Bakterielle Keratitis - Charité
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Persönliche PDF-Datei für D. Rachwalik, U. Pleyer Mit den besten Grüßen vom Georg Thieme Verlag www.thieme.de Bakterielle Keratitis DOI 10.1055/s-0035-1545994 Klin Monatsbl Augenheilkd 2015; 232: 738–744 Dieser elektronische Sonderdruck ist nur für die Nutzung zu nicht‑kommerziellen, persönlichen Zwecken bestimmt (z. B. im Rahmen des fachlichen Austauschs mit einzelnen Kollegen und zur Verwendung auf der privaten Homepage des Autors). Diese PDF‑Datei ist nicht für die Einstellung in Repositorien vorgesehen, dies gilt auch für soziale und wissenschaftliche Netzwerke und Plattformen. Verlag und Copyright: © 2015 by Georg Thieme Verlag KG Rüdigerstraße 14 70469 Stuttgart ISSN 0023-2165 Nachdruck nur mit Genehmigung des Verlags 738 Übersicht Bakterielle Keratitis Elektronischer Sonderdruck zur persönlichen Verwendung Bacterial Keratitis Autoren D. Rachwalik, U. Pleyer Institut Universitäts-Augenklinik, Charité Campus Virchow-Klinik, Berlin Schlüsselwörter " bakterielle Keratitis l " Diagnostik l " Hornhautulkus l " Therapie l Zusammenfassung Abstract ! ! Entzündliche Hornhauterkrankungen sind weltweit betrachtet eine der führenden Ursachen monokularer Erblindung. Bakterielle Infektionen stehen dabei im Vordergrund und werden bei 80 % der Patienten mit ulzerativer Keratitis angetroffen. In den letzten Jahren sind sowohl veränderte Risikosituationen als auch Veränderungen im Keimspektrum zu beobachten. Kontaktlinsen und refraktivchirurgische Hornhauteingriffe sind Faktoren, die einigen Studien zufolge an Bedeutung zugenommen haben. Problemkeime wie Pseudomonas spp. und atypische Mykobakterien sind vor allem bei diesen Patienten nachweisbar. Demgegenüber wird die bakterielle Keratitis nach Trauma seltener beobachtet. Die breite, oft ungezielte Anwendung hochwirksamer antimikrobieller Wirkstoffe, vor allem von Fluorchinolonen, wird als ein Faktor für den Wandel des Keimspektrums angenommen. Aufgrund des oft problematischen Verlaufs der Keratitis und um eine gezielte, effektive Therapie einzuleiten, ist ein Erregernachweis erforderlich. Die Möglichkeiten der Diagnostik sind in den letzten Jahren durch molekularbiologische Techniken erweitert worden, ohne jedoch etablierte Verfahren ersetzen zu können. Ziel dieses Beitrags ist es, einen Überblick zu aktuellen Aspekten der bakteriellen Keratitis zu bieten. Worldwide inflammatory corneal diseases are considered to be one of the leading causes of monocular blindness. Bacterial infectious are still predominant and are found in 80 % of patients with ulcerative keratitis. In recent years, both changes in risk conditions and changes in the bacterial spectrum can be observed. Contact lenses and refractive surgery are factors that have increased in importance according to some studies. Microorganisms especially Pseudomonas spp. and atypical mycobacteria are detectable in these patients. In contrast, the bacterial keratitis is observed less frequently after trauma. The broad, often unsighted use of highly effective antimicrobial agents, especially of fluoroquinolones is assumed to be a factor in the transformation of the microbial spectrum. Due to the frequent course of keratitis and a targeted, effective therapy to initiate a pathogen is desirable. The possibilities of diagnostics have been expanded in recent years by molecular biological techniques, but cannot replace established methods. The aim of this paper is to provide a positioning on current aspects of bacterial keratitis. Epidemiologie und Risikofaktoren tengruppen mit schwer verlaufenden Infektionen, welche Komplikationen aufweisen oder nicht auf die initial eingeleitete Therapie angesprochen haben. Weltweit betrachtet zählen zu den wichtigsten Risikofaktoren das Tragen von Kontaktlinsen, (refraktive) Hornhautchirurgie und okuläres Trauma. Weitere Risikofaktoren sind trockene Augen, Liddeformitäten, Hornhautsensibilitätsstörungen, chronische Applikation Key words " bacterial keratitis l " diagnostics l " corneal ulcer l " therapy l eingereicht 25. 2. 2015 akzeptiert 17. 3. 