliaris und für den Musculus ciliaris aus diesem Mesenchym gebildet.
Processus ciliaris und Pars ciliaris retinae bilden zusammen den Ziliarkörper. Durch
Atrophie der Tunica vasculosa lentis entsteht zwischen Linse und Irisrückseite die
hintere Augenkammer.
Die Augenlider, die Lidwülste, der Tränenapparat und das Hornhautepithel entstehen
aus dem Oberflächenektoderm. Jeweils zwei halbringförmige Wülste wachsen über
die sich entwickelnde Augenblase und verkleben miteinander. An der Innenseite
differenziert sich das Oberflächenepithel zum Konjunktivalepithel und zur Lidplatte,
dem Tarsus. Auf der Außenseite differenziert sich das Epithel zur Epidermis, den
Wimpern und den Drüsen (Mollsche, Meibomsche und Zeißsche Drüsen). Die
Muskeln im Augenlid entstammen dem Kopfmesenchym. Im Zusammenhang mit der
Ausbildung der Lidwülste wächst zwischen Ektoderm und Linsenanlage eine Mesenchymplatte ein. Im weiteren Verlauf entwickelt sich in dieser Platte ein Spalt, der
als Vorläufer der vorderen Augenkammer anzusehen ist. Das mit dem Ektoderm
verbundene Mesenchym entwickelt sich zur Substantia propria der Kornea, die
hintere Schicht wird Bestandteil der Membrana pupillaris. Desweiteren liefert das
Mesenchym die Endothelauskleidung der vorderen Augenkammer, das Kornea- und
Irisendothel. Im Bereich der Iris verbindet sich das Endothel mit der Pars iridica
retinae zur Iris. Im Irisstroma entwickeln sich Pigmentzellen, die zur Färbung der Iris
führen. Durch Resorption der Membrana pupillaris besteht ein Übergang von der
hinteren zur vorderen Augenkammer durch die nun gebildete Pupille (NICKEL et al.
1992, KOCH und BERG 1993, MARTIN 1995, STADES et al. 1998, SCHNORR und KRESSIN
2001).
Literatur
12
2.3.2 Anatomie und Physiologie des Hundeauges
2.3.2.1 Äußere Anteile des Auges
Augenlider
Die Augenlider sind Hautfalten, die den Bulbus bedecken. Sie dienen zum Schutz
vor eindringenden Fremdkörpern, zur Ernährung der Kornea durch die Vermischung
der Drüsensekrete mit der Tränenflüssigkeit, zur Verteilung der Tränenflüssigkeit auf
der Bulbusoberfläche und zum Ausschalten von Lichtreizen. Die Außenseite besteht
aus dünner, leicht behaarter äußerer Haut, die am Lidrand, dem Limbus palpebralis,
in die Bindehaut, die Conjunctiva palpebralis übergeht. An der Innenseite geht die
Bindehaut im Bereich des Fornix auf den Augapfel über und wird dort zur Conjunctiva bulbi. Im Augenlid befindet sich neben Muskulatur, Faszien und Sehnen eine
Bindegewebsplatte, der Tarsus, als Versteifung. Weiterhin sind verschiedene Drüsen
im Augenlid eingelagert (Mollsche Drüsen, Zeißsche Drüsen und Meibomsche
Drüsen). Am oberen Augenlid befinden sich auf der Außenseite nahe des Lidrandes
die den Tasthaaren zuzuordnenden Wimpern, die dem Unterlid fehlen. Das dritte
Augenlid, Palpebra tertia, der sog. Blinzknorpel, ist eine elastische Knorpelplatte, die
von einer Bindehautfalte, der Plica semilunaris conjunctivae überzogen wird und von
der Nickhautdrüse, Glandulae palbebrae tertiae, umgeben ist. Der Aufbau des
Augenlides ist in Abbildung 4 dargestellt (KOCH und BERG 1992, NICKEL et al. 1992,
MARTIN 1995, BUDRAS et al. 2000).
Literatur
13
Abbildung 4: Histologischer Aufbau des Augenlides (nach MARTIN 1995)
Tränenapparat
Zum Tränenapparat gehören die Tränendrüsen, Glandulae lacrimales, und die Nickhautdrüsen, Glandulae palpebrae tertiae, welche die Tränenflüssigkeit bilden. Die
Tränendrüsen liegen innerhalb der Orbita dorsotemporal dem Augapfel an. Die
Ausführungsgänge der Drüsen enden nahe dem Fornix in der temporalen Hälfte der
Konjunktiven. Durch den reflektorischen Lidschlag wird die Tränenflüssigkeit gleichmäßig auf der Bulbusoberfläche verteilt. Sie schützt zum einen die Kornea vor dem
Austrocknen und vor Fremdkörpern, dient aber auch zu deren Ernährung und zur
Reinigung von Fremdkörpern.
Das ableitende Kanalsystem des Tränenapparats des Hundes beginnt mit den
schlitzfömigen Tränenpünktchen, jeweils am inneren nasalen oberen und unteren
Lidrand. Sie bilden die Eintrittspforte in die Tränenkanälchen, Caniculi lacrimales, die
Literatur
14
sich im Tränensack, dem Saccus lacrimalis, vereinigen und sich von dort als Tränennasenkanal, Ductus lacrimalis, durch das Oberkieferbein fortsetzen und nasal als
Tränennasenpunkt enden (MOSIMANN und KOHLER 1990, KOCH und BERG 1992,
NICKEL et al. 1992, BUDRAS et al. 2000).
2.3.2.2 Augapfel
Der Augapfel, Bulbus oculi, (Abbildung 5) liegt in der knöchernen Augenhöhle, der
Orbita. Diese wird von dem Stirnbein, Os frontale, mit der Augenhöhlenplatte als
mediale Abgrenzung und dem Processus zygomaticus, dem Tränenbein, Os
lacrimale, mit der Fossa sacci lacrimalis und dem Jochbein, Os zygomaticum, mit
dem Processus frontalis gebildet. Von dem Processus zygomaticus des Stirnbeines
zieht das Ligamentum orbitale zum Processus frontalis des Jochbeines und schließt
somit den Orbitalring. Der Bulbus selbst wird von sieben Augenmuskeln (Musculus
rectus dorsalis, ventralis, medialis und lateralis als gerade Augenmuskeln, Musculus
obliquus dorsalis und ventralis als schräge Augenmuskeln und dem Musculus
retractor bulbi) und einem retrobulbären Fettkörper, dem Corpus adiposum orbitae,
in der Orbita gehalten (KOCH und BERG 1992, NICKEL et al. 1992, BUDRAS et al. 2000).
Der Augapfel selbst ist beim Hund ein kugelförmiges Gebilde. Die Wand des Augapfels ist aus drei Schichten aufgebaut: der äußeren Augenhaut, Tunica fibrosa
bulbi, der mittleren Augenhaut, Tunica vasculosa bulbi und der inneren Augenhaut,
Tunica interna bulbi, auch Netzhaut (Retina) genannt. Sie umschließt die innenliegenden Strukturen wie die Linse und den Glaskörper (MOSIMANN und KOHLER 1990,
KOCH und BERG 1992, NICKEL et al. 1992, MARTIN 1995, BUDRAS et al. 2000).
Literatur
15
Abbildung 5: Augapfel (nach STADES et al. 1998)
Äußere Augenhaut
Die äußere Augenhaut besteht aus kollagenfaserhaltigem Bindegewebe und ist von
derbelastischer Konsistenz. Durch den Augeninnendruck wird sie in ihrer runden
Form gehalten und gibt somit dem Augapfel die äußere Gestalt. Sie läßt sich in zwei
Literatur
16
Bereiche unterteilen, die Sclera, auch weiße Augenhaut oder Lederhaut genannt,
und die Kornea.
4
Die Sclera umfaßt etwa /5 der Bulbusoberfläche, besteht aus kollagenfaserhaltigem
Bindegewebe, sehr wenigen elastischen Fasern, Pigmentzellen und einigen wenigen
Blutgefäßen. Über den Bulbus verteilt ist sie unterschiedlich dick. Besonders am
anterioren Pol des Augapfels ist sie deutlich stärker als in der Äquatorregion. Am
Übergangsbereich zur Kornea verdickt sie sich ebenfalls deutlich und bildet hier den
sogenannten Skeralwulst. Der Übergang zur Kornea verläuft in einer schrägen Linie,
dieser Bereich wird auch als Limbus bezeichnet. Im Bereich des Bindehautsackes ist
die Sclera von der Bindehaut überzogen (Tunica conjunctiva bulbi) (MOSIMANN und
KOHLER 1990, NICKEL et al. 1992, MARTIN 1995).
Die Kornea ist im Gegensatz zur Sclera durchsichtig und stärker gewölbt. Sie ist frei
von Gefäßen, aber reich an sensiblen Nervenfasern. Die Ernährung erfolgt per
Diffusion über das Kammerwasser und die Tränenflüssigkeit. Durch ihre Wölbung
und einem unterschiedlichem Brechungsindex zwischen der Luft und der Kornea
spielt diese bei der Lichtbrechung eine wesentliche Rolle (MOSIMANN und KOHLER
1990, NICKEL et al. 1992, MARTIN 1995). Die Kornea selbst ist in fünf Schichten
aufgebaut:
1. Das Korneaepithel ist ein mehrschichtiges, nicht verhornendes Plattenepithel
(MOSIMANN und KOHLER 1990, NICKEL et al. 1992).
2. Die Bowmansche Membran (Lamina limitans externa seu anterior) fehlt bei den
Haussäugetieren, elektronenmikroskopisch läßt sich jedoch eine Basallamina
feststellen (MOSIMANN und KOHLER 1990, NICKEL et al. 1992).
3. Die Substantia propria ist die mächtigste Schicht in der Kornea. Sie besteht
überwiegend aus kollagenen Fasern, die schichtweise oberflächenparallel angeordnet sind. Diese Fasern sind in eine Grundsubstanz eingebettet, die den gleichen Brechungsindex wie die Fasern hat (MOSIMANN und KOHLER 1990, NICKEL et
al. 1992, MARTIN 1995).
4. Die Descemetsche Membran (Lamina limitans interna seu posterior) besteht aus
sich wahllos kreuzenden feinen Kollagenfibrillen mit einer dichten Interzellular-
Literatur
17
substanz, die so eine homogene Schicht bilden (MOSIMANN und KOHLER 1990,
NICKEL et al. 1992).
5. Das Epithelium posterior corneae, auch Vorderkammer-Endothel genannt, bildet
die innere Auskleidung der Kornea. Das einschichtige Plattenepithel erstreckt
sich auf die Kornearückseite und auf die Irisvorderfläche (MOSIMANN und KOHLER
1990, NICKEL et al. 1992, MARTIN 1995).
Mittlere Augenhaut
Die mittlere Augenhaut (Tunica vasculosa bulbi) wird auch als Aderhaut oder
Traubenhaut bezeichnet. Sie besteht aus locker strukturiertem Bindegewebe mit
vielen Blutgefäßen und Pigmentzellen. Sie läßt sich gliedern in:
•
die Chorioidea,
•
den Corpus ciliare (Ziliarkörper) und
•
das Stroma iridis (Bindegewebskörper der Iris).
Die Chorioida (Aderhaut, Uvea) erstreckt sich vor allem auf den rückwärtigen
Bereich des Augapfels zwischen äußerer und innerer Augenhaut. Sie läßt sich in
mehrere Schichten unterteilen. Die äußerste, der Sclera anliegende Schicht, die
Lamina suprachorioidea besteht aus lockerem Bindegewebe mit zahlreichen Pigmentepithelzellen und elastischen Fasern. Die Verbindung zwischen ihr und der
Sclera ist nur locker. Darauf folgt die Lamina vasculosa, eine Bindegewebsschicht
mit vielen Pigmentzellen und einem dichten Gefäßgeflecht. Nach innen schließt sich
ein Netz aus feinen Kapillaren an, die Lamina chorioideocapillaris. Über dem Sehnerveneintritt liegt der dreieckig erscheinende Bereich des Tapetum lucidum. In
diesem Bereich befinden sich modifizierte polygonale Pigmentzellen, die in der Lage
sind, das Licht zu reflektieren. Im Randgebiet des Tapetum lucidum sind vermehrt
Melanozyten eingelagert, weswegen es dunkelbraun bis schwarz erscheint und
daher auch als Tapetum nigrum bezeichnet wird. Die dem Bulbusinneren zugewandte Schicht wird als Lamina vitrea oder auch BRUCHsche Membran bezeichnet,
eine Basallamina, die aus einer mit elastischen Fasern versehenen Basalmembran
Literatur
18
besteht (MOSIMANN und KOHLER 1990, KOCH und BERG 1992, NICKEL et al. 1992,
MARTIN 1995).
Das Corpus ciliare (Ziliarkörper, Strahlenkörper) beginnt an der Ora serrata, sitzt
dem Skleralwulst auf und schiebt sich hinter der Iris in das Augeninnere vor. Es ist
eine kreisförmige Verdickung der Chorioidea, Pars ciliaris uveae, der allerdings die
Lamina chorioideocapillaris fehlt. Die der Chorioidea zuzuordnenden Blutgefäße sind
maßgeblich an der Bildung von Kammerwasser beteiligt. Der Ziliarkörper steigt als
Ziliarplatte (Orbiculs ciliaris) in zunächst feinen, dann immer tiefer werdenen Fältchen zur ringförmigen Corona ciliaris mit den Ziliarfortsätze, Processus ciliaris, auf.
Orbiculus und Corona bilden die Grundplatte des Ziliarkörpers. Überzogen ist die
Grundplatte des Ziliarkörpers von einer zweischichtigen Epithellage, der Pars ciliaris
retinae. Die tiefere Schicht bildet das Pigmentepithel, während die oberflächliche
Schicht aus pigmentlosen kubischen oder hochprismatischen Zellen besteht. Auch
diese sind als epithelialer Überzug der Processus ciliares an der Kammerwasserbildung beteiligt. Aus dieser Zellschicht gehen feine Fasern hervor, die Zonulae
ciliares, die zum Linsenäquator ziehen, und so zur Aufhängung der Linse und deren
Akkomodation dienen. Grundlage für diese Akkomodation ist der im Ziliarkörper
liegende M. ciliaris, dessen glatte Muskelfasern radiär und zirkulär angeordnet sind
(KOCH und BERG 1992, NICKEL et al. 1992).
Literatur
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Linse
Margo pupillaris
M. sphibcter pupillae
Irisstroma
Processus ciliares
Cornea
Limbus
FONTANAschen Räume
Conjunktiva bulbi
Zonulafasern
Ziliarkörper
Plexus venosus sclreae
M. ciliaris
Ora serrata
Sclera
Pars caeca retinae
Chorioidea
Abbildung 6: Corpus ciliare im Querschnitt (nach KOCH und BERG 1993)
Die Iris besteht ebenso wie der Ziliarkörper aus einem uvealen und retinalen Anteil
und bildet die Grenze zwischen vorderer und hinterer Augenkammer, die über die
Pupille miteinander verbunden sind. Das Stroma iridis wird aus der Pars iridicae
uveae der Chorioidea gebildet. Es ist ein lockeres, gefäßhaltiges Bindegewebe mit
eingelagerten Pigmentzellen. Die Menge der eingelagerten Pigmentzellen bestimmt
die Farbe der Iris. Eingelagert in das Stroma sind der zirkulär verlaufende M.
sphincter pupillae und weiter peripher der radiär verlaufende M. dilatator pupillae. Sie
regulieren die Größe der Pupille und damit den Lichteinfall in das Auge. Die der
Linse zugewandte Seite der Iris ist von der zweischichtigen Pars iridica retinae
bedeckt, deren beide Schichten am Pupillarrand ineinander übergehen. Die der
Kornea zugewandte Seite ist mit dem Vorderkammer-Endothel bedeckt. Der Übergang zwischen Irisbasis und Sclera wird auch als Kammerwinkel, Angulus irido-
Literatur
20
cornealis, bezeichnet. Dieser Winkel ist überdeckt von einem bindegewebigen
Trabekelwerk, dem Ligamentum pectinatum anguli iridocornealis, welches die Iris mit
der Sclera verbindet. Hinter dem Ligamentum pectinatum liegt die Ziliarkluft mit
feinen, maschenartigen und unpigmentierten Fasern, den Iristrabekeln. Sie bilden
kleine Spalträume, die Spatia anguli iridocornealis (FONTANAsche Räume), welche
Kammerwasser (Humor aquosus) enthalten. Die Spalten stehen mit den endothelausgekleideten Spalten der Sclera in direkter Verbindung, die wiederum mit dem
Sinus venosus sclerae kommunizieren. Sie dienen dem Abfluss des Kammewassers
in den SCHLEMMERschen Kanal (MOSIMANN und KOHLER 1990, KOCH und BERG
1992, NICKEL et al. 1992).
Innere Augenhaut
Die innere Augenhaut, die Retina setzt sich aus zwei Blättern zusammen. Sie kleidet
die innere Augenfläche vom Pupillarrand bis zur Pupille vollständig aus.
Das äußere, einschichtige Blatt bildet das Pigmentepithel (Stratum pigmentosum).
Es wird in eine Pars optica, eine Pars ciliaris und Pars iridicae unterteilt und ist mit
der Chorioidea direkt verbunden (KOCH und BERG 1992).
Das innere Blatt (Stratum nervosum) läßt sich in einen lichtempfindlichen Teil, die
Pars optica retinae und einen lichtunempfindlichen Teil, die Pars caeca retinae,
unterteilen. Die Pars optica retinae kleidet den gesamten Augenhintergrund vom
Aequator bulbi bis zum Discus nervi optici aus. Die Pars caeca retinae ist eine
einfache Epithellage und überzieht zusammen mit dem Stratum pigmentosum vom
Aequator bulbi ausgehenden den Ziliarkörper und die Irisrückseite bis zum Margo
pupillaris. Der Übergang zwischen beiden Teilen wird als Ora serrata bezeichnet.
Im Bereich der Pars optica retinae besteht das Stratum nervosum aus folgenen von
außen nach innen angeordneten neun Schichten:
1. Stäbchen- und Zapfenschicht
2. Membrana limitans externa
3. äußere Körnerschicht (Zellkerne der Stäbchen- und Zapfenzellen)
4. äußere retikuläre Schicht (Neuriten der Stäbchen- und Zapfenzellen, die
mit den Dendriten der Ganglienzellschicht Synapsen bilden)
Literatur
21
5. innere Körnerschicht (Kerne der Ganglienzellen, der Horizontal-, Bipolarund Müllerschen Zellen sowie der Amakrinen)
6. innere retikuläre Schicht
7. Ganglienzellschicht
8. Nervenfaserschicht
9. Membrana limitans interna
Die Stäbchen- und Zapfenzellen sind die Rezeptorzellen. In den Stäbchen befinden
sich sog. Scheiben, in den Zapfen analog dazu Lamellen, an denen sich der Sehfarbstoff befindet. Die Gesamtzahl der Stäbchen ist wesentlich höher als die der
Zapfen, das Verhältnis zueinander variiert jedoch von Tierart zu Tierart. Während die
Stäbchen für das Sehen in der Dämmerung und bei Nacht verantwortlich sind
(skotopisches Sehen), sind die Zapfen für das Sehen bei Helligkeit, das Farbsehen
und die Sehschärfe (photoptisches Sehen) verantwortlich. Daher ist die Konzentration der Zapfen in der Area centralis, der „Stelle des besten Sehens“, höher (Verhältnis Stäbchen zu Zapfen 11:1) als in den peripheren Bereichen (61:1 – 100:1). Im
Bereich des sogenannten blinden Flecks, dem Bereich, in dem der Sehnerv in die
Retina übergeht, befinden sich keine Rezeptorzellen (MOSIMANN und KOHLER 1990,
KOCH und BERG 1992, NICKEL et al. 1992, MARTIN 1995, SCHNORR und KRESSIN 2001).
Literatur
22
Abbildung 7: Aufbau der Retina (nach Stades 1998), V Glaskörper; 1 A. u. V.
retinalis; 2 Ganglion und Nervenzellschicht; 3 Schaltzellen; 4 Stäbchen;
5 Zapfen; 6 Pigmentepithel; 7 Tapetum lucidum; 8 Choridocapillaris; 9
Sklera
2.3.2.3 Bestandteile des Augeninneren
Linse
Die Linse ist ein kompaktes, bikonvexes, glasklares durchsichtiges Organ von
nahezu kreisrundem Umriß. Sie liegt mit ihrer vorderen Linsenfläche, der Facies
anterior, direkt hinter der Pupille. Die hintere Linsenfläche, Facies posterior, liegt in
der Linsengrube des Glaskörpers eingebettet. Der vordere Linsenpol, Polus anterior
lentis, ist flacher als der hintere Linsenpol, Polus posterior lentis. Die Linse wird
weder von Blutgefäßen noch Nerven versorgt. Die Ernährung erfolgt ausschließlich
per Diffusion über das Kammerwasser.
Die Linse ist von einer homogenen elastischen Membran überzogen, der Linsenkapsel, Capsula lentis. Diese ist an der Linsenvorderseite dicker als an der Rückseite.
Sie steht mit dem Linsenepithel nur in einer lockeren Verbindung. Sie entspricht
einer semipermeablen Barriere, durch die einerseits der Kontakt des embryonalen
Literatur
23
Linseneiweißes mit dem Immunsystem unterbunden wird und andererseits die
Diffusion von Nährstoffen aus dem Kammerwasser ermöglicht. Am Linsenäquator
sind die Aufhängefasern, Zonula ciliaris, des Corpus ciliare mit der Linsenkapsel
verbunden, durch die die Linse in ihrer Position gehalten wird und welche die
Akkomodation der Linse ermöglichen.
Unter der Linsenkapsel befindet sich das einschichtig kubische Linsenepithel,
Epithelium lentis, dessen Zellen zum Äquator hin an Höhe zunehmen und zu
primären Linsenfasern werden. Vom Äquator aus erfolgt die Neubildung von Linsenfasern, die von den primären Linsenepithelzellen auswachsen und jeweils
langgezogen zum vorderen und hinteren Linsenpol wachsen. Die im Querschnitt
sechseckigen Linsenfasern sind untereinander durch punktförmige Verbindungen, so
genannten Junctions,
und Ineinandergreifen der Linsenfasern eng miteinander
verbunden. Sie sind zwiebelschalenartig angeordnet. Mit dem Größerwerden der
Linse reicht die Länge der Fasern nicht mehr aus um bis zum Pol zu gelangen. Die
Enden der Linsenfasern stoßen am vorderen und hinteren Linsenpol aufeinander
und sind durch eine Kittsubstanz miteinander verbunden. Dadurch entstehen auf der
Vorder- und Rückseite je drei Nahtlinien, die so genannten Linsensterne. Der
vordere Linsenstern besitzt die Form eines umgekehrten, der hintere Linsenstern die
Form eines aufrecht stehenden Ypsilon.
Da die Produktion der Linsenfasern kontinuierlich über das ganze Leben erfolgt,
werden am Linsenkern oft ein embryonaler, fetaler und adulter Anteil unterschieden,
die bei der Untersuchung mit einer Spaltlampe zu erkennen sind (MOSIMANN und
KOHLER 1990, KOCH und BERG 1992, NICKEL et al. 1992, MARTIN 1995, STADES et al.
1998).
Die Linse des Hundes hat einen durchschnittlichen Durchmesser von 10,5 mm, eine
Dicke von ca. 7,5 mm und ein Gewicht von etwa 1–1,5 g. Bei Hunden nimmt das
Linsenvolumen etwa 9,8% des Bulbusvolumens ein. Sie besteht zu 65% aus Wasser
und zu 34% aus Proteinen. Durch die Abgrenzung des Linsenkerns durch die
Linsenkapsel in der früher Embryonalentwicklung werden diese Linsenproteine vom
Immunsystem nicht als körpereigen erkannt und können beim Austritt aus der Linse
zu einer autoimmun-vermittelten Entzündung führen (Phakoanaphylaxie) (MARTIN
1995, STADES et al. 1998).
Literatur
24
Die Aufhängung und Akkomodation erfolgt über die Zonula zinnii. Sie bestehen aus
vom M. ciliaris ausgehenden Kollagenfibrillen, die am und um den Linsenäquator,
Aequator lentis, ansetzen. Im Allgemeinen ist die Linse auf Fernsicht eingestellt, d.h.
der M. ciliaris ist entspannt, die Zonula ciliaris stehen unter Zug und ziehen somit die
Linse in ihre typisch bikonvexe Form. Umgekehrt erschlaffen die Fasern bei Kontraktion des M. ciliaris, was zu einer Abrundung der Linse führt. Die Akkomodationsfähigkeit der Linse ist bei Haustieren weniger ausgeprägt als beim Menschen (NICKEL
et al., 1992, MARTIN, 1995, STADES et al., 1998).
Glaskörper
Der Glaskörper, Corpus vitreum, ist eine gallertartige, gefäßlose Masse, die sehr
feine kollagene Fasern enthält. Die Grundsubstanz, Humor vitreus, besteht
überwiegend aus Hyaluronsäure. Er füllt den rückwärtigen Raum des Bulbus zwischen der Linse, ihrem Aufhängeapparat und der rückwärtigen Bulbuswand aus. Im
Bereich der Linse ist er etwas ausgehöhlt und bildet die Fossa hyaloidea. Vom
Quellungszustand des Glaskörpers hängt weitgehend der Binnendruck des Auges
ab. Dadurch wird auch die Netzhaut in ihrer Lage fixiert. Bei zu geringem Druck kann
es zur Netzhautablösung, bei erhöhtem Druck zu Schädigungen der Retina kommen
(MOSIMANN und KOHLER 1990, KOCH und BERG 1992, NICKEL et al. 1992, MARTIN
1995).
Augenkammern
Zum Innenraum des Bulbus gehören auch die beiden Augenkammern, Camera
bulbi, die mit einer klaren, wässrigen Flüssigkeit, dem Kammerwasser, Humor
aquosus, gefüllt sind. Die hintere Augenkammer, Camera posterior bulbi, wird von
der Linse, dem Ziliarkörper, den Zonulae ziliares und der Irisrückseite begrenzt. Die
vordere Augenkammer, Camera anterior bulbi, liegt zwischen Kornea, Iriswinkel und
Irisvorderfläche. Beide Kammern sind über die Pupille miteinander verbunden. Das
Kammerwasser, welches in der hinteren Augenkammer von der Pars caecae retinae
produziert wird, gelangt durch die Pupille in die vordere Augenkammer und kann
durch die im Iriswinkel liegenden FONTANAschen Räume abfließen (MOSIMANN und
KOHLER 1990, NICKEL et al. 1992).
Literatur
25
2.3.3 Funktion des Auges
Das Auge wandelt die elektromagnetischen Schwingungen des Lichtes in elektrophysiologische Nervenreize um, die dann an das Gehirn weitergeleitet werden. Die
Wahrnehmungsmöglichkeiten reichen vom einfachen Hell-Dunkel-Sehen bei niederen Tieren bis hin zum dreidimensionalen farbigen Bildsehen bei höheren Säugetieren und dem Menschen.
Das durch die Kornea und die Pupille einfallende Licht, das elektromagnetischen
Schwingungen mit einer Wellenlänge zwischen 400 nm und 800 nm entspricht, wird
in der Linse gebündelt und als umgekehrtes, reelles und verkleinertes Bild auf der
Retina dargestellt. Die Bestandteile des Auges, die an diesem Vorgang beteiligt sind
(Kornea, vordere Augenkammer, hintere Augenkammer, Linse und Glaskörper),
nennt man auch dioptrischer Apparat. Der Brechungsindex richtet sich nach dem
Grad der Wölbung der Kornea und der Linse und kann durch die Akkomodation der
Linse variiert werden.
Die Umwandlung des Lichtreizes in einen elektronischen Nervenreiz erfolgt durch die
Umwandlung des Sehfarbstoffes Rhodopsin. Das Rhodopsin in den Stäbchenzellen
kann Licht aus dem gesamten sichtbaren Wellenlängenbereich absorbieren (400700nm), die Sehfarbstoffe der Zapfen sind auf einzelne Wellenlängen spezialisiert
(650-700nm für Rot, 450-600nm für Grün und 400-550 nm für Violett).
Rhosopsin besteht aus einem Proteinanteil, dem Opsin, und einem Aldehyd, dem
11-cis-Retinal. Bedingt durch den Lichtreiz kommt es zu einer Umlagerung am CAtom 11 des Retinals, so dass über die Zwischenstufen Bathorhodopsin, Lumirhodopsin und Metathodopsin I das Metathodopsin II entsteht. Das Metarhodopsin
aktiviert die α-Untereinheit des Transduzins, einem Guanin-bindenden Protein,
bestehend aus drei Untereinheiten. Die α-Untereinheit aktiviert ihrerseits die cGMPPhoshodiesterase (PDE). Die Phospodiesterase besteht aus drei Untereinheiten, der
PDEα- und PDEβ-Untereinheiten, die zusammen die aktive Untereinheit der PDE
bilden, und der PDEγ-Untereinheit. Diese wird durch das Transduzin von der cGMPPDE abgespalten und aktiviert somit die PDE. Diese kann nun cGMP hydrolysieren
und somit den cGMP-Level in der Zelle senken. Bedingt durch diesen abgesenkten
cGMP-Level dissoziiert cGMP von den zuvor offenen Kationenkanälen der Zelle,
Literatur
26
wodurch es zu einer Hyperpolarisation der Zellmembran kommt (MOSIMANN und
KOHLER 1990, SILBERNAGEL und DESPOPULUS 1991, KOCH und BERG 1992, NICKEL et
al. 1992, MARTIN 1995).
2.4
Genetische Grundlagen
2.4.1 Definitionen
Als Erbfehler werden Missbildungen von Organen oder Organteilen oder klinisch
manifeste Störungen von Körperfunktionen bezeichnet, die ererbt werden. Sie sind
entweder bei der Geburt schon erkennbar oder unmittelbar nach der Geburt, bzw. im
frühen Lebensalter. Im Gegensatz dazu wird die genetisch bedingte Krankheitsdisposition unterschieden, welche die Anfälligkeit der Tiere für bestimmte Krankheiten
mitbestimmt, aber nicht zwangsläufig zur Ausprägung der Krankheit führt.
Die Ursache für einen Erbfehler ist eine Veränderung der genetischen Information in
Form einer Genmutation oder eine Veränderung in der Anzahl oder Stuktur der
einzelnen Chromosomen (nummerische oder strukturelle Chromosomenaberration
mit daraus resultierendem Verlust des intakten Genes) (MURKEN und CLEVE 1996).
Als Letalfaktoren werden die Erbfehler bezeichnet, die zum Tod des Individuums vor
Erreichen der Fortpflanzungsfähigkeit führen. Sie können als prä- oder postnatale
Letalfaktoren auftreten (DORNBLÜTH und PSCHYREMBEL 2001).
Die Ausprägung eines Erbfehlers ist abhängig von der Penetranz des Genes. Die
Penetranz drückt die Wahrscheinlichkeit aus, mit der ein Merkmal bei dafür empfänglichen Genotypen phänotypisch auftritt. Die Penetranz liegt bei 100%, wenn
jeder empfängliche Genotyp das Merkmal zeigt. Liegt die Penetranz unter 100%
steigt die Wahrscheinlichkeit, dass unerkannte Merkmalsträger defekte Gene and
die Nachkommen weitergeben. Die genetischen Ursachen einer unvollständigen
Penetranz können sein: Heterogenie, mitochondriale Vererbung, Imprinting, Epistasie von anderen Genorten und polygene Einflüsse (W IESNER und W ILLER 1993,
DORNBLÜTH und PSCHYREMBEL 2001).
Literatur
27
2.4.2 Mendel‘sche Erbgänge
Der Hund (Canis familiaris) besitzt 39 Chromosomenpaare, wovon 38 Paare homolog sind. Sie werden auch als Autosomen bezeichnet. In ihnen ist die Zahl und
Anordnung der Gene identisch. Das 39. Chromosomenpaar bilden die Gonosomen
(Geschlechtschromosomen). Bei der Hündin ist auch dieses Chromosomenpaar
homolog (XX), beim Rüden dagegen heterolog (XY).
Nach der Anordnung der merkmalsprägenden Gene auf den Autosomen und
Gonosomen lassen sich autosomale und X-chromosomale Erbgänge unterscheiden.
Der Ort, an dem sich ein Gen auf einem Chromosom befindet wird als Genort oder
Genlocus bezeichnet, die Ausprägung eines einzelnen Genes als Allel. Homozygote
Individuen haben an den homologen Genorten eines Chromosomenpaares je ein
Allel mit gleicher Ausprägung, heterozygote Tiere Allele mit unterschiedlicher
Ausprägung.
Nach der Form der Ausprägung des Genotyps werden weiterhin die intermediäre
und die kodominante Vererbung unterschieden. Bei Kodominanz sind in einem
heterozygoten Genotyp beide Allele phänotypisch nachweisbar (W IESNER und
W ILLER 1993, MURKEN und CLEVE 1996).
Beim monogen autosomal dominanten Erbgang überwiegt die Ausprägung eines
Allels an einem heterozytgoten Genort. Die Wirkung des anderen, rezessiven Allels
ist nicht erkennbar ist. Bei der Anpaarung eines Merkmalsträgers mit einem merkmalsfreien Tier (Aa*aa) ist demnach die Hälfte der Nachkommen heterozygot (Aa)
und damit Merkmalsträger. Sind beide Elterntiere an diesem Genort heterozygot
(Aa*Aa) sind nach den mendelschen Regeln 75% der Nachkommen Merkmalsträger.
Bei monogen autosomal dominanter Vererbung tritt das Merkmal in allen Generationen auf. Voraussetzung hierfür ist allerdings eine vollständige Penetranz und
Expression des Genes. Liegen diese nicht zu 100% vor, kann sich das Verhältnis
verschieben, bzw. es können Generationen übersprungen werden. Man spricht dann
auch von unregelmäßiger Dominanz. Beim monogen autosomal rezessiven
Erbgang kommt es nur dann phänotypisch zur Ausprägung eines Merkmals, wenn
die beiden merkmalsprägenden Allele homozygot vorhanden sind. Heterozygote
Tiere sind dann zwar Anlagenträger und können das zur Merkmalsausprägung
Literatur
28
führende Allel auch zu 50% an ihre Nachkommen weitergeben, zeigen aber selbst
keine Veränderung im Phänotyp. Das Merkmal wird jedoch dann manifest, wenn ein
Nachkomme von beiden heterozygoten Elterntieren das rezessive Allel erhalten hat.
Bei der Anpaarung heterozygoter Eltern (Aa*Aa) treten nach den mendelschen
Regeln 25% (Spaltungsfrequenz ϑ = 0,25) homozygote Merkmalsträger (aa) auf,
50% (ϑ =0,5) der Nachkommen sind heterozygot, jedoch phänotypisch frei von dem
Merkmal (Aa) und 25% (ϑ =0,25) der Nachkommen sind sowohl phänotypisch als
auch genotypisch merkmalsfrei (AA). Bei der Merkmalsausprägung können so
Generationen übersprungen werden (W IESENER und W ILLER 1993, MURKEN und
CLEVE 1996, DORNBLÜTH und PSCHYREMBEL 2001).
Beim monogen X-chromosomal dominanten Erbgang liegt das Allel auf dem XChromosom. Bei männlichen Tieren sind die Gonosomen heterozygot (XY). Bei
einem X-chromosomal-dominanten Erbgang wird das Merkmal bei einer Anpaarung
eines betroffenen Vatertieres mit einem homozygot merkmalsfreien Muttertier auf
alle Töchter, jedoch nicht auf die Söhne übertragen. Diese haben ihr X-Chromosom
ausschließich von der Mutter. Sind beide Elterntiere Merkmalsträger und das
Muttertier heterozygot, tritt der Defekt bei allen Töchtern auf, bei den Söhnen zeigt
sich eine Aufspaltung 50:50. Die Inzidenz der Merkmalsträger ist bei den weiblichen
Nachkommen also doppelt so hoch wie bei den männlichen. Beim monogen Xchromosomal rezessiven Erbgang ist bei männlichen Tieren (hemizygot) kein
homologes Allel vorhanden, daher zeigen überwiegend die männlichen Tiere das
betreffende Merkmal. Bei der Anpaarung eines merkmalsfreien Vatertieres (XY) mit
einer phänotypisch merkmalsfreien Mutter, die jedoch Überträgerin ist (Xx), sind alle
Töchter phänotypisch merkmalsfrei, 50% der Töchter sind jedoch Überträgerinnen.
Bei den Söhnen sind 50% phänotypisch merkmalsfrei (XY) während 50% Merkmalsträger sind. Bei den betroffenen Nachkommen ist somit immer die Mutter phänotypisch unauffällig, jedoch Merkmalsüberträgerin, während der Vater phänotypisch
kein merkmalsprägendes Allel zeigt (W IESENER und W ILLER 1993, MURKEN und CLEVE
1996).
Literatur
29
Imprinting
Unter Imprinting versteht man die unterschiedliche Ausprägung eines Merkmals, in
Abhängigkeit davon, ob das merkmalsprägende Allel vom Vater oder der Mutter
übertragen wurde. Ein Phänotyp kann z. B. bei einem monogenen autsomal dominanten Erbgang somit nicht zur Ausprägung kommen, wenn paternales Imprinting
vorliegt und das merkmalsprägende Allel vom Vater übertragen wurde. Wurde das
merkmalsprägende Allel dagegen von der Mutter übertragen, wird die Wirkung des
Alles nicht inaktiviert und das Merkmal phänotypisch ausgeprägt. Es kommt somit zu
einer elternabhängigen Inaktivierung des jeweiligen Gens. Als Folge der Geninaktivierung können Gene betroffen sein, die ein Merkmal prägen oder Gene, die als
Repressoren wirken und somit die Ausprägung eines Merkmals unterdrücken.
Imprinting ist somit nicht generell mit der fehlenden Ausprägung eines Merkmals
gleichzusetzen (MURKEN und CLEVE 1996).
2.4.3 Mitochondriale Vererbung
Die DNA befindet sich hauptsächlich in den Zellkernen. Aber auch in den Mitochondrien sind ringförmige DNA-Moleküle (mt-DNA) enthalten. Beim Menschen liegen hier
hauptsächlich Gene für die t-RNA, aber auch für Untereinheiten von Enzymen, die
für die Energieproduktion in den Zellen verantworlich sind. Da das Spermium fast
ausschließlich auf den Zellkern reduziert ist, kann die mt-DNA ausschließlich über
die Mutter übertragen werden. Die mt-DNA unterliegt häufiger Mutationen als KernDNA. In einer Eizelle können somit mehrere Mitochondrien mit unterschiedlicher mtDNA vorkommen. Die Ausprägung des von ihnen übertragenen Merkmals hängt
unter anderem auch von der Anzahl der mutierten Mitochondrien in einer Zelle ab
(MURKEN und CLEVE 1996).
2.4.4 Heterogenie
Unter Heterogenie versteht man, dass phänotypisch gleichen Krankheitsbildern
verschiedene genetische Defekte zugrunde liegen. Die Mutationen können auf
verschiedenen Genen liegen (nicht-allelische Heterogenie) oder auf verschiedenen
Chromosomenabschnitten desselben Allels liegen (allelische Heterogenie). Beispiele
Literatur
30
hierfür sind die Progressive Retinaatrophie (PRA) bei Hunden und Katzen, kongenitale sensorineurale Taubheit und die Mucopolysaccharidose beim Menschen. Bei
der PRA sind sowohl beim Hund als auch bei der Katze verschiedene Typen der
PRA bekannt, für die es unterschiedliche genetische Mutationen gibt. Eine allelische
Heterogenie wurde bei der PRA des Irischen Setters (rcd1) und Sloughis festgestellt
(RAY et al. 1994, 1995, DANCIGER et al. 1995, AGUIRRE et al. 1999, W IESENER und
W ILLER 1993, MURKEN und CLEVE 1996, DEKOMIEN und EPPLEN 2000, DEKOMIEN et al.
2000, DORNBLÜTH und PSCHYREMBEL 2001).
2.4.5 Multifaktorielle Vererbung
Viele Merkmale werden nicht nur von einem Gen beeinflußt, sondern von vielen
Genorten mit ihren unterschiedlichen Allelen. Sind viele verschiedene Genorte an
der Ausprägung eines Merkmals beteiligt, hat das einzelne Gen selbst nur eine sehr
geringe Wirkung, aber alle Gene zusammen bestimmen das Merkmal. Die Genwirkungen könne additiv, dominant oder epistatisch sein. Je mehr Gene und verschiedene Allele pro Genort an der Merkmalsausprägung beteiligt sind, desto größer wird
die Anzahl der möglichen Merkmalsausprägungen.
