ausführliche EmbryoGen

Vorstellung von EmbryoGen
®
Das erste dokumentierte IVF-Medium mit natürlichem
Wachstumsfaktor
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Mehr als 20% aller
Schwangerschaften
enden in Fehlgeburten, oftmals
bedingt durch:
•
•
•
•
Mangel an Wachstumsfaktoren
Gestörte natürliche Zellkommunikation
Suboptimale Embryoentwicklung
Geringe Uterus-Embryo-Verträglichkeit
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Ein Mangel an Wachstumsfaktoren kann zu suboptimaler
Embryoentwicklung und zur
Fehlgeburt führen
Konventionelle IVF-Embryonen zeigen einen Mangel
an Wachstumsfaktoren
Verglichen mit in vivo-Embryonen haben IVF-Embryonen: (13, 44-47)
• Eine geringere Anzahl an Blastomeren
• Geringere Teilungsraten
• Höhere Apoptoseraten
• Langsamere Kompaktierung, Kavitation und Expandierung
• Niedrigere Geburtsgewichte
“Ein Mangel an Cytokinen kann zu geringerer
Geburtenrate führen, wiederholte spontane
Aborte eingeschlossen.” Perricone et al. 2003
Patientinnen mit Abort weisen
ein Defizit an Wachstumsfaktoren auf
Verschiedene Cytokine werden bei Patientinnen mit vorangegangenen Fehlgeburten in abnormaler Menge
gebildet. Dies kann zu krankhaftem Plazentawachstum und schließlich zur Fehlgeburt führen.
Bei Frauen mit normaler Produktion des Cytokins Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor (GM-CSF)
steigen die Serumlevel dieses Cytokins im Verlauf der Schwangerschaft stark an. Bei Patientinnen mit wiederholt
auftretenden Fehlgeburten ist diese Hochregulation gestört, die GM-CSF-Spiegel bleiben niedrig(8).
GM-CSF bei Frauen mit und ohne vorangegangene Fehlgeburten
300
GM-CSF Serumkonz. (pg/ml)
250
Normales GM-CSF Profil
Frauen mit vorangegangenen
(wiederholt auftretenden)
Fehlgeburten
200
150
150
50
0
Nicht schwanger
Schwanger
1. Trimester
Schwanger
2. Trimester
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Vorstellung des weltweit 1. Mediums mit natürlichem
Wachstumsfaktor und nachgewiesenem Effekt:
EmbryoGen
®
• Nachgewiesener hochsignifikanter Effekt bei Patientinnen mit Abort
• Für eine langfristige Verbesserung der Embryoentwicklung
• Für optimierten Implantationserfolg nach vorangegangener
Fehlgeburt
EmbryoGen® stellt eine neuartige Behandlungs-
GM-CSF ist ein natürlicher Teil der
option für Frauen dar, die bereits eine oder mehrere
Embryoentwicklung. Der frühe Embryo bildet
Fehlgeburten erleiden mussten. Ein einziges
einen spezifischen Rezeptor als Antwort auf das
Medium für Fertilisation, Kultur bis Tag 3 und
GM-CSF im Fortpflanzungstrakt. Diese Interaktion
Transfer.
ist ein starker Regulationsmechanismus der
Embryoentwicklung und verantwortlich für viele
EmbryoGen® enthält den Granulocyte-Macrophage
physiologische Funktionen.
Colony-Stimulating Factor (GM-CSF), einen
natürlichen cytokinen Wachstumsfaktor, der im
EmbryoGen® bietet eine signifikante Verbesserung
gesamten weiblichen Fortpflanzungstrakt produziert
der Implantationserhaltung bei Frauen, die bereits
wird und mit einer Reihe von Implikationen den
einen Schwangerschaftsverlust erlitten haben.
reproduktiven Erfolg beeinflusst.
Stärkerer Embryo + Empfänglicherer Uterus >> Weniger Fehlgeburten
Vorteile durch die Gabe von
Wachstumsfaktoren
Embryonen, die Wachstumsfaktoren ausgesetzt
sind, haben eine bessere Aussicht auf erfolgreiche
Entwicklung
Zahlreiche Studien an Mensch und Tier haben jetzt gezeigt, dass die IVF-Kultur mit
GM-CSF viele mit IVF-Embryonen in Beziehung stehenden Schäden verringert und so
die Embryonen den in vivo-Bedingungen näher bringt (siehe Anhang, “Warum GMCSF”).
IVF-Embryonen mit Wachstumsfaktoren versorgen, heißt:
1. Eine physiologischere IVF: Aktiviert und stimuliert normale, natürliche
Wachstumsprozesse in Embryonen.
2. Verbessertes Potential für eine gute Kommunikation zwischen dem
Embryo und seiner Umgebung.
3. Korrektur verschiedener negativer Effekte, die normalerweise in IVFEmbryonen vorkommen.
Wachstumsfaktoren stimulieren alle Phasen:
• Frühe Präimplantationsembryonen
(Rezeptor-Hochregulation, frühes Zellwachstum).
