Haben die Immunsuppressiva das Immunsystem sicher im Griff
Werbung
Haben die Immunsuppressiva das Immunsystem sicher im Griff? H.-J. Müller Klinikum Fulda gAG Medizinische Klinik III 1 Im Prinzip ja, aber ... 2 Immunsystem • Immunkompetente Zellen (weiße Blutkörperchen) • Lösliche Immunfaktoren (Immunglobuline) 3 Antigen - Antikörper 4 Leukozyten (Auszug) • Leukozyten (neutrophile) • Freßzellen • Lymphozyten • T-Lymphozyten • Reifung im Thymus • T-Helferzellen (CD4) • Zytolytische T-Zellen (Effector-Zellen: CD8) • B-Lymphozyten • Reifung im Knochenmark • Bildung von Antikörpern und Gedächtniszellen 5 Immunität • Angeborenes Abwehrsystem (unspezifisch) • • • Erkennung von „Fremden“ Erkennung von bakteriellen Strukturen Erkennung von veränderten Zellen/Substanzen (z.B. Tumorzellen) • Erlerntes Abwehrsystem (spezifisch) 6 Ablauf der Immunantwort • Erkennung von Antigenen • Aktivierung von unspezifischen Antikörpern und • • • • Markierung des fremden Materials Reifung von B-Lymphozyten zur Bildung von spezifischen Antikörpern Reifung von spezifischen T-Lymphozyten zur Unterstützung und Regulierung der Immunantwort Vernichtung des fremden Materials durch Antikörper oder Freßzellen Speicherung der Antikörper (Immunität) 7 Immunanttwort / Immunität 8 Antigenität des Transplantates • Fremde Eiweiße • Streßbedingte Veränderung des Transplantats durch den Hirntod • Veränderungen des Transplantats durch Explanatation und Kühlung • Reperfusionsstreß 9 Auswahl des Transplantates • Blutgruppengleichheit (AB0-System, Rhesus-System) • HLA-Match (A, B, DR) • Für die Immunität wichtige Oberflächenantigene 10 HLA-System A A DR DR B A19 B B1 A1 B2 DR2 DR4 11 HLA-System • MHC I: A, B, C (CD8) • MHC II: DP, DQ, DR (CD4) • Anzahl der Allele: A: 230 • B: 470 • C: 120 • DR: 380 à 1,6 * 1016 Kombinationen mit A,B,DR • 12 Warum Immunsuppression? • Nur eineiige Zwillinge sind genetisch „gleich“ • Alle anderem Menschen zeigen mehr oder weniger Unterschiede 13 Klassifikation immunsuppressiver Strategien • Physikalisch • • Bestrahlung Thymektomie, Splenektomie, Plasmaaustausch etc. • Pharmazeutisch (kleinmolekulare Wirkstoffe): • • • Steroide Calcineurininhibitoren Inhibitoren der Zelleilung oder des Nukleotidstoffwechsels: • • • • Sirolimus, Everolimus Azathioprin Cyclophosphamid Mycophenolsäure 14 Klassifikation immunsuppressiver Strategien • Pharmazeutisch (Proteine): • Antikörper: • ALG/ATG • OKT3, anti-CD25 • Anti-IL2R • Cytokine • Interferon-γ, TGFß, IL10, IL4 • Immunglobuline 15 Angriffspunkte der IS im Zellzyklus Steroide APC CyA/Tac Inaktiv Cytokine G0 Effektor Sirolimus Differenzierung M S Memory Proliferation Proliferation Proliferation G1 aktiviert MMF/Aza 16 Signale des Immunsystems APC Signal 2:2: Signal Kostimulation nicht-antigenspezifisch nicht-antigenspezifisch Cytokine MHC CD40duch CD28 Übermittlung Übermittlung Ligandduch CD28 zusammen Signal 2 zusammenmit mitSignal Signal11Expression Expressionvon vonIL-2 IL-2 Signal 1 Signal Signal1:1: Signal 3 antigenspezifisches antigenspezifischesSignal Signaldurch durch T-Zellrezeptor Target of Rapamycin T-Zellrezeptor(APC). (APC). TOR Übermittung durch CD3 MAPÜbermittung durch CD3 Signal Kinasen Signal3:3: Stimuliert durch IL-2 Zellzyklus Stimuliert durch IL-2 Cyclin/CDK Calcineurin G1 S M G2 Transkription 17 Anforderungen an eine Immunsuppression • • • • • Potent (Verhindert