Meist sind auch Umweltfaktoren an der phänotypischen Ausprägung dieses Merkmals beteiligt. Man spricht daher von multifaktorieller Vererbung. Der wichtigste
Parameter zur Charakterisierung des Anteils der genetischen Varianzen der ge2
samten phänotypischen Varianz ist die Heritabilität (h ). Die Heritabilität im engeren
Sinne beinhaltet nur die additiv genetischen Geneffekte, während die Heritabilität im
weiteren Sinne auch die dominante und epistatisch bedingte Varianz mit einschließt.
Es gibt Merkmale mit sehr hoher Heritabilität und Merkmale, die vorwiegend auf
zufällige Umweltfaktoren zurückzuführen sind.
Um das Auftreten von Krankheiten durch umweltfaktorielle Modelle zu erklären,
wurde von FALCONER (1984) das Schwellenwertmodell eingeführt. Erst wenn eine
bestimmte Anzahl von Genwirkungen vorliegen, kommt es zur Ausprägung der
Krankheit. Reicht die Zahl der Gene und ihrer Wirkungen nicht aus, tritt die Krankheit
nicht auf (W IESENER und W ILLER 1993, MURKEN und CLEVE 1996).
Literatur
2.4
2.4.1
31
Erbliche Augenerkrankungen
Tränenpunktstenose/Tränenpunktatresie
Als Tränenpunktstenose wird die Verengung eines Tränenpunktes bezeichnet. Unter
Tränenpunktatresie wird die unvollständige Öffnung als auch der Verschluss des
Tränenpunktes verstanden. Tränenpunktstenose und –atresie können als kongenitale Anomalien auftreten oder in Folge einer Infektion sekundär entstanden sein.
Beide Erkrankungen können den oberen oder den unteren Tränenpunkt oder beide
Tränenpunkte sowohl uni- als auch bilateral betreffen. Die unteren Tränenpunkte
sind häufiger betroffen als die oberen. Das charakteristische Symptom ist die übermäßige Bildung von Tränenflüssigkeit (Lacrimation) und die dauerhafte Bildung von
Tränenstrassen (Epiphora), da die Tränenflüssigkeit nicht durch den Tränenkanal
abfließen kann. Bei der Atresie läßt sich die Tränenkanüle gar nicht in die Tränenpunkte einführen, bei der Stenose nur unter Schwierigkeiten. Die Fluoreszinpassage
ist vermindert oder fehlt ganz. Bei einigen Welpen zeigt sich die Epiphora trotz
kongenitalem Auftreten der Tränenpunktatresie erst im Alter von acht Wochen.
Prädisponiert sind vor allem der Golden Retriever und der Cocker Spaniel, insbesondere Tiere mit heller Fellfarbe. Beim Tibet Terrier wurde noch kein Fall einer
erblichen Tränenpunktatresie oder –stenose beschrieben. Beim Menschen wurde ein
dominanter Vererbungsmodus mit variabler Penetranz und Expression beschrieben
(BARNETT 1979, MARTIN 1995, STADES et al. 1998, ACVO 1999, GRAHN 1999).
2.4.2
Entropium
Als Entropium bezeichnet man das Einwärtsrollen des Lidrandes. Das Entropium
kann sich lediglich über einen Teil des Augenlids, aber auch über das gesamte
Augenlid erstrecken sowie Ober- und Unterlid gleichzeitig betreffen. Ein Einwärtsrollen bis ca. 45° wird als geringgradig bezeichnet, ein Einwärtsrollen bis ca. 90° als
mittelgradig und bis ca. 180° als hochgradig. Bedingt durch das Einwärtsrollen des
Augenlides kommt es zum Kontakt der mit Haaren versehenen äußeren Haut der
Literatur
32
Augenlider mit der Kornea und der Konjunktiva. Als Folge zeigen sich eine erhöhte
Tränenproduktion, ein Blepharospasmus und Hornhautirritationen. Durch den
ständigen Schmerz, den die Reizung der Wimpern auf der Hornhaut erzeugt, wird
der Bulbus zurückgezogen, was zu einer Verstärkung der Symptome führt. Man
spricht hier auch von einem spastischen Entropium. Zusätzlich kann es durch die
ständige Reizung der Kornea und der Konjunktiva zu einer sekundären Entzündung
dieser beiden Strukturen kommen. Bei chronischer Hornhautirritation kommt es
häufig zur Vaskularisation und Pigmentation, es können Sequester entstehen. In
besonders schwerwiegenden Fällen kommt es zu Hornhautulzerationen (BARNETT
1976, MARTIN 1995, ECVO 1998, STADES et al. 1998, BEDFORD 1999, RENWICK und
PETERSEN-JONES 2001). Ob ein Entropium auftritt, hängt wesentlich von dem Größenverhältnissen zwischen Augenlid, speziell dem Tarsus, und dem Bulbus ab.
Dieses Größenverhältnis wird durch die Größe des Bulbus, seine Position in der
Augenhöhle, die Größe der Lidspalte und dem Tonus des im Augenlid verlaufenden
Muskels (Musculus orbicularis oculi) beeinflusst (BARNETT 1976, ACVO 1999,
BEDFORD 1999, RENWICK und PETERSEN-JONES 2001). Das Entropium kann als
primäres Entropium allein auftreten oder sekundär mit anderen Anomalien wie
Mikrophthalmus oder Enophthalmus (BARNETT 1976, 1988, SMITH 1989, BEDFORD
1999). Während einerseits vermutet wird, dass an der Entstehung des Entropiums
mehrere verschiedene Gene beteiligt sind (STADES et al. 1998, ACVO 1999), spricht
BEDFORD (1999) davon, dass der Erbgang noch nicht vollständig geklärt ist. Bei einigen Hunderassen wird ein einfacher dominanter Erbgang mit vollständiger Penetranz
angenommen, während bei anderen Rassen das Entropium nur gelegentlich auftritt
und die Art der Vererbung kaum zu bestimmen ist (BARNETT 1976). Prädisponiert
sind vor allem große Rassen wie Bernhardiner und Dänische Dogge, aber auch
andere Rassen wie Chow Chow, Shar Pei, Amerikanischer und Englischer Cocker
Spaniel, Labrador Retriever, Bull Mastiff, Irish Setter, Toy- und Zwerg-Pudel. Untersuchungen beim Tibet Terrier hinsichtlich einer genetischen Prädisposition liegen
nicht vor (BARNETT 1976, 1988, CURTIS et al. 1984, SMITH 1989, ACVO 1999,
BEDFORD 1999).
Literatur
2.4.3
33
Ektropium
Als Ektropium bezeichnet man eine anormale Ausstülpung eines Teils oder des
gesamten Augenlides. Betroffen ist in den meisten Fällen das untere Augenlid. In
vielen Fällen ist das Ektropium klinisch kaum auffällig, kann aber zu einer geringgradigen chronischen Konjunktivitis führen. In hochgradigen Fällen kann, bedingt durch
die verlorene Schutzfunktion des Augenlides vor äußeren Einflüssen und durch das
schnellere Verdunsten der Tränenflüssigkeit, eine chronische hochgradige, mukopurulente Konjunktivitis auftreten.
Das Ektropium zeigt sich in zwei verschiedenen Formen. Zum einen als angeborenes Ektropium, hauptsächlich sind auch hier große Hunderassen wie Bernhardiner,
Dänische Dogge, Neufundländer, Boxer, Bull Mastiff und der Bluthund, aber auch
kleinere Rassen wie einige Spaniel-Rassen und der Basset betroffen. In einigen
Rassestandards der FCI wird diese Veränderung sogar als erwünscht angesehen
(Basset, Bluthund, etc.). Beim Tibet Terrier wurde ein gehäuftes Auftreten oder eine
erbliche Disposition bisher nicht beschrieben. Sekundär tritt es häufig als Narbenektropium nach Verletzungen durch die Narbenretraktion auf (STADES et al. 1998).
Als Vererbungsmodus wird hier fast ausnahmslos ein polygener Erbgang beschrieben, wobei verschiedene Gene, die für die Entwicklung der Augenlider, der Kopfhaut, der Bulbusgröße und der Schädelform eine Rolle spielen, beteiligt sein sollen.
Untersuchungen hinsichtlich einer genetischen Prädisposition beim Tibet Terrier
liegen nicht vor (BARNETT 1976, SMITH 1989, MARTIN 1995, ECVO 1998, STADES et al.
1998, ACVO 1999, BEDFORD 1999, RENWICK und PETERSEN-JONES 2001).
2.4.4
Trichiasis
Unter Trichiasis versteht man definitionsgemäß Haare oder Wimpern, die physiologisch angelegt sind, jedoch durch Fehlstellungen zu Irritationen der Kornea und
Konjunktiven führen können. Häufig sind diese Haare auch abnormal lang (ACVO
1999, BEDFORD 1999, PETERSEN-JONES et al. 2001). Diese Fehlstellungen können
angeboren sein, infolge eines Entropiums bestehen oder sich durch Narbenretraktion
nach einer Verletzung entwickeln (STADES et al. 1998). Eine angeborene Trichiasis
kann ein- oder beidseitig auftreten. Sie kommt hauptsächlich in zwei Lokalisationen
Literatur
34
vor. Eine Hauptlokalisation befindet sich am medialen Augenwinkel an der Nasenfalte, die zweite am Oberlid (STADES et al. 1998). Die einwärts gedrehten Wimpern
üben einen Reiz auf die Hornhaut aus, wodurch es zu Blepharospasmus, erhöhter
Tränenproduktion und Epiphora kommt. Die Irritationen der Hornhaut durch die
Haare oder die Wimpern kann zu lokalen Hornhautdefekten führen. Diese Hornhautdefekte sind sehr schmerzhaft, so dass häufig der Bulbus reflexartig zurückgezogen
wird. An den Hornhautdefekten bildet sich meistens Granulationsgewebe, es können
aber auch Perforationen der Hornhaut entstehen. Die Folgen können eine Pigmentation der Hornhaut bis hin zum Verlust des Augapfels sein. Die Trichiasis kann in
der Regel nur durch ein möglichst schnelles operatives Vorgehen behoben werden.
Prädisponiert sind brachyzephale Hunderassen mit hervortretenden Augäpfeln wie
Pekingesen oder Shih Tzus. Hier tritt die Trichiasis oft mit einem Entropium oder
einer zu großen Lidspalte vergesellschaftet auf. Aber auch Hunde mit sehr viel
Kopfhaut und dadurch bedingter starker Faltenbildung zeigen ein Entropium des
Oberlides mit einwärts gerichtete Wimpern (Trichiasis) und eine dadurch bedingte
Korneairritation. Beim Tibet Terrier wurde bisher noch kein gehäuftes Auftreten der
Trichiasis berichtet. Allgemein wird auch hier ein polygener Vererbungsmodus
beschrieben (SMITH 1989, MARTIN 1995, ECVO 1998, STADES et al. 1998, BEDFORD
1999, PETERSEN-JONES et al. 2001).
2.4.5
Distichiasis
Als Distichiasis wird das Vorhandensein einzelner oder mehrerer Reihen von Haaren
bezeichnet, die im Bereich des freien Lidrandes sitzen. Es handelt sich hierbei um
eine unvollständige Entwicklung der Meibomschen Drüsen, die sich aus den gleichen
Anlagen wie die Haarfollikel bilden (LAWSON 1973, BARNETT 1976, SMITH 1989,
BEDFORD 1999). Die Haarbälge liegen an der Basis der Meibomschen Drüsen oder in
der Nähe davon. Die Haare selbst gehen einzeln oder in Gruppen aus den Ausführungsgängen der Meibomschen Drüsen im Bereich des Lidrandes hervor (ECVO
1998, BEDFORD 1999, PETERSEN-JONES et al. 2001). Die Distichiasis wird auch als
„Wimpernreihenverdopplung“ oder „Doppelbewimperung“ bezeichnet. Diese zweite
Wimpernreihe kann mehr oder weniger dicht sein, meistens finden sich jedoch nur
Literatur
35
einzelne Zilien. Diese können sehr kräftig, aber auch sehr fein, pigmentiert oder
unpigmentiert sein. Penetrieren diese einzelnen Wimpern die Konjunktiva werden sie
auch als ektopische Zilien bezeichnet (LAWSON 1973, BARNETT 1976, MARTIN 1995,
STADES et al. 1998, ECVO 1998, BEDFORD 1999).
Die nach innen gerichteten Wimpern können zu einer Irritation der Kornea und der
Konjunktiva bulbi führen. Folgen sind Epiphora und verstärkte Lakrimation über
chronisch-rezidivierende Keratokonjunktivitis bis hin zum Ulcus corneae. Viele der
betroffenen Tiere sind jedoch symptomlos (STADES et al. 1998, BEDFORD 1999).
Distichiasis tritt bei einigen Hunderassen gehäuft auf. Bei dem Amerikanischen und
Englischen Cocker Spaniel, dem Boxer, der Englischen Buldogge, dem Flat-Coated
Retriever, dem Pekingese, dem Shetland Sheepdog, dem Tibet Spaniel und dem
Tibet Terrier läßt sich eine Rassedisposition beobachten (BARNETT 1976, MARTIN
1995, STADES et al.1998, ACVO 1999, BEDFORD 1999, PETERSEN-JONES et al. 2001).
Sie wird, bedingt durch ihr häufiges Auftreten bei bestimmten Hunderassen, als
erbliche Augenerkrankung angesehen, der Erbgang ist jedoch noch nicht gesichert
(BARNETT 1976, STADES et al. 1998, ACVO 1999).
2.4.6 Glaukom
Als Glaukom wird eine krankhafte Erhöhung des intraokulären Druckes (IOD,
Augeninnendruck) bezeichnet, durch den es zu weiteren bleibenden, intraokulären
Schäden bis hin zur Blindheit kommen kann. Der Begriff Glaukom kennzeichnet
somit ein Symptom, er ist ein Sammelbegriff für eine ätiologisch uneinheitliche
Gruppe von Augenerkrankungen (SMITH 1989, STADES et al. 1998, ECVO 1998,
ACVO 1999, GELATT und BROOKS 1999). Folgen des erhöhten intraokulären Druckes
sind die herabgesetzte Sensibilität und Funktion der retinalen Ganglienzellen, der
Verlust von Axonen des Nervus opticus und die Exkavation der Papille und des
Sehnerven. Im weiteren Verlauf kann es zu einer allmählichen Einschränkung des
Gesichtsfeldes bis hin zur Blindheit kommen. Physiologisch liegt der IOD beim Hund
etwa bei 15-25 mmHg, von einem Glaukom wird gesprochen, wenn der IOD deutlich
(> 35 mmHg) und progressiv ansteigt (MARTIN 1995, STADES et al. 1998, GELATT und
BROOKS 1999).
Literatur
36
Um den unterschiedlichen Ätiologien und Ausprägungsformen Rechnung zu tragen,
läßt sich das Glaukom in unterschiedliche Kategorien einteilen. Klassifiziert nach der
Ätiologie spricht man von einem primären, sekundären oder absoluten Glaukom.
Primär entsteht ein Glaukom, wenn keine gleichzeitig oder früher auftretenden
Augenveränderungen bestehen. Primärglaukome treten familär gehäuft und meist
bilateral auf. Sekundär entsteht ein Glaukom unter anderem als Folge einer anderen
inneren Erkrankung des Auges (Linsenluxation, -subluxation, Uveitis, Katarakt etc.),
wodurch der Abfluss des Kammerwassers behindert sein kann. Ist auf Grund der
fortgeschrittenen Veränderungen nicht mehr zwischen dem primären und dem
sekundären Glaukom zu unterscheiden und das Auge vollständig erblindet, spricht
man vom absoluten Glaukom (BARNETT 1976, MARTIN 1995, W ALDE et al. 1997,
STADES et al. 1998).
Diese Unterteilung allein reicht jedoch nicht aus, daher wird das primäre und sekundäre Glaukom zusätzlich auch nach dem Zustand des Kammerwinkels klassifiziert.
Der Kammerwinkel kann offen, verengt oder geschlossen sein (MARTIN 1995, W ALDE
et al. 1997, STADES et al. 1998).
Beim Primärglaukom mit offenem Kammerwinkel erscheint dieser bei der gonioskopischen Untersuchung unverändert. Charakteristisch ist auch das Fehlen weiterer
Symptome und eine bilaterale Ausprägung. Die Ätiologie ist ungeklärt. Ein erbliches
primäres Offenwinkelglaukom wird bei einigen Hunderassen und der Katze vermutet,
beim Beagle konnte ein monogen autosomal rezessiver Erbgang (GELATT und GUM
1981) nachgewiesen werden. Beim Welsh Springer Spaniel wurde dagegen ein monogen autosomal dominanter Erbgang mit einer besonderen Affinität zu weiblichen
Tieren nachgewiesen (CORTELL und BARNETT 1987).
Beim Sekundärglaukom mit offenem Kammerwinkel ist dieser anatomisch normal
angelegt, durch verschiedene Beimengungen z. B. von Entzündungsprodukten oder
die luxierte Linse wird jedoch der reguläre Abfluss des Kammerwassers verhindert
(BARNETT 1976, SMITH 1989, MARTIN 1995, STADES et al. 1998, GELATT und BROOKS
1999).
Das angeborene Primärglaukom mit geschlossenem Kammerwinkel resultiert aus
einem dysplastisch angelegten Ligamentum pectinatum. Diese Anomalie, auch als
Goniodysplasie bezeichnet, tritt beidseitig an den Augen auf und ist nach W ALDE et
Literatur
37
al. (1997) erblich bedingt. Als erbliche Erkrankung ist die Goniodysplasie beim
Amerikanischen und Englischen Cocker Spaniel, Spaniel, Basset und Bouvier des
Flandres bekannt (BARNETT 1976, BEDFORD 1977, SMITH 1989, MARTIN 1995, STADES
et al. 1998, GELATT und BROOKS 1999). Toy- und Zwerg-Pudel sind für beide primären Glaukomformen genetisch prädisponiert (SMITH 1989).
Das erworbene primäre Winkelblockglaukom entsteht durch Veränderungen der
vorderen Augenkammer, insbesondere durch eine abgeflachte vordere Augenkammer mit Hypoplasie der vorderen Bulbusabschnitte, abgeflachter Iris oder durch
die Subluxation der Linse durch schlaffe Zonulafasern (MARTIN 1995, STADES et al.
1998, GELATT und BROOKS 1999).
Die Sekundärglaukome mit geschlossenem Kammerwinkel (sekundäre Winkelblockglaukome) resultieren aus verschiedenen primären Augenerkrankungen wie Katarakt
mit Anschwellung der Linse, Synechien, Iris bombé, Subluxation der Linse mit und
ohne Glaskörperprolaps, Phakolyse, Hyphäma und intraokuläre Hämorrhagien
(MARTIN 1995, W ALDE et al. 1997, STADES et al. 1998, GELATT und BROOKS 1999).
Klinisch werden desweiteren auf Grund der Dauer der Erkrankung ein akutes und
chonisches Glaukom unterschieden (MARTIN 1995, W ALDE et al. 1997, STADES et al.
1998, GELATT und BROOKS 1999).
2.4.7 Membrana Pupillaris Persistens (MPP)
Normalerweise atrophieren die embryonalen Blutgefässe, die Tunica vasculosa
lentis, die in der vorderen Augenkammer der Linse aufliegen, in den ersten Lebenswochen. Bei den meisten Welpen ist diese Atrophie in der Regel etwa sechs Wochen nach der Geburt abgeschlossen. Auf Grund einer unvollständigen Atrophie
können jedoch Reste bestehen bleiben, die sich in vielen unterschiedlichen Ausprägungen darstellen können. Die Reste zeigen sich meist als pigmentierte, gelegentlich
auch als unpigmentiere Gewebestränge im Bereich der Iriskrause. Es bestehen sehr
unterschiedliche Ausprägungsformen:
•
Sie ziehen als einzelne Irisgewebsstränge über die Iris und heften an anderer
Stelle wieder an der Iris an oder flotieren in der vorderen Augenkammer.
Literatur
•
38
Sie ziehen als einzelne oder mehrere spinnennetzartig verbundene Stränge über
die Pupille.
•
Sie können an der Linsenvorderkapsel anhaften, meist in Verbindung mit fokalen,
stationären und nicht progressiven Katarakten.
•
Sie können an der Korneahinterfläche anhaften, auch hier in Verbindung mit
fokalen Trübungen (Leucoma adhaerens).
Diese Ausprägungsformen sind in allen möglichen Formen und Kombinationen
möglich. Des weiteren können die Reste der Pupillarmembran auch als breite
Gewebeflächen oder nur als kleine pigmentierte oder unpigmentiere Pünktchen an
der Linsenvorderkapsel (Cataracta falsa) oder Korneahinterfläche auftreten. Die
Linsen- und Korneatrübungen sind meistens stationär und nur in hochgradigen
Fällen können Sehstörungen auftreten (BARNETT 1976, 1988, CRISPIN et al. 1995,
Martin 1995, STADES et al. 1998, ACVO 1999, W HITLEY und GILGER 1999, NAFSTRÖM
et al. 2001).
Mehrere Autoren beschreiben das assoziierte Auftreten von MPP und kongenitalen
Katarakten auch beim Englischen Cocker Spaniel (ÜBERREITER 1957, VEITH und
GELATT 1970, OLESEN et al. 1974, DAVIDSON 1988, STRANDE et al. 1988). Die Katarakte bleiben in allen beschriebenen Fällen stationär.
Laut ECVO (1998) ist die MPP, mit Ausnahme einiger weniger Rassen, eine nicht
erbliche Augenerkrankung. Beim Basenji werden verschiedene Erbgänge diskutiert.
Bei der Population der Basenjis in Grossbritannien wird ursprünglich von einem
dominanten Erbgang mit variabler Expression (BARNETT und KNIGHT 1969) ausgegangen, während es in den USA keinen Hinweis auf einen monogenen autosomalen
Erbgang gibt, aber ein monogener autosomaler Erbgang mit variabler Expression
bzw. polygener Erbgang nicht auszuschliessen ist (ROBERTS und BISTNER 1968,
BISTNER et al. 1971, MASON 1976). Beim Englischen Cocker Spaniel scheint
ebenfalls ein polygener Vererbungsmodus vorzuliegen (STRANDE et al. 1988).
Hinweise auf eine Prädisposition beim Tibet Terrier liegen bisher noch nicht vor.
Literatur
39
2.4.8 Linsenluxation
Der Begriff Linsenluxation oder auch Ectopia lentis beschreibt eine durch das
Zerreissen der Zonulafasern bedingte teilweise (Subluxation) oder vollständige
Verlagerung der Linse aus ihrer ursprünglichen Position. Die Linse kann entweder
vollständig in die vordere oder hintere Augenkammer verlagert sein (Luxatio lentis
anterior oder posterior), gelegentlich auch in den Glaskörper, oder auch nur teilweise
(Subluxatio lentis ventralis, dorsalis, nasalis oder temporalis). Im Allgemeinen tritt die
Linsenluxation immer bilateral auf. Die Linsenluxation beim Hund kann ätiologisch in
vier unterschiedliche Klassen eingeteilt werden, eine angeborene (kongenitale), eine
primäre, eine sekundäre und eine traumatische (BARNETT 1976, CURTIS et al. 1983a,
SMITH 1989, CRISPIN et al. 1995, MARTIN 1995, ECVO 1998, STADES et al. 1998,
DAVIDSON und NELMS 1999).
Die Luxation in die Vorderkammer ist häufig mit einem Sekundärglaukom vergesellschaftet, allerdings wird dieses beim Tibet Terrier selten beobachtet (CURTIS et al.
1983a, MARTIN 1995, STADES et al. 1998, DAVIDSON und NELMS 1999, RENWICK und
PETERSEN-JONES 2001).
Ein Grund für das Zerreissen der Zonulafasern bei der primären Linsenluxation ist
ein angeborener, struktureller Defekt dieser Zonulafasern (CURTIS et al. 1983a). Die
Fasern können dysplastisch angelegt sein oder sich durch äussere Umstände
unvollständig entwickeln. Eine primäre Luxation ist immer bilateral, aber Dislokationen können auch erst nur in einem Auge auftreten, bevor auch das zweite Auge
betroffen ist. Das Intervall zwischen dem Auftreten im ersten und im zweiten Auge
variiert zwischen einigen Wochen bis hin zu einigen Monaten (BARNETT 1976,
BARNETT und CURTIS 1978, CRISPIN et al. 1995). Beim Tibet Terrier zeigen sich die
Veränderungen an den Zonulafasern bereits in einem sehr frühen Alter, klinische
Symptome treten in der Regel jedoch erst in einem Alter von 3 – 6 Jahren auf
(BARNETT und CURTIS 1978, W ILLIS et al. 1979).
Auch traumatische Einflüsse führen zu einem spontanten Reißen der Linsenfasern
und zu einer Luxation der Linse, fraglich ist allerdings, ob eine genetische Prädisposition das Zerreissen der Fasern begünstigt (W ILLIS et al. 1979, MARTIN 1995, STADES
et al. 1998, DAVIDSON und NELMS 1999, RENWICK und PETERSEN-JONES 2001).
Literatur
40
Eines der ersten sichtbaren Symptome von zerrissenen Zonulafasern und damit der
Linsenluxation, ist der vorgefallene Glaskörper, der sich als sehr kleine, wolkenartige
Struktur am Pupillenrand zeigt. Bei einer Dislokation wird ein halbmondförmiger
Rand sichtbar. Erst mit einer Subluxation tritt eine Erhöhung des Augeninnendruckes
in Form eines Sekundärglaukoms auf (BARNETT 1976, W IILIS et al. 1979, SMITH 1989,
CRISPIN et al. 1995, MARTIN 1995, STADES et al. 1998, DAVIDSON und NELMS 1999,
RENWICK und PETERSEN-JONES 2001).
Bei einer Luxation in die vordere Augenkammer flacht diese ab, der Kammerwinkel
wird enger. Die Iris zeigt sich mehr oder weniger flach, da sie sich nicht mehr an die
Linsenwölbung anpassen kann. Dies führt auch zum Irisschlottern (Iridodonesis),
welches hauptsächlich nach oder während der Augenbewegung zu beobachten ist.
Auch die Linse kann nachschwingen (Lentodonesis). Die Linse ist in der vorderen
Augenkammer als glasige kleine Scheibe erkennbar. Bei länger andauendem
Kontakt der Linse mit dem Hornhautepithel wird dieses beschädigt, es entsteht ein
zentrales Korneaödem. Bei einer Luxatio lentis posterior, einer Luxation in die
hintere Augenkammer, vor allem in ventraler Richtung, ist der Fundus mit blossem
Auge erkennbar. Die vordere Augenkammer vertieft sich und der Kammerwinkel wird
auffällig weit (BARNETT 1976, BARNETT und CURTIS 1978, CURTIS et al. 1983a, 1983b,
MARTIN 1995, STADES et al. 1998, ACVO 1999, DAVIDSON und NELMS 1999, RENWICK
und PETERSEN-JONES 2001).
Prädisponiert sind vor allem Terrier-Rassen wie Fox-, Sealyham-, Zwerg-Bull- oder
Jack-Russell-Terrier (CURTIS und BARNETT 1980, CURTIS et al. 1983b, CURTIS 1990).
Weitere Rassen, die als prädisponiert für die Linsenluxation gelten sind Border-Collie
(FOSTER et al. 1986, CURTIS 1990) und Shar Pei (LAZARUS et al. 1998), aber auch
beim Tibet Terrier ist diese Erkrankung als erblicher Defekt beschrieben.
Charakteristisch beim Tibet Terrier ist das Auftreten bei relativ jungen Tieren, das
Manifestationsalter liegt bei etwa 2-3 Jahren (BARNETT 1976, BARNETT und CURTIS
1978, W ILLIS et al. 1979, CURTIS und BARNETT 1980, CURTIS et al. 1983a, 1983b,
SMITH 1989, CRISPIN et al. 1995). W ILLIS et al. (1979) ermittelten in einer
Pedigreeanalyse von 20 britischen und sieben schwedischen Tieren einen
monogenen autosomal rezessiven Erbgang für den Tibet Terrier. Bei den anderen
Rassen sind keine Studien bekannt oder sie sind widerprüchlich.
Literatur
41
2.4.9 Katarakt
Als Katarakt (Cataracta lentis, grauer Star) wird jede teilweise oder komplette
(diffuse) Trübung der Linse und/oder der Linsenkapsel definiert. Demnach gelten alle
Eintrübungen der Linse und/oder der Linsenkapsel unabhängig von ihrer Ätiologie,
Pathogenese und Pathologie als Katarakt. Von der eigentlichen Katarakt, Cataracta
vera, müssen die falschen Linsentrübungen, Cataracta falsa, oder Pseudokatarakte,
Cataracta spuria, abgegrenzt werden (ROBERTS 1973, MAGRANE 1977, CURTIS 1982,
CURTIS und BARNETT 1984, BARNETT 1985a, SCHMIDT 1988, W ALDE 1994, MARTIN
1995, STADES et al. 1998, PFEIFFER et al. 1999, BEDFORD und JONES 2001, NAFSTRÖM
et al. 2001). Die Katarakt kann auf unterschiedliche Weise klassifiziert werden.
Lokalisation und Konfiguration
Die verschiedenen Kataraktformen können sowohl in unterschiedlicher Lokalisation
als auch Konfiguration auftreten. Als Lokalisationen kommen Katarakte in der
vorderen Linsenkapsel, der vorderen subkapsulären Schicht, der vorderen Rindenschicht, dem Pol, dem Äquator, dem fetalen Kern, der hinteren Rindenschicht, der
hinteren subkapsulären Schicht, der hinteren Kapsel und im vorderen und hinteren
Linsenstern vor. Trübungen im Bereich der Kapselzone werden auch als Cataracta
capsularis seu subcapsularis, im Bereich des Linsenkernes als Cataracta lenticularis
bezeichnet. Angeborene Katarakte sind häufig nukleäre Katarakte (ROBERTS 1973,
SCHMIDT 1988, MARTIN 1995, STADES et al. 1998, PFEIFFER et al. 1999, DAVIDSON und
NELMS 1999, NAFSTRÖM et al. 2001). In der Konfiguration unterscheiden sich Katarakte, die nur auf ein bestimmtes Gebiet der Linse beschränkt sind, Cataracta
partialis, von denen, welche die komplette Linse betreffen, Cataracta totalis. Konfigurationsformen sind z. B. Cataracta corticalis, Caaracta zentralis seu nuclearis,
Cataracta polaris und diejenigen Kataraktformen, die sich besonders im Bereich der
Y-Nahtlinien entwickeln (Nahtstar). Die Cataracta diffusa ist eine unregelmäßige
Trübung der Linse (ROBERTS 1973, SCHMIDT 1988, MARTIN 1995, PFEIFFER et al.
1999, DAVIDSON und NELMS 1999, NAFSTRÖM et al. 2001).
Eine Katarakt kann uni- oder bilateral sowie symmetrisch als auch asymmetrisch
auftreten. Sie kann progressiv, stationär, aber auch regressiv sein (BARNETT 1972,
1988).
Literatur
42
Manifestationsalter
Das Alter des Tieres beim Auftreten der Katarakt dient als Anhaltspunkt bei der
Klassifikation. Es wird in kongenitale, juvenile, adulte und senile Katarakte unterschieden. Die kongenitale Katarakt resultiert aus einer Störung bzw. abnormalen
intrauterinen Linsenentwicklung während der frühen Embryonalphase. Die angeborene Katarakt ist sehr oft auch mit weiteren angeborenen Anomalien wie
Mikrophthalmie oder Membrana pupillaris persistens verbunden bzw. entsteht
sekundär durch diese Anomalien (BARNETT 1972, GELATT et al. 1983a, STRANDE et
al. 1988). Die juvenile Katarakt bezeichnet das Auftreten der Linsentrübung bis etwa
zum sechsten Lebensjahr, erste klinische Symptome sind oft bereits ab 3 Monaten
sichtbar. Als adulte Katarakte werden solche bezeichnet, die nach dem sechsten
Lebensjahr auftreten (BARNETT 1972, 1976, MAGRANE 1977, MARTIN 1995, STADES et
al. 1998, DAVIDSON und NELMS 1999, NAFSTRÖM et al. 2001). Die senile Katarakt tritt
im Laufe des physiologischen Alterungsprozesses auf und ist als physiologische
Kernverdichtung oder Nukleussklerose abzugrenzen. Sie wird auch als Altersreflex
bezeichnet, da durch den verdichteten Linsenkern einfallende Lichtstrahlen reflektiert
werden. Das Sehvermögen ist bei der senilen Katarakt in der Regel kaum beeinträchtigt (BARNETT 1972, 1985, ROBERTS 1973, MARGANE 1977, DAVIDSON und NELMS
1999, NAFSTRÖM et al. 2001).
Grad der Eintrübung
Eine zunehmende Linsentrübung wird als Kataraktreifung bezeichnet:
1.
Cataracta incipiens – geringgradige Linsentrübung
2.
Cataracta immatura – diffuse Linsentrübung, vor allem den Linsenkortex
betreffend mit geringer Reflexion der einfallenden Lichtstrahlen, die Sehfähigkeit ist noch erhalten
3.
Cataracta matura – totale Linentrübung mit fast vollständiger Reflexion der
einfallenden Lichtstrahlen, die Sehfähigkeit ist nicht mehr gegeben
4.
Cataracta hypermatura – komplette Trübung der Linse mit partieller oder
vollständiger Wasser- und Proteinresorption
Die Cataracta matura Morgani stellt eine Sonderform der hypermaturen Katarakt dar,
da hier der verfestigte Linsenkern von einer verflüssigten Linsenkortex umgeben ist
Literatur
43
(ROBERTS 1973, W ALDE 1994, MARTIN 1995, W ALDE et al. 1997, STADES et al. 1998,
PFEIFFER et al. 1999, ROBERTS und NELMS 1999, NAFSTRÖM et al. 2001).
Ätiologie
Nach der Ätiologie wird in hereditäre und nicht-hereditäre Katarakte unterteilt.
Nicht hereditäre Katarakte bedingt durch andere Augenkrankheiten
In Verbindung mit einigen anderen Augenerkrankungen entwickeln sich häufig
Linsentrübungen, die als sekundäre Katarakte oder Cataracta complicata bezeichnet
werden. Sie werden in Verbindung mit Mikrophthalmie oder mit persistierenden
Pupillarmembranen beobachtet. Sie können sich sekundär im Verlauf einer Progressiven Retina Atrophie oder Retina Dysplasie entwickeln. Sekundäre Katarakte
wurden aber auch zusammen mit Linsenluxation, Uveitis, Glaukom, persistierender
Arteria hyaloidea und mit dem selten auftretenden Linsenkolobom beobachtet. Sie
resultieren vermutlich aus einer durch die Erkrankungen veränderten Zusammensetzung des für die Ernährung der Linse wichtigen Kammerwassers (KOCH und
RUBIN 1967, BARNETT 1972, 1985a, 1988, MAGRANE 1977, SCHMIDT 1988, SMITH
1989, MARTIN 1995, STADES et al. 1998, DAVIDSON und NELMS 1999, NAFSTRÖM et al.
2001).
Nicht hereditäre Katarakte bedingt durch systemische Erkrankungen
Diabetes Mellitus, Morbus Cushing und hypokalzämische Tetanie sind systemische
Stoffwechselstörungen, in deren Verlauf eine Katarakt auftreten kann. Die häufigste
metabolische Störung beim Hund ist der Diabetes mellitus. In Folge dieser Stoffwechselstörung wird Glukose überwiegend über Sorbitol zu Fructose metabolisiert.
Die Fructose lagert sich in der Linse an und führt zu einem osmotischen Ungleichgewicht zwischen Linse und Kammerwasser. Dadurch strömt Wasser in die Linse ein
und es kommt zu einer Quellung der Linsenfasern. Im weiteren Verlauf kommt es zu
einer subepithelialen und kortikalen Vakuolenbildung im Äquatorialbereich und
Proteinaggregation in der Linse. Diese Veränderung wird als Cataracta diabetica
bezeichnet. Typisch ist vor allem das bilaterale Auftreten und die schnelle Entstehung innerhalb von Tagen und Wochen (BARNETT 1972, BISTNER 1973, ROBERTS
Literatur
44
1973, MARGRANE 1977, BARNETT 1985a, SCHMIDT 1988, SMITH 1989, MARTIN 1995,
STADES et al. 1998, PFEIFFER et al. 1999, DAVIDSON und NELMS 1999, NAFSTRÖM et al.
2001).
Bei einer Hypokalzämie, z.B. verursacht durch einen zeitweiligen oder totalen Ausfall
der Nebenschilddrüse, kommt es häufig zu einer typischen Trübung in der vorderen
und hinteren Linsenkapsel. Die Trübung wird auch als Cataracta tetanica bezeichnet,
ist meistens stationär und führt nicht zu einem Verlust der Sehkraft (SCHMIDT 1988,
MARTIN 1995, PFEIFFER et al. 1999, DAVIDSON und NELMS 1999).
Sonstige nicht hereditäre Katarakte
Typisch für eine, beim Hund recht häufig auftretende, traumatische Katarakt ist das
unilaterale Auftreten. Durch ein stumpfes Trauma kann es zur Erschütterung des
Auges und daraus resultierend zur Beeinträchtigung der Permeabilität der Linse, zur
Quetschung der Linsenkapsel oder gar zur Ruptur der vorderen Kapsel kommen.
Durch ein scharfes Trauma wird meistens die Linsenkapsel beschädigt. Eine Kapselruptur hat häufig, bedingt durch das Austreten des embryonalen Linsenproteins
(Phakoanaphylaxie), eine schwere Uveitis oder Endophthalmitis zur Folge. Auch eine
Ruptur der Zonulafasern mit daraus resultierender Störung der Linsenversorgung ist
eine mögliche Ursache (BARNETT 1972, MAGRANE 1977, SCHMIDT, 1988, MARTIN
1995, STADES et al. 1998, DAVIDSON und NELMS 1999).
Katarakte, deren Entstehung auf Ernährungsfehlern beruhen, sind beim Hund recht
selten. Häufig sind diese auf einen Mangel an essentiellen Aminosäuren, Vitaminen,
speziell Vitamine des B-Komplexes, und Kalzium zurückzuführen. Bei Wölfen und
Hunden wurde berichtet, dass bei der Aufzucht mutterloser Welpen mit kommerziellen Milchaustauschern bei einigen Welpen eine gering- bis hochgradige Katarakt
beobachtet werden konnte. Beim Timber Wolf ließ sich dieses auf einen Mangel der
Aminosäure Arginin im Milchaustauscher zurückführen (BARNETT 1972, 1985a,
MAGRANE 1977, VAINSI et al. 1981, MARTIN und CHAMBREAU 1982, GLAZE und
BLANCHARD 1983, PFEIFFER et al. 1999, DAVIDSON und NELMS 1999).
Literatur
45
Toxisch bedingte Katarakte entstehen durch Substanzen und Medikamente, die die
Na-K-ATPase, das osmotische Gleichgewicht oder die Zellpermeabilität stören. Zum
einen zeigt sich beim Hund dann eine Vakuolenbildung im Bereich des Linsenäquators, die sich nach anterior und posterior ausdehnt, zum anderen wird besonders im Zentrum des hinteren Linsensterns eine Trübung beobachtet, die sich
progressiv bis zur totalen Katarakt ausbilden kann. Als kataraktogene Substanzen
gelten Dinitrophenol, Naphthalene, Ketokonazol, Disophenol, Diazoxid, Metallsalze
(Blei, Kobalt, Selen, Silber, Thallium), Chlorpromazin, Kortikosteroide, intraokulär
verabreichte Antibiotika bei sehr hoher Dosierung, DMSO (Dimethylsulfoxid) und
Insulin (BARNETT 1972, 1978, ROBERTS 1973, MARTIN 1995, PFEIFFER et al. 1999,
DAVIDSON und NELMS 1999, NAFSTRÖM et al. 2001).
Auch ionisierende Strahlung und Röntgenstrahlen werden in der Literatur als
kataraktogen beschrieben. Dazu gehören neben den ionisierenden Strahlen (Beta-,
Gamma- oder Neutronenstrahlung) auch UV- und Infrarot-Licht. Es wird in der
Literatur auch eine experimentell durch Mikrowellenbestrahlung erzeugte Katarakt
beschrieben (ROBERTS 1973, RATHBUN 1980, MARTIN 1995, PFEIFFER et al. 1999,
DAVIDSON und NELMS 1999).
Primär hereditäre Katarakte
Es ist generell eine hereditäre Genese bei der primären Katarakt des Hundes
anzunehmen, im Gegensatz zur Katarakt bei der Katze. Jedoch wurde nur bei einem
geringen Anteil betroffener Hunderassen die Erblichkeit und der Vererbungsmodus
an Hand von Pedigreeanalysen untersucht.
Merkmale, die auf eine hereditäre Katarakt bei einer Hunderasse hindeuten, sind:
•
das häufige Auftreten der Linsentrübung im Anfangsstadium in gleichen anatomischen Lokalisationen,
•
das Alter der Tiere zum Zeitpunkt des Auftretens und die Progression,
•
das bilaterale Auftreten und die Abwesenheit anderer Augenveränderungen.