• Späte Präimplantationsembryonen
(Entwicklung des Trophectoderms und Differenzierung der inneren Zellmasse).
• Verbesserung der Uterus-Embryo-Kommunikation, des Plazentawachstums, der
Repression der Immunantwort.
• Kann das Implantationsmilieu bei Frauen mit Wachstumsfaktormangel verbessern.
EmbryoGen
®
– Gegenstand der weltweit
größten Studie zu IVF-Medien
Multizentrische, randomisierte, kontrollierte,
doppelblinde Parallelgruppen-Studie
1.300+ Patienten
14 Zentren
Endpunkt: Fortlaufende Implantationsrate (OIR)
in Schwangerschaftswoche 7
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Eine um 44% gesteigerte Implantationsrate mit EmbryoGen® - bei
Frauen mit Fehlgeburtenhistorie
p=0.001
25
20
44%
15
17%
p=0.003
24.5%
23.2%
16.5%
10
5
0
EmbryoAssist™ EmbryoGen®
EmbryoAssist™ EmbryoGen®
Woche 7
Woche 12
• Ein hochsignifikanter Anstieg der fortlaufenden Implantationsrate bei
Patientinnen, die eine oder mehrere Fehlgeburten erleiden mussten.
• EmbryoGen® hilft vor allem Patientinnen mit Embryonen, deren Implantation nicht aufrecht erhalten werden konnte.
• Für Frauen jedes Alters
Das Risiko einer Fehlgeburt steigt mit dem Alter. Allerdings zeigen die
Studiendaten einen Nutzen von EmbryoGen® in jeder Altersgruppe.
Fortlaufende
Fortlaufende klinische
Klinische
Implantationsrate
Schwangerschaftsrate
Schwangerschaftsrate
Anzahl an Fruchthöhlen
Anzahl an Frauen mit minde-
Anzahl an Frauen mit min-
mit fetalem Herzschlag
stens einer Fruchthöhle mit
destens einem intrauterinen
als Teil der transferierten
fetalem Herzschlag als Teil
Sack, mit oder ohne fetalem
Embryonen.
der Gesamttransferzahl.
Herzschlag.
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Bester seiner Klasse – sicher in der
Anwendung
• Keine Beeinflussung der chromosomalen Konstitution der Embryonen.
• Keine nachteiligen Effekte bei Neugeborenen bezogen auf EmbryoGen®.
Die Kultur humaner Embryonen in GM-CSF ist sicher:
•
Umfassende Vergleichsstudien an tierischen
Embryonen zu Wachstum und Geburten,
mit und ohne GM-CSF (siehe Anhang
- ”Warum GM-CSF”).
•
Sicherheitsstudie an menschlichen Embryonen mit Analyse der chromosomalen
Konstitution humaner Embryonen, kultiviert
in EmbryoGen®(1).
•
Nachkontrolle hunderter geborener Babys
im Rahmen der ORIGIO Effizienzstudie.
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Daten zur Sicherheit von GM-CSF
%
Kontrollmedium
70
70
GM-CFS Medium
60
59
50
40
41
30
33
35
35
30
26
20
26
22
10
15
9
0
Insgesamt
normal
Gleichförmig
normal
Mosaik
normal
Insgesamt
unnormal
Gleichförmig
unnormal
Mosaik
unnormal
Zytogenetische Tests zeigen keine negativen Effekte der GM-CSF-Kultur bei humanen Embryonen (1).
Geburten
200
180
160
189
163
140
120
100
Gesamtgruppe: 352
Abortgruppe: 90
80
60
40
20
0
EmbryoAssist™
EmbryoGen®
Daten zu Lebendgeburten zeigen keine mit GM-CSF in Zusammenhang stehenden Nebenwirkungen bei den
geborenen Babys dieser Studie. Die Anzahl negativer Effekte war niedriger als die üblicherweise für die IVF
berichteten Raten(13, 15, 42).
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Neue
Perspektiven
1. Das erste IVF-Medium mit nachgewiesenem
Effekt eines Wachstumsfaktors.
2. Die erste in vitro-Behandlungsmöglichkeit für
Patientinnen mit Abort ohne Patientenmedikation.
3. In der Studie wurde ein Anstieg der fortlaufenden
Implantationsrate von 44% erreicht.
4. Verbesserte Bedingungen für die Patientinnen
durch höhere Erfolgsraten, weniger Behandlungen
und weniger Stress.
5. Verbesserte Kosteneffizienz durch höheren Durchsatz und geringere Kosten zur Erzeugung
entwicklungsfähiger Schwangerschaften.
Anhang
1.
Was verursacht typischerweise
Fehlgeburten?
2.
Wie beeinflussen Wachstumsfaktoren
Embryonen und die Implantation?
3.