Abstoßungen) Selektiv Reversibel Zuverlässige Verfügbarkeit Sicherheit im Verlauf (geringe Nebenwirkungen) 18 Probleme bei der Immunsuppression Keine Spezifität für die Rejektionsverhinderung Kritische Balance zwischen Rejektionstherapie und Überimmunsuppression (Infektionen, maligne Erkrankungen) 19 Spezielle Immunsuppressiva • Basistherapie • • Kortison (Steroide) CNI (Sandimmun, Prograf) • Adjuvantien • • • • Mycophenolsäure Azathioprin Sirolimus Everolimus 20 Steroide • T½ • • Plasma: 60 – 180 min Biologisch:18-36 h • größerer Effekt bei • • • • Eingeschränkter Nierenfunktion Bei Frauen Bei Hypalbuminämie Im Alter 21 Steroide • Wirkungsweise • Bindung an eine speziellen Rezeptor • Wirkung • • Verminderung der Lymphozyten Verminderung von Botenstoffen • Dosierung • • • Hohe Initialdosis (kein Beweis für bessere Wikung von sehr hohen [1 g/die] Dosen) Reduktion auf Erhaltungsdosis 5 – 15 mg/die als einmalige Morgendosis Abstoßungstherapie: • 250 – 500 mg/die für 3 Tage 22 Steroide Steroide Kostimulation Cytokine MHC Signal 1 CD40 Ligand Signal 2 Signal 3 Target of Rapamycin TOR MAPKinasen Zellzyklus Calcineurin Transkription Steroide Cyclin/CDK G1 S M G2 23 Steroide • Nebenwirkungen • • • • Katarakt Osteoporose Aseptische Hüftkopfnekrose Infektionen 24 CNI (Calcineurin-Inhibitoren) • Cyclosprorin • • Sandimmun opt Cycloral • Tacrolimus / FK506 • Prograf 25 CNI • Abbau durch die Leber (CyP 450 3A4) • Keine Abhängigkeit von Nierenfunktion • Dosierung: • • Hohe Anfangsdosis bis Wirkspiegel erreicht wird Reduktion der Dosis mit zunehmendem Transplantatalter • Wirkung • • Verminderung der Zellteilung Verminderung von Botenstoffen 26 CNI (Calcineurin-Inhibitoren) Kostimulation Cytokine MHC CD40 Ligand Signal 2 Signal 1 Signal 3 Target of Rapamycin TOR MAPKinasen Zellzyklus Calcineurin CNI Transkription Cyclin/CDK G1 S M G2 27 CyA-Blutspiegel CyA-Spiegel C2-Spiegel 1200 Spiegel [µg/L] 1000 800 600 400 200 0 0 2 4 6 8 10 12 14 Zeit [h] 28 CNI-Nebenwirkungen • • • • • • • • • Nierenschädigung Hyperkaliämie Gichtanfälle Diabetes mellitus (FK506 > CyA) Zittern (FK506 > CyA) Fettstoffwechselstörung (CyA > FK506) Bluthochdruck Vermehrter Haarwuchs (CyA > FK506) Zahnfleischwachstum (CyA > FK506) 29 CNI-Nebenwirkungen • Nierenschädigung durch: • • • • Reduktion des renalen Blutflusses und GFR Chron. interstitielle Fibrose Thrombotische Mikroangiopathie Verminderte Na-Ausscheidung -> Hypertonie 30 CNI-Interaktionen • Medikamente, die die Wirkung der CNI reduzierten (Induktion von P450): • • • • Rifampicin Barbiturate Phenytoin Carbamazepin 31 CNI-Interaktionen • Medikamente, die die Wirkung der CNI steigern (Hemmung von P450): • • • • • Verapamin, Diltiazem, Amlodipin, Nicardipin Ketoconazol, Fluconazol Erythromycin Hormone (auch Steroide!) Grapefruit-Saft 32 Azathioprin (Immurek) • Wirkweise • Hemmung der Bildung von DNS • Nebenwirkungen • • • • Knochenmarkschädigung Erhöhtes Krebsrisiko Leberschädigung Haarausfall 33 Azathioprin Kostimulation Cytokine MHC Signal 1 CD40 Ligand Signal 2 Signal 3 Target of Rapamycin TOR MAPKinasen Zellzyklus Calcineurin Cyclin/CDK G1 S M G2 Aza Transkription 34 Mycophenol-Säure • Mycophenolat-Mofetil (MMF):CellCept (1995) • Mycophenolat: MyFortic (2004) • Gleiche Wirksamkeit (Salvadori Am J Transplant, 2004;4:231) • Wirkung: • • • • • Blockierung der Synthese von Kernbausteinen Hemmung der