Für viele Hunderassen wird eine Rassendisposition vermutet (MARTIN 1995, CRISPIN
et al. 1995, PETERSEN-JONES 1999, DAVIDSON und NELMS 1999, NAFSTRÖM et al.
2001).
Literatur
46
Beim Golden Retriever, Labrador Retriever und Chesapeake Bay Retriever und beim
Beagle wird ein monogen, dominant autosomaler Vererbungsmodus mit unvollständiger Penetranz für wahrscheinlich gehalten. Erste Anzeichen sind ab einem
Alter von etwa 6-9 Monaten festzustellen, die Veränderungen sind üblicherweise
nicht progressiv. Bei Golden Retriever und beim Labrador Retriever kann die
Katarakt sowohl kongenital als auch nicht-kongenital auftreten (HEYWOOD 1971,
BARNETT 1972, 1976, 1978, 1985a, 1988, RUBIN 1974, 1989, GELATT et al. 1979,
MARTIN 1995, CURTIS und BARNETT 1989, DAVIDSON und NELMS 1999, NAFSTRÖM et
al. 2001). Beim Golden Retriever ist auch eine zweite Form bekannt, eine Trübung
im Bereich der Kortex, die progressiv fortschreitet (BARNETT 1978). Eine Sonderform
mit ebenfalls monogenem, unvollständig dominant autosomalem Erbgang ist beim
Norwegischen Elchhund beschrieben worden. Bei dieser kongenitalen Katarakt ist
der
fetale
Linsenkern
betroffen.
Ausgehend
von
kleinen,
punktförmigen
Eintrübungen auf Höhe der Nahtlinien schreitet die Eintrübung progressiv fort, bis
der fetale Linsenkern einer Zuckerwatte ähnelt (BJERKÅS und HAALAND 1995,
DAVIDSON und NELMS 1999, NAFSTRÖM et al. 2001).
Eine erbliche Katarakt, die einem monogen, autosomal rezessiven Erbgang folgt,
wurde unter anderem beim Deutschen Schäferhund, Husky, Staffordshire Bull
Terrier, Pudel, Zwergschnauzer, Old English Sheepdog, Welsh Springer Spaniel,
West Highland White Terrier, Amerikanischen und Englischen Cocker Spaniel und
beim Afghanen nachgewiesen. Häufig sind diese Katarakte bereits bei der Geburt
sichtbar oder entwickeln sich in den ersten Lebensmonaten, teilweise auch als
kongenitale Katarakte wie beim Welsh Springer Spaniel (BARNETT 1980) oder Cocker
Spaniel (OLESEN et al. 1974) oder kann als kongenitale Katarakte in Verbindung mit
anderen Augenanomalien wie beim Zwergschnauzer beschrieben wurde (BARNETT
1985b) auftreten. Das Manifestationsalter, die Progression und die Lokalisation sind
bei den einzelnen Hunderassen rassespezifisch (YAKELY et al. 1971, KOCH 1972,
RUBIN und FLOWERS 1972, ROBERTS 1973, OLESEN et al. 1974, YAKELY 1978,
BARNETT 1972, 1980, 1985b, 1986, 1988, NAFSTRÖM 1981, GELATT et al. 1983a,
BARNETT und STARTUP 1985, STRANDE et al. 1988, SMITH 1989, ROBINSON 1991,
CRISPIN et al. 1995, MARTIN 1995, ACVO 1999, DAVIDSON und NELMS 1999,
NAFSTRÖM et al. 2001).
Literatur
47
Eine Ausnahme bildet der Amerikanische Cocker Spaniel, bei dem das Alter, in dem
erste Veränderungen feststellbar sind, sehr variabel ist, die Eintrübung sehr schnell
fortschreitet und häufig mit einer Uveitis vergesellschaftet ist (BARNETT 1988). Beim
Boston Terrier werden zwei verschiedene Ausprägungsformen beschrieben, beide
mit monogen, autosomal rezessivem Vererbungsmodus. Zum einen zeigt sich eine
kongenitale Form, bei der erste Anzeichen bereits bei der Geburt vorhanden sind
bzw. sich unmittelbar nach der Geburt entwickeln. Die Trübung schreitet langsam
progressiv fort, eine bilaterale mature Katarakt wird etwa ab einem Alter von 2
Jahren beschrieben (BARNETT 1978, 1985a, 1988, DAVIDSON und NELMS 1999,
NAFSTRÖM et al. 2001). Bei der zweiten Form treten erste Anzeichen in einem Alter
von 3 – 4 Jahren auf. In Form von speichenähnlichen Streifen entwickelt sie sich
subkapsulär vom Äquator zum Linsenpol. Die Katarakt schreitet nur langsam
progressiv fort (CURTIS 1984, BARNETT 1985a, 1988, DAVIDSON und NELMS 1999,
NAFSTRÖM et al. 2001).
Bei vielen anderen Hunderassen wird eine hereditäre Katarakt vermutet, ein Erbgang
konnte aber bisher noch nicht definiert werden. Dazu gehören unter anderem der
Entlebucher Sennenhund, Chow Chow, Rottweiler, Dobermann, Lhasa Apso, Tibet
Spaniel und auch der Tibet Terrier, bei dem bisher keine Erbgangsanalyse
durchgeführt wurde (RUBIN 1989, COLLINS et al. 1992, SPIESS 1994, BJERKÅS und
BERGSJØ 1991, MARTIN 1995, ACVO 1999, DAVIDSON und NELMS 1999, NAFSTRÖM et
al. 2001).
Sekundär hereditäre Katarakte
Treten Katarakte in Verbindung mit anderen erblichen Augenerkrankungen auf,
werden sie als sekundär hereditäre Katarakte bezeichnet. Die Progressive Retinaatrophie (PRA) ist sehr häufig mit einer Katarakt verbunden, ebenso das Glaukom,
die Mikrophthalmie, Linsenluxation, Retina-Dysplasie (RD) und persistierende
Pupillarmembran (MPP). Diese Kataraktformen sind in der Mehrzahl nicht kongenital, sondern entwickeln sich in den ersten Lebenswochen bzw. -monaten.
Gelegentlich wird bei jungen Hunden auch eine Spontanresorption der Trübung
beobachtet (BARNETT 1978, 1980, 1985a, 1986, GELATT et al. 1983a, BARNETT und
Literatur
48
STARTUP 1985, STRANDE et al. 1988, MARTIN 1995, LOHMANN 1997, DAVIDSON und
NELMS 1999, NAFSTRÖM et al. 2001).
2.4.10 Progressive Retinaatrophie (PRA)
Die progressive Retinaatrophie (PRA) ist eine erbliche und bilateral auftretende
Augenerkrankung, die zur Erblindung infolge einer Degeneration der Photorezeptorzellen der Netzhaut führt. Sie wird auch als progressive Nachtblindheit oder
generalisierte PRA bezeichnet (MARTIN 1995, ECVO 1998, ACVO 1999, NAFSTRÖM
und EKESTEN 1999, NAFSTRÖM et al. 2001). Es lassen sich generell zwei Formen
unterscheiden, die primäre Photorezeptordysplasie (sogenannte frühe Form), bei der
die Degeneration der Photorezeptorzellen vor der eigentlichen Ausreifung beginnt,
und die primäre Photorezeptordegeneration (sogenannte späte Form), bei der die
Photorezeptorzellen bei Beginn der Degeneration voll ausgereift sind. Die klinischen
Symptome sind bei beiden Formen gleich. Betroffene Hunde zeigen als erstes
Anzeichen eine Nachtblindheit (Nyctalopia). Die fortschreitende Degeneration
umfasst mit der Zeit alle Schichten der Retina, so dass diese atrophiert und eine
progressive und generalisierte Hyperreflexie des Fundus, bedingt durch das
durchscheinende Tapetum lucidum, auftritt. Die retinalen Gefäße erscheinen
vermindert und dünner. Im unpigmentierten Teil des Fundus sind mit Fortschreiten
der Erkrankung Pigmentverklzumpungen oder häufiger Depigmentierungen zu
beobachten. Auch die Sehnervenpapille atrophiert. Anfangs sind entweder nur die
Stäbchen (rod) oder die Zapfen (cone) betroffen, bei einigen Unterformen der PRA
aber sowohl die Stäbchen als auch die Zapfen. Die PRA tritt bei einer Vielzahl von
Hunderassen und auch bei einigen Katzenrassen auf. Das Alter der Hunde bei dem
Auftreten erster Anzeichen und die Geschwindigkeit, mit der die Degeneration der
Retina fortschreitet, variiert von Rasse zu Rasse (AGUIRRE und RUBIN 1972, BARNETT
1962, 1965a, 1965b, 1976, 1982, 1988, GARMER 1980, NAFSTRÖM 1983, 1985,
ACLAND und AGUIRRE 1987, CURTIS und KEMP 1988, BEDFORD 1989, SMITH 1989,
MILLICHAMP 1990, BJERKÅS 1991, CRISPIN et al. 1995, MARTIN 1995, CLEMENTS et al.
1996, ECVO 1998, STADES et al. 1998, NAFSTRÖM und EKESTEN 1999, NAFSTRÖM et
al. 2001).
Literatur
49
Frühe Photorezeptor-Dysplasie
Bei der frühen Form sind Stäbchen und Zapfen bereits dysplastisch angelegt, der
Degenerationsprozes beginnt daher auch sehr früh, so dass sich bereits in einem
Alter von sechs Monaten erste Anzeichen der Nachtblindheit bemerkbar machen.
Die Hunde sind dann im Alter von ein bis zwei Jahren vollständig blind. Für die frühe
Form sind die Rassen Irish, English und Gordon Setter, Collie, Rauhhaardackel,
Norwegischer Elchhund, Belgischer Schäferhund und Alaskan Malamute (BARNETT
1970a, 1970b, AGUIRRE und RUBIN 1971a, 1971b, 1974, 1975, KANGSTROM 1973,
KRÄHENMANN 1974, LEWIS 1977, EATON und BARNETT 1981, BARNETT et al. 1983,
BARNETT 1988, BJERKÅS 1989, 1991, MARTIN 1995, NAFSTRÖM und EKESTEN 1999,
ZULEGER et al. 1999, NAFSTRÖM et al. 2001), sowie Abessinier- und Perserkatzen
(BARNETT und CUTRIS 1985, NAFSTRÖM 1983, 1985, BEDFORD 1989, MARTIN 1995,
NAFSTRÖM und EKESTEN 1999) prädisponiert.
Beim Irish Setter und beim Langhaar-Collie wurde die Dysplasie der Stäbchen und
Zapfen mit morphologischen, histopathologischen, biochemischen und molekularbiologischen Methoden genauer untersucht. Es liegt hier eine mangelnde Differenzierung der Außensegmente der Photorezeptoren vor. Im weiteren Verlauf kommt es
zu einer progressiven Degeneration der Rezeptoren und nachfolgend der anderen
Schichten des Innenblattes der Retina. Die Zapfen degenerieren dabei etwas
langsamer als die Stäbchen. Beim Irish Setter und beim Langhaar-Collie wurde ein
Enzymdefekt der retinalen Nukleotidphosphorylierung festgestellt, der zu einer
Anhäufung von zyklischem 3,5‘-Guanosinmonophosphat (cGMP) führt. Dieser Effekt
ist auf eine Mutation in dem Gen für die β-Untereinheit des Enzyms cGMP-Phosphodiesterase (PDE6B) zurückzuführen. In molekulargenetischen Studien wurde
herausgefunden, dass beim Irish Setter eine Mutation des Codons 807 ausschließlich bei erkrankten Hunden festzustellen war. Es handelt sich hierbei um einen
Austausch eine Base (TGA → TAA) in der DNA an der Position 2420, wodurch ein
Stopcodon entsteht. Dadurch fehlen bei der Transition zur Phosphodiesterase 49
Aminosäuren. An Hand dieser Untersuchungen konnte ein DNA-Test entwickelt
werden, der es ermöglicht, auch heterozygote Träger zu identifizieren (FARBER et al.
1992, SUBER et al. 1993, RAY et al. 1994, 1995, 1996, ACLAND et al. 1999, NAFSTRÖM
Literatur
50
und EKESTEN 1999). Die Folge der Anhäufung des cGMP ist eine sehr schnell
fortschreitende Degeneration der Photorezeptorzellen. Die beim Irish Setter
festgestellte Mutation konnte beim Collie nicht nachgewiesen werden. Bei dieser
Rasse scheint demnach eine andere Mutation in demselben oder einem anderen
Gen für den Defekt verantwortlich zu sein. Die klinischen Symptome und
biochemischen Veränderungen sind jedoch identisch. Aufgrund dieser Unterschiede
wird die Stäbchen-Zapfen-Dysplasie beim Irish Setter als Typ I (rcd1) und die beim
Collie auftretende Form als Typ II (rcd2) bezeichnet. Beim Sloughi wurde eine
Insertion von acht Basenpaaren im Codon 816 des Genes für die Bildung der βUntereinheit der cGMP-Phosphodiesterase (PDE6B) identifiziert (DEKOMIEN et al.
1998, 2000, DEKOMIEN u. EPPLEN 2000). Beim Cardigan Welsh Corgi konnte
dagegen eine Mutation im Codon 616 des Genes für die Bildung der α-Untereinheit
der cGMP-Phosphodiesterase (PDE6A) nachgewiesen werden. Hier handelte es
sich um die Deletion einer Base in der Sequenz für die PDE6A. Diese Mutationen
werden für die molekulargenetische Diagnosestellung verwendet. Damit ist es
möglich, heterozygote und homozygote Defektgenträger zu erkennen (DEKOMIEN et
al. 1998, 2000, KLEIN et al. 1998, PETERSEN-JONES 1999, PETERSEN-JONES et al.
1999, RUNTE et al. 2000, DEKOMIEN u. EPPLEN 2000, PETERSEN-JONES und ENTZ
2002).
Die Stäbchen-Dysplasie (rd) beim Norwegischen Elchhund ist nicht auf eine metabolische Störung im cGMP-Haushalt zurückzuführen, was diese Form von der rcd1
beim Irish Setter unterscheidet. Die Stäbchen sind anfangs noch normal ausgebildet,
die Degeneration verläuft relativ langsam. Erste Anzeichen für eine Nachtblindheit
können ab einem Alter von 6 Monaten beobachtet werden, die Erkrankung schreitet
progressiv fort und führt etwa in einem Alter zwischen drei und fünf Jahren zur
vollständigen Erblindung. Ophthalmoskopisch sind erst in einem Alter von 1-2 Jahren
Veränderungen zu erkennen, morphologisch bereits ab einem Alter von 12 Monaten.
(BARNETT 1970a, AGUIRRE und RUBIN 1971a, 1971b, BARNETT et al. 1983, ACLAND et
al. 1989, MARTIN 1995, NAFSTRÖM und EKESTEN 1999).
Eine zweite Form, die frühe Retinadegeneration (erd) beim Norwegischen Elchhund,
basiert auf einer abnormen Entwicklung der Stäbchen und Zapfen und einer man-
Literatur
51
gelnden Ausdifferenzierung terminaler Synapsen mit anschließender Degeneration
des Rezeptors. Auch im direkten Vergleich durch Testkreuzungen zeigt sich, dass
die Allele für die rcd1 des Irish Setters, rcd2 des Collies und die rd und erd des
Norwegischen Elchhundes wahrscheinlich nicht durch den selben Genort verursacht
werden (BARNETT 1970a, AGUIRRE und RUBIN 1971a, 1971b, BARNETT et al. 1983, ,
ACLAND und AGUIRRE 1987, ACLAND et al. 1989, MARTIN 1995, NAFSTRÖM und
EKESTEN 1999).
Eine Sonderform der PRA tritt beim Alaskan Malamute auf. Hier kommt es zu einer
alleinigen Degeneration der Zapfen. Als Symptom zeigt sich ausschließlich eine
Tagblindheit (Hemeralopie). Die Zapfen entwickeln sich zunächst normal, später
kommt es dann zu einer Degeneration der Außensegmente (KOCH und RUBIN 1971,
RUBIN 1971a, 1971b, AGUIRRE und RUBIN 1974, MARTIN 1995, NAFSTRÖM und
EKESTEN 1999).
Späte Photorezeptor-Degeneration
Bei der später einsetzenden Form sind die Photorezeptorzellen normal angelegt und
degenerieren mit zunehmenden Lebensalter, so dass erste Symptome mit drei bis
fünf Jahren auftreten und die völlige Blindheit mit sechs bis neun Jahren eintritt. Die
Degeneration beginnt im Randbereich der Retina, wobei auch die Regeneration von
Stäbchen und Zapfen gestört ist. Die Zapfen degenerieren langsamer als die
Stäbchen. Häufig treten sekundär auch andere Augenerkrankungen wie Katarakte
auf (MARTIN 1995, NAFSTRÖM und EKESTEN 1999, NAFSTRÖM et al. 2001).
Hiervon sind die Rassen Zwerg- und Toy-Pudel (BARNETT 1962, 1965a, 1988, BLACK
1972, RUBIN und FLOWERS 1972, KRÄHENMANN 1974, BARNETT et al. 1983, NAFSTRÖM
und EKESTEN 1999, TRBOLOVÁ und LEDECKÝ 2000), Englischer und Amerikanischer
Cocker Spaniel (BLACK 1972, KRÄHENMANN 1974, BARNETT et al. 1983, BARNETT
1988), Zwergschnauzer (PARSHALL et al. 1991, NAFSTRÖM und EKESTEN 1999),
Labrador und Golden Retriever (GARMER 1986, NAFSTRÖM und EKESTEN 1999),
Zwerg- und Langhaardackel (BARNETT et al. 1983, NAFSTRÖM und EKESTEN 1999),
Akita Inu (O’TOOLE und ROBERTS 1984, PAULSEN et al. 1988), Samojede (DICE 1980),
Tibet Spaniel (BJERKÅS u. NAFSTRÖM 1994) und der Entlebucher Sennenhund
(KRÄHENMANN 1974, SPIESS 1994) betroffen.
Literatur
52
PRA beim Tibet Terrier
Erste Berichte über ein Auftreten der PRA beim Tibet Terrier kommen aus Schweden und Großbritannien (GARMER et al. 1974, BARNETT und CURTIS 1978). Es wird
auch aus den USA, Australien und anderen europäischen Ländern über ein
Auftreten der PRA beim Tibet Terrier berichtet (MILLICHAMP et al. 1988, NAFSTRÖM
und EKESTEN 1999). Auch bei dieser Rasse liegt der PRA eine Degeneration der
Stäbchen und Zapfen zu Grunde. Beim Tibet Terrier sind die klinischen Symptome
jedoch früher zu beobachten als bei den anderen Rassen, die von der
Photorezeptordegeneration betroffen sind. Erste Anzeichen von Nachtblindheit treten
oft schon in einem Alter unter einem Jahr auf. Die Degeneration schreitet sehr
schnell progressiv fort, so dass eine vollständige Blindheit bei betroffenen Hunden
schon in einem Alter von nicht ganz zwei Jahren möglich ist. Es zeigt sich schon
sehr früh ein verlangsamter und unvollständiger Pupillarreflex. Bereits ab einem Alter
von vier Jahren läßt sich häufig auch eine kortikale Katarakt, die sich bis zur maturen
Katarakt entwickelt, nachweisen. Auch die Katarakt tritt bilateral auf. Im peripheren
Fundusbereich zeigt sich eine gräuliche Verfärbung, die sich mit Fortschreiten der
degenerativen Prozesse in eine Hyperreflexie umwandelt. Bereits in diesem sehr
frühen Stadium ist eine Verminderung der retinalen Blutgefäße zu beobachten. Die
Hyperreflexie breitet sich dann auf das gesamte Tapetum lucidum aus und ist besonders deutlich im Bereich des N. opticus zu erkennen. Im Endstadium sind auch
im Bereich des Tapetum nigrum depigmentierte Bereiche zu erkennen, die von
hyperpigmentierten Spots umgeben sind. Mit fortschreitender Progression gehen die
Stäbchen schneller zugrunde als die Zapfen (MILLICHAMP et al. 1988, NAFSTRÖM und
EKESTEN 1999). Die kongenitale Tagblindheit beim Tibet Terrier (LOEW und RIIS
1983) steht in keinem Zusammenhang zur PRA.
Vererbung
Für alle unterschiedlichen Formen der PRA wurde ursprünglich bei den meisten
Hunderassen bis auf wenige Ausnahmen ein monogen autosomal rezessiver
Erbgang angenommen. Für einen monogen autosomal rezessiven Erbgang der PRA
spricht, dass die Veränderungen, wie auch bei der Katarakt, bilateral auftreten, dass
Literatur
53
das Alter der Tiere und die Progression rassespezifisch ist, und dass fast
ausschließlich reinrassige Tiere betroffen sind (NAFSTRÖM und EKESTEN 1999).
Der monogen autosomal rezessive Erbgang der Photorezeptor-Dysplasie (frühe
Form) wurde für den Irish Setter, den Norwegischen Elchhund, den Collie, den
Zwergschnauzer, den Belgischen Schäferhund und für den Alaskan Malamute
beschrieben, jedoch scheinen für die unterschiedlichen Rassen verschiedene
Mutationen zu Grunde zu liegen (ACLAND et al. 1989). Für diesem Nachweis wurden
zum größten Teil Stammbaumanalysen und gezielte Testkreuzungen durchgeführt.
Beim Irish Setter und beim Sloughi wurden die Genmutationen aufgeklärt
(MILLICHAMP 1990, FARBER et al. 1992, RAY et al. 1994, 1995, CRISTPIN et al. 1995,
MARTIN 1995, RAY et al. 1996, ZULEGER et al. 1999, NAFSTRÖM und EKESTEN 1999,
PETERSEN-JONES 1999, DEKOMIEN et al. 2000, RUNTE et al. 2000, NAFSTRÖM et al.
2001).
Beim Sibirischen Husky wurde anhand von Testkreuzungen und histopathologischen
sowie molekulargenetischen Untersuchungen erstmals gezeigt, dass das für die
Retinadegeneration verantwortliche Gen auf dem X-Chromosom liegt (BLACK 1972,
RUBIN 1989, SMITH 1989, PARSHALL et al. 1991, ACLAND et al. 1994, NAFSTRÖM und
EKESTEN 1999, ZEISS et al. 1999, 2000, ZHANG et al. 2001).
Der Photorezeptor-Degeneration (späte Form) liegt ein monogen autosomal rezessiver Erbgang zugrunde, der beim Toy-Pudel, Zwergschnauzer und beim Englischen
Cocker Spaniel durch Testkreuzungen und Pedigreeanalysen nachgewiesen wurde
(BLACK 1972, PARSHALL et al. 1991, TRBOLOVÁ und LEDECKÝ 2000). Allerdings zeigt
sich beim Zwergpudel eine Verzerrung in der Aufspaltung der Allele, welches durch
Testkreuzungen zwischen betroffenen und nicht-betroffenen Probanden bemerkt
wurde. Bei der Anpaarung von betroffenen Rüden und heterozygoten Hündinnen
waren statt der erwarteten 50% nur 26% der Nachkommen betroffen, was auf eine
Heterogenie oder multifaktorielle Einflüsse hinweist (ACLAND et al. 1990). Beim Tibet
Terrier konnte für das Auftreten der PRA an Hand von Testkreuzungen und
Pedigreeanalysen ebenfalls ein monogen autosomal rezessiver Erbgang postuliert
werden (CURTIS und KEMP 1988, MILLICHAMP et al. 1988, ACVO 1999, NAFSTRÖM und
EKESTEN 1999).
Literatur
54
In neueren Studien wurde beim Mastiff und beim Bullmastiff eine dominante Form
der PRA beschrieben. Allerdings beziehen sich die Berichte bisher auf Angaben in
der Home-Page des Mastiff Club of America (www.mastiff.org) und der Firma
Optigen (www.optigen.com). Laut diesen Angaben findet derzeit eine Studie am
James A. Baker Institute for Animal Health, College of Veterinay Medicine der
Cornell University in Ithaca, USA statt. In Testkreuzungen zwischen betroffenen
Mastiffs und definitiv PRA-freien Beaglen aus deren Labor, trat bei zwei Welpen,
sogenannten Meagles, ebenfalls eine PRA auf. Es soll sich in diesem Fall um eine
Punktmutation im Gen für das Rhodopsin handeln (W ALL 2001a, 2001b, 2001c)
Diese Mutation in dem entsprechenden Allel wurde jedoch bisher nur beim
Menschen beschrieben (KIJAS et al. 2002). Die Firma Optigen bietet kommerziell
verschiedene DNA-Tests für
Material und Methoden
55
3 Material und Methoden
3.1
Datenquellen und Datenerfassung
Das gesamte Datenmaterial wurde von dem Internationalen Klub für Tibetische
Hunderassen e.V. (KTR) zur Verfügung gestellt. Die Datenquellen umfassen die
Zuchtbücher des KTR der Jahre 1979-1999, außerdem weitere Ahnentafeln und
Abstammungsangaben von Tieren, die nicht beim KTR registriert wurden. Vom KTR
wurden desweiteren sämtliche Augenuntersuchungsergebnisse der Jahre 1994 bis
einschließlich Februar 2001 in Form der „Befundbögen Augenuntersuchung“ zur
Verfügung gestellt. Die Augenuntersuchungen wurden nur von Tierärzten durchgeführt und anschließend auf den dafür vorgesehenen Befundbögen festgehalten.
Da der von dem Dortmunder Kreis, Gesellschaft für Diagnostik genetisch bedingter
Augenerkrankungen bei Tieren e.V. (DOK) erstellte Untersuchungsbogen erst ab
dem 01.03.1998 als ausschließliches Dokument für die vorgeschriebenen Augenuntersuchungen beim Tibet Terrier Verwendung fand, wurden die Daten auf zwei
verschiedenen Untersuchungsbögen erfasst. Anhang 1 zeigt den vom VDH herausgegebenen Untersuchungsbogen, auf dem 1193 Befunde erfasst wurden, Anhang 2
den vom DOK herausgegebenen Untersuchungsbogen, auf dem 665 Befunde
dokumentiert wurden.
Die verschiedenen Datenquellen wurden zu einem Datensatz zusammengefasst.
Dazu wurden sowohl die Zuchtbuch- und Abstammungsdaten als auch die Befundbögen der Augenuntersuchungen mit Hilfe des Datenbank-Programmes Microsoft
Access 2000 und des Tabellenkalkulationsprogrammes Microsoft Excel 2000 erfasst
und anschließend auf die Workstation SUN ULTRA Enterprise 450 des Instituts für
Tierzucht und Vererbungsforschung der Tierärztlichen Hochschule Hannover
transferiert. Die weiteren Auswertungen erfolgten dann mit den Programmen SAS
(Statistical Analysis System, SAS-Institute, Cary, NC, USA), Version 8.2 und
S.A.G.E. (Statistical Analysis for Genetic Epidemiology), Version 3.0. Für alle
untersuchten Tiere wurde ein Datensatz erstellt, der folgende Angaben enthielt:
Material und Methoden
56
Name und Zwingername, Zuchtverband, Zuchtbuchnummer, Wurfdatum, Geschlecht, Eltern mit Zuchtbuchnummer, Name und Zwingername, Wurfgröße, Zahl
der untersuchten Welpen je Wurf, Inzuchtkoeffizient, Anzahl der Untersuchungen,
Untersuchungsdaten (Datum der Untersuchung, Untersucher, Befunde, Alter bei
Untersuchung).
In den Fällen, in denen einige Angaben wie Inzuchtkoeffizient, das Geburtsdatum
oder Angaben zum Wurf fehlten, wurde die betreffende Variable mit „unbekannt“
codiert, so dass der Datensatz nicht vollständig aus dem Datenmaterial herausgenommen wurde, aber in bestimmte Auswertungen nicht mit einfloss.
3.2
Struktur des Datenmaterials
Aus den Zuchtbüchern des KTR der Jahre 1979-1999 gingen 1237 Würfe mit 6411
eingetragenen Welpen hervor. Die Wurfgröße lag zwischen einem und elf Welpen,
bei einem Mittelwert von 5,19 ± 1,97. Weiterhin wurden 231 Tiere (81 Rüden und
150 Hündinnen) als Importtiere in das Zuchtbuch aufgenommen.
Desweiteren lagen 52 Ahnentafeln mit 3-5 Generationen von Importhunden bzw.
Hunden anderer Zuchtverbände vor. Außerdem waren weitere Angaben zu 464
sonstigen Tibet Terriern, die nicht dem KTR angehörten, verfügbar. Für die Auswertungen lagen somit insgesamt die Daten von 6743 Hunden (3250 Hündinnen und
3493 Rüden) vor.
Von den insgesamt beim KTR registrierten 1468 Würfen wurden aus 441 Würfen
677 Hunde auf Augenkrankheiten untersucht. Diese Tiere stammten aus 107
Zwingern. Desweiteren wurden 172 aus dem Ausland importiere Tibet Terrier
untersucht. Das Untersuchungsmaterial umfasste somit 849 Probanden, 342 Rüden
(40,28%) und 507 Hündinnen (59,72%). Probanden sind Hunde der Rasse Tibet
Terrier, die mindestens einmal opthalmologisch untersucht wurden, und deren
Untersuchungen auf einem der beiden oben genannten Befundbögen dokumentiert
Material und Methoden
57
wurden. Insgesamt lagen 1861 Untersuchungsbögen vor. Tabelle 2 vergleicht die
Untersuchungen nach Geschlecht und Jahr der Untersuchung der Probanden. Die
Untersuchungen stammen aus den Jahren 1987 bis Februar 2001. Da der größte
Teil der Untersuchungen aus den Jahren 1994 bis 2000 stammt, wurden die Untersuchungen von 1987 bis 1994 sowie von 2000 und 2001 zu jeweils einer Gruppe
zusammengefasst.
Tabelle 2: Verteilung der Untersuchungen nach Geschlecht und Jahr der Untersuchung (n=1861)
Untersuchungsjahr
Geschlecht ≤1994
1995
1996
1997
1998
1999
≥2000 Gesamt
♂
105
99
101
123
107
88
128
751
♀
163
179
164
158
161
122
163
1110
Σ
268
278
265
281
268
210
291
1861
Die Verteilung der 849 Probanden nach den Geburtsjahren 1981-2000 zeigt die
nachfolgende Tabelle 3. Zugleich enthält die Tabelle zum Vergleich die Gesamtzahl
der in den entsprechenden Jahren geborenen Zuchttiere des KTR (n=1117).
Material und Methoden
58
Tabelle 3: Anzahl der Probanden (n=849) und der Zuchttiere pro Geburtsjahr
1989-
1991-
1993-
1995-
1997-
1999-
1990
1992
1994
1996
1998
2000
67
92
133
196
185
142
34
23/44
20/72
57/96
85/111
76/109
61/81
20/14
- gesamt
382
107
134
166
151
122
55
♂/♀
144/238
34/73
43/91
58/108
49/102
44/78
18/37
untersuchung
86
80
94
144
119
91
24
♂/♀
34/52
30/50
33/61
46/98
41/78
35/56
9/15
Geburtsjahr
Anzahl der
Probanden
♂/♀
≤1988
Anzahl der
Zuchttiere des
KTR:
- mit Augen-
Von diesen Zuchttieren weisen 638 Tiere selbst einen Augenuntersuchungsbefund
auf, und kommen als Elterntiere für Probanden im Datenmaterial vor.
Tabelle 4 zeigt die Altersverteilung der Probanden bei der ersten Augenuntersuchung in den jeweiligen Untersuchungsjahren.
Ebenfalls aus den Zuchtbestimmungen resultiert der Umstand, dass die Tiere nicht
im Welpenalter untersucht wurden. Außerdem wurden einige Tiere mehrfach
untersucht, wie aus Tabelle 5 ersichtlich ist. Das Alter der Tiere bei allen Untersuchungen schwankt zwischen 52 Tagen und 12,5 Jahren und liegt im Durchschnitt
bei 3,43 Jahren. Die meisten Zuchttiere wurden erwartungsgemäß im Alter von 2 bis
3 Jahren das erste Mal ophthalmologisch untersucht. Zu Beginn der Einführung der
Augenuntersuchungen waren die älteren Tiere noch häufiger vertreten. Auch in den
aktuelleren Untersuchungsjahren wurden 4-jährige und ältere Hunde zum ersten Mal
ophthalmologisch untersucht.
Material und Methoden
59
Tabelle 4: Verteilung des Alters der Hunde bei der Erstuntersuchung nach
Untersuchungsjahr (n=849)
Untersuchungsjahr
Alter in
≤1994
1995
1996
1997
1998
1999
≥2000
Gesamt
1
12
4
5
13
5
4
8
51
2
55
54
45
56
53
46
48
357
3
46
16
24
19
21
14
20
160
4
36
13
4
7
9
10
10
89
5
20
22
7
3
3
3
6
64
6
19
11
3
4
3
1
3
44
≥7
38
12
18
5
6
0
5
84
3,56
3,07
3,13
2,19
2,35
1,96
2,41
849
Jahren
Durchschnittsalter
Die Tiere wurden mindestens einmal und maximal zwölfmal untersucht. Die Anzahl
der untersuchten Tiere insgesamt und die Anzahl der jeweiligen Untersuchungen pro
Tier sind aus Tabelle 5 zu ersehen.
Tabelle 5: Anzahl der Untersuchungen pro Tier
Anzahl der Untersuchungen
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
Σ
♂
194
57
29
22
15
6
6
7
4
0
1
1
342
♀
239
101
67
58
28
5
6
3
0
0
0
0
507
Σ
434
158
96
80
43
11
12
10
4
0
1
1
849
Aufgrund der Zuchtbestimmungen wurden nicht alle Welpen eines Wurfes untersucht, sondern nur Tiere, die zur Zucht eingesetzt werden sollten. Die Probanden
Material und Methoden
60
stammen aus 441 Würfen mit ein bis zehn Welpen bei einem Mittelwert von 5,56 ±
1,9 (Tabelle 6). Die Anzahl der Tiere, die pro Wurf untersucht wurden, variierte zwischen ein und sieben Welpen.
Tabelle 6: Verteilung der Probanden (n=677) nach der Wurfgröße
Anzahl der Welpen
pro Wurf
Anzahl der
Probanden
Anzahl Würfe
1
2
3
4
5
8
9
10
unbekannt
6
26
51
81 127 148 138 56
36
8
172
6
21
36
59
23
8
-
86
6
99
7
72
31
Um das Verhältnis zwischen Wurfstärke und dem Anteil untersuchter Welpen je
Wurf besser darstellen zu können, wurde der Prozentanteil der untersuchten Tiere je
Wurf errechnet. Dieser bewegte sich zwischen 10 und 100 % untersuchter Tiere je
Wurf. Durchschnittlich wurden 39,6 % der Tiere je Wurf untersucht. Zur besseren
Übersicht wurde eine Unterteilung in Klassen durchgeführt (Tabelle 7). Für 172 Tiere
lagen keine Angaben zur Wurfgröße vor.
Tabelle 7: Prozent untersuchter Tiere je Wurf, eingeteilt in Wurfklassen
Prozent
Klasse
untersuchter
Tiere pro Wurf
Anzahl der Probanden
Anzahl der
(n=849) / Würfe (n=441) Untersuchungen (n=1861)
unbekannt
-
172 / -
448
1
0 – 20
202 / 202
417
2
> 20 – 40
230 / 144
490
3
> 40 – 60
121 / 53
250
4
> 60 – 100
70 / 24
145
5
> 80 – 100
54 / 18
111
Material und Methoden
61
Ab dem Jahre 1998 stammen die Augenuntersuchungen ausschließlich von DOKMitgliedern. Die Tabelle 8 zeigt die Zahl aller Untersuchungen pro Jahr.
Tabelle 8: Anzahl der Untersuchungen pro Jahr und Proband
Untersuchungsjahr
Gesamt
Rüden
Hündinnen
≤ 1994
268
105
163
1995
278
99
179
1996
265
101
164
1997
281
123
158
1998
268
107
161
1999
210
88
122
≥ 2000
291
128
163
Um eine Unterscheidung zwischen DOK-Tierärzten und Nicht-DOK-Tierärzten treffen
zu können, wurde eine Kennzeichnung für die beiden Gruppen von Tierärzten
vergeben. An Hand der aktuellen Mitgliederliste wurden den Tierärzten, die Mitglied
im DOK sind, eine Kennzeichnung vergeben, die sich von der Kennzeichnung der
Mitglieder unterscheidet, die nicht dem DOK angehören. Diese Kennzeichnung
wurde für alle Untersuchungsergebnisse beibehalten, daher wurde auch in den
Untersuchungsjahren vor der Gründung des DOK die Bezeichnung DOK-Mitglied
verwendet. Tabelle 9 zeigt die Anzahl der durchgeführten Augenuntersuchungen in
den Untersuchungsjahren 1994-2000, verteilt auf DOK-Mitglieder, Nicht-DOKMitglieder und Untersuchungsbögen, denen keine Angaben zu dem untersuchenden
Tierarzt zu entnehmen waren.
Material und Methoden
62
Tabelle 9: Anzahl der durchgeführten Untersuchungen nach DOK- und Nicht-DOKMitgliedern
≤1994
1995
1996
1997
1998
1999
162
170
183
198
226
210
291
1440
96
87
67
79
37
0
0
366
10
21
15
4
5
0
0
55
DOK-Mitglieder
Nicht-DOKMitglieder
keine Angabe
≥2000 gesamt
Die Augenuntersuchungen wurden von 56 DOK-Mitgliedern und 71 Nicht-DOKMitgliedern durchgeführt. Nur 14 Probanden wurden ausschließlich von Nicht-DOKMitgliedern untersucht, während die übrigen 835 Probanden mindestens ein Mal
einem DOK-Tierarzt zur Untersuchung vorgestellt wurden. Die Anzahl der Untersuchungen pro Tierarzt unterliegt erheblichen Schwankungen (Tabelle 10).
Tabelle 10: Zahl der Untersuchungen pro Tierarzt (n=127)
Anzahl der Tierärzte
Anzahl der
Untersuchungen
Zahl der Untersuchungen
DOK
Nicht-DOK
DOK
Nicht-DOK
1
13
18
13
18
2-5
13
25
37
73
6-10
8
11
61
74
11-20
6
6
89
91
21-50
8
4
260
110
51-100
4
0
293
-
>100
4
0
687
-
An Hand der Zuchtbuchangaben und der Ahnentafeln konnten Pedigrees erstellt
werden, so dass die Angaben zur Abstammung bis zu neun Generationen umfassen.
Für drei Generationen kann die Vollständigkeit der Probandenpedigrees der
Abbildung 8 entnommen werden. Ausgehend von den 849 untersuchten Tiere ist die
Anzahl der Probanden mit bekannten Vätern, Großvätern und Urgroßvätern in den
Material und Methoden
63
Quadraten und die Anzahl der Probanden mit bekannten Müttern, Großmüttern und
Urgroßmüttern in den Kreisen dargestellt.
318
318
319
693
311
518
518
703
693
512
504
700
841
843
849
Abbildung 8: Vollständigkeit des Pedigrees
Die Probanden stammen von 226 Vätern, 166 Großvätern und 281 Großmüttern ab.
Ein und der selbe Großvater stellt maximal 12 Väter im Datenmaterial. Auf der
mütterlichen Seite verteilen sich die Probanden auf 407 Mütter. 22 Mütter haben den
gleichen Vater. Die Tabelle 11 zeigt die Anzahl der jeweiligen Ahnen für das
Probandenmaterial an.
Material und Methoden
64
Tabelle 11: Struktur des Datenmaterials nach Familien und Zwingern
Datensatz
Anzahl
Anzahl der Probanden insgesamt
849
Anzahl der Probanden beim KTR
677
Anzahl der bekannten Würfe
441
Anzahl der Zwinger beim KTR
107
Anzahl der Importtiere
172
Anzahl der Probanden mit bekannten Eltern
835
Anzahl der Väter
226
Anzahl der Mütter
407
Anzahl der Großväter väterlicherseits
82
Anzahl der Großmütter väterlicherseits
100
Anzahl der Großväter mütterlicherseits
121
Anzahl der Großmütter mütterlicherseits
217
Anzahl Großväter insgesamt
166
Anzahl Großmütter insgesamt
281
Anzahl Urgroßväter insgesamt
134
Anzahl Urgroßmütter insgesamt
194
Prozent untersuchter Welpen je Wurf
(Durchschnitt)
Anzahl der Vollgeschwisterfamilien
39,6
189
Die Diskrepanzen zwischen der Summe der väterlichen und mütterlichen Großvätern
(n=166) und der errechneten Summe zwischen den Großvätern väterlicherseits und
den Großvätern mütterlicherseits (n=203) ergibt sich dadurch, dass dasselbe Tier als
Großvater sowohl auf der väterlichen als auch auf der mütterlichen Seite auftreten
kann. In diesem Fall bedeutet dies, dass die Väter und Mütter von 37 Probanden
Halbgeschwister sind.