Warum GM-CSF?
4.
Wo liegen die Vorteile für die Klinik?
5.
Wie hilft dies dem Patienten?
6.
Referenzen
Was verursacht typischerweise
Fehlgeburten?
Ungefähr 20-40% aller Schwangerschaften enden
(21)
• Auswirkungen auf die Immunantwort
in frühen Fehlgeburten . Die Ätiologie von
Der Kontakt zwischen Embryo und Uterus löst
Fehlgeburten ist nicht eindeutig; es gibt eine
eine Immunantwort bei der Mutter aus. Wenn
Vielzahl an möglichen Ursachen, angefangen bei
die mütterliche Immunantwort nicht unterdrückt
chromosomalen und uterinen Abnormitäten bis
wird, wird der Embryo abgestoßen.
PCOS, bakteriellen Infektionen und dem Lebensstil.
Oft kann der Grund für eine Fehlgeburt nicht
eindeutig bestimmt werden.
Während einzeln auftretende Fehlgeburten
normalerweise zufällig erfolgen, wird angenommen,
dass das Vorkommen wiederholter Aborte
eine gemeinsame Ursache hat, wodurch die
Wahrscheinlichkeit eines Schwangerschaftserfolges
stark beeinflusst wird.
• Endokrine Effekte
Hormonelle Ungleichgewichte (inkl. PCOS).
• Chromosomale Defekte
Aneuploidie und andere chromosomale Defekte
sind für eine große Anzahl spontaner Aborte
verantwortlich. Die Häufigkeit steigt mit dem
Alter.
• Andere
Verschiedene Gründe, auch unbekannte.
Wie viele?
Geschätzte 20% aller Frauen, die eine IVF anstreben, haben zuvor
eine oder mehrere Fehlgeburten erlitten.
Einzelne Fehlgeburten können möglicherweise auf zufällige
Effekte zurückgeführt werden, während wiederholt auftretende
Fehlgeburten (3+) wahrscheinlich eine gemeinsame Ursache haben.
1
Heute liegen die Behandlungsmöglichkeiten
Während Fehlgeburten oftmals ein Resultat
in der Verabreichung von Medikamenten zur
additiver Effekte unterschiedlicher Stimuli sind,
Korrektur physiologischer Ungleichgewichte wie
wird angenommen, dass besonders Fehler in der
Antikoagulantien, Hormone und Immunregulatoren.
mütterlich-embryonalen Kommunikation während
Diese Behandlungen sind umstritten, da
der Implantation auf Fehlgeburten hinweisen. Das
unzureichende Daten zu Patientenauswahl,
Vorhandensein semi-allogener Embryonen im
Protokollen usw. vorliegen.
Uterus löst eine Immunantwort bei der Mutter aus;
eine normale Schwangerschaft wird aus diesem
EmbryoGen® bietet eine in vitro-
Grund mit einer Unterdrückung der maternalen,
Behandlungsmöglichkeit, die keine Medikation der
zellvermittelten Immunität zum Schutz des Embryos
betroffenen Patientinnen einschließt.
vor einer Abstoßung assoziiert.
Definitionen
Patientinnen mit vorangegangenen Fehlgeburten
Jede Frau mit spontanem Verlust einer oder mehrerer klinischer Schwangerschaften zu
beliebiger Zeit während ihrer Gebärfähigkeit (natürliche und IVF-Schwangerschaften
eingeschlossen).
Patientinnen mit wiederkehrenden Fehlgeburten (Abortus habitualis)
Patientinnen mit drei oder mehr aufeinander folgenden spontanen Aborten.
Was verursacht typischerweise Fehlgeburten?
Behandlung bei Fehlgeburten
Wie beeinflussen Wachstumsfaktoren
den Embryo und die Implantation?
Wachstumsfaktoren sind Signalmoleküle, die ver-
Ein physiologischerer Versuch
schiedene Zellmechanismen auslösen können, z. B.:
Die Bedingungen für die in vitro-Kultur von
1. Sofortige Änderung im Zellmetabolismus.
Embryonen werden generell als suboptimal
2. Sofortiger Wechsel der elektrischen Ladung der
angesehen; sie tragen möglicherweise zu häufigeren
Implantaionsverlusten und anderen Problemen
Membran.
3. Änderung in der Genexpression/Transkription.
der humanen IVF sowie verwandten reproduktiven
Technologien bei(13-15).
Die natürliche Embryoentwicklung erfordert
Wachstumsfaktoren
Während der konventionellen IVF wechseln
die Oozyten von ihrer natürlichen, mit
Wachstumsfaktoren treten in der gesamten
Wachstumsfaktoren angereicherten Umgebung in
Entwicklungsphase der Präimplantation auf, von der
ein Milieu, dem die Wachstumsfaktoren während der
Oozyte bis zur Blastozyste.
gesamten Präimplantationsentwicklung entzogen
Wachstumsfaktoren werden von Follikel, Ovidukt
und Endometrium gebildet. Der Embryo bildet
für einzelne Wachstumsfaktoren entsprechende
Rezeptoren aus; dies weist auf eine funktionelle Rolle
sind. IVF-Studien an Mensch und Tier haben
gezeigt, dass dies zu suboptimalem Wachstum
und Entwicklung sowie einer Reihe von kurz- und
langfristigen Problemen führen kann.