Zellteilung Hemmung der Proliferation von B- und T-Zellen Hemmung der Antikörperproduktion Hemmung der Bildung von T-Effektorzellen 35 Mycophenol-Säure • Nebenwirkungen: • • • • Durchfälle Übelkeit, Erbrechen Virusinfekte (CMV) Leukopenie • Interaktionen • • • • Ciclosorin reduziert Spiegel Antazida reduzieren Resoption Aciclovir steigert MMF- und Aciclovir-Spiegel Gangciclovir wie Aciclovir 36 Mycophenol-Säure Kostimulation Cytokine MHC Signal 1 CD40 Ligand Signal 2 Signal 3 Target of Rapamycin TOR MAPKinasen Zellzyklus Calcineurin Transkription Cyclin/CDK MMF G1 S M G2 37 TOR (Target of Rapamycin) • Sirolimus (Rapamune) & • Everolimus (Certican) • • • Unterdrückt die Zellteilung Blockiert Reaktion der Lymphozyten auf Botenstoffe Abbau in der Leber 38 TOR (Target of Rapamycin) Kostimulation Cytokine MHC Signal 1 CD40 Ligand Signal 2 Signal 3 Target of Rapamycin TOR MAPKinasen Sirolimus Zellzyklus Calcineurin Transkription Cyclin/CDK G1 S M G2 39 Antikörper • Monoklonal • • • OKT3 (anti-CD3) Basiliximab (anti-CD25 - Simulect) Retuximab (anti-B-Zell) • Polyklonal • • ALG Thymoglobulin (ATG) 40 OKT3 Kostimulation Cytokine MHC Signal 1 CD40 Ligand Signal 2 Signal 3 OKT3 Target of Ramamycin TOR MAPKinasen Zellzyklus Calcineurin Transkription Cyclin/CDK G1 S M G2 41 Basistherapie • Kortison in abnehmender Dosis • CNI (Cyclosporin oder Tacrolimus) • 3. Medikament • • • • Mycophenolsäure Azathioprin Sirolimus Everolimus 42 Basistherapie • Typische Kombinationen mit 90-95%igem 1-Jahresüberleben des Organs und 1020% akuten Abstoßungen: • • • • CyA – Steroide – Mycophenolsäure TAC – Steroide – Mycophenolsäure CyA – Sirolimus – Steroide TAC – Sirolimus - Steroide 43 CyA oder TAC? • Je nach Risikoprofil! • • • • • Induktion DM Hirsutismus Gingivahyperplasie Neurotoxizität Höhere immunsuppressive Potenz von TAC? • Abstoßung versus Infektion! 44 Sirolimus statt CNI? Probleme: Leberfunktionsstörungen, Hypokaliämien, Thrombozytopenien, Gelenkbeschwerden, Ileus, Wundheilungsstörungen Morales et al. JASN 1999;10;38A 45 Sirolimus statt CNI? Campistol et al. Am J Transplant 2004;4[suppl 8]: 344 46 Aza oder Mycophenolat? Azathioprin MMF MMF 2x1g/3x1g vs. Aza 1-2 mg/kg/die Sollinger. Transplantation. 1995, 15;60(3):225-32. 47 Aza oder Mycophenolat? • Rejektion • • Aza: MMF (2g / 3g): 38,0% 19,8% / 17,5% • Komplette Rejektionstherapie: • • Aza: MMF: 44,5% 24,8% / 21,1% • ALG-Therapie • • Aza: MMF 20,1% 10,3% / 5,4% Sollinger. Transplantation. 1995, 15;60(3):225-32. 48 Aza oder Mycophenolat? Ojo et al. Transplantation 2000; 69:2405 49 Aza oder Mycophenolat? Nach Meier-Kriesche et al. Transplantation 2003; 75:1314 50 Aza oder Everolimus? Nach HTx Nach Eisen et al. N Engl J Med 2003; 349:847 51 Aktuelle Strategien • Reduktion bzw. Absetzen der Steroide • Wenn nach 7 Monaten keine Abstoßung erfolgte, kann ein steroidfreise Regime gefahren werden • Reduktion der CNI und • Zusätzliche Gabe eines adjuvanten Medikaments • • Mycophenolat Everolimus • Umsetzen von CNI auf Sirolimus 52 Potenz der Regime 42,5 40 37,5 35 32,5 30 27,5 25 22,5 20 17,5 15 12,5 10 7,5 5 2,5 0 41,4 27,5 23,6 22,9 18 16,5 CyA/Aza SRL/MMF TAC/Aza TAC/MMF CyA/MMF SRL/CyA 53 Überlebenszeiten des Organs 54 Überlebenszeiten des Organs 55 Aktuelles Problem • Immunsuppression relativ gut mit wenigen Abstoßungen ABER • Häufige Nebenwirkungen bei multimorbiden Patienten 56 57