Bei den Großmüttern ergibt sich diese Diskrepanz zwischen der Summe der väterlichen und mütterlichen Großmütter (n=339) und der errechneten Summe zwischen
Material und Methoden
65
den väterlichen und mütterlichen Großmüttern (n=281). Hier ergibt sich, dass bei 58
Probanden die Väter und Mütter Halbgeschwister sind.
Die Anzahl der Vollgeschwisterfamilien ergibt sich aus den Familien aus den Zuchtbüchern des KTR und den bekannten Familien von Tieren aus anderen Zuchtverbänden oder dem Ausland.
Der Inzuchkoeffizient wurde mit Hilfe der Prozedur INBREED von SAS, Version 8.2
auf der Basis von 9 Ahnengenerationen für 6116 Tiere berechnet. Der duchschnittliche Inzuchkoeffizient (F) für alle im Datenmaterial erfaßten Tiere betrug 0,89%, der
maximale 28,125%, die Standardabweichung lag bei 3,34%. Bezogen auf die
Probanden konnte ein Inzuchtkoeffizient für 761 Probanden errechnet werden. Für
88 Probanden konnte kein Inzuchtkoeffizient berechnet werden. Bei diesen Tieren
handelt es sich um Importtiere, von denen lediglich die Elterngenerationen bekannt
waren. Der durchschnittliche Inzuchtkoeffizient der 761 Probanden lag hier bei
0,59% mit einer Standardabweichung von 2,34%. Der maximale Inzuchtkoeffizient
betrug 25%.
Material und Methoden
3.3
66
Deskriptive Statistiken für die Augenuntersuchungsergebnisse
Die Auswertung der Befundbögen für die Augenuntersuchung ergab, dass die in
Tabelle 12 aufgeführten Diagnosen gestellt wurden.
Tabelle 12: Gestellte Diagnosen auf den Befundbögen für die Augenuntersuchung
VDH-Formulare
DOK-Befundbögen
(n=1193)
(n=668)
1
0
Trichiasis
6
0
Entropium
1
0
Distichiasis
69
65
Linsenluxation
11
2
MPP
71
97
Katarakt
54
20
PRA
13
3
Retinadysplasie
0
1
Tränenpunktatresie/
Tränenpunktstenose
Aufgrund der Häufigkeiten der Diagnosen wurden die Befunde für die Distichiasis,
die primäre Linsenluxation, die Membrana pupillaris persistens (MPP), die Katarakt
und die Progressive Retinaatrophie (PRA) ausgewertet. Bei der Katarakt wurde
keine Unterscheidung bezüglich nicht-kongenitaler bzw. kongenitaler Katarakt
getroffen, da die Tiere nicht direkt nach der Geburt untersucht wurden, bzw. auf den
VDH-Formularen eine diesbezügliche Unterscheidung nicht getroffen wurde. Die
Katarakte wird im weiteren Verlauf als nicht-kongenitale Katarakt angesehen und nur
mit der Bezeichnung Katarakt genannt, die primäre Linsenluxation beim Tibet Terrier
wird mit der Bezeichnung Linsenluxation genannt.
Bei der Auswertung der einzelnen Befunde stellte sich das Problem, dass grundsätzlich die Befunde für die Berechnung in einem Schwellenwertmodell codiert werden
mussten. Die in Worte gefassten Befunde mussten eine eindeutige nummerische
Codierung erhalten. Eine zusätzliche Schwierigkeit bestand darin, dass im Laufe der
Material und Methoden
67
Zeit zwei unterschiedliche Untersuchungsbögen verwendet wurden, auf denen sich
die Beschreibung der einzelnen Befunde etwas unterschiedlich darstellt. Um die
Daten in ein Schema zu fassen, mit dem gerechnet werden konnte, mussten die
einzelnen Untersuchungsergebnisse so codiert werden, dass eine einheitliche
Auswertung möglich war. Diese Codierung ist der Tabelle 13 zu entnehmen.
Tabelle 13: Nummerische Klassifizierung der Befunde
Befunde
VDHUntersuchungsbogen
Distichiasis Nein
Ja
Linsenluxation
Membrana
pupillaris
persistens
(MPP)
kein Befund
Nein
Ja
kein Befund
Nein
Ja
kein Befund
Katarakt
frei
zweifelhaft
nicht frei
kein Befund*
Progressive frei
Retinazweifelhaft
atrophie
nicht frei
(PRA)
kein Befund
DOKUntersuchungsbogen
frei
vorläufig nicht frei
nicht frei
frei
vorläufig nicht frei
nicht frei
frei
zweifelhaft
nicht frei
frei
vorläufig nicht frei
nicht frei
frei
vorläufig nicht frei
nicht frei
Codierung
0
1
2
#
0
1
2
#
0
1
2
#
0
1
2
#
0
1
2
#
Die Feststellung „kein Befund“ resultiert daraus, dass auf den Untersuchungsbögen
zu diesem Punkt keine Angaben gemacht wurden, d. h. das Feld wurde nicht
angekreuzt, bzw. auf diese Erkrankung wurde nicht untersucht. Auf den DOKUntersuchungsbögen trat die Angabe „kein Befund“ nicht mehr auf, da die DOKUntersucher verpflichtet sind, zu allen genannten Punkten Angaben zu machen.
Material und Methoden
68
Zur Codierung der Krankheiten wurden die Befunde für jedes Tier in chronologischer
Reihenfolge zusammengefasst. Alle Tiere, die zumindest einen positiven Befund bei
MPP oder Distichiasis hatten, wurden für diese Krankheit als positiv eingestuft. Bei
den Tieren mit der Diagnose Linsenluxation traten keine davon abweichenden
Diagnosen auf, so dass alle betroffenen Tiere eindeutig positiv bewertet wurden. Bei
den Hunden, die einen Befund „vorläufig nicht frei“ für Katarakt und PRA ohne
weiteres bestätigendes Gutachten hatten, wurden als „frei“ gewertet. Tiere, die in
einem Obergutachten einen positiven Befund zeigten, wurden als „nicht frei“ gewertet. Tiere, für die kein Befund vorlag, wurden mit „unbekannt“ eingestuft. Die Codierung erfolgte analog zu der Codierung in Tabelle 13. Positiv beurteilten Tieren wurde
eine „1“ zugeordnet, negativ beurteilten Tieren eine „0“ und Tiere mit unbekanntem
Krankheitsstatus wurden für die entsprechende Krankheit als fehlend behandelt.
In Tabelle 14 ist zu erkennen, wieviele der insgesamt 849 Probanden von der
jeweiligen Augenerkrankung betroffen sind.
Tabelle 14: Anzahl der betroffenen Probanden pro Erkrankung
Anzahl der Tiere mit
Prozentsatz betrof-
positivem Befund
fener Tiere
Distichiasis
97
11,43%
MPP
109
12,84%
Linsenluxation
11
1,29%
Katarakt
40
4,71%
PRA
12
1,41%
Merkmal
In dem Probandenmaterial zeigten 97 Tiere (33 Rüden, 64 Hündinnen) eine Distichiasis. Diese Tiere verteilten sich auf 62 Väter und 82 Mütter. Die Tiere kamen aus
61 Zwingern. 74 Tiere konnten Würfen aus dem Zuchtbuch des KTR zugeordnet
werden, die anderen 23 Tiere waren Importtiere oder Tiere aus anderen Zuchtverbänden. Die Wurfgröße bei diesen 74 Tieren lag zwischen zwei und zehn Welpen. Von den vertretenen 97 Tieren mit Distichiasis waren 18 Tiere außerdem von
Material und Methoden
69
der MPP betroffen, drei Tiere hatten zusätzlich eine Katarakt und vier Tiere zusätzlich einen Verdachtsbefund auf Katarakt.
Von der MPP waren im Probandenmaterial 109 Tiere (60 Rüden, 49 Hündinnen)
betroffen. Davon hatten 18 Tiere außerdem Distichiasis, zwei Tiere hatten zusätzlich
eine Linsenluxation und fünf Tiere zeigten eine Katarakt. Bei einem Tier war die
Abstammung unbekannt, die restlichen 108 Tiere verteilten sich auf 57 Zwinger mit
62 verschiedenen Vater- und 89 verschiedenen Muttertieren. Für 23 Tiere konnten
keine Wurfdaten erhoben werden. Aus den Daten ging hervor, dass es sich bei
diesen Tieren um Importtiere aus dem Ausland oder aus anderen Zuchtverbänden
handelte. Bei den restlichen 86 Tieren betrug die Wurfstärke zwischen ein und zehn
Welpen, die durchschnittliche Wurfstärke lag bei 5,43.
Bei den Befunden der Linsenluxation zeigten elf Tiere einen eindeutig positiven
Befund. Betroffen waren sechs Hündinnen und fünf Rüden. Zwei Tiere zeigten
außerdem eine MPP und ein Tier einen zusätzlich eindeutigen Kataraktbefund. Die
11 Tiere mit Linsenluxation verteilten sich auf acht Väter und neun Mütter. Die Tiere
kamen aus neun Zwingern. Sechs Tiere konnten Würfen aus dem Zuchtbuch des
KTR zugeordnet werden, die anderen fünf Tiere waren Importtiere oder Tiere aus
anderen Zuchtverbänden. Die Wurfgröße bei diesen sechs Tieren lag zwischen zwei
und sechs Welpen.
Im Probandenmaterial waren 40 Tiere (17 Rüden, 23 Hündinnen) vorhanden, die
eine Katarakt bzw. einen Verdachtsbefund auf Katarakt zeigten. Sechs Tiere hatten
außerdem eine MPP, ebenfalls sechs Tiere eine Distichiasis und ein Tier eine
Linsenluxation. Bei zwei Tieren wurde zusätzlich eine PRA festgestellt, bei zwei
weiteren Tieren ein Verdacht auf PRA. Die 40 Tiere mit Katarakt verteilten sich auf
29 Väter und 35 Mütter. Die Tiere kamen aus 29 Zwingern. Bei einem Tier war die
Abstammung unbekannt. 35 Tiere konnten Würfen aus dem Zuchtbuch des KTR
zugeordnet werden, die anderen fünf Tiere waren Importtiere oder Tiere aus anderen
Zuchtverbänden. Die Wurfgröße bei diesen 35 Tieren lag zwischen zwei und acht
Welpen.
Material und Methoden
70
Bei der PRA zeigten sich 18 Tiere (zehn Rüden und acht Hündinnen), bei denen
eine PRA positiv bzw. zweifelhaft befundet wurde. Bei zehn Tieren (drei Rüden,
sieben Hündinnen) war der Befund eindeutig, zwei Tiere (ein Rüde, eine Hündin)
waren zweifelhaft und wurden bei einer Nachuntersuchung als positiv eingestuft.
Sechs Tiere mit zweifelhaften Befund wurden bei einer Nachuntersuchung als PRAfrei eingestuft. Insgesamt ergeben sich somit zwölf Tiere (vier Rüden und acht
Hündinnen), die in der Auswertung berücksichtigt wurden. Fünf Tiere zeigten
außerdem einen eindeutigen Kataraktbefund, ein Tier eine Distichiasis. Die zwölf
Tiere mit PRA verteilten sich auf zwölf Väter und zwölf Mütter. Die Tiere kamen aus
zehn verschiedenen Zwingern. Acht Tiere konnten Würfen aus dem Zuchtbuch des
KTR zugeordnet werden, die anderen vier Tiere waren Importtiere oder Tiere aus
anderen Zuchtverbänden. Die Wurfgröße bei diesen acht Tieren lag zwischen zwei
und sieben Welpen.
3.4
Statistische Methoden
Zunächst wurde eine Varianzanalyse durchgeführt, um einen Überblick über die
Bedeutung systematischer Einflussfaktoren auf das Auftreten der Augenkrankheiten
zu bekommen. Hierbei wurden die Einflüsse fixer und zufälliger Effekte berücksichtigt. Mittels komplexen Segregationsanalysen wurden im Anschluß daran Hypothesen bezüglich des Erbgangs geprüft. Die Ergebnisse der Tests in den statistischen
Analysen gelten als signifikant, wenn die berechnete Irrtumswahrscheinlichkeit
kleiner als 5% (p≤0,05) ist.
3.4.1 Varianzanalyse
Die Varianzanalyse wurde mit Hilfe der Prozedur MIXED (SAS, Version 8.2) durchgeführt. Als Schätzmethode wurde Restricted Maximum Likelihood (REML) gewählt.
Dabei wurden die nachfolgend erläuterten Effekte simultan für alle Probanden in
einem linearen Modell berücksichtigt und mittels der verallgemeinerten linearen
Hypothese auf Signifikanz geprüft. Die binominal verteilten Krankheitsmerkmale
Material und Methoden
71
Distichiasis, Linsenluxation, MPP, Katarakt und PRA (0=nicht betroffen, 1=betroffen)
wurden als quasi-kontinuierlich verteilt ausgewertet. Die nachfolgend beschriebenen
Effekte wurden bei der Varianzanalyse berücksichtigt.
Geschlecht:
Das Geschlecht wurde als fixer Effekt betrachtet.
Klasse
Geschlecht
Anzahl Probanden
0
Männlich
342
1
Weiblich
507
Inzuchtkoeffizient:
Der Inzuchtkoeffizient wurde als fixer Effekt in drei Klassen betrachtet.
Klasse
Inzuchtkoeffizient (F)
Anzahl Probanden
0
F=0
655
1
F>0
106
9
unbekannt
88
Geburtsjahr:
Das Geburtsjahr wurde als fixer Effekt betrachtet und in 4 Klassen zusammengefasst.
Anzahl der
Klasse
Geburtsjahr
1
< 1991
159
2
1991 – 1993
236
3
1994 – 1996
278
4
> 1996
176
Probanden
Material und Methoden
72
Wurfgrößenklasse:
Die Wurfgröße variierte zwischen 1 und 10 Welpen pro Wurf, die mittlere Wurfstärke
lag bei 5,6 Welpen. Da die Wurfgröße bei importierten Tieren und den Tieren aus
anderen Zuchtverbänden nicht bekannt war, wurden diese Tiere als unbekannt
eingestuft.
Anzahl der
Klasse
Wurfgröße
1
1-4 Welpen
164
2
5 Welpen
127
3
6-10 Welpen
386
9
unbekannt
172
Probanden
Prozent untersuchter Tiere je Wurf
Der Anteil der untersuchten Tiere in einem Wurf wurde in folgende fünf Klassen
unterteilt:
Prozent
Klasse
untersuchter
Tiere je Wurf
Anzahl der
Probanden
1
1 – 20%
202
2
21 – 40%
230
3
41 – 60%
121
4
61 – 100%
124
9
unbekannt
172
Material und Methoden
73
Anzahl der Untersuchungen pro Tierarzt
Die Anzahl der Untersuchungen pro Tierarzt, bezogen auf das Probandenmaterial
wurde in folgende vier Klassen unterteilt
Anzahl der
Klasse
Untersuchungen
pro Tierarzt
Anzahl der
Probanden
1
1-20
153
2
21-50
136
3
51-100
131
4
>100
429
Dabei wurde für jeden Probanden der Tierarzt ausgewählt, der die höchste Anzahl
von Untersuchungen aufwies. In der Auswertung wurden außerdem das Alter in
Tagen bei der erstmaligen Diagnose einer Augenerkrankung als lineare und quadratische Kovariable berücksichtigt. Das Alter errechnet sich aus der Differenz zwischen
dem Datum der Untersuchung und dem Geburtsdatum und muss deshalb nicht mit
dem Manifestationsalter identisch sein.
Modell 1:
Yijklmnopqrst =µ + SEXi + INZKj + GJKk + PROKl +WGRm + UQAn + b1*AGEo +
2
p
b2*(AGE)
+ Zwingerq +VZBr + MZBs + eijklmnopqrst
mit
Yijklmnopqrst:
Krankheitsstatus des ijklmnopq–ten Tieres (jeweils für MPP, Distichiasis,
Katarakt, Linsenluxation und PRA)
SEXi
fixer Effekt des Geschlechts (i = 1-2)
INZKj
fixer Effekt des Inzuchtkoeffizienten (j = 1-3)
GJKk
fixer Effekt des Geburtsjahres (k = 1-4)
PROKl
fixer Effekt Prozent untersuchter Tiere pro Wurf (l = 1-5)
Material und Methoden
74
WGRm
fixer Effekt der Wurfgrößenklasse (m = 1-4)
UQAn
fixer Effekt der Häufigkeit von Untersuchungen pro Tierarzt (n = 1-4)
AGEo
Alter des Tieres bei der Erstuntersuchung als lineare Kovariable
2
p
(AGE)
Alter des Tieres bei der Erstuntersuchung als quadratische Kovariable
b1, b2
partielle Regressionskoeffizienten
Zwingerq
zufälliger Effekt des Zwingers (q = 1-203)
VZBr
zufälliger Effekt des Vaters (r = 1-226)
MZBs
zufälliger Effekt der Mutter (s = 1-407)
eijklmnopqrst
Resteffekte
Die Anzahl der Zwinger unterscheidet sich von der Anzahl der Zwinger im KTR in
Tabelle 11, da auch hier die Importhunde mit eigenem Zwingernamen als auch
Hunde, die nicht dem KTR angehören mit jeweil eigenem Zwingernamen aufgeführt
sind.
3.4.2 Varianzkomponentenschätzung
Für die Schätzung der genetischen Parameter wurde das Programmpaket VCE
Version
4.2.5
(Groeneveld
Augenerkrankungen
wurden
1998)
verwendet.
die
Für
additiv-genetische
die
verschiedenen
Varianz,
die
Varianzkomponenten für die Wurfumwelt und die Residualvarianz mittels Restricted
Maximum Likelihood (REML) geschätzt. Die Heritabilitäten und deren Standardfehler
wurden aus den geschätzen Dispersionsparametern abgeleitet. Dazu wurde das
nachfolgende Modell (Modell 2) verwendet.
Modell 2:
Yijklmnopqrst =µ + SEXi + WURFj + INZKk + GJKl + PROKm + WGRn + USTATUSo +
2
q
b1*AGEp + b2*(AGE)
+ a + eijklmnopq
mit
Yijklmnopqrst:
Krankheitsstatus des ijklmnopq–ten Tieres (jeweils für MPP, Distichiasis,
Katarakt, Linsenluxation und PRA)
Material und Methoden
75
SEXi
fixer Effekt des Geschlechts (i = 1-2)
WURFj
zufälliger Effekt des Wurfes (j = 1-596)
INZKk
fixer Effekt der Inzuchtklasse (k = 1-3)
GJKl
fixer Effekt Geburtsjahrklasse (l = 1-4)
PROKm
fixer Effekt Prozent untersuchter Tiere pro Wurf (m = 1-5)
WGRn
fixer Effekt der Wurfgrößenklasse (n = 1-4)
USTATUSo fixer Effekt der Häufigkeit der Untersuchungen pro Tierarzt (o = 1-4)
AGEp
Alter des Tieres bei der Erstuntersuchung als lineare Kovariable
2
q
(AGE)
Alter des Tieres bei der Erstuntersuchung als quadratische Kovariable
b1, b2
partielle Regressionskoeffizienten
ar
additiv genetischer Effekt
eijklmnopqr
Resteffekte
Die
phänotypische
Varianz
ergibt
sich
aus
Varianzkomponenten:
2
2
2
2
sp = sa + sw + se
mit
2
sp :
gesamte phänotypische Varianz
2
sa :
additiv genetische Varianz
2
Varianzkomponente für die Wurfumwelt
2
Restvarianz
sw :
se :
Die Heritabiliät berechnet sich nach der Formel:
2
2
2
2
2
h = sa / (sa + sw + se )
der
Summe
folgender
Material und Methoden
76
3.4.3 Segregationsanalysen
Mit Hilfe von regressiven Logit-Modellen (Prozeduren REGD und REGTL von
S.A.G.E., Version 3.0) wurden folgende Erbgänge getestet:
•
Ein-Locus-Modell (Mendel)
•
dominant
•
rezessiv
•
willkürlich
•
Polygenes Modell
•
Gemischtes Modell mit Hauptgeneffekt und polygener Komponente
•
mit dominantem Hauptgeneffekt
•
mit rezessivem Hauptgeneffekt
•
mit willkürlichem Haupgeneffekt
•
Homogenität zwischen Generationen
•
keine genetischen Effekte, nur zufallsbedingte Umweltstreuung (µ-Modell)
Die regressiven Logit-Modelle bei Verwendung der Prozedur REGTL berücksichtigen
das Alter bei der Untersuchung und sind damit für Erkrankungen mit variablem
Manifestationsalter besser geeignet als die Modelle, die mit Hilfe von REGD berechnet werden können. Die Erkrankungshäufigkeit wurd demnach als zensiertes
Merkmal behandelt.
Das Auftreten der verschiedenen Augenerkrankungen (Linsenluxation (LL), Progressive Retinaatrophie (PRA), Katarakt (KAT), Membrana pupillaris persistens (MPP)
und Distichiasis (DISTI) wurde jeweils als dichotomes Merkmal (nicht betroffen = 0,
betroffen = 1) in den Logit-Modellen getestet. Die Pedigrees wurden als zufällig
ermittelt betrachtet, weswegen keine Korrektur für die Art der Ermittlung durchgeführt
wurde. Dies erscheint gerechtfertigt, da nach der Zuchtordnung des KTR alle zur
Zucht eingesetzten Tiere eine Augenuntersuchung durch den DOK nachweisen
müssen und die Auswahl der Pedigrees aufgrund der Eltern und nicht der Nachkommen erfolgte.
Material und Methoden
77
Die Modelle sind folgendermaßen definiert:
Modell 1 – Allgemeines Modell
kein Hardy-Weinberg-Gleichgewicht, zufällige Genotypfrequenzen (ΨAB = 1 - ΨAA ΨBB)
willkürliche Transmissionswahrscheinlichkeiten (τAA, τAB, τBB)
willkürlicher Hauptgeneffekt ohne Geschlechts- oder Klasseneffekte (βAA♂(y) =
βAA♀(y); βAB♂(y)=βAB♀(y); βBB♂(y) = βBB♀(y))
Elterneffekte:
Familiäre Korrelation = 1
gleiche Elterneffekte, gleiche Effekte für Vater und Mutter, gleiche Klasseneffekte,
nicht betroffene Klasse entspricht in ihrem Effekt der betroffenen Klasse [δS(0) =
-δS(1) und δM(0) = δF(0) = -δM(1) = -δF(1)] (S = Paarungspartner, F = Vater, M =
Mutter, P = Eltern)
→ 2 Parameter: δS(betroffen), δP(betroffen)
Familiäre Korrelation = 3
zufällige Elterneffekte, jeweils Effekte für Vater und Mutter, nicht betroffene Klasse
entspricht in ihrem Effekt der betroffenen Klasse [δS(0) = -δS(1) und δM(0) = -δM(1)
und δF(0) = -δF(1)] (S = Paarungspartner, F = Vater, M = Mutter, P = Eltern)
→ 3 Parameter: δS(betroffen), δF(betroffen), δM(betroffen)
Familiäre Korrelation = 5
gleiche Elterneffekte, jeweils Effekte für die nicht betroffene Klasse und betroffene
Klasse [δM(0) = δF(0) und δM(1) = δF(1)] (S = Paarungspartner, F = Vater, M = Mutter,
P = Eltern)
→ 4 Parameter: δS(0), δS(betroffen), δP(0), δP(betroffen)
Material und Methoden
78
Familiäre Korrelation = 7
willkürliche Elterneffekte, jeweils Effekte für Vater und Mutter und jeweils Effekte für
die nicht betroffene Klasse und betroffene Klasse
→ 6 Parameter: δS(0), δS(betroffen), δM(0), δM(betroffen), δF(0), δF(betroffen)
Modell 2 – Ein-Locus-Modelle, Mendelsche Vererbung
a) dominanter Effekt
b) rezessiver Effekt
c) willkürlicher Effekt
2
2
Hardy-Weinberg-Gleichgewicht (ΨAB = qA und ΨAB = 2qA(1-qA) und ΨBB = (1-qA) ,
wobei qA die Frequenz des Allels A ist)
Vererbung nach Mendel mit den Transmissionswahrscheinlichkeiten τ für einen
autosomalen Erbgang: τAA = 1, τAB = 0,5 und τBB = 0
a) dominanter Hauptgeneffekt, klassenabhängiger Effekt, aber kein Geschlechtseffekt (βAA♂(y) = βAB♂(y) = βAA♀(y) = βAB♀(y) und βBB♂(y) = βBB♀(y))
b) rezessiver Hauptgeneffekt, klassenabhängiger Effekt, aber kein Geschlechtseffekt (βBB♂(y) = βAB♂(y) = βBB♀(y) = βAB♀(y) und βAA♂(y) = βAA♀(y))
c) willkürlicher Hauptgeneffekt ohne Geschlechts- oder Klasseneffekte (βAA♂(y) =
βAA♀(y); βAB♂(y) = βAB♀(y); βBB♂(y) = βBB♀(y))
keine Elterneffekte, keine Effekte der betroffenen Klasse (δS(0) = -δS(1) = δM(0) =
δF(0) = -δM(1) = -δF(1) = 0, S = Paarungspartner, F = Vater, M = Mutter)
Modell 3 – Polygenes Modell
kein Hardy-Weinberg-Gleichgewicht, zufällige Genotypfrequenzen (ΨAB = 1 - ΨAA ΨBB)
keine Eltern-Nachkommen-Transmission (τAA = τAB = τBB = qA)
Klasseneffekt, aber kein Hauptgen- und Geschlechtseffekt (βAA♂(y) = βAA♀(y) =
βAB♂(y) = βAB♀(y) = βBB♂(y) = βBB♀(y) = β)
Elterneffekte: siehe allgemeines Modell (Modell 1)
Material und Methoden
79
Modell 4 – Gemischtes Modell mit Hauptgeneffekt und polygener Komponente
a) dominanter Hauptgeneffekt
b) rezessiver Hauptgeneffekt
c) willkürlicher Hauptgeneffekt
2
2
Hardy-Weinberg-Gleichgewicht (ΨAB = qA und ΨAB = 2qA(1-qA) und ΨBB = (1-qA) ,
wobei qA die Frequenz des Allels A ist)
Vererbung nach Mendel mit den Transmissionswahrscheinlichkeiten τ für einen
autosomalen Erbgang: τAA = 1, τAB = 0,5 und τBB = 0
a) dominanter, klassenabhängiger Effekt, aber kein Geschlechtseffekt (βAA♂(y) =
βAB♂(y) = βAA♀(y) = βAB♀(y) und βBB♂(y) = βBB♀(y))
b) rezessiver, klassenabhängiger Effekt, aber kein Geschlechtseffekt (βBB♂(y) =
βAB♂(y) = βBB♀(y) = βAB♀(y) und βAA♂(y) = βAA♀(y))
c) willkürlicher Hauptgeneffekt ohne Geschlechts- oder Klasseneffekte (βAA♂(y) =
βAA♀(y); βAB♂(y) = βAB♀(y); βBB♂(y) = βBB♀(y))
Elterneffekte: siehe Allgemeines Modell (Modell 1)
Modell 5 – Homogenität zwischen den Generationen
kein Hardy-Weinberg-Gleichgewicht, zufällige Genotypfrequenzen (ΨAB = 1 - ΨAA ΨBB)
willkürliche Übertragungswahrscheinlichkeiten: τAA, τAB, τBB
Klasseneffekt, aber kein Hauptgen- und Geschlechtseffekt (βAA♂(y) = βAA♀(y) =
βAB♂(y) = βAB♀(y) = βBB♂(y) = βBB♀(y) = β)
keine Elterneffekte, keine Effekte der betroffenen Klasse (δS(0) = -δS(1) = δM(0) =
δF(0) = -δM(1) = -δF(1) = 0, S = Paarungspartner, F = Vater, M = Mutter)
Material und Methoden
80
Modell 6 – keine genetischen Effekte, nur zufallsbedingte Umweltstreuung (µ-Modell)
kein Hardy-Weinberg-Gleichgewicht, zufällige Genotypfrequenzen (ΨAB = 1 - ΨAA ΨBB)
keine Eltern-Nachkommen-Transmission (τAA = τAB = τBB = qA)
Klasseneffekt, aber kein Hauptgen- und Geschlechtseffekt (βAA♂(y) = βAA♀(y) =
βAB♂(y) = βAB♀(y) = βBB♂(y) = βBB♀(y) = β)
keine Elterneffekte, keine Effekte der betroffenen Klasse (δS(0) = -δS(1) = δM(0) =
δF(0) = -δM(1) = -δF(1) = 0, S = Paarungspartner, F = Vater, M = Mutter)
Die Segregationsanalysen mit dem Programm REGTL wurden mit den gleichen
Modellannahmen durchgeführt. Das Programm REGTL berechnet die regressiven
Logit-Modelle mit einem gestutzten Merkmal, das einer logistischen Verteilung folgt,
wie das Ausbruchsalter einer Krankheit, oder der Empfänglichkeit für eine Krankheit.
Die Krankheit ist auf diese Weise ein gesondertes Merkmal mit einem variablen
Ausbruchsalter. In dem Modell 1 wird das gestutzte Merkmal der Krankheit
analysiert. Es wird gemutmaßt, dass das Ausbruchsalter einer Krankheit einen
Einfluß auf den Status der Genotypwahrscheinlichkeiten hat, aber nicht auf die
Empfänglichkeit.
Ergebnisse und Diskussion
81
4 Ergebnisse und Diskussion
4.1
Distichiasis
4.1.1 Systematische Effekte
In den genetischen Analysen müssen systematische Effekte berücksichtigt werden,
um genetische Parameter unverzerrt schätzen zu können. Aus diesem Grund
wurden die aus der Datenerfassung hervorgehenden Faktoren varianzanalytisch
untersucht. Die Signifikanz der systematischen Effekte auf das Auftreten von
Distichiasis wurde mittels des Modells 1 überprüft. Die Tabellen 15 und 16 geben
einen Überblick über die statistische Bedeutung der fixen und zufälligen Effekte auf
die Häufigkeit der Distichiasis bei den Probanden.
Tabelle 15: Varianzanalyse für das Auftreten von Distichiasis bei den Probanden
Variationsursachen
FG
F-Wert
p
Geschlecht
1
2,54
0,1120
Inzuchtkoeffizient
2
1,68
0,1886
Geburtsjahr
3
0,88
0,4533
3
1,05
0,3722
Wurfgröße
2
1,43
0,2398
Untersucherklasse
3
4,28
0,0056
- linear
1
0,07
0,7869
- quadratisch
1
2,09
0,1492
Prozent untersuchter Tiere
pro Wurf
Alter bei Erstuntersuchung
Aus Tabelle 15 geht hervor, dass der Effekt des Untersuchers einen signifikanten
Einfluss auf das Auftreten der Distichiasis hat (p < 0,01). Die Effekte für den Inzucht-
Ergebnisse und Diskussion
82
koeffizienten, das Geburtsjahr, den Prozentanteil untersuchter Tiere pro Wurf, die
Wurfgröße und das Alter der Tiere bei Erstuntersuchung (linear und quadratisch)
wiesen dagegen keinen signifikanten Einfluss auf.
Tabelle 16 zeigt die Varianzen für die zufälligen Effekte des Zwingers, der Vater- und
Muttertiere, den mittleren Restfehler und die Gesamtvarianz für das Auftreten der
Distichiasis. Für den Effekt des Zwingers und des Vaters konnten keine Varianzen
geschätzt werden.
Tabelle 16: Varianzen der zufälligen Effekte für das Auftreten der Distichiasis
Varianzen für die zufälligen
Effekt
2
Effekte (s )
Zwinger
0
Vater
0
Mutter
0,008
Rest
0,091
Gesamtvarianz
0,099
Tabelle 17 zeigt, dass im Vergleich der LS-Mittelwerte sich die Untersucherklasse 1
mit 1-20 Untersuchungen pro Tierarzt signifikant von der Untersucherklasse 4 mit
mehr als 100 Untersuchungen pro Tierarzt unterscheidet.
Tabelle 17: LS-Mittelwerte und
Untersucherklasse
Effekt
Klasse
deren
Standardfehler
Anzahl der
Untersuchungen
für
den
Effekt
Signifikanz der
LSM ± SE
Differenz zu
1
2
3
1
1-20
6,84 ± 3,11
-
-
-
Untersucher-
2
21-50
13,06 ± 3,14
n.s.
-
-
klasse
3
50-100
10,52 ± 3,26
n.s.
n.s.
-
4
>100
17,41 ± 2,19
***
n.s.
*
ns: p>0,05, *: p≤0,05, **:p≤0,01, ***:p≤0,001
der
Ergebnisse und Diskussion
83
Die Differenz zwischen der Untersucherklasse 1 und der Untersucherklasse 4
beträgt 10,57%. Ebenso unterscheidet sich die Untersucherklasse 3 von der
Untersucherklasse 4 signifikant, die Differenz beträgt hier 6,89%. Dies zeigt, dass
deutlich mehr Untersucher mit mehr als 100 Untersuchungen die Distichiasis im
Probandenmaterial diagnostiziert haben als Untersucher mit nur wenigen Untersuchungen.
4.1.2 Segregationsanalyse
Für die Segregationsanalysen wurden die Probanden in Familien zusammengestellt.
Die Pedigrees wurden in tannenbaumähnlicher Struktur aufgebaut. Dabei wurden,
von dem Probanden ausgehend, im insgesamt zur Verfügung stehenden Datenmaterial die Gründertiere ermittelt. Von diesen Gründertieren ausgehend wurden
dann die Pedigrees für die einzelnen Familien aufgebaut. Es wurde versucht,
möglichst viele ophthalmologisch untersuchte Tiere in möglichst großen Pedigrees
zusammenzufassen. Dabei entstanden jedoch aufgrund der Populationsstruktur des
Datenmaterials unterschiedlich große Pedigrees. Die Pedigrees, die nur wenige
Tiere umfassen, bestehen weitestgehend aus Tieren, die entweder aus dem Ausland
zur Zucht eingesetzt wurden oder anderen deutschen Zuchtverbänden wie dem
Internationaler Club für Lhasa Apso und Tibet Terrier e.V. (ILT) oder dem Club für
Tibet Terrier und Lhasa Apso e.V. (CTA) angehören. In einigen Fällen, in denen die
Tiere aus dem KTR in kleineren Pedigrees angeordnet wurden, war eine Anbindung
an größere Familien nicht möglich, weil dann in den Pedigrees X-Strukturen
entstanden wären, die mit dem Programm S.A.G.E. nicht zu berechnen sind. Im
Datenmaterial für die Distichiasis befanden sich somit insgesamt 954 Tiere mit 756
untersuchten Tieren und 96 betroffenen Tieren, die sich auf 22 Familien verteilten.
Für eine Hündin lagen keine Abstammungsdaten vor. In diesen Pedigrees befanden
sich mehrere Inzucht-Schleifen. Aus diesem Grund wurden einige Tiere dupliziert
und mit einer zweiten Tiernummer in das Pedigree eingebaut, um diese InzuchtSchleifen aufzuschneiden. Dies betrifft auch einige der Probanden, die sich als
Mutter- oder Vatertiere in solchen Schleifen befanden. Die Tiere stammen aus 63
verschiedenen Zwingern und lassen sich auf 62 Vater- und 82 Muttertiere
Ergebnisse und Diskussion
84
zurückführen. Die Familien bestanden aus mindestens drei bis maximal 294 Tiere in
bis zu acht Generationen. Familien, die aus zwei bzw. fünf unbekannten
Gründertieren und einem betroffenen Tier bestanden, wurden nicht berücksichtigt,
da sie für die Segregationsanalyse keinerlei Informationen lieferten. Dadurch gingen
die Daten von 32 Tieren in 10 Familien verloren. Für die Segregationsanalyse
konnten somit 12 Familien berücksichtigt werden. Da auf Grund von Inzuchtloops
mehrere Tiere dupliziert werden mussten, ergab sich eine Anzahl von 1106 Tieren
für die Analyse. Unter den Betroffenen befanden sich 18 duplizierte Tiere, wordurch
sich eine Gesamtzahl von 41 betroffenen Rüden und 73 betroffenen Hündinnen
ergab. In diesen Familien befanden sich bis zu 38 erkrankte Tiere (Familie 1).
Insgesamt befanden sich in den Familien 17 betroffene Voll- und 22 betroffene
Halbgeschwister. Mit 51 betroffenen Tieren wurde weitergezüchtet. Eine Übersicht
über die analysierten Familien gibt Tabelle 18.
Ergebnisse und Diskussion
85
Tabelle 18: Übersicht über die Struktur der analysierten Pedigrees für das Merkmal
Distichiasis
Anzahl der Tiere
Anzahl der
Anzahl der
im Pedigree
betroffenen Tiere
untersuchten Tiere im
insgesamt
(R/H)
Pedigree
1
294
38 (10/28)
274
2
279
29 (11/18)
260
3
286
13 (6/7)
132
4
139
8 (3/5)
82
5
80
10 (5/5)
56
6
24
4 (1/3)
20
7
42
3 (1/2)
31
8
29
3 (0/3)
27
9
10
2 (1/1)
6
10
7
2 (1/1)
4
11
7
1 (1/0)
3
12
9
1 (1/0)
5
PedigreeNummer
Die Pedigrees dieser 12 Familien sind in den folgenden Abbildungen 10 - 17
dargestellt. Bei den umfangreichen Familien (Familien 1-3) wurden aus Gründen der
Übersicht nur ein Ausschnitt des Pedigrees dargestellt (Abbildungen 10 bis 17). Zu
den Pedigrees waren folgende Symbole für die von Distichiasis betroffenen,
ophthalmologisch untersuchten und nicht von Distichiasis betroffenen, sowie nicht
ophthalmologisch untersuchte Tiere verwendet (Abbildung 9).
Legende
Betroffenes Tier (Rüde/Hündin)
Untersuchtes Tier, nicht betroffen (Rüde/Hündin)
Nicht untersuchtes Tier (Rüde/Hündin)
Abbildung 9: Legende zu den Pedigrees
Ergebnisse und Diskussion
86
Distichiasis Familie 1
1075
270
165
435
441
675
596
597
574
239
467
468
264
461
462
407
417
309
418
900
1062
545
402
548
1000
636
503
698
699
388
751
328
512
968
1099
434
350
443
331
285
1017
195
198
946
759
556
668
763
764
601
616
617
513
521
523
522
530
531
786
787
757
864
865
602
472
292
692
618
553
744
849
806
807
808
847
658
488
850
715
654
655
739
989
410
395
335
550
489
685
686
258
918
619
600
595
826
647
746
747
623
624
679
924
925
854
799
1151
800
720
1150
499
938
705
820
822
693
664
823
622
872
869
401
936
937
855
939
Abbildung 10: Pedigree der Familie 1
Distichiasis Familie 2
695
696
599
534
541
481
578
465
466
259
995
204
578
716
554
516
525
572
517
777
687
796
570
783
784
621
622
689
690
691
343
357
790
682
295
429
446
447
347
448
646
Abbildung 11: Pedigree der Familie 2
427
791
566
567
750
1131
852
644
641
659
428
Ergebnisse und Diskussion
87
Distichiasis Familie 3
Abbildung 12: Pedigree der Familie 3
Distichiasis Familie 4
54
130
134
176
132
129
75
100
98
1064
139
140
144
136
220
114
195
196
53
202
324
143
238
239
267
300
240
177
260
280
293
3
14
269
15
262
235
295
288
271
301
1097
204
208
214
215
374
227
363
631
250
218
287
351
325
413
667
809
Abbildung 13: Pedigree der Familie 4
344
381
265
454
632
Ergebnisse und Diskussion
88
Distichiasis Familie 5
993
211
1023
1015
248
176
194
221
144
171
249
102
101
948
1063
272
251
305
517
219
956
167
1136
285
306
308
309
252
263
264
207
226
230
200
310
1149
235
410
218
1157
550
863
960
1152
411
220
412
526
483
316
484
307
543
1020
677
23
678
657
785
811
812
540
813
611
814
815
414
415
633
816
Abbildung 14: Pedigree der Familie 5
Distichiasis Familie 6
Distichiasis Familie 7
Abbildung 15: Pedigrees der Familien 6 und 7
317
Ergebnisse und Diskussion
89
Distichiasis Familie 8
Abbildung 16: Pedigree der Familie 8
Distichiasis Familie 9
Distichiasis Familie 11
Distichiasis Familie 10
Distichiasis Familie 12
Abbildung 17: Pedigrees der Familien 9 bis 12
Tabelle 19 zeigt die Ergebnisse der Segregationsanalysen mit regressiven LogitModellen (REGD) für die Distichiasis.