Die Zugabe von Wachstumsfaktoren zu IVF-Medien
während der Embryoentwicklung hin.
In frühen Stadien werden Wachstumsfaktoren
entweder als endokrine Faktoren der Mutter (oder
des Kulturmediums) oder als autokrine Faktoren
durch den Embryo selbst gebildet(2).
sorgt für eine Präimplantaionsumgebung, die dem
natürlichen, physiologischen Milieu näher kommt.
Viele Studien haben gezeigt, dass die Anreicherung
von IVF-Medien mit Wachstumsfaktoren
die Entwicklung erheblich verbessern und
Nach der ersten Zelldifferenzierung in der
viele Probleme bei Embryonen, denen keine
Blastozyste kann es zu zusätzlichen parakrinen
Wachstumsfaktoren zur Verfügung standen, mildern
Interaktionen zwischen der inneren Zellmasse und
kann. (siehe Anhang, “Warum GM-CSF”).
dem Trophektoderm kommen.
2
Embryo
Cytokine werden in das Lumen des reproduktiven
3
Trakts und der umliegenden Gewebe abgegeben
und vermitteln so embryonales Wachstum. Der
Präimplantationsembryo ist von der Ovulation bis
Epithelzellen
zur Implantation dem Wachstumsfaktor GM-CSF
Trophoblastenzellen
ausgesetzt.
2
Zona pellucida
m
B
m
au
au
Wachstumsfaktoren können entweder von der
Mutter oder vom Embryo stammen. Sie wirken als
endokrine maternale Signale (m), autokrin (au) auf
den Embryo selbst und als interne parakrine Signale
zwischen Zelltypen (p).
C
Trophektoderm
D
m
m
p
au
au
Innere Zellmasse
Wachstumsfaktor
GM-CSF wirkt durch Bindung an einen spezifischen
Rezeptor
heterogenen -Rezeptor an der Zellmembran des
Embryos. Wenn der Rezeptor GM-CSF erkennt und
bindet, sorgt ein Signal für die Bildung von “Second
Messengern” in der Zelle.
„Second
Messenger“
Viele Prozesse innerhalb der Zelle, auch die
Zelluläre Antworten
der embryonalen Entwicklung, hängen von der
Signalwirkung der Wachstumsfaktoren ab und
bewirken so die Beibehaltung des vollständigen
Änderungen der
Genexpression
Wachstumspotentials.
2
GM-CSF, das in Uterus und Plazenta gebildet wird,
Embryo
reguliert die Immunantworten, die Entwicklung
des Embryos und die Zelldifferenzierung des
3
Trophoblasten.
Epithelzellen
1
Trophoblastenzellen
Makrophagen
Dendritische Zellen
Granulozyten
Wie beeinflussen Wachstumsfaktoren den Embryo und die Implantation?
A
Erfolgreiche Implantationen erfordern
Aus der Perspektive des Endometriums stellt die
Wachstumsfaktoren
Dezidualisierung – die grundlegenden Änderungen
Der Prozess der Implantation umschließt ver-
in den Bereichen Morphologie, Expressions-
schiedene eindeutige Abschnitte: Anlagerung,
und Sektretionsmuster zur Unterstützung des
Anhaften, Eindringen und Trophoblasteninvasion.
implantierenden Embryos – den kritischen Schritt
Diese Schritte können nur im Rahmen der Implanta-
bei der Einrichtung der Schwangerschaft dar (6).
tion erfolgen.
Während des Implantationsfensters produziert das
Endometrium Cytokine und Chemokine; außerdem
Eine erfolgreiche Implantation und deren Aufrecht-
werden Adhäsionsmoleküle und bestimmte Klassen
erhaltung hängen von komplexen molekularen
an MHC-Molekülen gebildet.
Interaktionen zwischen dem reifen Embryo und
einem vorbereiteten Uterus ab. Die Erhaltung
Cytokine wirken auf den Erfolg einer Schwanger-
der Schwangerschaft beruht auf einer korrekten
schaft begünstigend, da sie dazu beitragen, die
Regulation der Entwicklung des Embryos,
entzündlichen und entzündungshemmenden Effekte
des Wachstums und der Differenzierung der
im Uterus in Balance zu halten.
Plazenta sowie der Kontrolle immunologischer
Antwortmechanismen. Cytokine sind in all diese
Ein Mangel an Cytokinen kann zu geringerer
Prozesse involviert.
Geburtenrate führen, wiederholte spontane Aborte
eingeschlossen(8).
Aus der Perspektive des Embryos besteht die
Vorbereitung in der Ausbildung zahlreicher
GM-CSF ist ein Cytokin mit breitem
Rezeptoren und Adhäsionsmoleküle auf der
Wirkungsspektrum; es umfasst Proliferation,
Außenseite des Präimplantationsembryos sowie
Differenzierung und Adhäsion, es unterstützt
in der Produktion von Cytokinen und anderen
Wachstum und Differenzierung des Trophoblasten
Mediatoren.
und spielt für eine erfolgreiche Schwangerschaft
generell eine wichtige Rolle(35).
Definitionen
Wachstumsfaktoren
Proteine oder Hormone, die imstande sind, als Signalmoleküle zwischen verschiedenen Zellen
zu wirken sowie Zellwachstum, Proliferation und Differenzierung zu stimulieren.
Cytokine
Eine Kategorie hormonähnlicher Wachstumsfaktoren, die für die interzelluläre Kommunikation
durch rezeptorvermittelte Interaktion verantwortlich sind.
GM-CSF
Der Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor stellt ein spezifisches Cytokin
dar; ursprünglich als Wachstumsfaktor weißer Blutkörperchen identifiziert, ist er heute als
vielseitiges Molekül bekannt. Die Produktion erfolgt durch viele unterschiedliche Zelltypen;
GM-CSF hat eine Vielzahl physiologischer Funktionen, es spielt z. B. eine wichtige Rolle bei der
Embryogenese.
GM-CSF wird im gesamten reproduktiven Trakt der Frau gebildet, der Embryo besitzt einen
spezifischen Rezeptor für die Interaktion mit GM-CSF.
2
Die Präimplantationsphase und deren Prozesse,
Regulation
der Veränderungen
des Oberflächenepithels
die für die uterine Empfänglichkeit, die Anlagerung
und das Anhaften der Blastozyste notwendig sind.
Wachstumsfaktoren und Cytokine regulieren die
Endometrisches
Stroma
Kommunikation zwischen Oberflächenepithel und
Endometrium.
Regulation der Hormonproduktion
WÄHREND DER IMPLANTATION
Die eindringende Blastozyste und die notwendigen
Prozesse für das Eindringen des Trophoblasten
und die Erhaltung der Schwangerschaft.
Regulation
TrophoblastenRegulationder
der Trophoblastenproliferation und -differenzierung
Regulation des
Plazentawachstums
Wachstumsfaktoren und Cytokine regulieren das
Zellwachstum zur Sicherstellung von Adhäsion und
Proliferation des Trophoblasten.
Regulation
derExpression
Expression
von
Regulation der
von
Adhäsionsmolekülen
des
Adhäsionsmolekülen
des
Trophoblasten
Trophoblasten
Proteinasen
Proteinasen
und Inhibitoren
Inhibitoren
und
Regulation der ZytotrophoblastenInvasion und vaskulären Mimickry
NACH DER IMPLANTATION
Ein implantierter Embryo und die notwendigen
Prozesse für die Erhaltung der frühen
Schwangerschaft. Cytokine und Wachstumsfaktoren
erleichtern die Immuntoleranz, so dass der Embryo
nicht abgestoßen wird.
Fazilitation der
Immuntoleranz
Regulation
der Leukozyten
Wie beeinflussen Wachstumsfaktoren den Embryo und die Implantation?
VOR DER IMPLANTATION
Warum GM-CSF?
Nach Jahren der Forschung im Bereich
GM-CSF ist als Schlüsselkomponente bei etlichen
Wachstumsfaktoren stellt GM-CSF einen der stärksten
Aspekten der Schwangerschaftsphysiologie
Kandidaten für die Supplementierung von IVF-Medien
bekannt. Der Embryo ist hochempfänglich für das
dar. GM-CSF wird im reproduktiven Trakt gebildet,
Vorhandensein von GM-CSF und zahlreiche Studien
ein korrespondierender Rezeptor vom Embryo.
haben große Auswirkungen auf menschliche und
Dieses mütterlich ► embryonale Signalsystem
tierische Embryonen gezeigt; Embryoentwicklung
ist ein entscheidender Faktor für den Erfolg der
und entstehende Nachkommen konnten dem in
Embryoentwicklung während der Präimplantation und
vivo-Standard angenähert werden.
der Schwangerschaft.
Die GM-CSF-Effekte zur Unterstützung der
„Konventionelle“ IVF-Embryonen zeigen:
Embryoentwicklung konnten bei Embryonen von
• Geringere Zellzahl der Embryonen
Mensch, Maus, Rind und Schwein nachgewiesen
• Geringere Teilungsrate
werden. Es ist klar, dass die GM-CSF-Signalwirkung
• Höhere Apoptoserate
• Langsamere Kompaktierung, Kavitation und
Expansion
nicht nur das kurzfristige Überleben sichert,
sondern auch die Langzeit-Entwicklungskompetenz
verbessert.