Ergebnisse und Diskussion
90
Tabelle 19: Segregationsanalyse mit regressiven Logit-Modellen für die Prävalenz
von Distichiasis
Getestete
Hypothese
Familiäre
Korrelation
FG
-2 lnL
AIC
Differenz
der FG*
Allgemeines
Modell
7
14
679,35
707,35
µ-Modell
-
1
685,68
Mendel
dominant
-
3
Mendel
rezessiv
-
Mendel
willkürlich
polygenes
Modell
gemischtes
Modell mit
dominantem
Hauptgen
gemischtes
Modell mit
rezessiven
Hauptgen
gemischtes
Modell mit
willkürlichen
Hauptgen
2**
p
-
-
-
687,68
13
6,33
0,933
686,3
692,3
11
6,94
0,804
3
685,78
691,78
11
6,54
0,855
-
4
684,84
692,84
10
5,49
0,856
1
3
686,3
692,3
11
7,22
0,781
3
4
686,57
694,57
10
7,22
0,705
5
5
683,9
693,9
9
4,55
0,872
7
7
683,78
697,78
7
4,43
0,729
1
3
5
6
686,09
685,94
696,09
697,94
9
8
6,74
6,59
0,664
0,582
5
7
683,35
697,35
7
4,0
0,780
7
9
683,21
701,21
5
5,9
0,571
1
5
685,70
695,70
9
6,35
0,765
3
6
685,54
697,54
8
6,19
0,626
5
7
683,14
697,14
7
3,79
0,804
7
9
682,97
700,97
5
3,62
0,605
1
6
684,59
696,59
8
5,24
0,732
3
7
684,39
698,39
7
5,03
0,656
5
8
682,08
698,08
6
2,72
0,843
7
10
681,86
701,86
4
2,51
0,643
χ
Homogenität
zwischen
1
686,16
688,16
13
6,81
0,912
Generationen
FG: Freiheitsgrade, AIC: Informationskriterium nach Akaike; -2lnL: -2 log Likelihood, p: Signifikanz
* Differenz der FG d. Prüfmodells vom allg. Modell
** Differenz des –2 lnL des Prüfmodells vom allgemeinen Modell
Aus den Ergebnissen geht hervor, dass sich keines der untersuchten Modelle
signifikant (p<0,05) von dem allgemeinen Modell unterscheidet. Somit ist keines
dieser Modelle gegenüber dem allgemeinen Modell abzulehnen. Der geringste Wert
für die –2 log Likelihood wurde mit dem gemischten Modell mit willkürlichem
Hauptgeneffekt erreicht. Zwischen den einzelnen Modellen bestanden keine
signifikanten Unterschiede. Das Informationskriterium nach Akaike (AIC-Wert) stellt
Ergebnisse und Diskussion
91
ein nichtparametrisches Testkiterium dar, das auch die Anzahl der geschätzten
Parameter berücksichtigt. Das Modell mit dem geringsten AIC erklärt die Daten mit
möglichst wenig geschätzten Parametern am besten. Der AIC-Wert für das µ-Modell
war am kleinsten, so dass dieses Modell die vorliegenden Daten mit der geringsten
Anzahl an Parametern am besten erklärte.
Tabelle 20: Segregationsanalyse mit regressiven Logit-Modellen für die Prävalenz
von Distichiasis mit der Kovariable für die Untersucherklasse
Getestete
Hypothese
Familiäre
Korrelation
FG
-2 lnL
AIC
Differenz
der FG*
Allgemeines
Modell
7
18
652,29
670,29
µ-Modell
-
5
667,50
Mendel
dominant
-
7
Mendel
rezessiv
-
Mendel
willkürlich
polygenes
Modell
gemischtes
Modell mit
dominantem
Hauptgen
gemischtes
Modell mit
rezessiven
Hauptgen
gemischtes
Modell mit
willkürlichen
Hauptgen
2**
p
-
-
-
677,50
13
15,21
0,2944
667,32
681,32
11
15,03
0,1811
7
666,69
680,69
11
14,40
0,2164
-
8
665,69
681,69
10
13,40
0,2022
1
7
666,52
680,52
11
14,23
0,2205
3
8
666,49
682,49
10
14,20
0,1641
χ
5
9
664,32
682,32
9
12,03
0,2116
7
11
664,16
686,16
7
11,87
0,1049
1
3
9
10
666,16
666,15
684,16
686,15
9
8
13,87
13,86
0,1270
0,0860
5
11
663,94
685,94
7
11,65
0,1127
7
13
663,78
689,78
5
11,50
0,0423
1
9
665,95
683,95
9
13,66
0,1349
3
10
665,94
685,94
8
13,65
0,0914
5
11
663,96
685,96
7
11,67
0,1120
7
13
663,81
689,81
5
11,52
0,0420
1
10
664,85
684,85
8
12,56
0,1279
3
11
664,85
686,85
7
12,56
0,0836
5
12
662,90
686,89
6
10,61
0,1012
7
14
662,74
690,74
4
10,45
0,0335
Homogenität
zwischen
5
669,78
679,78
13
17,49
0,1779
Generationen
FG: Freiheitsgrade, AIC: Informationskriterium nach Akaike; -2lnL: -2 log Likelihood, p: Signifikanz
* Differenz der FG d. Prüfmodells vom allg. Modell
** Differenz des –2 lnL des Prüfmodells vom allgemeinen Modell
Ergebnisse und Diskussion
92
Eine weitere Segregationsanalyse, die den Effekt der Untersucherklasse als
Kovariable berücksichtigte (Tabelle 20), zeigte, dass sich bis auf einige gemischtmonogen-polygene Modelle keines der Modelle signifikant vom allgemeinen Modell
unterschied. Auch hier lieferte das µ-Modell den geringsten AIC-Wert.
4.1.3 Diskussion
In der vorliegenden Arbeit wurde mit Hilfe der Varianzkomponentenschätzung und
komplexen Segregationsanalysen das Auftreten der Distichiasis beim Tibet Terrier
untersucht. Es wurden dabei Hypothesen für monogene, gemischt-monogenpolygene und polygene Erbgänge sowie ein Modell mit umweltbedingter Streuung
gegen saturierte Modelle getestet.
Im Untersuchungsmaterial von 849 Probanden befanden sich 97 Tiere mit dem
Merkmal Distichiasis. Damit waren 11,43 % der Tiere betroffen. Von diesen 97
Tieren waren 33 Probanden Rüden und 64 Hündinnen. Das Geschlecht hatte jedoch
in Übereinstimmung mit LAWSON (1973) keinen signifikanten Einfluss auf das
Auftreten der Distichiasis.
In dem vorliegenden Material lag das Alter der Probanden mit Distichiasis bei deren
Erstuntersuchung zwischen 50 Wochen und 6,8 Jahren. In der Studie von LAWSON
(1973) lag das Alter der 58 untersuchten Tiere zwischen 8 Wochen und 10 Jahren.
Die Altersspannweite beim Tibet Terrier hängt damit zusammen, dass bei den
Augenuntersuchungen hauptsächlich Tiere vorgestellt werden, die zur Zucht
eingesetzt werden sollen. Die Distichiasis ist allerdings bereits im Welpenstadium
erkennbar (BEDFORD 1999).
Laut ACVO (1999) ist der Tibet Terrier für die Distichiasis prädisponiert, jedoch
wurde mit Ausnahme des ACVO (1999) in anderen Literaturstellen das Auftreten der
Distichiasis bei Tibet Terriern bisher nicht beschrieben. Nach dem Eye-DiseaseReport der ACVO (1999) zeigten von 1379 untersuchten Tibet Terriern 26 Tiere
(1,89%) eine Distichiasis. LAWSON (1973) beschrieb ein gehäuftes Auftreten der
Distichiasis
vor
allem
beim
Amerikanischen
Cocker
Spaniel,
Pekingesen,
Zwergpudel, Shetland Sheepdog und Boxer, jedoch wird von keinem gehäuften
Auftreten beim Tibet Terrier berichtet.
Ergebnisse und Diskussion
93
Für das vorliegende Untersuchungsmaterial ist anzunehmen, dass wahrscheinlich
nicht alle Fälle von Distichiasis in den Befundbögen dokumentiert wurden. Bei
einigen Hunden, die mehrfach untersucht wurden, fiel auf, dass bei einigen Untersuchungen die Distichiasis von den Tierärzten dokumentiert wurde, bei anderen
Untersuchungen
wiederum
nicht.
Dieses
könnte
auch
auf
die
Tatsache
zurückzuführen sein, dass einzelne Zilien durch Epilation entfernt wurden bzw.
ausgefallen waren und somit in einer nachfolgenden Untersuchung nicht mehr
vorhanden waren. Ein Grund für unterschiedlich hohe Frequenzen zwischen den
untersuchenden Tierärzten könnte auch sein, dass sehr häufig eine größere Anzahl
von sehr feinen Härchen vorliegt und nach LAWSON (1973) in nur etwa 10% der Fälle
wenige, dickere Zilien auftreten, die ohne Hilfsmittel gut erkennbar sind. Dagegen
sind die sehr feinen Härchen nur mit einer sehr starken Vergrößerung zu
diagnostizieren. Zusätzlich erschwert ist die Diagnose, wenn der Lidrand und damit
auch die Härchen oder Zilien nicht oder nur wenig pigmentiert sind und die Reizung
der Cornea nur geringgradig oder gar nicht ausgeprägt ist. Deshalb dürfte in
Übereinstimmung mit SMITH (1989) anzunehmen sein, dass die Distichiasis bei der
Untersuchung des Auges übersehen werden kann. Dafür spricht in der vorliegenden
Analyse, dass der Effekt der Untersucherklasse eine signifikante Rolle spielte.
Besonders niedrig war die Frequenz für Distichiasis bei den Tierärzten, die nur bis zu
20 Augenuntersuchungen durchgeführt hatten, ganz im Gegensatz zu den Tierärzten
mit mehr als 100 Augenuntersuchungen. Unter der Annahme, dass die Tierärzte, die
mehr als 100 Augenuntersuchungen im Gesamtmaterial vorweisen konnten, auch
diejenigen sind, die in der Augendiagnostik die größte Erfahrung und Übung haben,
wird ersichtlich, wie wichtig die Qualifikation der einzelnen Untersucher und die damit
verbundene Qualitätssicherung für die Diagnostik der Augenerkrankungen sind.
Ein Erbgang für Distichiasis wurde bisher bei Hunden nicht beschrieben. Beim
Menschen wird die Distichiasis autosomal monogen dominant vererbt (BARNETT
1976). Obwohl SMYTHE (1958) einen rezessiven Erbgang annimmt, ist BARNETT
(1976) der Ansicht, dass ein dominanter Erbgang auch beim Hund eher als
wahrscheinlich anzusehen ist. In der Studie von LAWSON (1973) befanden sich auch
einige Mischlinge (10%) unter den betroffenen Tieren, was diese Vermutung stützt.
In der vorliegenden Segregationsanalyse war keine Differenzierung der getesteten
Ergebnisse und Diskussion
94
Modelle möglich. Damit konnte auch keine Festlegung auf einen bestimmten
Erbgang erfolgen. Die monogenen, polygenen, gemischt-monogen-polygenen
Erbgänge sowie das umweltbedingte Modell erklärten die Pedigrees annähernd
gleich gut. Somit kann auch keine Unterscheidung zwischen den genetisch und
umweltbedingten Einflüssen getroffen werden. Auch die zusätzliche Einbeziehung
des Effekts der Untersucherklassen führte zu keinen anderen Ergebnissen, auch
wenn dadurch der Anteil der erklärten Streuung in den Daten zunahm. Da jedoch auf
Grund der häufig sehr geringen Tierzahlen der untersuchende Tierarzt als direkter
Effekt in den Modellen nicht berücksichtigt werden konnte, dürfte ein Teil der Varianz
zwischen den Tierärzten nicht durch das verwendete Modell erklärt worden sein.
Somit können erst weitere systematische Untersuchungen klären, ob eine
genetische Komponente eine Rolle für das Auftreten von Distichiasis beim Tibet
Terrier spricht. Die bisherigen Untersuchungen lassen diesbezüglich keine Aussage
zu.
Empfehlenswert für den Zuchtverband, den einzelnen Züchter und den DOK ist
deshalb eine systematische und wiederholte Untersuchung der Hunde aus den
einzelnen Familien, um eine zuverlässige Datenbasis für Segregationsanalysen zu
schaffen.
Dies
beinhaltet
auch
eine
genauere
Dokumentation
der Unter-
suchungsergebnisse und der therapeutischen Eingriffe sowie die Forderung, dass
vorhandene Untersuchungsergebnisse bei Folgeuntersuchungen vorliegen müssen.
Ergebnisse und Diskussion
4.2
95
Membrana Pupillaris Persistens (MPP)
4.2.1 Varianzanalyse
Für das Auftreten der MPP wurde zunächst eine Varianzanalyse durchgeführt, um
die systematischen Effekte für das Auftreten der MPP beim Tibet Terrier zu
untersuchen. Die Tabellen 21 und 22 zeigen die Ergebnisse der Varianzanalyse für
das Auftreten der MPP.
Tabelle 21: Varianzanalyse für das Auftreten von MPP bei den Probanden
Variationsursachen
FG
F-Wert
p
Geschlecht
1
6,99
0,0086
Inzuchtkoeffizient
2
0,05
0,9531
Geburtsjahr
3
2,29
0,0783
3
0,63
0,5981
Wurfgröße
2
1,18
0,3093
Untersucherklasse
3
1,55
0,2008
- linear
1
0,15
0,699
- quadratisch
1
0,07
0,794
Prozent untersuchter Tiere
pro Wurf
Alter bei Erstuntersuchung
FG: Freiheitsgrade
Es zeigte sich, dass das Geschlecht der betroffenen Tiere einen signifikanten
Einfluss (p<0,01) auf das Auftreten der MPP erreichte. Der Einfluss des fixen Faktors
Geburtsjahr
lag
knapp
über
dem
Signifikanzniveau.
Die
fixen
Faktoren
Inzuchtkoeffizient, Prozentsatz der untersuchten Tiere pro Wurf, Wurfgröße, Effekt
der Untersucherklasse sowie Alter hatten keine signifikante Bedeutung.
Ergebnisse und Diskussion
96
Tabelle 22: Varianzen für die zufälligen Effekte für das Auftreten der MPP
2
Effekt
Varianzen für die zufälligen Effekte (s )
Zwinger
0,000
Vater
0,003
Mutter
0,011
Rest
0,097
Gesamtvarianz
0,111
Tabelle 22 zeigt die Varianzen für die zufälligen Effekte des Zwingers, der Vater- und
Muttertiere, die Varianz für den Restfehler sowie die Gesamtvarianz. Der zufällige
Effekt des Zwingers erklärte keine Varianz.
Die männlichen Tiere zeigten eine signifikant höhere Häufigkeit von MPP als
weibliche Tiere (Tabelle 23).
Tabelle 23: LS-Mittelwerte und deren Standardfehler für die Häufigkeit von MPP
nach Geschlecht
Effekt
Geschlecht
**: p< 0,01
Klasse
LSM ± SE
männlich
15,51% ± 2,55
weiblich
9,24% ± 2,42
Signifikanz
der
Differenzen
**
Ergebnisse und Diskussion
97
Tabelle 24: LS-Mittelwerte und deren Standardfehler für die Häufigkeit von MPP
nach Geburtsjahrgangsklassen
Effekt
Klasse Geburtsjahre
LSM ± SE
Signifikanz der Differenz zu
1
2
3
1
< 1991
8,51% ± 4,77%
-
-
-
Geburts-
2
1991 – 1993
9,26% ± 3,19%
n.s.
-
-
jahr
3
1994 – 1996
17,53% ± 2,87%
n.s.
*
-
4
> 1996
14,22% ± 3,16%
n.s.
n.s.
n.s.
ns: p>0,05, *: p≤0,05
Bei den LS-Mittelwerten zwischen den einzelnen Geburtsjahren zeigte sich, dass die
meisten von MPP betroffenen Tiere aus den Geburtsjahren 1994 – 1996 stammten.
Die Tiere aus der ältesten Geburtsjahrgangsklasse wiesen die geringste Häufigkeit
von MPP auf. Daher ergab sich ein positiver Trend für die Frequenzen von MPP mit
dem Geburtsjahr der untersuchten Hunde.
4.2.2 Segregationsanalyse
Für die Segregationsanalyse der Häufigkeit von Membrana pupillaris persistens
(MPP) wurden die Pedigrees in tannenbaumähnlicher Struktur aufgebaut. Dabei
ergaben sich insgesamt 24 Familien mit 982 Tieren. Von diesen 982 Tieren lagen für
761 Tiere Augenuntersuchungsergebnisse vor, von denen 108 Tiere eine Membrana
pupillaris persistens zeigten. In diesen Pedigrees befanden sich mehrere InzuchtSchleifen. Aus diesem Grund wurden einige Tiere dupliziert und mit einer zweiten
Tiernummer in das Pedigree integriert. Damit umfassten die 24 Familien zusammen
mit den Pseudotieren insgesamt 1175 Tiere, von denen 918 Hunde untersucht
waren und 130 Hunde eine Membrana pupillaris persistens hatten. Das
Datenmaterial für die Segregationsanalyse wurde auf 18 Familien gekürzt, da
insgesamt sieben Familien nur aus drei bzw. vier Tieren bestanden, von denen,
außer bei dem betroffenen Tier, keine Augenuntersuchungsergebnise vorlagen. Die
kleinen Familien mussten separat behandelt werden, da durch die Einbindung in die
Ergebnisse und Diskussion
98
großen Pedigrees X-Strukturen entstehen würden oder sich die Tiere aufgrund ihrer
Abstammung nicht in die großen Pedigrees eingliedern ließen. Somit ergab sich für
die Segregationsanalyse ein Datenbestand von 1157 Tieren in 18 Familien mit 124
betroffenen Tieren (68 Rüden und 56 Hündinnen).
Die Familien bestanden aus vier bis maximal 294 Tieren. In den einzelnen Familien
befanden sich bis zu 48 betroffene Tiere. Die Familien umfassten drei bis maximal
sieben Generationen. Die Tiere stammen aus 57 Zwingern und lassen sich auf 93
Mutter- und 66 verschiedene Vatertiere zurückführen. Im Datenmaterial befanden
sich 34 betroffene Halb- und neun betroffene Vollgeschwister, mit 44 betroffenen
Tieren wurde weitergezüchtet (Tabelle 25).
Tabelle 25: Übersicht über die Struktur der Analysieren Pedigrees für das Merkmal
MPP
PedigreeNummer
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
Anzahl der
Anzahl der Tiere
Anzahl der
betroffenen Tiere untersuchten Tiere
im Pedigree
im Pedigree
(Rüden/Hündinnen)
insgesamt
294
279
200
71
103
26
28
11
5
28
47
15
14
9
9
7
7
4
48 (25/23)
29 (19/10)
17 (11/6)
6 (1/5)
3 (1/2)
4 (3/1)
3 (1/2)
3 (2/1)
2 (1/1)
1 (0/1)
1 (0/1)
1 (0/1)
1 (1/0)
1 (0/1)
1 (1/0)
1 (1/0)
1 (1/0)
1 (0/1)
274
260
131
55
65
20
12
8
3
26
16
11
10
6
6
3
4
2
Ergebnisse und Diskussion
99
Die Pedigrees der Familien mit von MPP betroffenen Tieren sind in den nachfolgenden Abbildungen 18 bis 27 dargestellt. Bei den großen Familien (Familien 1-3) wurde
der Übersicht halber nur ein Ausschnitt des Pedigrees dargestellt.
1043
MPP Familie 1
465
231
480
261
1059
411
412
267
967
538
233
496
429
435
402
434
481
609
1000
398
461
391
1071
702
216
769
770
454
771
727
384
590
505
483
437
327
1092
535
1121
428
658
612
506
514
515
516
523
524
584
585
586
1125
331
482
248
351
883
884
885
757
758
759
248
687
820
589
674
642
741
742
688
587
594
895
906
588
505
853
871
739
588
802
803
655
659
739
681
547
255
845
587
397
843
848
849
816
817
818
819
851
849
734
868
869
649
938
863
826
826
947
Abbildung 18: Pedigree für die Familie 1
MPP Familie 2
1146
29
955
25
231
255
216
168
261
103
139
1074
200
957
623
527
246
714
624
530
466
405
766
244
242
243
327
328
352
357
358
329
330
337
364
365
366
367
368
348
349
403
419
622
598
737
964
431
567
767
732
733
227
881
387
397
1092
547
509
292
339
343
383
382
572
458
459
603
604
605
558
559
667
668
690
360
440
441
442
443
479
510
566
509
423
474
548
486
1057
534
551
525
526
527
616
617
684
685
686
535
666
638
507
641
561
562
539
973
665
825
826
713
444
310
564
698
736
711
577
578
579
676
787
578
Abbildung 19: Pedigree für die Familie 2
Ergebnisse und Diskussion
100
MPP Familie 3
56
62
100
166
51
144
132
72
92
167
55
123
63
124
70
77
97
102
95
96
94
60
136
130
131
105
129
126
103
217
999
294
176
122
272
111
118
121
132
156
157
74
174
354
258
119
234
152
360
213
115
428
195
183
162
50
173
278
237
279
495
496
256
280
200
235
236
257
211
212
321
347
205
277
259
247
959
224
206
391
263
215
12
290
297
262
1091
298
296
292
285
239
297
712
347
324
625
626
627
393
369
396
370
479
553
Abbildung 20: Pedigree für die Familie 3
MPP Familie 4
Abbildung 21: Pedigree für die Familie 4
554
555
325
326
Ergebnisse und Diskussion
101
MPP Familie 5
1128
74
98
112
155
150
173
71
148
1127
110
145
146
147
115
138
57
134
986
135
113
1001
143
158
60
159
80
17
152
153
154
109
160
91
128
1012
233
161
117
169
170
184
106
175
142
231
163
208
959
436
346
219
182
177
176
183
314
315
190
520
381
380
428
125
189
188
187
186
185
528
529
214
173
250
251
252
253
231
209
309
310
311
210
372
373
374
375
376
254
289
385
386
775
776
510
705
Abbildung 22: Pedigree für die Familie 5
MPP Familie 6
Abbildung 23: Pedigree für die Familie 6
706
773
774
387
388
389
Ergebnisse und Diskussion
MPP Familie 7
Abbildung 24: Pedigree für die Familie 7
MPP Familie 10
Abbildung 25: Pedigree für die Familie 10
MPP Familie 11
Abbildung 26: Pedigree für die Familie 11
102
MPP Familie 16
MPP Familie 13
MPP Familie 8
MPP Familie 17
MPP Familie 14
MPP Familie 9
MPP Familie 18
MPP Familie 15
MPP Familie 12
Ergebnisse und Diskussion
103
Abbildung 27: Pedigree für die Familien 8 und 9 sowie 12-18
Ergebnisse und Diskussion
104
Mit diesem Datenbestand wurde eine Segregationsanalyse mit regressiven LogitModellen durchgeführt. Dabei wurden monogene, gemischt-monogen-polygene und
polygene Modelle sowie ein umweltbedingtes Modell (µ-Modell) gegen ein allgemeines Modell getestet.
Tabelle 26: Segregationsanalyse mit regressiven Logit-Modellen für die Prävalenz
von MPP (REGD)
Getestete
Hypothese
Familiäre
FG
Korrelation
-2 lnL
AIC
Differenz
der FG*
χ
p
2**
Allgemeines
Modell
7
14
701,51
-
-
-
-
µ-Modell
-
1
721,95
723,95
13
20,44
0,085
-
3
722,23
728,23
11
20,72
0,036
-
3
722,09
728,09
11
20,59
0,038
-
4
722,08
730,08
10
20,57
0,024
1
3
5
7
3
4
5
7
720,52
719,24
714,51
712,58
726,52
727,24
724,51
726,58
11
10
9
7
19,01
17,73
13
11,07
0,061
0,06
0,163
0,136
1
5
720,18
730,18
9
18,67
0,022
3
6
718,91
730,91
8
17,4
0,026
5
7
714,41
728,41
7
12,90
0,075
Mendel
dominant
Mendel
rezessiv
Mendel
willkürlich
polygenes
Modell
gemischtes
Modell mit
dominantem
Hauptgen
gemischtes
Modell mit
rezessivem
Hauptgen
gemischtes
Modell mit
willkürlichem
Hauptgen
7
9
712,5
730,5
5
10,99
0,052
1
5
720,23
730,23
9
18,73
0,028
3
6
718,96
730,96
8
17,45
0,026
5
7
713,77
727,77
7
12,26
0,092
7
9
711,88
729,88
5
10,37
0,066
1
6
720,21
732,21
8
18,70
0,017
3
7
718,94
732,94
7
17,43
0,015
5
8
713,76
729,76
6
12,25
0,057
7
10
711,87
731,87
4
10,36
0,035
Homogenität
zwischen
1
1
723,09
725,09
13
21,58
0,059
Generationen
FG: Freiheitsgrade, AIC: Informationskriterium nach Akaike; -2lnL: -2 log Likelihood, p: Signifikanz
* Differenz der FG d. Prüfmodells vom allg. Modell
** Differenz des –2 lnL des Prüfmodells vom allgemeinen Modell
Ergebnisse und Diskussion
105
Tabelle 26 zeigt die Ergebnisse der Segregationsanalyse mit dem Modul REGD für
die Häufigkeit von MPP. Das polygene Modell mit der familiären Korrelation vom Typ
5 und Typ 7 (willkürliche Elterneffekte sowie willkürliche Effekte für betroffene und
nicht betroffene Klassen) weichen nicht mehr signifikant (p > 0,05) vom allgemeinen
Modell ab. Auch die AIC-Werte für die polygenen Modelle sind am kleinsten, so dass
diese Modelle die vorliegenden Daten mit dem geringsten Parametersatz am besten
erklären. Die Mendel’schen Modelle sowie die gemischten Modelle mit dominantem,
rezessivem oder willkürlichen Hauptgeneffekt, jedoch mit Ausnahme der familiären
Korrelation vom Typ 5 für die polygene Komponente sowie das Modell mit
umweltbedingter Streuung, konnten dagegen abgelehnt werden (p<0,05).
Die Varianzanalyse zeigte, dass das Geschlecht einen signifikanten Einfluss auf das
Auftreten der MPP hat. Daher wurde eine weitere Segregationsanalyse durchgeführt,
bei der in den einzelnen Analysen das Geschlecht mitberücksichtigt wurde (Tabelle
27). Die Differenz zwischen den saturierten Modellen ohne und mit Einfluss des
2
Geschlechts war signifikant (χ = 11,56; Freiheitsgrade = 3, p = 0,0091). Bis auf das
gemischte Modell mit willkürlichem Hauptgeneffekt und der familiären Korrelation
vom Typ 1 und 3 waren alle getesteten Modelle nicht mehr signifikant verschieden
vom saturierten Modell. Den geringsten AIC-Wert wies das µ-Modell auf. Die
geringste –2 log Likelihood erreichte das gemischte Modell mit willkürlichem
Hauptgeneffekt und der familiären Korrelation vom Typ 7.
Ergebnisse und Diskussion
106
Tabelle 27: Segregationsanalyse mit regressiven Logit-Modellen für das Merkmal
MPP unter Berücksichtigung der Geschlechtsabhängigkeit (REGD)
Getestete
Hypothese
Familiäre
Korre- FG
lation
-2 lnL
AIC
Differenz
der FG*
χ
p
2**
Allgemeines
Modell
7
17
689,85
-
-
-
-
µ-Modell
-
2
709,17
713,17
15
19,32
0,1996
Mendel
dominant
Mendel
rezessiv
Mendel
willkürlich
-
5
708,43
718,43
12
18,58
0,0992
-
5
707,52
717,52
12
17,67
0,1261
-
7
706,98
720,98
10
17,13
0,0722
polygenes
Modell
1
3
5
7
4
5
6
8
708,25
706,79
703,25
701,73
716,25
716,79
715,25
717,73
13
12
11
9
18,4
16,94
13,4
11,88
0,1429
0,1519
0,2680
0,2202
1
7
706,62
720,62
10
16,77
0,0796
3
8
705,84
721,84
9
15,99
0,0671
5
9
702,24
720,24
8
12,39
0,1346
gemischtes
Modell mit
dominantem
Hauptgen
gemischtes
Modell mit
rezessivem
Hauptgen
gemischtes
Modell mit
willkürlichem
Hauptgen
7
11
700,76
722,76
6
10,91
0,0912
1
7
706,10
720,10
10
16,25
0,0927
3
8
705,30
721,30
9
15,45
0,0793
5
9
701,10
719,10
8
11,25
0,1879
7
11
699,49
721,49
6
9,64
0,1407
1
9
705,55
723,55
8
15,7
0,0469
3
10
704,77
724,77
7
15,92
0,0370
5
11
700,30
722,30
6
10,45
0,1069
7
13
698,73
724,73
4
8,88
0,0642
Homogenität
zwischen
1
2
710,31
714,31
15
20,46
0,1550
Generationen
FG: Freiheitsgrade, AIC: Informationskriterium nach Akaike; -2lnL: -2 log Likelihood, p: Signifikanz
* Differenz der FG d. Prüfmodells vom allg. Modell
** Differenz des –2 lnL des Prüfmodells vom allgemeinen Modell
Wie aus Tabelle 28 hervorgeht, ergibt ein Vergleich zwischen dem umweltbedingten
Modell (µ-Modell) und den Modellen für einen monogenen, einen polygenen Erbgang
und den gemischten Modellen mit dominantem, rezessivem oder willkürlichem
Hauptgeneffekt keine signifikanten Differenzen. Einzige Ausnahme bilden die
Ergebnisse und Diskussion
107
gemischten Modelle mit willkürlichem Hauptgeneffekt und der familiären Korrelation
vom Typ 1 und 3.
Tabelle 28: Vergleich zwischen dem Modell mit umweltbedingter Streuung und den
Mendel’schen Modellen sowie dem polygenen Modell und den
gemischten Modellen mit Hauptgeneffekt
Getestete
Hypothese
Familiäre
FG
Korrelation
µ-Modell
-2 lnL
Differenz
der FG*
χ
p
2
709,17
-
-
-
2**
Mendel
dominant
Mendel
rezessiv
Mendel
willkürlich
-
5
708,43
3
0,74
0,8638
-
5
707,52
3
1,65
0,6481
-
7
706,98
5
2,19
0,8223
polygenes
Modell
1
3
5
7
4
5
6
8
708,25
706,79
703,25
701,73
2
3
4
6
0,92
2,38
5,92
7,44
0,6313
0,4974
0,2052
0,2821
gemischtes
Modell mit
dominantem
Hauptgen
1
3
5
7
7
8
9
11
706,62
705,84
702,24
700,76
5
6
7
9
2,55
3,33
6,93
8,41
0,7690
0,7664
0,4362
0,4934
gemischtes
Modell mit
rezessivem
Hauptgen
1
7
706,10
5
3,07
0,6892
3
8
705,30
6
3,87
0,6943
5
9
701,10
7
8,07
0,3265
7
11
699,49
9
9,68
0,3770
1
9
705,55
7
3,62
0,8224
3
10
704,77
8
4,40
0,8194
5
11
700,30
9
8,87
0,4494
7
13
698,73
10
10,44
0,4028
FG: Freiheitsgrade, AIC: Informationskriterium nach Akaike; -2lnL: -2 log Likelihood, p: Signifikanz
* Differenz der FG d. Prüfmodells vom allg. Modell
** Differenz des –2 lnL des Prüfmodells vom allgemeinen Modell
gemischtes
Modell mit
willkürlichem
Hauptgen
Ergebnisse und Diskussion
108
In einem weiteren Test wurde geprüft, welche dieser Modellkomponenten zu der Modellanpassung am meisten beiträgt (Tabelle 29). Dazu wurde das polygene Modell
mit der familiären Korrelation für die willkürlichen Elterneffekte (Typ 5) mit den gemischten Modellen mit rezessivem bzw. dominantem Hauptgeneffekt verglichen.
Tabelle 29: Vergleich des polygenen Modells mit den Mendel’schen Modellen, den
polygenen Modellen und den gemischtem Modellen mit Hauptgeneffekt
Getestete
Hypothese
polygenes
Modell
Familiäre
FG
Korrelation
-2 lnL
Differenz
der FG*
χ
p
2**
5
6
703,25
-
-
-
Mendel
dominant
Mendel
rezessiv
Mendel
willkürlich
-
5
708,43
1
5,18
0,0229
-
5
707,52
1
4,27
0,0388
-
7
706,98
1
3,73
0,0534
polygenes
Modell
1
3
7
4
5
8
708,25
706,79
701,73
2
1
2
5,00
3,54
1,52
0,0821
0,0599
0,4677
gemischtes
Modell mit
dominantem
Hauptgen
1
3
5
7
7
8
9
11
706,62
705,84
702,24
700,76
1
2
3
5
3,37
2,59
1,01
2,49
0,0664
0,2739
0,7988
0,7780
gemischtes
Modell mit
rezessivem
Hauptgen
1
7
706,10
1
2,85
0,0914
3
8
705,30
2
2,05
0,3588
5
9
701,10
3
2,15
0,5419
7
11
699,49
5
3,76
0,5845
1
9
705,55
3
2,30
0,5125
3
10
704,77
4
1,52
0,8231
5
11
700,30
5
2,95
0,7077
7
13
698,73
7
4,52
0,7183
FG: Freiheitsgrade, AIC: Informationskriterium nach Akaike; -2lnL: -2 log Likelihood, p: Signifikanz
* Differenz der FG d. Prüfmodells vom allg. Modell
** Differenz des –2 lnL des Prüfmodells vom allgemeinen Modell
gemischtes
Modell mit
willkürlichem
Hauptgen
Ergebnisse und Diskussion
109
Der Vergleich (Tabelle 29) zeigte, dass die Mendel’schen und polygenen Modelle mit
der familiären Korrelation des Typs 1 und 3 signifikant weniger Streuung erklärten
als das polygene Modell mit der familiären Korrelation vom Typ 5. Die gemischten
Modelle bringen ebenfalls keine signifikant bessere Datenanpassung als das
polygene Modell vom Typ 5. Aufgrund des niedrigen AIC-Wertes des polygenen
Modelles mit der familiären Korrelation vom Typ 5 erklärt dieses die Streuung der
Daten mit weniger Parametern besser als alle anderen Modelle und eignet sich somit
als Erklärungshypothese für die Segregation von MPP in den analysierten
Pedigrees.
4.2.3 Diskussion
Bei der Analyse der vorliegenden Daten ergab sich eine hohe Häufigkeit für eine
MPP. Insgesamt waren 109 Tiere (60 Rüden, 49 Hündinnen) betroffen. Dies entspricht einem Prozentsatz von 12,84%. Auch in dem Eye-Disease-Report der ACVO
(1999) wird für den Tibet Terrier eine Prädisposition für die MPP angegeben. Jedoch
lag die Häufigkeit für MPP 1379 untersuchten Tieren mit 3,12% (43 Tiere) deutlich
niedriger als in der vorliegenden Untersuchung.
Von der Membrana pupillaris persistens (MPP) beim Hund wurde bereits Ende des
19. und Anfang des 20. Jahrhunderts berichtet. ÜBERREITER (1957) beschrieb
mehrere Fälle beim Cocker Spaniel, Boxer, Pudel, Bedlington-Terrier und bei zwei
französischen Bulldoggen. Durch die Entwicklung der Spaltlampe war es möglich,
das Auge am lebenden Tier mit einer sehr starken Vergrößerung zu untersuchen
und auch kleinste Veränderungen detailliert festzustellen. Jedoch war zu dem
Zeitpunkt der Untersuchung von ÜBERREITER (1957) die Rasse Tibet Terrier in
Europa noch sehr jung, so dass anzunehmen ist, dass es damals noch nicht viele
Tiere in Europa bzw. Deutschland gab. ROBERTS und BISTNER (1968) stellten ein
gehäuftes Auftreten der MPP bei Basenji in den USA fest.
In den Ergebnissen der Varianzanalyse zeigte sich ein signifikanter Einfluss des
Geschlechts auf das Auftreten von MPP beim Tibet Terrier. Da in dieser Arbeit nur
Hunde untersucht wurden, die zur Zucht eingesetzt werden sollten, sind in den
Ergebnisse und Diskussion
110
wenigsten Fällen komplette Würfe untersucht worden. Allerdings sind mehr Hündinnen als Rüden untersucht worden. Für die höhere Frequenz von MPP bei den Rüden
als bei den Hündinnen gibt es in der Literatur keine Hinweise.
In dieser Arbeit weisen die Ergebnisse der komplexen Segregationsanalyse deutlich
auf einen komplexen oder polygenen Vererbungsmodus hin. Ob wirklich ein polygener Erbgang mit einer sehr großen Anzahl von Genorten vorliegt, oder ob mehrere
Genorte für das Entstehen von MPP eine Rolle spielen, oder ob Mutationen in
verschiedenen Genen durch Gründertiere in die Population der Tibet Terrier
hineingetragen wurden und dort je nach Größe der verschiedenen Familien aufeinander treffen, kann nicht differenziert werden. Der sowohl von BISTNER et al. (1971)
und MASON (1976) bei den Basenjis als auch von VEITH (1970) und STRANDE et al.
(1988) beim Cocker Spaniel vermutete polygene Erbgang ist deshalb nur als eine
mögliche Hypothese für den Tibet Terrier anzusehen. Damit zeigte sich zum einen,
dass für das Auftreten der MPP beim Tibet Terrier ein genetischer Einfluss vorliegt,
zum anderen erscheint es sehr wahrscheinlich, dass beim Tibet Terrier, wie beim
Basenji oder Cocker Spaniel vermutet, ein komplexer Vererbungsmodus verantwortlich ist.
ROBERTS und BISTNER (1968) sind der Meinung, dass die MPP beim Basenji in den
USA als erblich anzusehen ist, jedoch ist nach ihren Angaben der Vererbungsmodus
nicht bestimmbar. Sie vermuteten, dass auf Grund der Häufigkeit des Auftretens ein
autosomaler, geschlechtsunabhängiger Erbgang mit variabler Expression naheliegt.
Dieses konnte in dieser Arbeit nicht bestätigt werden. Ein Jahr später berichteten
BARNETT und KNIGHT (1969) in einer Studie über das Auftreten der MPP in der
Basenji-Population in Großbritannien und vermuteten beim Basenji, ähnlich wie beim
Menschen, einen monogenen, autosomal dominanten Erbgang mit großer Varianz in
der Expressivität und unvollständiger Penetranz. In weiteren Untersuchungen griffen
BISTNER et al. (1971) auf Testkreuzungen zurück und resümierten, dass anhand
dieser Untersuchung kein monogener Erbgang wahrscheinlich ist. Eher ist ein
polygener Erbgang mit unvollständiger Penetranz anzunehmen.
Betrachtet man die vorliegenden Pedigrees, zeigt sich, dass auch in diesem Untersuchungsmaterial kein monogener Erbgang anzunehmen ist, was dann auch durch
die Segregationsanalyse bestätigt wurde. MASON (1976) beschrieb einen polygenen
Ergebnisse und Diskussion
111
Erbgang der MPP bei den Basenjis in Australien, während VEITH (1970) und
STRANDE et al. (1988) unabhängig voneinander einen polygenen Vererbungsmodus
für das Auftreten der MPP beim Cocker Spaniel in Norwegen und den USA vermuteten.
In fünf Fällen war die MPP mit einer Katarakt gemeinsam aufgetreten. In der Literatur wird häufig beschrieben, dass es bedingt durch MPP-Reste, die von der Iris zur
Linse ziehen, zu stationären Eintrübungen der Linse kommt. Diese werden als
sekundäre Katarakte bezeichnet (BARNETT 1979, 1988, W HITLEY u. GILGER 1999,
NAFSTRÖM et al. 2001). Da im Untersuchungsmaterial keine weitere Differenzierung
getroffen wurde, kann keine Aussage darüber gemacht werden, ob die mit der MPP
verbundenen Katarakte als sekundäre Katarakte gelten, oder ob sie unabhängig von
der MPP entstanden sind.
Ergebnisse und Diskussion
4.3
112
Linsenluxation
4.3.1 Systematische Effekte
Für das Auftreten der Linsenluxation beim Tibet Terrier wurde mittels Varianzanalyse
(Modell 1) zunächst getestet, ob systematische Effekte eine signifikante Bedeutung
für das Auftreten der Linsenluxation haben. Die Ergebnisse sind in den Tabellen 30
und 31 dargestellt.
Tabelle 30: Varianzanalyse für das Auftreten von Linsenluxation bei den Probanden
Variationsursachen
FG
F-Wert
p
Geschlecht
1
0,52
0,471
Inzuchtkoeffizient
2
5,39
0,005
Geburtsjahr
3
0,59
0,623
3
1,31
0,270
Wurfgröße
2
0,18
0,840
Untersucherklasse
3
6,05
0,0005
- linear
1
2,99
0,085
- quadratisch
1
1,41
0,238
Prozent untersuchter Tiere
pro Wurf
Alter bei Erstuntersuchung
FG: Freiheitsgrade
In
diesem
Modell
zeigte
der
Effekt
der
Untersucherklasse
und
des
Inzuchtkoeffizienten eine signifikante Bedeutung. Die weiteren Faktoren wie Geschlecht, Geburtsjahr, Prozent untersuchter Tiere pro Wurf, Wurfgröße und Alter
(linear und quadratisch) hatten dagegen keine signifikante Bedeutung.