• Niedrigeres Geburtsgewicht
Die Vorteile von GM-CSF in der IVF
Beim Tier
Beim Mensch
Metabolismus
Stimuliert die Glukoseaufnahme in Präimplantationsembryonen der Maus(27).
Blastozystenentwicklung, Apoptose,
Zellwachstum
• Verbesserte Entwicklungsrate und signifikant
mehr Blastomeren, sowohl in innerer Zellmasse
als auch im Trophektoderm (TE)(29, 31).
Follikuläre Entwicklung
• Fördert die follikuläre Entwicklung bei Ratten(28).
Blastozystenentwicklung, Apoptose, Zellwachstum
• Verbessert die Blastozystenentwicklung bei Kühen(37)
und Mäusen(27).
• Fördert das Überleben durch Unterdrückung der
Apoptose (31, 39).
Fetales Wachstum, Überleben und Fertilität
• Bei genetischem GM-CSF-Mangel sind in Mäusen
die Blastozystenentwicklung verzögert, die fetale
Größe vermindert, die fetale Resorption und die
postnatale Sterblichkeit erhöht(11).
• GM-CSF erhöht den Anteil an Embryonen, die
lebensfähige Nachkommen hervorrufen.
• Die Zugabe von GM-CSF mildert negative Folgen der
in vitro-Kultur in Bezug auf das fetale und postnatale
Wachstum sowie die plazentale Morphogenese(19).
• Verbessert das Implantationspotential bei
Schafsembryonen durch Steigerung der
Interferonproduktion in den Zellen des
Trophektoderms (3, 4).
• Erhöht Blastozystenbildung, Hatching und
Anlagerung und fördert Proliferation und
Funktionsfähigkeit der inneren Zellmasse(ICM) (10).
• Erhöhung von Überleben und Entwicklungspotential
menschlicher Embryonen.
• Weniger apoptotische Nuklei und mehr
funktionsfähige Zellen der inneren Zellmasse(30, 31).
• Steigerung des Anteils an Embryonen, die das
Blastozystenstadium erreichen.
• Schnellere Entwicklung zur Blastozyste.
• Größere Zellzahlen und signifikant mehr
expandierte Blastozysten pro Oozyte, pro Embryo
im Teilungsstadium sowie pro kompaktiertem
Embryo. In der GM-CSF Gruppe standen für den
Transfer 50% mehr Blastozysten zur Verfügung(18).
Schwangerschaftsraten
• Signifikanter Anstieg der Schwangerschaftsraten(6)).
3
erreicht ist, sorgen die früh gebildeten Plazentazellen für
Cytokine Wachstumsfaktoren stehen in direktem
eine zusätzliche Produktion von GM-CSF.
Zusammenhang mit der normalen Schwangerschaft
• Die Produktion von GM-CSF ist stark erhöht; die
Blutspiegel erhöhen sich peakartig nach dem
Geschlechtsverkehr. Auch nach der Implantation
steigt die Bildung von GM-CSF und anderer Cytokine
an(24).
• G-CSF, ein mit GM-CSF in Zusammenhang stehendes
Cytokin, zeigt ähnliche Effekte. Die Behandlung
mit zusätzlichem G-CSF erhöht den Erfolg bei
Patientinnen mit wiederkehrenden Fehlgeburten
sowie wiederholtem Implantationsverlust(25, 26).
• Der „Leukämie inhibierende Faktor“ (LIF) steigt in
Diese zyklus- und schwangerschaftsinduzierte
Synthese von GM-CSF weist auf eine Beteiligung an
der Vorbereitung des Embryos für die Implantation
und an der Erhaltung der Schwangerschaft nach der
Implantation hin.
Vor der Implantation
Frühe Studien haben gezeigt, dass die
rezeptorvermittelte Antwort auf GM-CSF
Wachstum und Differenzierung der Zellen des Präimplantationsembryos außerordentlich verbessert. Im
frühen Embryo wird die Ausbildung von Rezeptoren für
der Mitte des menstruellen Zyklus dramatisch im
GM-CSF initiiert und die Reaktionsfähigkeit auf GM-
Uterus an. Eine geringe Sekretion des LIF während
CSF vorbereitet. Im späteren Embryo reagieren innere
der Schwangerschaft wird ebenfalls mit wiederholten
Zellmasse und Trophektoderm auf GM-CSF. Es wird
Fehlgeburten in Verbindung gebracht(36).
angenommen, dass diese Entwicklung die zwingend
• Während der Implantation steigt die Menge an
„Epidermischem Wachstumsfaktor“ (EGF) rapide
notwendige Wechselwirkung zwischen Embryo und
Endometrium verbessert.
(7)
an .
• Es wird angenommen, dass Interleukin 10 zur
Entzündungshemmung während der Implantation
(37)
beiträgt .
Nach der Implantation
Nun finden ein signifikanter Anstieg immunologischer
Zellen sowie die vermehrte Ausschüttung von
Wachstumsfaktoren/Cytokinen (auch GM-CSF)
Die Eileiter und Uterus auskleidenden Epithelzellen
statt. Zahlreiche Studien weisen darauf hin, dass
geben GM-CSF in den gesamten reproduktiven Trakt
Cytokine die Transformation dezidualen Gewebes
ab. Die Bildung ist zyklusabhängig; somit schwanken
in der Frühschwangerschaft bewirken(24). Ein Mangel
die GM-CSF-Level im Zyklusverlauf. Nach dem
an Cytokinen wie dem GM-CSF kann zu geringerer
Geschlechtsverkehr kann ein Anstieg der Synthese und
Geburtenrate führen, wiederholte spontane Aborte
Freigabe von GM-CSF in den Lumenbereich beobachtet
eingeschlossen.
werden(19). Nach der Empfängnis bleibt die uterine
Bildung von GM-CSF für einige Tage auf einem hohen
Dieser gemeinsame Effekt eines gut entwickelten
Level bestehen. Sobald der Zeitpunkt der Implantation
Präimplantationsembryos und eines empfänglichen
Endometriums erhöht die Wahrscheinlichkeit der
langfristigen Embryoimplantation.
FAKTEN ZU GM-CSF
Vor der Implantation:
• GM-CSF verbessert die Lebensfähigkeit
des Embryos und die Empfänglichkeit des
Uterus.
• GM-CSF fördert Wachstum und
Differenzierung der inneren Zellmasse und
des Trophoblasten und bereitet den Embryo
auf die Implantation vor.
Nach der Implantation:
• GM-CSF verbessert Adhäsion und Invasion.
• GM-CSF ist während der Schwangerschaft
hochreguliert und steuert die
Kommunikation zwischen Endometrium
und Embryo.
• GM-CSF gewährleistet die normale
Entwicklung der Plazenta.
Es konnte gezeigt werden, dass Frauen mit wiederkehrenden Fehlgeburten während der
Schwangerschaft viel geringere GM-CSF-Blutwerte aufweisen(8).
Warum GM-CSF?
GM-CSF und Schwangerschaft
GM-CSF und Fehlgeburten
Wenn die natürliche Regulation der Wachstumsfaktoren versagt = Fehlgeburt?
Frauen mit wiederkehrenden Fehlgeburten weisen ein verändertes Cytokinprofil auf. Zahlreiche Cytokine
werden in abnormaler Menge produziert, z. B. GM-CSF, CSF1, IL-1, IFNg, TNFa, TGF-b, LIF, IL-4 and IL-6.
Die abnormale Bildung jedes dieser Cytokine kann zu verändertem Plazentawachstum/-funktion führen und
schließlich zur Fehlgeburt(41).
Veränderung der GM-CSF-Produktionsmuster
während der Schwangerschaft
Bei gesunden Frauen erhöhen sich die Blutwerte für GM-CSF während der Schwangerschaft deutlich
Nach dem Geschlechts-
Nach der Empfängnis
Nach der Implantation
verkehr
Die uterine Bildung von
Zusätzliches GM-CSF
Ein GM-CSF-Anstieg
GM-CSF bleibt über
wird von den frühen
im Lumen ist zu
mehrere Tage erhöht.
Zellen der Plazenta
beobachten.
gebildet.
Normales GM-CSF-Muster
Frauen mit wiederkehrenden
Fehlgeburten
Nicht schwanger
Schwanger
1. Trimester
Schwanger
2. Trimester
Die GM-CSF Blutwerte erhöhen sich bei Frauen mit unerklärten, wiederholt auftretenden Fehlgeburten nicht (8).
Dies deutet auf einen starken Zusammenhang zwischen GM-CSF-Ungleichgewichten und Fehlgeburten hin.
3
CBA/J Mäuse hat die Resorption verhindert und
Die Entwicklung von Trophektoderm und Plazenta
die Dicke des Spongiotrophoblasten sowie das
haben sich während der Kultur als hochempfänglich
Wachstum der Plazenta erhöht(11).
für GM-CSF erwiesen; die Struktur der Plazenta
konnte den in vivo-Verhältnissen angenähert, die
In der ORIGIO-Studie ist die Patientinnengruppe
Oberfläche des Trophoblasten vergrößert werden
mit vorangegangenen Fehlgeburten – vermutlich
und es war ein verbesserter Nährstoffaustausch
unterschiedlicher Ursache – gut verteilt. Bisher
möglich. GM-CSF bestimmt teilweise die strukturelle
zeigen die Studienergebnisse einen signifikanten,
Form und Funktion der Plazenta(19).
umfangreichen Effekt bei der gesamten Gruppe.