Ergebnisse und Diskussion
113
Tabelle 31: Varianzen für die zufälligen Effekte für das Auftreten der Linsenluxation
2
Effekt
Varianzen für die zufälligen Effekte (s )
Zwinger
0
Vater
0,0046
Mutter
0,0004
Rest
0,0090
Gesamtvarianz
0,0134
Tabelle 31 zeigt die Varianzen der zufälligen Effekte des Zwingers, der Vater- und
Muttertiere, die Restvarianz sowie die Gesamtvarianz. Der zufällige Effekt des
Zwingers erklärte keine Varianz.
Tabelle 32: LS-Mittelwerte und Standardfehler
koeffizienten bei der Linsenluxation
Effekt
Inzuchtkoeffizient
Inzuchtkoeffizient Klasse
für
den
LSM ± SE
Effekt
des
Inzucht-
Klasse
0
1
0
0
1,14 ± 0,803
-
-
>0
1
1,98 ± 1,361
n.s.
-
unbekannt
9
6,38 ± 1,599
**
**
n.s: p>0,05 **:p≤0,01
Beim Inzuchtkoeffizient zeigte sich, dass Tiere mit unbekanntem Inzuchtkoeffizienten
die signifikant (p<0,01) höchste Prävalenz von Linsenluxation hatten (Tabelle 32).
Die Unterschiede zwischen Tieren ohne Inzucht (Klasse 0) und mit Inzucht (Klasse1)
waren dagegen nicht signifikant verschieden.
Ergebnisse und Diskussion
114
Tabelle 33: LS-Mittelwerte und deren Standardfehler
Untersucherklasse bei der Linsenluxation
Effekt
Klasse
für
den
Effekt
der
Signifikanz der
Anzahl der
Untersuchungen
LSM ± SE
Differenz zu
1
2
3
1
1-20
6,388 ± 1,177
-
-
-
Untersucher-
2
21-50
1,793 ± 1,199
**
-
-
klasse
3
21-100
2,110 ± 1,220
*
n.s.
-
4
>100
2,359 ± 0,938
**
n.s.
n.s.
ns: p>0,05; *: p≤0,05; **:p≤0,01
Tierärzte mit einer geringen Anzahl von ophthalmologischen Untersuchungen
registrierten eine signifikant höhere Frequenz von Linsenluxation. Zwischen den
anderen Untersucherklassen waren die Unterschiede in der Häufikeit von
dokumentierten Linsenluxation-Befunden nicht signifikant (Tabelle 33).
4.3.2 Segregationsanalyse
Für die Segregationsanalyse der Häufigkeit der Linsenluxation mit elf betroffenen
Tieren
(fünf
Rüden
und
sechs
Hündinnen)
wurden
die
Pedigrees
in
tannenbaumähnlicher Struktur aufgebaut. Das Datenmaterial ergab für die
Linsenluxation 388 Tiere in drei Familien. Die Familien umfassen 20 (Familie 3) bis
269 Tiere (Familie 1) mit zwei bis fünf betroffenen Tieren in bis zu acht
Generationen. Die Tiere kamen aus neun verschiedenen Zwingern und stammen
von neun verschiedenen Müttern und sechs verschiedenen Vätern ab. Da beim Tibet
Terrier bereits gegen das Auftreten der Linsenluxation selektiert wird, ist mit keinem
der betroffenen Tiere weitergezüchtet worden. In einem Fall waren Vollgeschwister
betroffen (Familie 1), in drei Fällen Halbgeschwister (Familie 1 und 2) (Tabelle 34).
Ergebnisse und Diskussion
115
Tabelle 34: Übersicht über die Struktur der analysierten Pedigrees für das Merkmal
Linsenluxation
Anzahl der Tiere
Pedigree-
im Pedigree
Nummer
Anzahl der
Anzahl der
betroffenen Tiere untersuchten Tiere
insgesamt
(Rüde/Hündin)
im Pedigree
1
99
5 (1/4)
69
2
269
4 (2/2)
217
3
20
2 (2/0)
11
Die Pedigrees sind in den nachfolgenden Abbildungen 28 bis 30 dargestellt.
858
Linsenluxation Familie 1
12
56
41
44
40
78
22
226
2
227
245
240
4
247
195
250
388
91
245
106
37
76
83
82
81
178
172
252
126
844
135
447
150
190
95
192
411
158
878
649
387
251
291
62
142
5
473
305
51
424
242
243
331
332
333
334
335
336
239
533
534
535
437
296
347
583
290
523
193
315
316
379
380
381
382
363
249
544
460
390
548
480
481
482
591
775
Abbildung 28: Pedigree der Familie 1
582
663
664
665
666
513
514
515
Ergebnisse und Diskussion
116
Linsenluxation Familie 2
897
28
29
65
109
118
119
120
79
58
116
102
114
348
94
833
896
73
137
81
138
80
141
100
40
101
111
112
77
113
104
43
89
839
842
121
194
283
6
179
70
269
129
366
367
292
398
399
138
268
48
124
187
160
156
149
142
143
148
151
152
153
154
155
140
228
199
200
201
161
253
254
255
192
158
139
1
317
214
244
234
235
233
216
173
174
210
211
212
213
183
308
309
159
368
369
384
224
318
319
320
321
123
92
164
163
339
340
345
346
306
195
177
223
276
277
342
278
215
371
341
322
523
325
307
310
311
312
313
314
215
360
293
819
601
327
361
337
326
615
396
645
606
607
411
507
687
473
474
475
653
437
450
451
452
524
688
525
Abbildung 29: Pedigree der Familie 2
Linsenluxation Familie 3
Abbildung 30: Pedigree der Familie 3
Die Ergebnisse der Segregationsanalyse mit Berücksichtigung des Untersuchungsund Manifestationsalters (REGTL) sind in Tabelle 35 dargestellt. Der Inzuchtkoeffizient und der Untersuchereffekt wurden zunächst nicht als Kovariable in der
Analyse berücksichtigt.
Ergebnisse und Diskussion
117
Tabelle 35: Segregationsanalyse mit regressiven Logit-Modellen für die Häufigkeit
der Linsenluxation beim Tibet Terrier unter Berücksichtigung des
Manifestationsalters (REGTL)
Getestete
Hypothese
Familiäre
KorreFG
lation
-2 lnL
AIC
Differenz
der FG*
χ
p
2**
Allgemeines
Modell
1
14
84,92
-
-
-
-
µ-Modell
-
5
102,35
112,35
9
17,43
0,0424
-
7
109,55
123,55
7
24,63
0,0009
-
7
92,64
106,64
7
7,72
0,358
-
8
92,64
108,64
6
7,72
0,2594
1
3
5
7
8
9
94,86
94,75
94,86
108,86
110,75
112,86
7
6
5
9,94
9,83
9,94
0,1919
0,1318
0,0769
Mendel
dominant
Mendel
rezessiv
Mendel
willkürlich
polygenes
Modell
gemischtes
1
9
90,78
108,78
5
5,86
0,3199
Modell mit
3
10
90,76
110,76
4
5,84
0,2111
dominantem
5
11
90,78
112,78
3
5,86
0,1185
Hauptgen
gemischtes
1
9
82,78
100,78
5
2,14
0,8302
Modell mit
3
10
82,5
102,5
4
2,42
0,6586
rezessiven
5
11
82,78
104,78
3
2,14
0,5448
Hauptgen
gemischtes
1
10
82,89
102,89
4
2,03
0,7308
Modell mit
3
11
82,5
104,5
3
2,42
0,4895
willkürlichem
5
12
82,79
106,79
2
2,13
0,3446
Hauptgen
Homogenität
zwischen
5
102,27
112,27
9
17,35
0,0436
Generationen
FG: Freiheitsgrade, AIC: Informationskriterium nach Akaike; -2lnL: -2 log Likelihood, p: Signifikanz
* Differenz der FG d. Prüfmodells vom allg. Modell
** Differenz des –2 lnL des Prüfmodells vom allgemeinen Modell
Die gemischten Modelle mit rezessivem oder willkürlichem Hauptgeneffekt und der
familiären Korrelation vom Typ 3 erreichten den geringsten Wert für die –2 log
Likelihood und sind somit als wahrscheinliche Hypothesen anzunehmen. Der AICWert ist beim gemischten Modell mit rezessivem Hauptgeneffekt und der familiären
Korrelation vom Typ 1 am niedrigsten. Jedoch sind auch die übrigen gemischten
Modelle nicht abzulehnen. Ebenso weichen auch die polygenen Modelle und die
Modelle für einen autosomal monogenen Erbgang mit rezessivem oder willkürlichem
Geneffekt nicht signifikant vom allgemeinen Modell ab. Jedoch ist der AIC-Wert bei
all
diesen
Modellen
höher
als
beim
gemischten
Modell
mit
rezessivem
Ergebnisse und Diskussion
118
Hauptgeneffekt und der familiären Korrelation vom Typ 1. Das umweltbedingte
Modell und das Modell für einen autosomal monogenen dominanten Erbgang
unterscheiden sich signifikant (p < 0,05) vom allgemeinen Modell und sind somit
abzulehnen.
Wird in der Segregationsanalyse der Effekt der Untersucherklasse als Kovariable
berücksichtigt (Tabelle 36), sind der Mendel’sche Erbgang mit dominanter
Genwirkung, die gemischten Modelle mit dominantem Hauptgen, das Modell für die
Homogenität zwischen den Generationen und das polygene Modelle mit der
familiären Korrelation vom Typ 5 abzulehnen. Das µ-Modell einschließlich des
Effektes der Untersucherklasse liegt knapp über der Signifikanzgrenze von 5%. Der
Effekt der Untersucherklasse führte zu einer signifikant verbesserten Erklärung der
2
Datenstreuung, wie der Vergleich der saturierten Modelle zeigte (χ = 26,65;
Freiheitsgrade = 4, p < 0,001). Das gemischte Modell mit rezessivem Hauptgeneffekt
und der familiären Korrelation vom Typ 1 erreichte den geringsten AIC-Wert und
erklärt somit die Daten mit der geringsten Anzahl an Schätzparametern am besten.
Ergebnisse und Diskussion
119
Tabelle 36: Segregationsanalyse mit regressiven Logit-Modellen für die Prävalenz
von Linsenluxation unter Berücksichtigung des Manifestationsalters
(REGTL) und dem Untersuchereffekt als Kovariable
Getestete
Hypothese
Familiäre
KorreFG
lation
-2 lnL
AIC
Differenz
der FG*
χ
p
2**
Allgemeines
Modell
1
18
58,27
-
-
-
-
µ-Modell
-
9
74,49
92,49
9
16,22
0,063
-
11
74,97
96,97
7
16,69
0,019
-
11
67,48
89,48
7
9,20
0,239
-
12
67,48
91,48
6
9,20
0,163
1
3
5
11
12
13
69,79
67,98
69,79
91,79
91,98
95,79
7
6
5
11,51
9,70
11,51
0,118
0,138
0,042
Mendel
dominant
Mendel
rezessiv
Mendel
willkürlich
polygenes
Modell
gemischtes
1
13
70,59
96,59
5
12,31
0,031
Modell mit
3
14
69,12
97,12
4
10,85
0,029
dominantem
5
15
70,59
100,59
3
12,31
0,006
Hauptgen
gemischtes
1
13
61,59
87,59
5
3,32
0,651
Modell mit
3
14
61,58
89,58
4
3,31
0,508
rezessiven
5
15
61,59
91,59
3
3,32
0,346
Hauptgen
gemischtes
1
14
61,59
89,59
4
3,32
0,506
Modell mit
3
15
61,58
91,58
3
3,31
0,347
willkürlichem
5
16
61,59
93,59
2
3,32
0,191
Hauptgen
Homogenität
zwischen
9
75,18
93,18
9
16,90
0,050
Generationen
FG: Freiheitsgrade, AIC: Informationskriterium nach Akaike; -2lnL: -2 log Likelihood, p: Signifikanz
* Differenz der FG d. Prüfmodells vom allg. Modell
** Differenz des –2 lnL des Prüfmodells vom allgemeinen Modell
Um die Modelle weiter voneinander abzugrenzen, wurden sie gegen das Modell mit
der umweltbedingten Streuung (µ-Modell) getestet. Die Ergebnisse sind in der
Tabelle 36 dargestellt.
Ergebnisse und Diskussion
120
Tabelle 37: Vergleich des umweltbedingten Modells (µ-Modell) gegen die
Mendel’schen, die polygenen und die gemischten Modelle mit
Hauptgeneffekt
Getestete
Hypothese
Ergebnisse ohne
Ergebnisse mit
Familiäre Berücksichtigung der Kovariablen Berücksichtigung der Kovariablen
KorreDifferenz
Differenz
2**
2**
lation
p
p
χ
χ
der FG*
der FG*
µ-Modell
-
-
-
-
-
-
-
Mendel
dominant
1
2
7,20
0,0273
2
0,48
0,7866
Mendel
rezessiv
1
2
9,71
0,0078
2
7,01
0,0301
Mendel
willkürlich
1
3
9,71
0,0212
3
7,01
0,0716
1
4
11,57
0,0209
4
3,90
0,4197
3
5
11,59
0,0409
5
5,37
0,3724
5
6
11,59
0,0723
6
6,90
0,6902
1
4
19,57
0,0006
4
12,90
0,0118
3
5
19,85
0,0013
5
12,91
0,0242
5
6
19,57
0,0033
6
12,90
0,0447
1
5
19,46
0,0016
5
12,90
0,0243
3
6
19,85
0,0029
6
12,91
0,0445
5
7
19,56
0,0066
7
12,90
0,0746
1
3
2
3
7,49
7,60
0,0237
0,0551
2
3
4,70
6,51
0,0954
0,0893
gemischtes
Modell mit
dominantem
Hauptgen
gemischtes
Modell mit
rezessiven
Hauptgen
gemischtes
Modell mit
willkürlichem
Hauptgen
polygenes
Modell
5
4
7,49
0,1122
4
4,70
0,3195
FG: Freiheitsgrade, AIC: Informationskriterium nach Akaike; -2lnL: -2 log Likelihood, p: Signifikanz
* Differenz der FG d. Prüfmodells vom allg. Modell
** Differenz des –2 lnL des Prüfmodells vom allgemeinen Modell
Bei dem Vergleich des µ-Modells mit den monogenen, polygenen und gemischtmonogen-polygenen Modellen ohne Berücksichtigung der Kovariablen für den
Untersuchereffekt unterschieden sich die getesteten Modelle signifikant vom
umweltbedingten Modell. Lediglich das polygene Modell mit der familiären
Korrelation vom Typ 5 und das gemischte Modell mit dominantem Hauptgeneffekt
und der familiären Korrelation vom Typ 5 unterschieden sich nicht signifikant vom µModell. Unter Berücksichtigung der Kovariablen ergab der Vergleich zum
umweltbedingten Modell, dass sich die gemischten Modelle mit rezessivem und
willkürlichem Hauptgeneffekt sowie das Mendel’sche Modell mit rezessivem Erbgang
Ergebnisse und Diskussion
121
signifikant vom umweltbedingten Modell unterschieden. Die Mendel’schen Modelle
mit dominanter oder willkürlicher Genwirkung und die gemischt monogen-polygenen
Modelle für das dominante Hauptgen und die polygenen Modelle zeigten dagegen
keine signifikanten Unterschiede zum µ-Modell.
Tabelle 38: Vergleich des gemischten Modells mit rezessivem Hauptgeneffekt gegen
die Mendel’schen Modelle, die gemischten Modelle mit dominantem und
willkürlichem Hauptgeneffekt und das polygene Modell
Getestete
Hypothese
Ergebnisse ohne
Berücksichtigung der
Familiäre
Kovariablen
Korrelation
Differenz
2**
p
χ
der FG*
Ergebnisse mit
Berücksichtigung der
Kovariablen
Differenz
2**
p
χ
der FG*
gemischtes
Modell mit
rezessiven
Hauptgen
1
-
-
-
-
-
-
Mendel
dominant
1
2
26,77
<0,001
2
13,38
0,0012
Mendel
rezessiv
1
2
9,85
0,0073
2
5,89
0,0526
Mendel
willkürlich
1
1
9,85
0,0017
1
5,89
0,0152
gemischtes
Modell mit
dominantem
Hauptgen
gemischtes
Modell mit
rezessivem
Hauptgen
gemischtes
Modell mit
willkürlichem
Hauptgen
polygenes
Modell
1
0
8,0
-
0
9
-
3
1
7,98
0,0047
1
7,53
0,0061
5
2
78,0
0,0183
2
9
0,0111
3
1
0,29
0,5921
1
0,01
0,9203
5
2
0
1
2
0
1
1
1
0,11
0,7426
1
0
1
3
2
0,29
0,8663
2
0,01
0,9950
5
3
0,01
0,9999
3
0
1
1
2
12,08
0,0024
2
8,20
0,0166
3
1
11,97
0,0005
1
6,39
0,0115
5
0
12,08
0
8,20
FG: Freiheitsgrade, AIC: Informationskriterium nach Akaike; -2lnL: -2 log Likelihood, p: Signifikanz
* Differenz der FG d. Prüfmodells vom allg. Modell
** Differenz des –2 lnL des Prüfmodells vom allgemeinen Modell
Das gemischte Modell mit rezessivem Hauptgeneffekt und der familiären Korrelation
vom Typ 1 erklärte signifikant mehr Varianz in den Daten als die Mendel’schen
Modelle (Tabelle 38), so dass diese Modelle gegenüber dem gemischten Modell
Ergebnisse und Diskussion
122
abzulehnen sind. Ebenso waren die gemischten Modelle mit dominantem
Hauptgeneffekt abzulehnen. Das gemischte Modell mit willkürlichem Hauptgeneffekt
unterschied sich nicht signifikant vom gemischten Modell mit rezessivem
Hauptgeneffekt. Jedoch zeigte das gemischte Modell mit rezessivem Hauptgeneffekt
den kleineren AIC-Wert und stellt somit die beste Erklärungshypothese mit der
geringsten Anzahl von Schätzparametern für den Erbgang der Linsenluxation dar.
4.3.3 Diskussion
Die Linsenluxation ist beim Tibet Terrier schon seit längerem als erbliche Augenerkrankung bekannt. Aus diesem Grund wurde auch für dieses Merkmal mit Hilfe der
Varianzkomponentenschätzung und einer komplexen Segregationsanalyse versucht,
den Vererbungsmodus anhand des vorliegenden Materials zu analysieren. Im Gesamtdatenbestand von 849 Probanden befanden sich elf Tiere (fünf Rüden und
sechs Hündinnen), bei denen eine Linsenluxation nachgewiesen werden konnte.
Damit waren insgesamt 1,29% der Tiere von dieser Augenerkrankung betroffen. Dieser niedrige Anteil an betroffenen Tieren resultiert aus der Tatsache, dass der Klub
für Tibetische Hunderassen e.V. (KTR) schon seit Ende der 70er Jahre empfiehlt,
betroffene Tiere mit Linsenluxation von der Zucht auszuschließen. Seit 1987 sind
offiziell bekannte Genträger von der Zucht ausgeschlossen. Als Defektallelträger
werden betroffene Tiere sowie deren Eltern und eventuelle Nachfahren betrachtet.
Auch mit diesen elf Tieren wurden nicht weitergezüchtet. Der Einfluss der bisherigen
züchterischen Maßnahmen ist auch anhand der dargestellten Pedigrees ersichtlich,
da sich in den großen Familien nur wenige betroffene Tiere befinden und mit diesen
nicht weitergezüchtet wurde.
Anhand des vorliegenden Datenmaterials konnte mittels der Segregationsanalyse
ein gemischt-monogen-polygener Erbgang mit rezessivem Hauptgeneffekt als
wahrscheinlich ermittelt werden. Viele Autoren berichten von einem gehäuften
Auftreten der Linsenluxation, vor allem bei Terrier-Rassen, vor allem bei Fox-,
Sealyham- und Jack-Russel-Terriern (MAGRANE 1977, CURTIS und BARNETT 1980,
CURTIS et al. 1983a, 1983b, MARTIN 1995, ACVO 1999) und beim Border-Collie
Ergebnisse und Diskussion
123
(FOSTER 1996), aber auch beim Tibet Terrier (BARNETT und CURTIS 1978, W ILLIS et
al. 1979). Während einige Autoren einen monogen autosomal dominanten Erbgang
annehmen (KNIGHT 1957, BARNETT 1976), sind BARNETT und CURTIS (1978) der
Meinung, dass die Linsenluxation beim Tibet Terrier auf einen monogen autosomal
rezessiven Erbgang zurückzuführen sei. Im Gegensatz zu dieser Arbeit wurden in
der Regel Testkreuzungen durchgeführt und an Hand der Häufigkeiten des
Auftretens von Linsenluxation auf den Erbgang geschlossen.
In einer Studie von W ILLIS et al. (1979) wurden die Untersuchungsergebnisse und
Pedigree-Informationen von 20 betroffenen Tibet Terriern aus Großbritannien und
weiteren sieben betroffenen Hunden aus Schweden, deren Pedigree sich auf britische Herkunft zurückführen lässt, mit einfachen Segregationsanalysen untersucht.
Unter Annahme eines monogen autosomal rezessiven Erbganges ergab die
Aufspaltung der Pedigrees für homozygot betroffene Tiere eine Häufigkeit von
15,2%, was unter dem Erwartungswert von 25% lag. Der Inzuchtkoeffizient lag für
die betroffenen Tiere im Durchschnitt bei 14,4% und somit relativ hoch im Vergleich
zu den anderen Erkrankungen. Alle diese Pedigrees konnten auf drei Gründertiere,
eine Hündin und zwei Rüden zurückgeführt werden. Einer der Rüden wurde auf
Grund seines äußeren Erscheinungsbildes in das Zuchtbuch des Britisch Kennel
Clubs aufgenommen. Die Abstammungsdaten waren unbekannt. W ILLIS et al. (1979)
vermuteten daher, dass es beim Tibet Terrier zu einer Einkreuzung anderer Rassen,
eventuell auch Terrier-Rassen gekommen ist. CURTIS et al. (1983b) vermuteten
gleiches für das Auftreten der Linsenluxation beim Zwerg-Bullterrier, während
FOSTER et al. (1986) beim Border Collie ebenfalls von Terrier-Einkreuzungen
berichteten. Das pathologische Erscheinungsbild und das Ausbruchsalter der
Linsenluxation ähnelt nach den Angaben beider Autoren dem des Tibet Terriers. Die
vorliegenden Pedigrees wurden jedoch nicht so weit zurückverfolgt, dass hier eine
Aussage über entsprechende Einkreuzungen von Terriern getroffen werden konnte.
Für das Auftreten der Linsenluxation beim Tibet Terrier sind W ILLIS et al. (1979) der
Meinung, dass ein monogen autosomal rezessiver Erbgang am wahrscheinlichsten
ist. Sie beschreiben auch, dass mit Hilfe von Testkreuzungen diese Annahme bestätigt werden könnte, die Problematik bestünde allerdings darin, dass auf Grund des
hohen Manifestationsalters dieser Test sich über viele Jahre hinziehen würden. Des
Ergebnisse und Diskussion
124
weiteren ließe sich der laut W ILLLIS et al. (1979) der als wahrscheinlich angenommene autosomal rezessive Erbgang der Linsenluxation beim Tibet Terrier nicht auf
andere Hunderassen übertragen, zumal andere Autoren ((MAGRANE 1977, BARNETT
1976, CURTIS und BARNETT 1980, CURTIS et al. 1983a, 1983b) beim Fox-, Sealyhamund Jack Russel-Terrier von einem dominanten Vererbungsmodus sprechen.
Vergleicht man die Studie von W ILLIS et al. (1979) mit den Ergebnissen der
vorliegenden Arbeit, so zeigt sich, dass ein gemischt-polygen-monogener Erbgang
mit rezessivem Hauptgeneffekt am wahrscheinlichsten ist.
An Hand der Ergebnisse der Varianzanalyse scheint zunächst der Inzuchtkoeffizient
einen signifikanten Einfluss zu besitzen. Jedoch lies sich der Inzuchtkoeffizient nicht
für alle Tiere im Gesamtdatenbestand ermitteln, da viele Tiere aus der
Gründungszeit des KTR-Zuchtbuches stammten oder es sich um Importtiere
handelte. Bei genauerer Betrachtung der LS-Mittelwerte erwies sich die Klasse mit
unbekanntem Inzuchtkoeffizienten als signifikant. Somit konnte hier keine Aussage
über den Einfluss des Inzuchtkoeffizienten gemacht werden. Der Inzuchtkoeffizient
wurde deshalb in den Segregationsanalysen nicht berücksichtigt. Willis et al. (1979)
gaben in ihrem Datenmaterial einen durchschnittlichen Inzuchtkoeffizienten von
14,4%
an,
während
in
der
vorliegenden
Arbeit
der
durchschnittliche
Inzuchtkoeffizient bei 1,29% lag. Bei rezessiven Erbgängen ist der Inzuchtkoeffizient
dahingehend von Bedeutung, dass, bedingt durch die Inzucht, die Genfrequenz des
mutierten Allels bei der Verwendung von Genträgern bei der Zucht erhöht wird.
Mit dem Effekt des Untersuchers, der sich in der Varianzanalyse als signifikant für
das Merkmal der Linsenluxation erwies, sollte der Einfluss der einzelnen Tierärzte
des Dortmunder Kreises e.V. (DOK) und die damit verbundene Qualifikation der
untersuchenden Tierärzte auf das Untersuchungsergebnis berücksichtigt werden.
Der überwiegende Teil der Probanden wurde von den Tierärzten mit nur einer bis 20
Augenuntersuchungen untersucht. Dieser Effekt zeigte dann auch eine deutliche
Signifikanz bei der Ermittlung der LS-Mittelwerte. Nur sieben dieser Untersuchungen
stammen aus der Zeit vor der Gründung des DOK (12.10.1995) und vor der
Bestimmung des KTR, dass nur DOK-Tierärzte Augenuntersuchungen zur
Zuchtzulassung durchführen dürfen. Daraus ist ersichtlich, dass die Qualifikation der
Ergebnisse und Diskussion
125
Tierärzte durchaus einen Einfluss auf die Diagnosesicherheit bei den einzelnen
Befunden hat und trotz DOK große Unterschiede zwischen den einzelnen
Untersuchern bestehen. Die Qualifikation der Tierärzte durch den DOK und die
Festlegung in der Satzung des KTR, dass die Augenuntersuchungen zur
Zuchtzulassung nur durch DOK-Mitglieder zu erfolgen hat, trägt somit zur Qualitätssicherung und sicheren Diagnostik der erblich bedingten Augenerkrankungen bei.
Dieser Effekt wurde als Kovariable für die Segregationsanalyse berücksichtigt. Es
zeigte sich in der Segregationsanalyse mit der entsprechenden Kovariable, dass
dieser Effekt zu einer besseren Erklärung der Daten beitrug.
Das Alter der Tiere bei der Feststellung der Linsenluxation im vorliegenden
Datenmaterial lag im Durchschnitt bei etwa 5,91 Jahren, wobei das jüngste Tier 2,74
Jahre und das älteste Tier 8,24 Jahre alt war. In Übereinstimmung dazu gibt
BARNETT (1976) an, dass die Linsenluxation in den meisten Fällen in einem Alter
zwischen vier und acht Jahren auftritt und dieses sich in allen Terrier Rassen ähnlich
zeigt.
Anhand der Segregationsanalysen und der Pedigrees ist erkennbar, dass ein
gemischt monogener-polygener Vererbungsmodus mit rezessivem Hauptgeneffekt
am wahrscheinlichsten ist. Bedingt durch die Häufigkeit des Auftretens der
Linsenluxation
im
Datenmaterial
ist
ersichtlich,
Zuchtbestimmungen des KTR erfolgreich waren.
dass
die
bisherigen
Ergebnisse und Diskussion
4.4
126
Katarakt
4.4.1 Varianzanalyse
Für das Auftreten der Katarakt wurde mittels einer Varianzanalyse getestet, ob
systematische Effekte einen signifikanten Einfluss auf das Auftreten der Katarakt
beim Tibet Terrier haben. Dabei wurde keine Differenzierung hinsichtlich
unterschiedlicher Kataraktformen getroffen. Die Ergebnisse für die getesteten
Effekte sind in den Tabellen 39 und 40 dargestellt.
Tabelle 39: Varianzanalyse für das Auftreten der Katarakt bei den Probanden
Variationsursachen
FG
F-Wert
p
Geschlecht
1
0,32
0,5728
Inzuchtkoeffizient
2
1,27
0,2814
Geburtsjahr
3
1,69
0,1696
3
1,03
0,3783
Wurfgröße
2
2,13
0,1201
Untersucherklasse
3
1,43
0,2353
- linear
1
1,0
0,3192
- quadratisch
1
2,45
0,1186
Prozent untersuchter Tiere
pro Wurf
Alter bei Erstuntersuchung
FG: Freiheitsgrade
Die Faktoren Geschlecht, Inzuchtkoeffizient, Geburtsjahr, Prozent untersuchter Tiere
pro Wurf, Wurfgröße, Untersucher und das Alter bei Erstuntersuchung (linear und
quadratisch) hatten keine signifikante Bedeutung (p>0,05) für das Auftreten der
Katarakt beim Tibet Terrier.
Ergebnisse und Diskussion
127
Tabelle 40: Varianzen für die zufälligen Effekte für das Auftreten der Katarakt
2
Effekt
Varianzen für die zufälligen Effekte (s )
Zwinger
0,0005
Vater
0,0002
Mutter
0,0012
Rest
0,0416
Gesamtstreuung
0,0435
Die Tabelle 40 zeigt die Varianzen der zufälligen Effekte des Zwingers, der Vaterund Muttertiere, die Varianz für den Rest sowie die Gesamtvarianz.
4.4.2 Segregationsanalyse
Im Datenmaterial waren insgesamt 40 Tiere (17 Rüden und 23 Hündinnen) von der
Katarakt betroffen. Für diese Tiere wurden Pedigrees in tannenbaumähnlicher
Struktur aufgebaut. Somit flossen in diese Pedigrees die Daten von insgesamt 940
Tieren ein. Davon waren 741 Tiere untersucht und von diesen zeigten 39 Tiere eine
Katarakt. Von einem ophthalmologisch untersuchten und betroffenen Tier waren die
Abstammungsdaten nicht bekannt, so dass dieses Tier nicht berücksichtigt wurde.
Da sich auch in diesen Pedigrees mehrere Inzucht-Schleifen befanden, wurden
einige Tiere dupliziert und mit einer zweiten Tiernummer in das Pedigree eingebaut,
um diese Inzucht-Schleifen aufzuschneiden. Darunter waren auch Tiere mit einer
Katarakt. Da versucht wurde, die ophthalmologisch untersuchten Hunde in möglichst
große Pedigrees zu integrieren, resultieren aufgrund der Populationsstruktur sehr
verschieden große Pedigrees. Die nur wenige Tiere umfassenden Pedigrees
kommen dadurch zustande, dass zum einen in der Verwandtschaft keine weiteren
untersuchten Tiere vorhanden waren und somit eine Anbindung an größere
Pedigrees nicht möglich war. Diese Tiere stammen zum großen Teil von anderen
Zuchtverbänden wie dem ILT oder dem CTA oder es handelt sich um aus dem
Ausland importierte Tiere. Zum anderen konnten kleinere Pedigrees nicht an die
großen Pedigrees angebunden werden, da sonst in den Pedigrees X-Strukturen
Ergebnisse und Diskussion
128
entstehen würden, die mit S.A.G.E. nicht berechnet werden können. Daraus ergaben
sich mit duplizierten Tieren insgesamt 15 Familien mit 1144 Tieren und 47
betroffenen Tieren (Tabelle 41). Die Familien umfassten 3 (Familie 15) bis 323 Tiere
(Familie 1) mit ein bis 11 betroffenen Tieren in bis zu acht Generationen. Die Tiere
kommen insgesamt aus 29 verschiedenen Zwingern. Sie stammen von 35 verschiedenen Müttern und 29 verschiedenen Vätern ab. In 4 Fällen waren Vollgeschwister
betroffen, in 11 Fällen Halbgeschwister, mit 18 betroffenen Tieren wurde weitergezüchtet.
Tabelle 41: Übersicht über die Struktur der analysierten Pedigrees für das Merkmal
Katarakt
PedigreeNummer
Anzahl der Tiere
im Pedigree
Anzahl der
Anzahl der
betroffenen Tiere untersuchten Tiere
insgesamt
(Rüde/Hündin)
im Pedigree
1
323
11 (5/6)
308
2
196
9 (4/5)
158
3
147
6 (3/3)
134
4
93
3 (0/3)
74
5
14
3 (1/2)
11
6
133
2 (1/1)
86
7
115
3 (2/1)
61
8
24
2 (1/1)
20
9
5
2 (0/2)
2
10
44
1 (0/1)
12
11
14
1 (1/0)
11
12
16
1 (1/0)
10
13
7
1 (1/0)
5
14
10
1 (0/1)
3
15
3
1 (0/1)
1
Ergebnisse und Diskussion
129
Die Pedigrees sind in den nachfolgenden Abbildungen 32 bis 39 dargestellt. Bei den
Familien 1-3 wurde aus Gründen der Übersichtlichkeit nur ein Teil der Tiere
dargestellt.
Katarakt Familie 1
18
919
194
595
358
709
557
274
507
297
488
106
425
183
426
214
410
106
234
399
125
378
1052
199
329
237
308
272
309
310
311
112
318
218
319
586
364
153
333
228
332
338
339
916
571
922
184
238
382
344
344
345
346
347
348
494
362
648
649
688
304
540
541
485
444
650
517
523
670
996
466
486
577
578
467
468
481
453
437
438
611
377
291
510
589
533
743
546
458
590
501
502
515
439
733
503
615
534
550
551
552
553
334
439
638
462
767
768
1034
756
661
662
757
758
631
878
807
685
385
527
391
737
738
490
392
492
499
542
500
703
657
658
359
478
479
480
302
704
702
701
474
475
476
477
877
499
888
889
890
891
570
460
214
893
895
896
482
653
654
772
535
774
773
902
660
901
689
783
899
711
816
819
721
861
906
897
817
898
900
Abbildung 31: Pedigree der Familie 1
Katarakt Familie 2
963
986
943
227
199
126
182
173
113
84
142
153
201
85
140
157
909
1000
191
158
175
915
224
228
210
243
242
251
233
234
235
218
219
205
206
274
231
230
283
284
286
287
288
187
202
183
192
193
263
262
264
363
362
341
215
221
161
385
458
918
161
382
463
214
343
1053
827
379
380
371
245
514
1045
149
293
470
544
434
435
436
430
198
456
1058
398
519
752
562
753
382
512
386
391
387
487
455
456
226
200
285
392
601
629
630
454
389
390
273
539
528
529
530
439
1056
967
642
574
575
568
713
714
419
603
420
324
421
422
277
401
386
402
625
715
511
570
851
777
778
779
780
781
782
614
535
536
866
616
645
Abbildung 32: Pedigree der Familie 2
646
617
618
537
Ergebnisse und Diskussion
130
984
Katarakt Familie 3
983
686
444
214
459
460
462
179
176
525
726
788
828
472
305
718
666
667
199
637
998
741
742
632
948
312
514
740
414
1040
382
439
440
393
304
249
524
416
829
216
409
412
413
261
424
135
403
433
404
604
797
584
1055
558
559
609
564
565
461
799
699
862
147
643
639
680
506
669
582
754
372
543
327
965
812
1009
585
407
733
924
569
769
563
511
1021
1054
724
725
728
729
730
863
731
560
628
689
765
270
636
525
899
686
766
809
764
1041
626
627
717
811
907
582
449
469
461
267
259
385
1016
527
516
312
940
837
838
673
647
621
591
592
587
588
1030
844
802
803
1044
847
849
790
879
880
881
923
887
Abbildung 33: Pedigree der Familie 3
Katarakt Familie 4
980
117
220
199
194
326
151
160
198
207
216
385
215
388
428
357
358
1021
138
208
209
935
321
951
1
223
222
221
159
177
497
417
628
280
106
125
159
1006
184
273
1008
1010
1015
281
282
313
314
921
372
289
297
298
300
315
316
317
156
508
509
406
405
126
323
214
153
349
697
100
244
400
147
236
350
465
441
442
395
397
407
275
698
672
431
572
573
Abbildung 34: Pedigree der Familie 4
351
373
374
375
376
418
208
209
Ergebnisse und Diskussion
131
Katarakt Familie 6
1046
99
96
44
109
15
949
59
98
62
124
133
128
67
121
120
143
144
130
131
167
407
95
191
103
84
954
145
89
148
137
138
139
127
160
154
155
168
135
146
216
166
496
114
918
178
174
170
171
172
190
115
360
361
173
291
292
236
270
415
366
367
368
369
370
268
269
593
176
352
353
354
355
356
486
259
238
182
77
214
161
290
505
92
570
169
504
47
140
327
162
296
939
132
179
295
101
142
112
260
527
261
111
677
678
679
744
745
746
747
457
341
305
306
217
196
197
307
278
561
644
458
325
674
594
473
651
652
Abbildung 35: Pedigree der Familie 6
Katarakt Familie 7
38
83
80
122
60
91
78
113
58
112
51
88
42
82
65
89
43
947
47
49
86
81
117
116
115
129
119
97
37
104
275
126
109
110
105
254
151
469
107
240
142
182
334
335
176
177
407
10
248
279
278
250
271
273
9
277
3
266
301
184
241
118
108
159
194
195
471
471
472
793
609
188
304
302
867
868
207
229
239
258
443
586
452
447
458
340
265
610
1020
808
427
558
599
429
805
806
775
830
381
600
17
556
Abbildung 36: Pedigree der Familie 7
123
200
220
141
1001
776
136
Ergebnisse und Diskussion
Katarakt Familie 10
Abbildung 37: Pedigree der Familie 10
Katarakt Familie 11
Abbildung 38: Pedigree der Familie 11
132
Katarakt Familie 12
Katarakt Familie 14
Katarakt Familie 13
Katarakt Familie 15
Katarakt Familie 8
Katarakt Familie 9
Katarakt Familie 5
Ergebnisse und Diskussion
133
Abbildung 39: Pedigrees der Familien 5, 8 ,9, 12 sowie 13-15
Ergebnisse und Diskussion
134
Da beim Tibet Terrier das Alter, in dem erste klinische Symptome bei der Katarakt
beobachtet werden, eine bedeutende Rolle spielt, wurde bei den Segregationsanalysen das Alter der Tiere bei der Untersuchung und das Manifestationsalter
der Katarakt mitberücksichtigt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 42 dargestellt.
Tabelle 42: Segregationsanalyse mit regressiven Logit-Modellen für das Auftreten
der Katarakt unter Berücksichtigung des Manifestationsalters (REGTL)
Getestete
Hypothese
Familiäre
Korrelation
FG
-2 lnL
AIC
Differenz
der FG*
χ
p
Allgemeines
Modell
7
18
452,63
-
-
-
-
µ-Modell
-
5
474,86
484,86
13
22,22
0,052
-
7
469,04
483,04
11
16,40
0,1269
-
7
468,28
482,28
11
15,64
0,1549
-
8
466,78
482,78
10
14,14
0,1665
1
3
5
7
8
9
468,58
468,46
463,89
482,58
484,46
481,89
11
10
9
15,95
15,83
11,26
0,1432
0,1047
0,2586
7
11
463,64
485,64
7
11,00
0,1385
1
9
468,08
486,08
9
15,45
0,0794
3
5
10
11
467,99
463,03
487,99
485,03
8
7
15,35
10,4
0,0526
0,1672
7
1
3
5
7
1
3
5
7
13
9
10
11
13
10
11
12
14
462,83
468,98
468,13
463,76
463,43
466,91
466,66
462,09
461,78
488,83
486,98
488,13
485,76
489,43
486,91
488,66
486,09
489,78
5
9
8
7
5
8
7
6
4
10,2
16,34
15,5
11,13
10,8
14,28
14,03
9,46
9,14
0,0699
0,0601
0,0502
0,1816
0,0555
0,0748
0,0507
0,1493
0,0576
Mendel
dominant
Mendel
rezessiv
Mendel
willkürlich
polygenes
Modell
gemischtes
Modell mit
dominantem
Hauptgen
gemischtes
Modell mit
rezessivem
Hauptgen
gemischtes
Modell mit
willkürlichem
Hauptgen
2**
Homogenität
zwischen
1
5
476,79
486,79
13
24,16
0,0297
Generationen
FG: Freiheitsgrade, AIC: Informationskriterium nach Akaike; -2lnL: -2 log Likelihood, p: Signifikanz
* Differenz der FG d. Prüfmodells vom allg. Modell
** Differenz des –2 lnL des Prüfmodells vom allgemeinen Modell
Ergebnisse und Diskussion
135
Aus der Tabelle 42 geht hervor, dass sich bei der Segregationsanalyse nur das
Modell mit einer umweltbedingten Streuungsursache (µ-Modell) und das Modell für
die Homogenität zwischen den Generationen signifikant vom allgemeinen Modell
unterscheiden
und
somit
abzulehnen
sind.