Nullmutationen haben eine veränderte
Mit anderen Worten: GM-CSF hat einen signifikanten
Plazentastruktur zur Folge und es ist nun gesichert,
Effekt bei den meisten Patientinnen mit Abort,
dass ein Mangel an GM-CSF vor und nach der
unabhängig von der Ursache der Fehlgeburt(en).
Implantation die Entwicklung gefährdet
(10 )
.
Dies unterstreicht die weitgefächerten funktionalen
Effekte von GM-CSF in Bezug auf ein besseres
Die Beeinträchtigung der Fertilität konnte bei GM-
Wachstumsumfeld für den Embryo und mehr
CSF-Knockout-Mäusen gezeigt werden. Die Injektion
entwicklungsfähige Implantationen.
von GM-CSF in die abortanfälligen 7DBA/2-mated
Zusammenfassung
Die natürliche Schwangerschaft
schließt nicht nur die wichtige EmbryoCytokin-Kommunikation während
der Präimplantationsentwicklung ein,
sondern ebenfalls die Hochregulation
von Cytokinen nach der Implantation
zur Erhaltung der Signal- und
Entwicklungskompetenz während früher
und fortschreitender Schwangerschaft.
Warum GM-CSF?
Patientinnen mit Fehlgeburten:
4
Wo liegen die Vorteile für die Klinik?
Wo liegen die Vorteile für die Klinik?
Neue spezifische Behandlungsmöglichkeiten für
Verbesserung der IVF-Gesamterfolgsrate in der
Patientinnen mit Abort
Klinik
Die erste, nicht-invasive und einfach anwend-
Steigende Erfolgsraten bei schwierigen Patienten-
bare Behandlung, die einer schwierigen Patien-
gruppen erhöhen gleichzeitig den Gesamterfolg der
tinnengruppe einen dokumentierten, bedeutenden
Klinik.
Gewinn bringt.
Die Kosten pro geborenem Baby werden
“Best-in-class” Behandlung
reduziert
EmbryoGen® ist unverzichtbar für Kliniken, die dem
Weniger Zyklen pro Baby = signifikant reduzierte
Patienten hochmoderne Behandlungsmöglichkeiten
Kosten pro Baby, sogar bei signifikanter Erhöhung
bieten möchten. Eine bessere Behandlungsoption
der Medienkosten pro Zyklus.
für Patienten bietet mehr Zufriedenheit für IVFSpezialisten und kinderlose Paare.
EmbryoGen® - eine kleine Investition mit großer
Wirkung
Möglichkeit der zusätzlichen Behandlung/
EmbryoGen® repräsentiert nur einen geringen Anteil
Geschäftschance
der Gesamtkosten für einen Zyklus, hat jedoch das
EmbryoGen® kann Patientinnen mit Aborten als
Potential, die Schwangerschaftswahrscheinlichkeit
separate Behandlungsoption angeboten werden
um >40% zu beeinflussen.
(ähnlich der ICSI, PGD, Blastozystenkultur).
EmbryoGen® kann für betroffene Paare eine
Weniger Zyklen pro Baby = signifikant reduzierte
zusätzliche Investition sein, um ihre Schwanger-
Kosten pro Baby.
schaftschance zu erhöhen.
4
Aktuelle Kosten der
IVF Kulturmedien
<2%
Andere Kosten in der IVF
Hormone, IVF-Einwegartikel, Klinik (auch Profit), usw.
Wo liegen die Vorteile für die Klinik?
Kosten bei
Verwendung von
EmbryoGen®
5
Wie kommt dies dem Patienten zugute?
Wie kommt dies dem Patienten zugute?
Bessere Chancen zur Erfüllung des Traums bei
Weniger Stress für die Patienten
schwierigen Patientinnen
EmbryoGen® reduziert die Anzahl benötigter
®
EmbryoGen verbessert die Wahrscheinlichkeit für
Zyklen bis zur Geburt eines Babys, d. h. weniger
ein Baby bei Patientinnen mit vorangegangener
Behandlungen und somit weniger Stress und
Fehlgeburt.
Unannehmlichkeiten für die Frauen.
Behandelt den Embryo, nicht die Frau
Geringere Kosten pro geborenem Baby
Typische Behandlungen für Patientinnen mit
Mit Erhöhung der Wahrscheinlichkeit auf Erfolg pro
Abort beziehen sich auf das Verabreichen von
Zyklus kann die finanzielle Belastung wiederholter
Medikamenten wie Gerinnungshemmern (Heparin),
Behandlungen für die betroffenen Paare deutlich
Hormonen (Progesteron), Immunregulatoren (IVIG)
reduziert werden.
u. a.
EmbryoGen® ist die erste in vitro-Behandlungsoption bei Fehlgeburten ohne die Notwendigkeit
der Patientenmedikation.
“Ein früher Schwangerschaftsverlust stellt
eine signifikante emotionale Belastung für
die Frau dar.” Cumming et al. 2008
5
Wie kommt dies dem Patienten zugute?
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Bundesallee 39-40
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