Die
gemischten
Modelle
mit
Hauptgeneffekt und den familiären Korrelationen vom Typ 1, 3, und 7 liegen im
Bereich der Signifikanzgrenze von 5%. Dagegen sind die Modelle für monogene und
polygene Erbgänge sowie die gemischten Modelle mit Hauptgeneffekt und der familiären Korrelation vom Typ 5 vom allgemeinen Modell nicht signifikant verschieden.
Den geringsten Wert für das –2 log Likelihood von allen getesteten Modellen weist
das gemischte Modell mit willkürlichem Hauptgeneffekt und der familiären
Korrelation vom Typ 7 auf. Von den getesteten Hypothesen liefern das monogen
autosomal rezessive Modell und das polygene Modell mit der familiären Korrelation
vom Typ 5 die beste Anpassung an die Daten, wenn die Anzahl der zu schätzenden
Parameter berücksichtigt wird. Diese Modelle haben die niedrigsten AIC-Werte.
Die Tabelle 43 zeigt, dass sich das Modell mit der umweltbedingten Streuung (µModell) von den Modellen für einen monogen-rezessiven oder monogen-willkürlichen
Erbgang signifikant unterscheidet. Am deutlichsten wird dieser Unterschied jedoch
im Vergleich zwischen dem µ-Modell und dem polygenen Modell mit der familiären
Korrelation für unterschiedliche Elterneffekte (Typ 5). Alle gemischten Modelle
erklären
keine signifikant höheren Varianzanteile als das µ-Modell. Aus diesen
Vergleichen ergibt sich, dass das polygene Modelle und die Mendel’schen Modelle
mit rezessiver oder willkürlicher Genwirkung die Daten signifikant besser erklären als
ein Modell mit nur einer umweltbedingten Streuung. Die gemischt monogenenpolygenen Modelle hingegen sind auf Grund der hohen Anzahl von benötigten
Parametern dem umweltbedingten Modell nicht signifikant überlegen.
Ergebnisse und Diskussion
136
Tabelle 43: Vergleich zwischen dem umweltbedingten Modell und den Mendel’schen
Modellen sowie den gemischten Modellen
Getestete
Hypothese
Familiäre
Korrelation
FG
-2 lnL
AIC
Differenz
der FG*
χ
P
µ-Modell
-
5
474,86
484,86
-
-
-
Mendel
dominant
-
7
469,04
483,04
2
5,82
0,0545
-
7
468,28
482,28
2
6,58
0,0373
-
8
466,78
482,78
3
8,07
0,0444
1
7
468,58
482,58
2
6,28
0,0433
3
8
468,46
484,46
3
6,4
0,0938
5
9
463,89
481,89
4
10,97
0,0269
7
11
463,64
485,64
6
11,22
0,0818
1
9
468,08
486,08
4
6,78
0,1481
3
10
467,99
487,99
5
6,87
0,2305
5
11
463,03
485,03
6
11,83
0,0660
Mendel
rezessiv
Mendel
willkürlich
polygenes
Modell
gemischtes
Modell mit
dominantem
Hauptgen
gemischtes
Modell mit
rezessivem
Hauptgen
gemischtes
Modell mit
willkürlichem
Hauptgen
2**
7
13
462,83
488,83
8
12,03
0,1500
1
9
468,98
486,98
4
5,88
0,2084
3
10
468,13
488,13
5
6,73
0,2305
5
11
463,76
485,76
11,1
0,0656
7
13
463,43
489,43
6
8
11,42
0,1789
1
10
466,91
486,91
5
7,95
0,1592
3
11
466,66
488,66
6
8,19
0,2243
486,09
7
12,76
0,0781
5
12
462,09
9
7
14
461,78
489,78
13,08
0,1591
FG: Freiheitsgrade, AIC: Informationskriterium nach Akaike; -2lnL: -2 log Likelihood, p: Signifikanz
* Differenz der FG d. Prüfmodells vom allg. Modell
** Differenz des –2 lnL des Prüfmodells vom allgemeinen Modell
In einem weiteren Test wurde das polygene Modell mit der familiären Korrelation
vom Typ 5 mit den polygenen Modellen mit den familiären Korrelationen vom Typ 1,
3 und 7 sowie mit den gemischten Modellen mit dominantem, rezessivem bzw.
willkürlichem Hauptgeneffekt und den Mendel’schen Modellen verglichen. Die
Ergebnisse sind in Tabelle 44 dargestellt.
Ergebnisse und Diskussion
137
Tabelle 44: Vergleich zwischen dem polygenen Modell und den gemischten
Modellen
Getestete
Hypothese
polygenes
Modell
Mendel
dominant
Mendel
rezessiv
Mendel
willkürlich
polygenes
Modell
gemischtes
Modell mit
dominantem
Hauptgen
gemischtes
Modell mit
rezessivem
Hauptgen
Familiäre
Korre- FG
lation
-2 lnL
AIC
Differenz
der FG*
χ
P
2**
5
9
463,89
481,89
-
-
-
-
7
469,04
483,04
2
5,15
0,0763
-
7
468,28
482,28
2
4,39
0,1115
-
8
466,78
482,78
1
2,89
0,0892
1
7
468,58
486,08
2
4,69
0,0958
3
8
468,46
487,99
1
4,57
0,0325
7
11
463,64
485,64
2
0,25
0,8813
1
9
468,08
486,08
0
4,19
-
3
10
467,99
487,99
1
4,1
0,0429
5
11
463,03
485,03
2
0,86
0,6507
7
13
462,83
488,83
4
1,06
0,9006
1
9
468,98
486,98
0
5,11
-
3
10
468,13
488,13
1
4,24
0,0395
5
11
463,76
485,76
2
0,13
0,9372
7
13
463,43
489,43
4
0,46
0,9777
1
10
466,91
486,91
1
3,02
0,0821
gemischtes
3
11
466,66
488,66
2
2,77
0,2498
Modell mit
willkürlichem
5
12
462,09
486,09
3
1,79
0,6162
Hauptgen
7
14
461,78
489,78
5
2,11
0,8337
FG: Freiheitsgrade, AIC: Informationskriterium nach Akaike; -2lnL: -2 log Likelihood, p: Signifikanz
* Differenz der FG d. Prüfmodells vom allg. Modell
** Differenz des –2 lnL des Prüfmodells vom allgemeinen Modell
Sowohl das polygene Modell mit der familiären Korrelation vom Typ 3 als auch die
gemischten Modelle mit dominantem bzw. rezessivem Hauptgeneffekt und der
familiären Korrelation jeweils vom Typ 3 unterscheiden sich signifikant (p<0,05) vom
polygenen Modell mit der familiären Korrelation vom Typ 5. Diese Modelle sind somit
als Erklärungshypothese auszuschließen, da sie signifikant weniger Datenstreuung
erklären. Alle übrigen Modelle mit einer polygenen Komponente und der familiären
Korrelation vom Typ 5 und 7 sowie alle gemischten Modelle mit einem dominantem
oder rezessiven Hauptgeneffekt und einer familiären Korrelation vom Typ 5 und 7
wie auch alle gemischte Modelle mit willkürlichem Hauptgeneffekt sind nicht signifikant verschieden. Sie erklären somit keine signifikant höheren Anteile der Streuung
Ergebnisse und Diskussion
138
der Daten. Deshalb kommen auch diese Modelle als Erklärungshypothese in
Betracht.
4.4.3 Diskussion
Eines der Ziele dieser Studie war es, herauszufinden, ob die Katarakt als genetische
Augenerkrankung beim Tibet Terrier eine Rolle spielt. Im Laufe der vom KTR
eingeführten Reihenuntersuchungen beim Tibet Terrier traten immer häufiger die
Befunde der Katarakt auf. Im vorliegenden Datenmaterial waren insgesamt 40 Tiere
betroffen. Bei einem Gesamtbestand von 849 Probanden entspricht das einem
Prozentsatz von 4,71%.
Laut ACVO (1999) besteht beim Tibet Terrier eine Prädisposition für die Katarakt,
was mit der vorliegenden Untersuchung übereinstimmt. Weitere Rassen, bei denen
eine Prädisposition vermutet wird, sind unter anderem der Amerikanische und
Englische Cocker Spaniel, Welsh Springer Spaniel, Boston Terrier, Golden und
Labrador Retriever, Deutscher Schäferhund und Dobermann (BARNETT 1978, 1986,
MARTIN 1995, ACVO 1999). Eine fast ähnlich hohe Prävalenz wie in der vorliegenden
Arbeit wurde in dem Eye-Disease-Report mit 49 (3,55%) von 1379 untersuchten
Tibet Terriern festgestellt. Die hereditären Katarakte unterscheiden sich je nach
Rasse in ihrer Form, Ausprägung, Progression und im Alter, bei dem erste
Symptome opthalmologisch festgestellt werden. Bei den meisten Hunderassen wie
dem Welsh Springer Spaniel (BARNETT 1980), dem Amerikanischen und Englischen
Cocker Spaniel (Barnett 1978) und dem Zwergschnauzer (Barnett 1985b) wurde für
die Katarakt über Testkreuzungen ein monogen autosomal rezessiver Erbgang als
sehr wahrscheinlich ermittelt. OLESEN et al. (1974) vertraten jedoch die Ansicht, dass
beim Cocker Spaniel auch ein komplexer Vererbungsmodus für das Auftreten der
Katarakt verantwortlich sein könnte. Einzige Ausnahmen sind der Golden und
Labrador Retriever, bei denen in den Studien von RUBIN (1974) und CURTIS und
BARNETT (1989) ein autosomal monogen dominanter Vererbungsmodus als wahrscheinlich gehalten wurde. Da in dieser Arbeit das polygene Modell mit der familiären
Korrelation vom Typ 5 die beste Erklärungshypothese liefert, scheint beim Tibet
Ergebnisse und Diskussion
139
Terrier ein komplexer Vererbungsmodus vorzuliegen. Es ließen sich jedoch auch die
monogenen Modelle sowie die gemischt monogen-polygenen Modell mit Hauptgeneffekt nicht ausschließen. Für das Auftreten der Katarakt beim Tibet Terrier ist
auf jeden Fall eine genetische Komponente sehr wahrscheinlich. Die Ergebnisse der
komplexen Segregationsanalyse lieferten jedoch keine eindeutige Differenzierung
hinsichtlich der Art des Erbgangs.
SPIESS (1994) führte eine Studie an 276 Entlebucher Sennenhunden durch, von
denen 117 Hunde (42,4%) eine Katarakt zeigten. Dabei handelte es sich um Tiere,
die in einem Zeitraum von 1987 bis 1992 an der Veterinär-Chirurgischen Klinik der
Universität Zürich und während einer Hundeausstellung untersucht wurden. Die
Erhebung der Daten dürfte annährernd mit der in der vorliegenden Arbeit vergleichbar sein, da 72% der Tiere anlässlich einer Vorsorgeuntersuchung vorgestellt
wurden und nur 28% der Tiere auf Grund offensichtlicher Augenprobleme. Unter
Annahme eines monogen autosomal rezessiven Erbgangs und von Hardy-WeinbergGleichgewicht werden die Genotyphäufigkeiten geschätzt. Demnach wären in der
Studie von SPIESS (1994) 12% homozygot gesund, 45,6% der untersuchten Tiere
heterozygote Genträger und 42,4% der untersuchten Tiere homozygot befallen.
GELATT et al. (1983a, 1983b) ermittelten in Testkreuzungen über die kongenitalen
Katarakte beim Zwergschnauzer eine Übereinstimmung zwischen der beobachteten
2
und erwarteten Segregation für einen autosomal monogen rezessiven Erbgang (χ =
2
0,11; p< 0,90). Hier zeigte sich, dass anhand der χ -Teststatistiken der vermutete
rezessive Erbgang bestätigt werden konnte, jedoch wurden keine weiteren alternativen Erbgänge getestet.
In allen Studien zeigte das Alter der Tiere bei der Untersuchung einen eindeutig
einen signifikanten Einfluss auf die Prävalenz der Katarakt. Je älter die Tiere sind,
desto häufiger zeigt sich ein positiver Befund der Katarakt. Das Alter der Tibet
Terrier bei der Feststellung der Katarakt in dieser Studie lag im Durchschnitt bei 3,89
Jahren, wobei das jüngste Tier in einem Alter von 52 Tagen eine mature Katarakt
zeigte und das älteste Tier bei Erstfeststellung der Katarakt bereits 11,6 Jahre alt
war. Die Ergebnisse der Varianzanalyse ergaben jedoch, dass in dem vorliegenden
Datenmaterial das Alter bei der Untersuchung keinen signifikanten Einfluss auf das
Auftreten der Katarakt hatte. Damit die Prävalenzen zwischen den Altersstufen
Ergebnisse und Diskussion
140
vergleichbar sind, muss der Effekt des Manifestationsalters in dem Modell berücksichtigt werden. Dieses Modell der Alterskorrektur ist allerdings nicht optimal, da die
genetischen Effekte nur über die Effekte von Vater oder Mutter berücksichtigt und
weitere Verwandtschaften vernachlässigt wurden. Anderenfalls würden die Teststatistiken durch das altersabhängige Auftreten der Katarakt beim Tibet Terrier beeinflusst und damit verzerrte Ergebnisse liefern. Die Berücksichtigung des Manifestationsalters in der Segregationsanalyse ermöglicht es daher, alle verfügbaren Daten
zu verwenden und nicht nur die Daten von Hunden ab einem bestimmten Alter.
In vielen Fällen wird in der Literatur berichtet, dass die Katarakt häufig gemeinsam
mit anderen Augenanomalien auftritt (DAVIDSON und NELMS 1999). Sehr häufig ist die
kongenitale Katarakt mit einem Mikrophthalmus, wie beim Zwergschnauzer (BARNETT
1985b, GELATT et al. 1983a, 1983b), oder mit einer PRA verbunden (SPIESS 1984,
TROBOLOVÁ und LEDECKÝ 2000). Im Probandenmaterial zeigten von den 40 Tieren,
die eine Katarakt hatten, sechs Tiere außerdem eine MPP (15%) und zwei Tiere eine
PRA (5%). Mikrophthalmie wurde in keinem Fall festgestellt.
Für das Auftreten der Katarakt beim Tibet Terrier ist somit eine komplexe genetische
Komponente anzunehmen. Die Ergebnisse deuten auf einen Vererbungsmodus hin,
bei dem mehrere Genorte innerhalb der Population der Tibet Terrier eine Rolle
spielen können, wie dies von OLESEN et al. (1974) und YAKELY (1978) beim Cocker
Spaniel und BARNETT (1986) beim Deutschen Schäferhund ebenfalls angenommen
wurde. OLESEN et al. (1974) schlossen beim Cocker Spaniel einen monogenen
Vererbungsmodus aus, nachdem bei einer Testkreuzung zwischen betroffenen
Tieren von fünf Welpen zwei Tiere keine Katarakt entwickelten. Die komplexe
Segregationsanalyse ist im Gegensatz zu den Testkreuzungen von OLESEN et al.
(1974), YAKELY (1978) und BARNETT (1986) eine sehr genaue und differenzierte
Analysemöglichkeit. Mit ihrer Hilfe können die einzelnen genetischen Einflussfaktoren gezielt betrachtet werden, so dass hier zwischen monogenen, polygenen und
gemischt-monogen-polygenen Erbgängen differenziert werden kann. Bei Testkreuzungen kann nur sehr schwierig auf einen oligo- oder polygenen Erbgang getestet
werden, wenn keine umfassenden Pedigreeinformationen und Merkmalswerte für die
Tiere im Pedigree vorliegen.
Ergebnisse und Diskussion
4.5
141
Progressive Retinaatrophie (PRA)
4.5.1 Varianzanalyse
Für das Auftreten der PRA wurde eine Varianzanalyse durchgeführt, um den Einfluss
systematischer Effekte für das Auftreten der PRA beim Tibet Terrier zu ermitteln. Die
Ergebnisse für die fixen und zufälligen Effekte sind in den Tabellen 45 und 46
dargestellt.
Tabelle 45: Varianzanalyse für das Auftreten von PRA bei den Probanden
Variationsursachen
FG
F-Wert
p
Geschlecht
1
0,15
0,6974
Inzuchtkoeffizient
2
1,49
0,2262
Geburtsjahr
3
0,6
0,6123
3
2,1
0,1007
Wurfgröße
2
0,44
0,6465
Untersucherklasse
3
0,33
0,8016
- linear
1
0,16
0,6592
- quadratisch
1
0,03
0,8681
Prozent untersuchter Tiere
pro Wurf
Alter bei Erstuntersuchung
FG: Freiheitsgrade
Die Ergebnisse zeigen, dass keiner der fixen Effekte für das Geschlecht, den
Inzuchtkoeffizienten, das Geburtsjahr, den Prozentanteil untersuchter Tiere pro
Wurf, Wurfgröße, Untersucher und Alter bei der Erstuntersuchung einen signifikanten Einfluss auf das Auftreten der PRA hat. In der Tabelle 46 sind die Varianzen für
die zufälligen Effekte des Zwingers, der Vater- und Muttertiere, sowie den Restfehler
für das Auftreten der PRA beim Tibet Terrier dargestellt.
Ergebnisse und Diskussion
142
Tabelle 46: Varianzen für die zufälligen Effekte für das Auftreten der PRA
Effekt
Varianzen für die zufälligen Effekte
2
(s )
Zwinger
0,0002
Vater
0,0010
Mutter
0,0001
Rest
0,0130
Gesamtvarianz
0,0143
4.5.2 Segregationsanalyse PRA
Für die Segregationsanalyse der Häufigkeit des Auftretens der Progressiven Retinaatrophie (PRA) beim Tibet Terrier wurden die Pedigrees in tannenbaumähnlicher
Struktur aufgebaut. Da sich in diesen Pedigrees mehrere Inzucht-Schleifen befanden, mussten einige Tiere dupliziert werden. Der Datensatz konnte in insgesamt acht
Familien mit 841 Tieren unterteilt werden, wobei 12 Tiere PRA-positiv waren. Einige
Familien konnten in der Segregationsanalyse nicht berücksichtigt werden, da sie
lediglich aus einem betroffenen Tier und dessen nicht untersuchten Elterntieren
bestanden. Somit wurde in der Segregationsanalyse ein reduzierter Datensatz mit
fünf Familien und neun von PRA betroffenen Tieren sowie insgesamt 829 Tieren
verwendet. Die Familien umfassen 60 (Familie 4) bis 256 Tiere (Familie 2) mit ein bis
fünf betroffenen Tiere in bis zu acht Generationen. Die Tiere insgesamt kommen aus
10 verschiedenen Zwingern, stammen von 12 verschiedenen Müttern und 11
verschiedenen Vätern ab. In zwei Fällen wurde mit den betroffenen weiblichen
Tieren weitergezüchtet, wobei in einem Fall ein Nachkomme ebenfalls von PRA
betroffen war.
Ergebnisse und Diskussion
143
Tabelle 47: Übersicht über die Struktur der analysierten Pedigrees für das Merkmal
PRA
Anzahl der Tiere
Anzahl der
Anzahl der unter-
im Pedigree
betroffenen Tiere
suchten Tiere im
insgesamt
(Rüde/Hündin)
Pedigree
1
241
5 (2/3)
214
2
256
1 (1/0)
241
3
203
1 (0/1)
138
4
60
1 (0/1)
45
5
72
1 (0/1)
34
PedigreeNummer
Die Pedigrees sind in den nachfolgenden Abbildungen 40 bis 44 dargestellt. Aus
Gründen der Übersichtlichkeit wurde bei den großen Familien 1-3 nur ein Ausschnitt
der Pedigrees dargestellt.
PRA Familie 1
890
65
178
165
105
256
257
160
226
189
853
221
64
185
141
180
181
907
169
170
886
137
159
121
132
246
205
175
136
206
161
193
140
421
390
199
152
194
207
208
209
119
210
179
176
217
218
859
220
190
420
93
339
348
212
353
263
292
248
288
245
350
452
310
332
366
287
312
313
314
315
316
306
307
356
406
368
369
386
387
388
389
330
397
531
532
445
630
552
631
401
402
403
358
359
456
462
276
296
474
430
639
431
432
454
455
423
365
711
571
495
496
497
427
302
588
488
293
489
490
589
464
465
466
465
450
438
796
797
677
681
610
701
231
700
546
547
499
664
Abbildung 40: PRA, Pedigree der Familie 1
463
510
654
747
439
440
441
442
443
444
Ergebnisse und Diskussion
144
PRA Familie 2
11
189
594
154
930
163
199
200
856
201
212
413
132
301
244
300
279
272
278
92
297
298
299
176
286
276
406
86
277
912
346
351
266
267
377
392
326
393
470
171
392
203
528
642
663
858
862
162
916
743
744
331
330
213
374
449
458
309
916
457
404
428
418
405
506
935
540
930
500
423
595
501
596
603
572
483
527
469
350
473
568
581
573
574
575
479
450
930
581
644
645
646
647
648
234
508
509
510
511
612
533
586
587
534
613
614
535
589
550
734
735
736
737
Abbildung 41: Pedigree PRA Familie 2
PRA Familie 3
20
63
39
101
61
908
23
28
71
24
60
58
32
69
30
81
41
68
281
102
96
95
98
133
92
66
93
89
90
46
130
108
136
215
166
19
77
408
409
240
88
241
116
62
87
120
97
177
84
270
43
103
105
223
3
243
157
227
195
247
138
175
158
249
85
121
131
2
876
182
155
156
302
303
216
4
126
219
162
374
140
146
171
248
245
214
230
250
213
309
173
435
436
273
274
275
190
291
166
268
196
204
319
272
410
296
590
271
417
317
114
725
237
915
293
423
231
232
233
341
342
343
344
751
437
555
556
557
Abbildung 42: Pedigree PRA Familie 3
752
775
Ergebnisse und Diskussion
145
PRA Familie 4
80
117
294
183
184
191
870
395
175
196
197
211
198
384
176
385
1
352
190
460
879
85
251
252
253
281
282
283
284
373
471
910
258
267
269
912
105
650
529
909
472
188
132
104
285
372
861
461
429
362
364
363
530
651
374
512
627
Abbildung 43: Pedigree PRA Familie 4
PRA Familie 5
21
14
43
15
42
903
33
53
78
81
871
29
49
50
52
51
113
86
56
112
70
55
190
122
45
61
37
407
40
143
870
259
129
140
91
174
82
83
75
304
526
305
883
124
186
295
98
144
187
188
147
134
133
168
189
459
333
334
335
336
337
338
651
652
450
696
697
698
699
Abbildung 44: Pedigree PRA Familie 5
In den Pedigrees der Familien 2 bis 5 befindet sich trotz der Größe der Familien nur
ein betroffenes Tier. In diesen Familien wurden alle ophthalmologisch untersuchten
Tiere berücksichtigt, um eine nicht zufällige Auswahl der Daten zu vermeiden. Eine
Anbindung dieser Familien an andere Familien war nicht möglich, da dadurch XPedigree-Strukturen entstanden wären, die nicht ausgewertet werden können.
Ergebnisse und Diskussion
146
Da die PRA beim Tibet Terrier sich altersabhängig manifestiert und das Untersuchungsalter ebenfalls variabel ist, wurden die Segregationsanalysen mit dem Modul
REGTL durchgeführt, welches das Alter bei der Manifestation bzw. bei der ophthalmologischen Diagnose der PRA berücksichtigt. Die Ergebnisse der Segregationsanalysen sind in Tabelle 48 dargestellt.
Tabelle 48: Segregationsanalyse für die Prävalenz von PRA mit regressiven LogitModellen unter Berücksichtigung des Manifestationsalters (REGTL)
Getestete
Hypothese
Familiäre
Korre- FG
lation
-2 lnL
AIC
Differenz
der FG*
χ
p
2**
Allgemeines
Modell
1
14
94,5
-
-
-
-
µ-Modell
-
5
112,28
122,28
9
17,7852
0,0378
-
7
112,85
126,85
7
18,354
0,0170
-
7
113,22
127,22
7
18,7178
0,0133
-
8
112,90
128,90
6
18,4054
0,0053
1
5
7
9
110,19
97,89
124,19
115,89
7
5
1536908
3,3924
0,0281
0,6397
Mendel
dominant
Mendel
rezessiv
Mendel
willkürlich
polygenes
Modell
gemischtes
1
9
111,07
129,07
5
16,5731
0,0054
Modell mit
3
10
105,16
125,16
4
10,6577
0,0307
dominantem
5
11
98,47
120,47
3
3,9669
0,2651
Hauptgen
gemischtes
1
9
113,19
131,19
5
18,69
0,0022
Modell mit
3
10
103,59
123,59
4
9,0947
0,0588
rezessiven
5
11
98,76
120,76
3
4,2592
0,2348
Hauptgen
gemischtes
1
10
112,88
132,88
4
18,3794
0,0010
Modell mit
3
11
103,22
125,22
3
8,7174
0,0333
willkürlichem
5
12
99,35
123,35
2
4,8474
0,0886
Hauptgen
Homogenität
zwischen
1
5
112,28
122,28
9
17,7852
0,0378
Generationen
FG: Freiheitsgrade, AIC: Informationskriterium nach Akaike; -2lnL: -2 log Likelihood, p: Signifikanz
* Differenz der FG d. Prüfmodells vom allg. Modell
** Differenz des –2 lnL des Prüfmodells vom allgemeinen Modell
Anhand der Auswertung zeigt sich, dass sich das polygene Modell mit der familiären
Korrelation vom Typ 5 sowie die gemischten Modelle mit dominantem, rezessiven
und willkürlichen Hauptgeneffet jeweils mit der familiären Korrelation vom Typ 5 nicht
signifikant von dem allgemeinen Modell mit der familiären Korrelation vom Typ 1
Ergebnisse und Diskussion
147
unterscheiden. Das polygene Modell zeigt den niedrigsten Wert für die –2 log Likelihood und den niedrigsten AIC-Wert. Da jedoch das Modell für einen polygenen
Erbgang und der familiären Korrelation vom Typ 3 nicht konvergiert war, wurden
weitere Segregationsanalysen durchgeführt. In dieser Analyse wurden die Werte für
betroffene Paarungspartner und betroffene Vatertiere in den jeweiligen familiären
Korrelationen fixiert, da an Hand der Pedigrees ersichtlich ist, dass diese Konstellationen nicht auftreten. Die Ergebnisse dieser Segregationsanalyse sind in Tabelle 49
dargestellt.
Tabelle 49: Segregationsanalyse mit regressiven Logit-Modellen mit REGTL mit
fixierten Effekten für betroffene Paarungspartner und Vatertiere
Getestete
Hypothese
Familiäre
Korre- FG
lation
-2 lnL
AIC
Differenz
der FG*
χ
p
2**
Allgemeines
Modell
1
14
94,50
108,50
-
-
-
µ-Modell
-
5
112,28
122,28
9
17,7852
0,0378
-
7
112,85
126,85
7
18,354
0,0170
-
7
113,22
127,22
7
18,7178
0,0133
-
8
112,90
128,90
6
18,4054
0,0053
1
3***
5****
7
6
8
110,19
112,20
105,78
124,19
124,20
121,78
7
8
5
15,6906
17,7027
11,2804
0,0281
0,0236
0,0801
Mendel
dominant
Mendel
rezessiv
Mendel
willkürlich
polygenes
Modell
gemischtes
1
9
111,07
129,07
5
16,5731
0,0054
Modell mit
3***
8
112,78
128,78
6
18,2818
0,0056
dominantem
5****
10
99,90
119,90
4
5,3944
0,2491
Hauptgen
gemischtes
1
9
113,19
131,19
5
18,69
0,0022
Modell mit
3***
8
113,13
129,13
6
16,0318
0,0048
rezessiven
5****
10
99,74
119,74
4
5,2453
0,2630
Hauptgen
gemischtes
1
10
112,88
132,88
4
18,3794
0,0010
Modell mit
3***
9
112,83
130,83
5
18,33
0,2560
willkürlichem
5****
11
98,28
120,28
3
3,78
0,2900
Hauptgen
Homogenität
zwischen
1
5
112,28
122,28
9
17,7852
0,0378
Generationen
FG: Freiheitsgrade, AIC: Informationskriterium nach Akaike; -2lnL: -2 log Likelihood, p: Signifikanz
* Differenz der FG d. Prüfmodells vom allg. Modell
** Differenz des –2 lnL des Prüfmodells vom allgemeinen Modell
*** Effekte der Regressionskoeffizienten für den betroffenen Paarungspartner und betroffenes
Vatertier fixiert auf Null
****
Effekte der Regressionskoeffizienten für betroffenen Paarungspartner fixiert auf Null
Ergebnisse und Diskussion
148
Das Ergebnis der Segregationsanalyse, bei der die Effekte für betroffene Paarungspartner und/oder betroffene Vatertiere fixiert wurden, zeigten, dass das gemischte
Modell mit rezessivem Hauptgen und der familiären Korrelation vom Typ 5 mit der
geringsten Parameterzahl die beste Erklärung für die Streuung der Daten lieferte.
Dieses Modell zeigte den niedrigsten AIC-Wert. Den niedrigsten Wert für die –2 log
Likelihood hatte allerdings das gemischte Modell mit willkürlichem Hauptgeneffekt
und der familiären Korrelation vom Typ 5. Die gemischten Modelle mit dominantem
Hauptgeneffekt und der familiären Korrelation vom Typ 5 und willkürlichem Hauptgeneffekt und der familiären Korrelation vom Typ 3 sind ebenfalls nicht abzulehnen.
Die Wahrscheinlichkeit für das polygene Modell mit der familiären Korrelation vom
Typ 5 liegt knapp über der Signifikanzgrenze von 5%. Dagegen sind die Modelle für
die Mendel’schen Erbgänge, die polygenen Modelle mit der familiären Korrelation
vom Typ 1 und 3 und die gemischt monogenen-polygenen Modelle mit der familiären
Korrelation vom Typ 1 und 3 mit Ausnahme des gemischt monogen-polygenen
Modelles mit willkürlichem Hauptgeneffekt und mit der familiären Korrelation vom
Typ 3 sowie das umweltbedingte Modell und das Modell für die Homogenität zwischen den Generationen abzulehnen.
Für diese Segregationsanalyse wurde ein Vergleich zwischen dem umweltbedingten
Modell und den Modellen für einen Mendel’schen Erbgang sowie den polygenen und
gemischten Modellen mit Hauptgeneffekt durchgeführt. Die Ergebnisse sind in
Tabelle 50 zusammengefasst.
Ergebnisse und Diskussion
149
Tabelle 50: Vergleich zwischen dem umweltbedingten Modell und den polygenen
und gemischten Modellen mit Hauptgeneffekt mit fixierten Regressionskoeffizienten für Vatertiere und Paarungspartner
Getestete
Hypothese
Familiäre
Korrelation
FG
-2 lnL
AIC
Differenz
der FG**
µ-Modell
-
5
112,28
122,28
-
7
112,85
-
7
-
Mendel
dominant
Mendel
rezessiv
Mendel
willkürlich
polygenes
Modell
2***
p
-
-
-
126,85
2
0,57
0,752
113,22
127,22
2
1,51
0,470
8
112,90
128,90
3
0,62
0,892
1
7
110,19
124,19
2
2,09
0,352
3***
6
112,20
124,20
1
0,08
0,778
χ
5****
8
105,78
121,78
3
6,5
0,090
gemischtes
1
9
111,07
129,07
4
1,21
0,877
Modell mit
3***
8
112,78
128,78
3
0,5
0,919
dominantem
5****
10
99,9
119,9
5
12,38
0,030
Hauptgen
gemischtes
1
9
113,19
131,19
4
0,91
0,923
Modell mit
3***
8
113,13
129,13
3
0,85
0,837
rezessiven
5****
10
99,74
119,74
5
12,54
0,028
Hauptgen
gemischtes
1
10
112,88
132,88
5
0,6
0,988
Modell mit
3***
9
112,83
130,83
4
0,55
0,969
willkürlichem
5****
11
98,28
120,28
6
14
0,030
Hauptgen
FG: Freiheitsgrade, AIC: Informationskriterium nach Akaike; -2lnL: -2 log Likelihood, p: Signifikanz
* Differenz der FG d. Prüfmodells vom allg. Modell
** Differenz des –2 lnL des Prüfmodells vom allgemeinen Modell
*** Effekte der Regressionskoeffizienten für den betroffenen Paarungspartner und betroffenes
Vatertier fixiert auf Null
**** Effekte der Regressionskoeffizienten für betroffenen Paarungspartner fixiert auf Null
Bei dem Vergleich zwischen dem umweltbedingten Modell und den Modellen nach
Mendel, den gemischten Modellen mit Hauptgeneffekt und dem polygenen Modell
zeigt sich, dass sich die gemischten Modelle mit dominantem, rezessivem und
willkürlichem Hauptgeneffekt und der familiären Korrelation vom Typ 5 signifikant
vom umweltbedingten Modell unterschieden. Die gemischten Modelle mit den
familiären Korrelationen vom Typ 1 und 3 konnten dagegen nicht abgelehnt werden,
ebenso wie die Modelle nach Mendel und alle polygenen Modelle. Das polygene
Modell vom Typ 5 lag knapp über der Signifikanzgrenze.
Ergebnisse und Diskussion
150
Tabelle 51: Vergleich zwischen dem polygenen Modell und den gemischten Modellen mit Hauptgeneffekt mit fixierten Werten für Vatertiere und Paarungspartner
Getestete
Hypothese
Familiäre
Korrelation
FG
-2 lnL
AIC
Differenz
der FG**
gemischtes
Modell mit
rezessiven
Hauptgen
5****
10
99,74
119,74
1
7
110,19
3***
6
112,2
polygenes
Modell
2***
p
-
-
-
124,19
3
10,45
0,0151
124,2
4
12,46
0,0142
χ
5****
8
105,78
121,78
2
6,04
0,0488
gemischtes
1
9
111,07
129,07
1
11,33
Modell mit
3***
8
112,78
126,78
2
13,04
0,0014
dominantem
5****
10
99,9
119,09
0
0,16
Hauptgen
gemischtes
1
9
113,19
131,19
1
13,45
0,0003
Modell mit
rezessiven
3***
8
113,13
129,13
2
13,39
0,0012
Hauptgen
gemischtes
1
10
112,88
132,88
0
13,14
Modell mit
3***
9
112,83
130,83
1
13,09
0,0003
willkürlichem
5****
11
98,28
120,28
1
1,46
0,2269
Hauptgen
FG: Freiheitsgrade, AIC: Informationskriterium nach Akaike; -2lnL: -2 log Likelihood, p: Signifikanz
* Differenz der FG d. Prüfmodells vom allg. Modell
** Differenz des –2 lnL des Prüfmodells vom allgemeinen Modell
*** Effekte der Regressionskoeffizienten für den betroffenen Paarungspartner und betroffenes
Vatertier fixiert auf Null
**** Effekte der Regressionskoeffizienten für betroffenen Paarungspartner fixiert auf Null
Im direkten Vergleich zwischen dem gemischten Modellen mit rezessivem Hauptgeneffekt und der familiären Korrelation vom Typ 5 und den polygenen Modellen
sowie den gemischten Modellen mit dominantem und willkürlichem Hauptgeneffekt
zeigt sich, dass sich die polygenen Modelle vom Typ 1 und 3 und die gemischten
Modelle mit dominantem und willkürlichem Hauptgeneffekt signifikant von dem
gemischten Modell mit rezessivem Hauptgeneffekt und der familiären Korrelation
vom Typ 5 unterscheiden und abzulehnen sind. Das polygene Modell mit der
familiären Korrelation vom Typ 5 liegt knapp unter der Signifikanzgrenze von 5%.
Einzige Ausnahme stellt das gemischte Modell mit willkürlichem Hauptgeneffekt und
der familiären Korrelation vom Typ 5 dar, welches sich nicht signifikant vom gemischten Modell mit rezessivem Hauptgeneffekt unterscheidet.
Ergebnisse und Diskussion
151
4.5.3 Diskussion
Die Progressive Retinaatrophie ist beim Tibet Terrier schon seit längerem als
erbliche Augenerkrankung bekannt. Erste Berichte stammen aus Schweden
(GARMER et al. 1974) und Großbritannien (BARNETT und CURTIS 1978). Aus diesem
Grund wurde auch für dieses Merkmal mit Hilfe der Varianzkomponentenschätzung
und einer komplexen Segregationsanalyse versucht, den Vererbungsmodus anhand
des vorliegenden Materials zu analysieren. Im Gesamtdatenbestand von 849
Probanden befanden sich 12 Tiere (vier Rüden und acht Hündinnen), bei denen eine
PRA nachgewiesen werden konnte. Damit waren insgesamt 1,41% der Tiere von
dieser Augenerkrankung betroffen. Dieser niedrige Anteil an betroffenen Tieren
resultiert aus der Tatsache, dass der Klub für Tibetische Hunderassen e.V. (KTR)
schon seit Ende der 70er Jahre empfiehlt, betroffene Tiere mit PRA, ebenso wie
Tiere mit Linsenluxation, von der Zucht auszuschließen. Seit 1987 sind offiziell
bekannte Genträger (betroffenes Tier sowie Eltern und eventuelle Nachfahren eines
betroffenen Tieres) von der Zucht ausgeschlossen. Auch mit diesen Tieren wurde,
mit zwei Ausnahmen, nach der Feststellung der PRA nicht weitergezüchtet.
Die Veränderungen zeigen klinisch bei den meisten Hunderassen ein ähnliches
Erscheinungsbild, jedoch unterscheiden sich die einzelnen Veränderungen zum
einen darin, dass es sich zum Teil um Dystrophien, zum anderen um Degenerationen handelt. Des weiteren ist für jede betroffene Hunderasse das Alter, in dem
erste Veränderungen registriert werden, charakteristisch. Demnach wird von einer
Unterteilung in eine Early-onset- und Late-onset-Form der PRA gesprochen
(NAFSTRÖM und EKESTEN 1999). Der Tibet Terrier nimmt einen Zwischenstatus
zwischen diesen beiden Formen ein. Jedoch wird auch die beim Tibet Terrier
auftretende PRA-Form zu den späten Formen der PRA gezählt, da es sich laut
MILLICHAMP et al. (1988) um eine Degeneration handelt. Abweichend von dieser
Studie, in der das Auftreten erster Symptome bereits in einem Alter von 12-15
Monaten beschrieben wird, lag das durchschnittliche Alter der untersuchten Tibet
Terrier bei 4,3 Jahren, wobei das jüngste Tier bei der Feststellung 1,55 Jahre alt war
und das älteste Tier 11 Jahre. Damit weicht das durchschnittliche Alter bei der
Erstfeststellung deutlich von dem in von MILLICHAMP et al. (1988) und NAFSTRÖM und
Ergebnisse und Diskussion
152
EKESTEN (1999) beschriebenen Alter ab. Jedoch zeigt die Varianzanalyse, dass das
Alter bei der Diagnose keinen signifikanten Einfluss hat. Das höhere Alter der Tiere
bei der Erstfeststellung liegt zum einen daran, dass überwiegend Tiere vorgestellt
werden, die zur Zucht eingesetzt werden sollen. Bei Rüden ist das ein Alter von 12
Monaten, bei Hündinnen ein Alter von 18 Monaten, in dem die Tiere zum ersten mal
in der Zucht verwendet werden dürfen. Zum anderen liegt es daran, dass, wie bereits
beschrieben, schon seit längerer Zeit im KTR gegen die PRA selektiert wird. Es ist
durchaus möglich, dass die Tiere, bei denen der Halter Auffälligkeiten im Sehvermögen feststellt, nicht den DOK-Tierärzten vorgestellt werden, vor allem dann, wenn
diese Tiere von vorneherein nicht zur Zucht eingesetzt werden sollten. Damit dürften
diese Tiere in der vorliegenden Studie nicht erfasst worden sein. Häufig treten im
Verlauf der Veränderungen auch sekundäre Katarakte auf (NAFSTRÖM und EKESTEN
1999). Im Datenmaterial waren von den PRA-positiven Tieren fast die Hälfte der
Tiere (41,67%) zusätzlich von einer sekundären Katarakt betroffen, womit hier auch
eine Übereinstimmung bestätigt werden kann.
Bei den meisten der bisher beschriebenen Rassen wurde ein monogen autosomal
rezessiver Erbgang postuliert. Allerdings zeigten die Studien von ACLAND et al.
(1989) und RAY et al. (1996), dass den einzelnen unterschiedlichen Formen bei den
verschiedenen Rassen auch unterschiedliche Genmutationen zugrunde liegen.
ACLAND et al. (1989) führten Testkreuzungen zwischen Norwegischen Elchhunden
(erd) und Irischen Settern (rcd1) und Collies (rcd2), sowie zwischen Irish Settern und
Collies durch. Alle Welpen in dieser Studie zeigten einen normalen Augenbefund.
Bei der biochemischen Untersuchung des Blutes der Tiere in dieser Studie zeigte
sich, dass die Norwegischen Elchhunde im Gegensatz zu den Irischen Settern und
den Collies keine Veränderung im cGMP-Metabolismus zeigten. Somit scheint sich
die Mutation für die erd an einem anderen Genort zu befinden. MILLICHAMP et al.
(1988) berichteten auch, dass die cGMP-Konzentrationen beim Tibet Terrier im
frühen Krankheitsstadium nicht verändert. Daraus schließt er, dass der pathogenetische Mechanismus sich beim Tibet Terrier, ebenso wie bei den Norwegischen
Elchhunden, von dem der Irish Setter unterscheidet. In einer molekulargenetischen
Studie von DEKOMIEN et al. (2000) wurde beim Sloughi eine Mutation in dem Gen für
die β-Untereinheit der Phosphodiesterase gefunden. Auch in diesem Fall ist somit
Ergebnisse und Diskussion
153
der cGMP-Stoffwechsel betroffen. In dieser Studie wurden insgesamt Hunde aus 14
verschiedenen Rassen getestet, darunter auch der Tibet Terrier, jedoch wurde diese
Insertionsmutation nur beim Sloughi gefunden.
Anhand der Ergebnisse in seiner Studie über die PRA halten MILLICHAMP et al. (1988)
einen autosomal monogen rezessiven Erbgang für wahrscheinlich. Es konnte jedoch
durch die komplexe Segregationsanalyse kein monogen autosomal rezessiver
Erbgang bestätigt werden. Die Ergebnisse deuten eher auf einen polygenen Erbgang
mit rezessivem Hauptgeneffekt hin.
Eine Ausnahme von diesem autosomal rezessiven Erbgang stellt die XLPRA beim
Sibirischen Husky und Samojeden dar, wie von verschiedenen Autoren berichtet wird
(ACLAND et al. 1994, ZEISS et al. 1999, 2000, ZHANG et al. 2001, ZANGERL et al.
2002). Da jedoch bei einem X-chromosomalen Erbgang fast ausschließlich männliche Nachkommen betroffen sind und in der vorliegenden Arbeit das Verhältnis
zwischen Rüden und Hündinnen annähernd gleich ist, ist ein X-chomosomaler
Erbgang beim Tibet Terrier sehr unwahrscheinlich. Dies wird auch durch die Varianzanalyse bestätigt, bei der für das Geschlecht kein signifikanter Einfluss festgestellt werden konnte.
Neuere Berichte aus dem James A. Baker Institute for Animal Health, College of
Veterinray Medicine der Cornell University in Ithaca, USA, weisen auch auf eine
dominant vererbte Form der PRA hin. In Testkreuzungen zwischen betroffenen
Mastiffs und definitiv PRA-freien Hunden der Rasse Beagle, trat bei zwei Welpen,
sogenannten Meagles, ebenfalls eine PRA auf (W ALL 2001). Jedoch fehlen hier noch
wissenschaftliche Berichte. Auf der Web-Site des Mastiff Club of America
(http://mastiff.org/exhibit-hall/health) werden jedoch die Züchter aufgerufen, sich an
dieser Studie zu beteiligen. Die Firma Optigen (www.optigen.com ) bietet bereits
einen
Gen-Test
für
die
dominante
Form
der
PRA
beim
Mastiff
an
(www.optigen.com/opt_page.taf?page=test).
Wie jedoch anhand der vorliegenden Ergebnisse der Segregationsanalyse und auch
an den Pedigrees ersichtlich ist, kann für den Tibet Terrier ein dominanter Vererbungsmodus nicht gänzlich ausgeschlossen werden. Die gemischten Erbgänge mit
dominantem Hauptgeneffekt konnten nicht abgelehnt werden. Wie im Pedigree der
Familie 1 ersichtlich, ist auch ein direkter Nachfahre eines betroffenen Tieres PRA-
Ergebnisse und Diskussion
154
positiv. Dies scheint jedoch ein zufälliger Befund zu sein. Die Mutter wurde am
02.05.1995 untersucht und bei ihr wurde eine PRA und eine Katarakt festgestellt.
Der Sohn wurde jedoch bereits am 18.12.1992 geboren. Bei ihm wurde am
25.11.1994 bei einer Untersuchung die PRA festgestellt. Daher ist in diesem Fall davon auszugehen, dass die Mutter zum Zeitpunkt der Zuchtzulassung noch PRA-frei
war. Erst zu einem späteren Zeitpunkt und auch erst nachdem für den Sohn ein
positiver PRA-Befund vorlag, wurde die Mutter ebenfalls PRA-positiv befundet. Es
läßt sich aber auch hier eher auf eine rezessive Genwirkung schließen, da in allen
anderen Pedigrees keine weiteren betroffenen Tiere in direkter verwandtschaftlicher
Linie zu finden waren.
Wie bereits erwähnt, konnte in der vorliegenden Arbeit kein monogen autosomal
rezessiver Erbgang festgestellt werden. Ursache dafür könnte sein, dass, wie auch
bei der Linsenluxation, bereits seit vielen Jahren selektiert wird. Damit wird bereits
seit geraumer Zeit eine Auswahl an Tieren getroffen, um möglichst mit PRA-freien
Tieren weiter zu züchten und eventuelle Anlageträger auszuschließen. Dadurch
wurde auch die Wahrscheinlichkeit für das Vorkommen von Anlage- und Merkmalsträgern vermindert und damit die Möglichkeit, die Übertragung der Defektallele zu
beobachten. Allerdings berichteten ACLAND et al. (1990) von einer unregelmäßigen
Aufspaltung der Allele bei der PRA beim Zwergpudel. Demnach wurden in vier
Vergleichsgruppen die Erwartungswerte für einen rezessiven Mendel’schen Erbgang
bestätigt, in der fünften Vergleichsgruppe, in der betroffene Rüden mit heterozygoten
Hündinnen angepaart wurden, traten weniger betroffene Welpen auf, als erwartet
wurden. Die beobachtete Häufigkeit von Merkmalsträgern lag bei ϑ=0,26 und wich
damit signifikant vom Erwartungswert ϑ=0,5 ab. ACLAND et al. (1990) waren der
Meinung, dass diese Abweichung auch nicht auf pre- oder postnatale Welpenverluste zurückgeführt werden kann, da Wurfgröße und Überlebensrate der Testgruppe
denen der Vergleichsgruppen entsprachen. Eventuell könnte dies auch auf eine
unvollständige Penetranz und damit auf polygene Einflüsse hindeuten. Da in der
vorliegenden Arbeit keine vollständigen Würfe untersucht wurden, kann hinsichtlich
der Wurfgröße und Überlebensrate der Probanden keine Aussage getroffen werden.
Jedoch zeigte auch die Wurfgröße und auch der Prozentsatz der untersuchten Tiere
pro Wurf keinen signifikanten Einfluss.
Ergebnisse und Diskussion
155
Wenn ein genügend großes Familienmaterial, in dem die PRA segregiert, zur
Verfügung stünde, dann könnte die Aussicht bestehen, anhand molekulargenetischer Untersuchungen die kausale/n Mutation/en festzustellen. Allerdings muss
dabei bedacht werden, dass eventuell mehrere Gene von Bedeutung sein könnten
und diese in einer unterschiedlichen Frequenzen bei den einzelnen Familien vorkommen könnten. Das würde bedeuten, dass die Entwicklung eines Gentests sehr
aufwendig sein würde. Wenn es aber möglich wäre, die kausale/n Mutation/en für
die PRA beim Tibet Terrier aufzuklären, so könnten alle Zuchttiere auf Defektallele
getestet werden. Anhand dieser Ergebnisse könnte dann eine vollständige Eliminierung der Defektallele angestrebt werden. Die bisherigen Zuchtbestimmungen zeigen
jedoch bereits jetzt einen guten Erfolg in der Eliminierung der PRA beim Tibet
Terrier.
Schlussfolgerung
5
156
Schlussfolgerung
Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigten, dass für alle der fünf analysierten Augenerkrankungen eine genetische Komponente sehr wahrscheinlich ist. Mittels Varianz2
komponenten konnte für alle getesteten Augenerkrankungen eine Heritabilität (h )
geschätzt werden. Für die Prävalenz der Distichiasis konnte zwar in der Varianzkomponentenschätzung eine sehr niedrige Heritabilität ermittelt werden, jedoch war
mit den komplexen Segregationsanalysen keine Differenzierung zwischen den
einzelnen Erbgangshypothesen und der Hypothese einer umweltbedingten Ursache
möglich.
In den Modellen für die Heritabilitätsschätzung mittels Restricted Maximum Likelihood (REML) wurden die fixen Effekte für das Geschlecht, den Inzuchtkoeffizienten,
das Geburtsjahr, den Prozentsatz untersuchter Tiere pro Wurf, die Wurfgröße, die
Anzahl der Untersuchungen pro Tierarzt sowie die Wurfumwelt und der additivgenetische Einfluss des Tieres als zufällige Effekte berücksichtigt. In der Analyse
des additiv-genetischen Effektes des Tieres gingen bis zu 11 Generationen mit 1306
2
Tieren ein. Die Tabelle 52 zeigt die Gesamtvarianz (sp ), die Varianz für die Wurf2
2
2
umwelt (sw ), die additiv-genetische Varianz (sa ) und die Residualvarianz (se ) sowie
2
die Heritabilität und deren Standardfehler (h ± SE) für die univariate Auswertung.
2
Tabelle 52: Geschätzte Varianzen und Heritabilitäten (h ) mit ihren Standardfehlern
(SE) für die Prävalenz der Augenerkrankungen beim Tibet Terrier (univariates Modell)
2
2
2
2
2
Augenerkrankung
sp
sw
sa
se
h ± SE
Distichiasis
0,099
0,011
0,004
0,084
0,039 ± 0,032
MPP
0,111
<0,001
0,019
0,092
0,170 ± 0,041
Linsenluxation
0,017
<0,001
0,017
<0,001
1
Katarakt
0,044
0,006
0,004
0,034
0,099 ± 0,050
PRA
0,016
0,001
0,008
0,007
0,490 ± 0,102
Die Heritabilitäten für die Distichiasis und die Katarakt waren im Vergleich zu den
anderen Augenerkrankungen niedriger. Die Heritabilität für die Linsenluxation im
Schlussfolgerung
157
univariaten Modell dürfte überschätzt worden sein. Dies ist bei den wenigen betroffenen Tiere damit zu erklären, dass sechs betroffene Tiere zu einem Pedigree
gehören. Weiterhin stammen drei betroffene Tiere von dem gleichen Vatertier ab
und sind somit Halbgeschwister. Die Varianzen für die Wurfumwelt scheinen, mit
Ausnahme der Distichiasis und der Katarakt, für das Auftreten der untersuchten
Augenerkrankungen beim Tibet Terrier keine größere Rolle zu spielen.
In einer weiteren Analyse wurden alle fünf Augenerkrankungen in einem multivariaten Modell untersucht. Die Heritabilitäten unterscheiden sich nur im geringen
Maßen von denen im univariaten Modell (Tabelle 53).
2
Tabelle 53: Geschätzte Heritabilitäten (h ) mit Standardfehlern (SE, auf der Diagonalen) sowie die additiv-genetischen (rg, unterhalb der Diagonalen) und residualen Korrelationen (re, oberhalb der Diagnonalen) mit Standardfehlern (multivariates Modell)
Augen-
PRA
-0,069 ±
0,023 ±
0,017 ±
0,031
0,287
0,038
0,051
-0,042 ±
0,171 ±
0,396 ±
-0,117 ±
-0,098 ±
0,213
0,038
0,337
0,040
0,058
Linsen-
-0,164 ±
0,162 ±
0,993 ±
0,955 ±
-0,124 ±
luxation
0,063
0,096
0,005
0,107
0,196
-0,175 ±
0,190 ±
-0,204 ±
0,133 ±
-0,123 ±
0,261
0,186
0,124
0,037
0,078
-0,121 ±
-0,428 ±
<0,001 ±
0,758 ±
0,491 ±
0,196
0,140
0,044
0,106
0,083
Distichiasis
MPP
Katarakt
PRA
MPP
0,043 ±
0,093 ±
0,028
Linsen-
Katarakt
erkrankung
Distichiasis
luxation
Schlussfolgerung
158
Zwischen der Katarakt und der PRA zeigt sich eine hohe additiv-genetische Korrelation, des weiteren bestehen geringere additiv-genetische Korrelationen zwischen
MPP und Linsenluxation sowie MPP und Katarakt. Insbesondere für das Auftreten
von Katarakt und PRA dürften gemeinsame oder genetisch eng gekoppelte Gene
verantwortlich sein. Eine gewisse Erklärung für diese hohe additiv genetische
Korrelation zwischen der PRA und der Katarakt dürfte darin zu sehen sein, dass im
Gefolge von PRA eine sekundäre konsekutive Katarakt eintritt. In dem vorliegenden
Material kam dies bei drei Tieren von insgesamt 12 an PRA betroffenen Tieren vor.
Wenn nur die Tiere in die Analyse genommen wurden, bei denen entweder eine
Katarakt oder eine PRA auftrat, dann ergaben sich folgende Schätzwerte: h
0,064 ± 0,03, h
2
(PRA)
2
(Katarakt)
=
= 0,047 ± 0,044 sowie rg= 0,275 ± 0,411 und re = -0,031 ± 0,055.
Die phänotypische Korrelation zwischen der isoliert auftretenden Katarakt und PRA
betrug rp = 0,0523. Dieses wurde auch in der Literatur als konsekutive sekundäre
Katarakt im Verlauf der PRA beschrieben (BARNETT 1978, 1980, 1985a, 1986,
GELATT et al. 1983a, BARNETT und STARTUP 1985, STRANDE et al. 1988, MARTIN 1995,
LOHMANN 1997, DAVIDSON und NELMS 1999, NAFSTRÖM und EKESTEN 1999,
NAFSTRÖM et al. 2001). Zwischen der MPP und der Katarakt lag die phänotypische
Korrelation bei rp = -0,2316. Somit ist in diesem Datenmaterial ein phänotypischer
Zusammenhang zwischen diesen beiden Erkrankungen nicht nachzuweisen, auch
wenn in der Literatur beschrieben wird, dass durch MPP-Residuen auf der Linse
stationäre sekundäre Katarakte entstehen können (MARTIN 1995, DAVIDSON und
NELMS 1999, NAFSTRÖM und EKESTEN 1999, NAFSTRÖM et al. 2001). Zwischen der
MPP und der Linsenluxation lag der Wert für die phänotypische Korrelation bei rp =
0. Dagegen besteht zwischen der PRA und der MPP eine negative additiv-genetische Korrelation, was darauf schließen lässt, dass in dem vorliegenden Datenmaterial eine hohe Prävalenz für MPP und gleichzeitig eine geringe familiäre Prävalenz
für PRA vorliegt. Dies könnte durch eng gekoppelte Gene bedingt sein, die einerseits
prädisponiert für PRA wirken und andererseits die Entstehung von MPP verhindern
und umgekehrt. Des weiteren könnten pleiotrope Effekte von Genen eine Rolle
spielen, wobei diese Effekte eine unterschiedliche Wirkung hinsichtlich der Entwicklung von MPP und PRA haben. Auch besteht zwischen der Katarakt und der Linsenluxation eine geringe negative additiv-genetische Korrelation, so dass auch hier
Schlussfolgerung
159
unterschiedlich genetisch wirksame Gene für diese Erkrankungen vorzuliegen scheinen. Die hohe residuale Korrelation zwischen diesen Augenerkrankungen dagegen
zeigt, dass jedoch auf Grund der verbleibenden zufälligen Resteffekte diese beiden
Augenerkrankungen sehr häufig gemeinsam auftreten. Auch zwischen der MPP und
der Linsenluxation besteht eine höhere residuale und phänotypische Korrelation.
In weiteren Analysen sollte der Einfluss der Befunderhebung auf die Heritabilitätsschätzwerte untersucht werden. Deswegen wurden vier Teildatensätze erstellt. Im
ersten Datensatz wurden nur Augenbefunde berücksichtigt, die ab dem Jahr 1995
registriert wurden. Der zweite Datensatz enthielt die Augenbefunde ab Juni 1998, der
Einführung des DOK-Befundbogens (Anlage2). In zwei weiteren Datensätzen wurde
zwischen der Häufigkeit der Augenuntersuchungen der beteiligten Tierärzte unterschieden. Im dritten Datensatz wurden nur die Augenbefunde von Tierärzten
aufgenommen, die mehr als 20 Augenuntersuchungen beim Tibet Terrier durchgeführt hatten, im vierten Datensatz wurde diese Grenze auf 50 Augenuntersuchungen
erhöht (Tabelle 54).
Schlussfolgerung
160
2
Tabelle 54: Geschätzte Varianzen und Heritabilitäten (h ) und Wurfumwelteffekten
2
(c ) für die Prävalenz der verschiedenen Augenerkrankungen beim Tibet
Terrier unter Berücksichtigung des Untersuchungsdatums ab 1995, ab
Einführung des DOK-Befundbogens im Juni 1998 sowie unter Berücksichtigung der Häufigkeit von Untersuchungen pro Untersucher (multivariates Modell)
Schätz-
Distichiasis
MPP
11,15%
13,57%
2
0,096
2
sa
1995
sw
2
(n=619)
2
se
2
2
Linsen-
Katarakt
PRA
0,97%
3,88%
1,13%
0,116
0,011
0,036
0,014
0,004
0,010
0,011
0,003
0,001
0,006
<0,001
<0,001
<0,001
0,010
0,086
0,106
<0,001
0,033
0,003
0,001
0,067
<0,001
0,009
0,714
h
0,043
0,089
0,990
0,093
0,076
Frequenz
10,0%
15,42%
0,83%
3,33%
0,83%
2
sp
0,082
0,136
0,010
0,038
0,010
2
sa
0,010
0,026
<0,001
0,009
<0,001
Juni 1998
sw
2
0,018
0,027
0,010
0,002
0,010
(n=240)
2
se
0,054
0,083
<0,001
0,027
<0,001
2
0,223
0,198
>0,999
0,063
>0,999
2
h
0,118
0,191
<0,001
0,231
<0,001
Frequenz
12,88%
14,04%
0,43%
4,78%
1,45%
2
sp
0,111
0,121
0,006
0,046
0,018
2
sa
0,004
0,021
0,006
0,002
0,011
2
0,014
0,002
<0,001
0,009
0,007
2
se
0,093
0,098
<0,001
0,035
<0,001
2
0,127
0,021
<0,001
0,190
0,389
h
2
0,040
0,170
0,998
0,043
0,595
Frequenz
13,31%
13,49%
0,54%
5,40%
1,44%
2
sp
0,113
0,118
0,007
0,051
0,019
2
sa
0,005
0,020
0,007
0,006
0,011
2
0,009
0,002
<0,001
0,017
0,005
2
se
0,099
0,096
<0,001
0,028
0,002
2
0,015
0,083
>0,999
0,338
0,284
2
0,042
0,174
0,998
0,113
0,614
Datensatz
werte
Frequenz
sp
Befunde ab
c
Befunde ab
c
Befunde von
Untersuchern
mit mehr als
20 Untersuchungen
(n=691)
Befunde von
Untersuchern
mit mehr als
50 Untersuchungen
(n=556)
sw
c
sw
c
h
luxation
Schlussfolgerung
161
Es zeigte sich im Vergleich der Untersuchungen ab 1995 und ab der Einführung des
DOK-Befundbogens im Juni 1998, dass die Heritabilitäten für die Distichiasis, die
MPP und die Katarakt anstiegen, während die Heritabilität der Linsenluxation
deutlich absank. Für die PRA konnte in dem ersten Datensatz eine geringe Heritabilität ermittelt werden, während im Datensatz ab Juni 1998 keine Heritabilität mehr zu
ermitteln ist. Es ist anzunehmen, dass vor der Einführung des DOK-Befundbogens
und der Festlegung in der Zuchzulassungsordnung des KTR, dass nur noch Befunde
der DOK-Mitglieder anerkannt werden, in vielen Fällen nur speziell auf die bekannten
Augenanomalien beim Tibet Terrier, die Linsenluxation und die PRA, untersucht
wurde. Erst durch die Festlegung des DOK, dass das gesamte Auge mit seinen
Adnexen in einem definierten Untersuchungsgang untersucht werden muss und die
Befunde in einem festgelegten Untersuchungsbogen dokumentiert werden müssen,
ist auch ein häufiges Auftreten andere Augenerkrankungen wie die MPP und
Distichiasis festzustellen. Besonders deutlich wird dies für die Katarakt. Deshalb
befinden sich unter den von Katarakt betroffenen Tieren überwiegend Tiere, die erst
in den 90er Jahren geboren wurden. Demnach wurde diese Augenerkrankungen bei
den Tibet Terriern vorher nicht diagnostiziert. Dagegen wird bereits seit den 70er
Jahren bezüglich der PRA und der Linsenluxation selektiert, was an den Heritabilitäten der Befunde ab 1995 und ab 1998 erkennbar ist. Die hohe Heritabilität der
Linsenluxation bei den Befunden ab 1995 ist auf eine Familie zurückzuführen, die
insgesamt sechs betroffene Tiere enthält von denen sich drei direkt auf ein gemeinsames Vatertier zurückführen lassen. Fallen diese betroffenen Familienmitglieder
aus dem Datensatz, so sinkt die Heritabilität auf einen Wert gegen Null. Bezüglich
der PRA ist bereits ein früherer Selektionserfolg zu verzeichnen, zehn der zwölf
betroffene Tiere sind vor 1995 geboren. Deswegen ist in den Datensätzen, die die
Untersuchungsjahre berücksichtigen, keine Heritabilität mehr zu finden. In der
Gegenüberstellung von Untersuchern mit mehr als 20 Augenuntersuchungen mit
Untersuchern mit mehr als 50 Augenuntersuchungen zeigen sich für die Katarakt
und die PRA deutliche Anstiege der Heritabilitätsschätzwerte, während für die
Distichiasis, MPP und Linsenluxation keine Unterschiede auszumachen sind. Diese
Differenzen in den Heritabilitätsschätzwerten dürfte mit der Erfahrung der Untersucher zusammenhängen, da zwischen Diagnosesicherheit und Anzahl von Untersu-
Schlussfolgerung
162
chungen an den Augen eine wechselseitige Beziehung bestehen dürfte, die dem
Renommé des Untersuchers hinsichtlich Augenerkrankungen entspricht. Weiterhin
könnte die Beteiligung von einzelnen besonders erfahrenen DOK-Tierärzten an
Obergutachten und Untersuchungen auf Zuchtschauen hier eine Bedeutung haben.
Daher weisen einige Tierärzte eine besonders hohe Anzahl von untersuchten Tibet
Terriern auf. Demnach sind für die höheren Heritabilität der Katarakt in den Datensätzen mit Augenbefunden ab Juni 1998 und mit Tierärzten mit mehr als 50 Augenuntersuchungen bei Tibet Terriern verschiedene Einflussfaktoren verantwortlich.
Zum einen wird diese Augenkrankheit erst in den letzten Jahren vermehrt diagnostiziert. Demnach scheint sich die Katarakt bei den Tibet Terriern in Deutschland erst in
den letzten Jahren vermehrt auszubreiten oder wird infolge der gestiegenen Qualifikation der Untersucher besser erkannt. Zum anderen steigt durch die Qualifikation
und Spezialisierung der Tierärzte durch den DOK die Diagnosesicherheit und
Erfahrung für die Diagnose der Katarakt bei den Tibet Terriern, weswegen höhere
Prävalenzen und Heritabilitätsschätzwerte im Untersuchungsmaterial ab Juni 1998
gefunden wurden.
Für die Erstellung eines Zuchtprogramms stellt sich die Frage, in wie weit züchterische Maßnahmen für die einzelnen Augenerkrankungen zu empfehlen sind. Sinnvoll
wäre es, wie bei allen monogen autosomal-rezessiv bedingten Erkrankungen, die
betroffenen Tiere sowie deren Eltern, Geschwister und Nachkommen von der Zucht
auszuschließen, wie das bereits in der Zuchtzulassungsordnung des KTR niedergeschrieben ist. Damit wird das Risiko minimiert, dass Anlageträger in der Zucht
verwendet werden, allerdings werden auch anlagefreie Geschwister und Nachkommen aus der Zucht entfernt. Die Zuchtbasis der in Europa noch relativ jungen
Hunderasse ist jedoch recht schmal. Diese Maßnahmen würden die Zuchtbasis
weiter einengen, was dann zu einer Steigerung der Inzucht führt, welches wiederum
zur Folge hätte, dass sich eventuell andere erbliche Erkrankungen besser ausbreiten
könnten. Hinsichtlich der bereits bekannten erblichen Augenerkrankungen beim
Tibet Terrier, PRA und Linsenluxation, erwiesen sich die ergriffenen züchterischen
Restriktionen als erfolgreich. In dem vorliegenden Datenmaterial waren nur wenige
Tiere von diesen Erkrankungen betroffen, wobei es sich hauptsächlich um Tiere
Schlussfolgerung
163
handelte, die Ende der 80er bzw. Anfang der 90er Jahre geboren wurden. Mit diesen
Tieren wurde nicht weitergezüchtet.
Durch die systematische Untersuchung von betroffenen Tieren und deren gesamten
Familien könnte eine bessere Datenbasis geschaffen werden, womit dann komplexe
Analysen bessere Informationen bezüglich der entsprechenden Erbgänge liefern
könnten. Bei Zuchttieren, die stärker eingesetzt werden sollen, sollte generell die
Auflage gemacht werden, dass ein bestimmter Prozentsatz von zufällig ausgewählten Geschwistern und Nachkommen zur Augenuntersuchung vorgestellt wird. Die
Untersuchung der Voll- und Halbgeschwister sollte im Alter von 2, 4 und 6 Jahren
erfolgen, um einen Großteil der erblichen Augenerkrankungen zu erfassen. Jedoch
spielt auch hier die Problematik eine Rolle, dass laut den Zuchtbestimmungen des
KTR nur Tiere zu Augenuntersuchungen vorgestellt werden, die zur Zucht eingesetzt
werden sollen. Des weiteren lag für viele Tiere im Gesamtdatenmaterial nur ein
einziger Augenuntersuchungsbefund vor, da Tiere, die nur einmalig zur Zucht
eingesetzt wurden, nicht weiter untersucht wurden. Auch wurden oft nur einzelne
Tiere eines Wurfes untersucht. Sinnvoller wäre es sicherlich, die Augenuntersuchungen generell in einem jährlichen Rhythmus zu wiederholen, um den Verlauf der
Augenveränderungen besser beurteilen zu können, da z. B. die nicht-kongenitalen
Katarakte sich erst im Laufe des Heranwachsens entwickeln. Des weiteren kann so
auch eine senile Katarakt ohne genetischen Hintergrund besser abgegrenzt werden.
Außerdem wäre es für genetische Analysen notwendig im Falle eines betroffenen
Tieres auch die Wurfgeschwister auf Augenveränderungen zu untersuchen, wenn
möglich auch über einen größeren Zeitraum hinweg. Die meisten Informationen
würden sicherlich systematische und wiederholte Untersuchungen gesamter Würfe
liefern.
Für die Merkmale Distichiasis und MPP ist hinsichtlich der Relevanz für die Züchtung
wichtig, in wie weit diese Veränderungen eine Beeinträchtigung des Sehvermögens
und des Wohlbefindens der Tiere im Laufe des Lebens bewirken. In den meisten
Fällen bestand keine Beeinträchtigung des Sehvermögens. Eventuell ist es sinnvoll,
nur hochgradig betroffene Tiere, bei denen das Sehvermögen durch die Distichiasis
oder die MPP selbst oder durch sekundär entstandene Veränderungen wie die
Katarakt bei MPP beeinträchtigt ist, von der Zucht auszuschließen. Auf Grund der
Schlussfolgerung
164
geringen Leidensrelevanz ist ein akutes züchterisches Einschreiten nicht zwingend
erforderlich, das Auftreten der MPP und Distichiasis sollte jedoch bei den Augenuntersuchungen weiter kontrolliert und dokumentiert werden.
Durch die Auflage, dass beim Auftreten einer erblichen Augenerkrankung bei einem
Einzeltier, welches bei den DOK-Tierärzten vorgestellt wird, die Wurfgeschwister
ebenfalls untersucht werden sollten bzw. generell systematisch ganze Familien
untersucht werden sollten, könnten die Zuchtprogramme erheblich verbessert und
für nachfolgende Untersuchungen umfangreichere und wesentlich aussagekräftigere
Daten gewonnen werden. Mit diesen Daten wäre es möglich, wesentlich präzisere
Aussagen zu den Zuchtwerten und Hauptgenotypwahrscheinlichkeiten zu machen.
Auch sollten die Ergebnisse bereits erfolgter Augenuntersuchungen bei weiteren
Untersuchungen vorliegen. Die Schwierigkeit liegt wahrscheinlich jedoch darin, den
Züchtern und Tierhaltern die Notwendigkeit dieser Untersuchungen darzulegen,
wobei die professionellen Züchter wahrscheinlich ein größeres Interesse zeigen
dürften. Dagegen wird der Hobby-Züchter, der lediglich einmal einen Wurf groß zieht
oder der Hundehalter, der keine Ausstellungen besucht und auch sonst keine
Ambitionen in züchterischer Hinsicht zeigt, die Notwendigkeit dieser Augenuntersuchungen bei einem DOK-Spezialisten mit den dazugehörigen Kosten eher nicht
einsehen. Hier wäre die Möglichkeit darin zu sehen, dass stichprobenartig die
Nachkommen einiger Würfe untersucht werden. Auch sind die Möglichkeiten zu
überlegen, dass beim Erwerb eines Welpen die Untersuchungskosten zum Teil in
den Kaufpreis integriert werden und bei einer Untersuchung dieses Tieres bei einem
DOK-Mitglied diese Kosten an den Besitzer zurückerstattet werden. Dazu müssten
dann feste Verträge zwischen dem Zuchtverband und dem DOK entwickelt werden.
In diesem Zusammenhang wäre es wichtig, dass möglichst viele Tierärzte die
Qualifikation als DOK-Mitglied erwerben, um ein dichtes Netz von qualifizierten
Untersuchern zur Verfügung zu haben. Damit hätten die Hundebesitzer die Möglichkeit, die Augenuntersuchung ohne großen Aufwand durchführen zu lassen.
Zusammenfassung
6
165
Zusammenfassung
Karina Ketteritzsch
Untersuchung zur Vererbung von Augenkrankheiten beim Tibet Terrier mit
komplexen Segregationsanalysen
Ziel der vorliegenden Arbeit war es, die Art des Erbganges für das Auftreten der
häufigsten Augenerkrankungen beim Tibet Terrier zu analysieren. Dazu wurden
systematische Effekte auf Signifikanz geprüft, Varianzkomponenten geschätzt und
komplexe Segregationsanalysen durchgeführt.
Die Daten für die Analysen wurden von dem Klub für Tibetische Hunderassen e.V.
(KTR) und dem Dortmunder Kreis, Gesellschaft für Diagnostik genetisch bedingter
Augenerkrankungen e.V. (DOK) zur Verfügung gestellt. Es standen die Zuchtbücher
des KTR von 1979 – 2000 sowie die Augenuntersuchungsergebnisse von 849 Tibet
Terriern aus den Jahren 1994 – 2000 zur Verfügung. Von den untersuchten Tieren
zeigten 97 Tiere (11,43%) eine Distichiasis, 109 Tiere (12,84%) eine Membrana
pupillaris persistens (MPP), 10 Tiere (1,18%) eine Linsenluxation, 40 Tiere (4,71%)
eine Katarakt und 12 Tiere (1,41%) eine Progressive Retinaatrophie (PRA) zeigten.
Folgende systematische Einflussfaktoren wurden für die Prävalenz der einzelnen
Augenerkrankungen mittels Varianzanalysen auf Signifikanz überprüft: Geschlecht,
Inzuchtkoeffizient, Geburtsjahr, Prozentsatz untersuchter Tiere pro Wurf, Wurfgröße,
Untersucherklasse und Alter der Tiere bei Erstuntersuchung als fixe Faktoren;
Zwinger, Vater und Mutter als zufällige Faktoren.
Die nachfolgenden Heritabilitätswerte wurden für die untersuchten Augenerkrankungen mittels Restricted Maximum Linkelihood (REML) ermittelt: 0,039 ± 0,032 für die
Distichiasis, 0,170 ± 0,041 für die MPP, 0,099 ± 0,050 für die Katarakt und 0,490 ±
0,102 für die PRA. Für die Linsenluxation wurde die Heritabilität wahrscheinlich
überschätzt, da nur wenige Tiere betroffen waren und sich sechs Tiere einer Familie
zuordnen ließen.
Zusammenfassung
166
Die Pedigreeanalyse für 12 Familien mittels regressiven Logit-Modellen ergab, dass
die Prävalenz für das Auftreten von Distichiasis allein durch umweltbedingte Einflussfaktoren erklärt werden kann.
Für die MPP erwies sich das Geschlecht (männlich) als signifikant. Die Segregationsanalyse mit 18 Familien und zeigte, dass die Prävalenz von MPP mit einem
polygenen Erbgang am besten erklärt werden kann.
Die Häufigkeit von Linsenluxation wurde signifikant von den fixen Effekten für den
Inzuchtkoeffizienten und die Untersucherklasse beeinflusst. Die Segregationsanalysen für 3 Familien zeigten, dass ein gemischt monogenes-polygenes Modell mit
einem rezessivem Hauptgeneffekt die Daten am besten erklärt.
Bei der Katarakt erwies sich keiner der in der Varianzanalyse getesteten Einflussfaktoren als signifikant. Hier ergab die Segregationsanalyse mit 15 Familien, dass
das polygene Modell die Daten besser erklärt als die übrigen Modelle.
Für die PRA konnten in der Varianzanalyse keine signifikanten fixen Effekte gefunden werden. In den Segregationsanalysen mit 5 Famlien erklärten die gemischten
Modelle mit willkürlichem Hauptgeneffekt die Daten am besten.
Die bisherigen züchterischen Maßnahmen bezüglich der Linsenluxation und der PRA
waren erfolgreich. Generell ist zu erwarten, dass durch wiederholte systematische
Untersuchungen der kompletten Würfe oder zumindest einer Stichprobe von 2-3
Tieren pro Wurf aus den Familien, in denen mindestens ein betroffenes Tier auftrat,
der Zuchtfortschritt gesteigert werden kann.
Summary
7
167
Summary
Karina Ketteritzsch
Study on the inheritance of eye diseases in Tibetan Terrier dogs using
complex segregation analysis
The objective of the present study was to find the mode of inheritance of eye diseases in Tibetan Terrier dogs. Genetic and non-genetic effects were tested for
significance. Segregation analysis using regressive logistic models was employed to
test for different modes of inheritance.
Data for the analysis were obtained from the kennel club of Tibetan dog breeds (Klub
für Tibetische Hunderassen, KTR) and the Dortmunder Kreis, Society for diagnostic
of inherited eye diseases (DOK). Results from 849 examined dogs and the studbooks of the KTR from the years 1979-2000 were available for the analysis. The
results of the eye examination showed that 97 dogs (11,43%) had a distichiasis, 109
dogs (12,84%) had a persistent pupillary membrane (MPP), 10 dogs (1,18%) had a
lens luxation, 40 dogs (4,71%) had a cataract and 12 dogs (1,41%) had a progressive retinal atrophy (PRA).
The following systematic effects were tested separately for each eye disease using
analysis of variance: sex, inbreeding coefficient, year of birth, percentage of examined dogs per litter, litter size, number of examinations performed by each veterinary
expert (CNE) and the age of examination as fixed factors; the kennel, sires and
dams were included in the analysis of variance as random factors.
The following heritabilities were found for the prevalence of the examined eye
diseases using Restricted Maximum Likelihood (REML): 0,039 ± 0,032 for distichiasis, 0,170 ± 0,041 for MPP, 0,099 ± 0,050 for cataract and 0,490 ± 0,102 for PRA.
The heritability for lens luxation were overestimated, because only ten animals were
affected and six animals can belonged to one family.
Summary
168
The pedigrees of 12 families were analysed for the prevalence of distichiasis using
regressive logit models of segregation analysis. The segregation analysis revealed
that none of the genetic models explained the segregation of affected animals
sufficiently well. The model with one environmentally caused distribution explained
the pedigrees best.
For the prevalence of the MPP, the fixed effect of the sex (male) was significant. The
segregation analysis for 18 families showed that the models assuming a polygenic
inheritance were best suited to explained the segregation of the affected animals.
The analysis of variance for the prevalence of the lens luxation showed that the fixed
effects for the inbreeding coefficient and the CNE were significant. The results of the
segregation analyses for three families indicated that the mixed model including a
recessive major gene effect explained the segregation of the animals in the pedigrees best.
None of the fixed effects testet had a significant influence on the prevalence of the
cataract. The segregation analysis for 15 families showed that the polygenic model
fitted the data best.
The analysis of variance for the prevalence of the PRA showed no fixed effect as
significant. The segregation analysis for five families revealed that the mixed models
with an arbitrary major gene effect explained the segregation best.
The breeding programmes for the Tibetian Terriers to eradicate the eye diseases
lens luxation and PRA appeared successfully. Similar breeding programmes should
be performed to lower the prevalence of the cataract in this breed. For the eye
diseases distichiasis and MPP, it is questionable which effects these diseases have
on the vision and the well being of the dogs and if breeding programmes are necessary for these eye diseases. It is expected that a larger progress in breeding programmes against eye diseases can be achieved if all families, in which one or more
affected animals are segregating, could be identified. Then in these ascertained
families the complete litters or at least a sample of 2-3 animals per litter would be
repeatedly and in a more systematic manner examined by veterinary experts.
.
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193
Anhang
9 Anhang
9.1
VDH-Untersuchungsbogen
194
Anhang
9.2
„Befundbogen Augenuntersuchung“ des DOK
195
Danksagung
Ich möchte mich an dieser Stelle ganz besonders bei Herrn Univ.-Prof. Dr. Dr. habil.
Ottmar Distl herzlich für die Überlassung des interessanten Themas und für die
jederzeit gewährte freundliche Unterstützung und Beratung, trotz der doch sehr
widrigen Umstände, bei der Anfertigung dieser Arbeit bedanken.
Ganz besonderers möchte ich mich bei Herrn Dr. Henning Hamann und Herrn Jörn
Wrede für die immer herzliche und vorallem informative Unterstützung bei den
statistischen und genetischen Auswertungen bedanken. Ohne ihre Hilfe wäre ich in
den dunklen und unergründlichen Tiefen der Statistikprogramme SAS und S.A.G.E.
hoffnungslos verloren gewesen.
Herrn Dr. Brahm und Herrn Dr. Grußendorf vom DOK danke ich für die Betreuung
und die vielen Informationen zum klinischen Bereich dieser Dissertation.
Frau Gudrun Schroth und Frau Angela Brüggemann vom KTR danke ich für die
Überlassung der Zuchtbücher und Augenuntersuchungsergebnisse und für die
weiteren Informationen über die Zuchtbestimmungen der Tibet Terrier. Dank ihnen
habe ich eine wunderschöne und sehr liebenswerte Hunderasse kennengelernt, die
mich sicherlich noch weiter begleiten wird.
Auch bei meinen Kollegen und Kolleginnen vom Intstitut für Tierzucht und Vererbungsforschung möchte ich mich für die freundliche Unterstützung während meiner
Arbeit bedanken. Ganz besonderen Dank gilt dabei Heidi Kuiper und Svenja Petri für
das Lesen der Korrekturfahnen und für viele hilfreiche Informationen, und Axel
Bormann für die viele didaktischen Hinweise.
Vielen Dank sage ich auch meiner Freundin Wiebke Köhl.
Ganz besonders möchte ich mich jedoch bei meinen Eltern und meiner Oma für die
finanzielle und vor allen Dingen moralische Unterstützung während meiner Studienund Doktorandenzeit bedanken, insbesondere bei meiner am 22.02.2002 verstorbenen Mutter. Sie haben mir immer sehr viel Rückhalt gegeben und sehr viel Geduld
aufgebracht, obwohl sie eigentlich mehr noch meine Unterstützung gebraucht hätten.
Ich hoffe, es einmal zurück geben zu können.
Auch bei meinem Freund Detlef möchte ich mich für seine unermüdliche Geduld und
seelische Unterstützung bedanken. Mit ihm zusammen und mit Hazel habe ich
immer mal wieder abschalten und ausspannen können, um mich dann mit neuer
Kraft dieser Arbeit zu widmen.