2015 Bibliografie DOI http://dx.doi.org/ 10.1055/s-0035-1545994 Klin Monatsbl Augenheilkd 2015; 232: 738–744 © Georg Thieme Verlag KG Stuttgart · New York · ISSN 0023-2165 Korrespondenzadresse Prof. Uwe Pleyer Universitäts-Augenklinik Charité Campus Virchow-Klinik Augustenburger Platz 1 13353 Berlin Tel.: + 49/(0)30/4 50 55 41 31 Fax: + 49/(0)30/4 50 55 49 00 [email protected] ! Die Angaben zur Häufigkeit und zu Risikofaktoren bei bakterieller Keratitis variieren. Dies wird auf geografische, ökonomische und soziokulturelle Faktoren zurückgeführt und muss u. a. auch im Zusammenhang mit den unterschiedlichen medizinischen Versorgungsstrukturen gesehen werden [1]. Die Angaben in der Literatur beziehen sich überwiegend auf bereits selektierte Patien- Rachwalik D, Pleyer U. Bakterielle Keratitis… Klin Monatsbl Augenheilkd 2015; 232: 738–744 Übersicht Tab. 1 Risikofaktoren für bakterielle Keratitis. " " " " " " " " " " " Abb. 1 a Kontaktlinsenassoziierte Keratitis (Pseudomonas aeruginosa). b 3 Monate nach Erstvorstellung unter Therapie mit Moxifloxacin und Erythromycin AT initial im 1- bis 2-stündlichen Wechsel + Dexamethason EDO AT 2–5×/tgl. Kontaktlinsen (v. a. „weiche“) refraktive Hornhautchirurgie vorbestehende Oberflächenstörungen Trauma v. a. mit Fremdkörperverletzung Lidfehlstellung trockenes Auge Lagophthalmus perforierende Keratoplastik (Fadenlockerung, nicht versenkte Knoten) langfristige, topische Steroidtherapie systemische immunsuppressive Therapie Diabetes mellitus Alkoholismus (sekundärer Vitamin-A-Mangel) topischer Steroide sowie Anwendung systemischer Immunsup" Tab. 1). pressiva [2–4] (l Umfassende Untersuchungen zu aktuellen Aspekten der Diagnostik und Therapie bakterieller Keratitis wurden in den letzten Jahren vor allem in Asien (und USA) durchgeführt, während aus Europa kaum aktuelle Informationen vorliegen. Abb. 2 a Hornhautulkus bei Staphylococcus epidermidis. b Zustand nach perforierender Keratoplastik. Kontaktlinsenassoziierte Keratitis Die kontaktlinsenassoziierte Keratitis bildet heutzutage vermutlich den überwiegenden Anteil an infektiösen Keratitiden. Aktuelle Studien beziffern die Inzidenz kontaktlinsenassoziierter Keratitis zwischen 10 und 40/100 000 für Linsen mit verlängerter Tragezeit und zwischen 3 und 5/10 000 bei Tageslinsen [6]. Aktuelle Angaben aus den USA sehen weiterhin einen zunehmenden Anteil von kontaktlinsenassoziierten Keratitispatienten [7]. In einer 2012 durchgeführten Studie des Wills Eye Hospitals fanden sich unter den mehr als 500 Keratitispatienten 44% Kontaktlinsenträger. Nahezu jeder 2. Patient wurde als schwerwiegend (46%) eingeschätzt und stellte sich mit einem Hornhautinfiltrat von über 4 mm (46 %) und begleitendem Hypopyon (36%) vor [8]. Als neue Risikogruppe, die verstärkt in den Fokus rückt, sind Kinder und Jugendliche zu nennen, die inzwischen häufiger zu den Kontaktlinsenträgern zählen. Während der Wachstumsphase können gezielt Fehlsichtigkeiten, wie Myopie und Astigmatismus mit speziellen formstabilen Kontaktlinsen behandelt werden [9, 10]. Durch das Tragen dieser Ortho-K-Kontaktlinsen über Nacht sowie durch unzureichende Anpassung dieser Linsen können epitheliale Defekte entstehen, die häufiger zu bakteriellen Keratitiden führten [11, 12]. Zu den häufigsten Erregern der kontaktlinsenassoziierten Keratitis zählen Staphylococcus aureus und Pseu" Abb. 1 und 2). Pseudomonas aedomonas aeruginosa [13, 14] (l ruginosa ist besonders gefürchtet, da es Proteasen bildet, welche rasch zu Stromaulzerationen führen und ein hohes Perforationsrisiko bergen. Zudem werden Toll-like-Rezeptoren der Epithelzellen der Hornhaut exprimiert, die Entzündungsmediatoren wie Zytokine und Chemokine aktivieren und die Entzündungsreaktion der Hornhaut verstärken [15]. Weitere Erreger wie Serratia spp., Moraxella lacunata, Bacillus subtilis, Streptococcus und Corynebakterien sind vor allem bei „weichen“ Kontaktlinsen nachweisbar. Das Risiko mikrobieller Keratitis ist generell für Träger harter Kontaktlinsen deutlich geringer als für „weiche“ Linsen bzw. Linsen mit verlängerter Tragezeit. In einer groß angelegten Multicenterstudie in den Niederlanden konnte ein 20-fach erhöhtes Risiko für Weichlinsen belegt werden [16]. Das Risiko wird zusätzlich um den Faktor 5 erhöht, falls die Linsen auch nachts getragen werden [17]. In einer der wenigen Studien aus Deutschland wurden retrospektiv zwischen 2005 und 2010 65 Augen mit kontaktlinsenverursachter Keratitis untersucht [13]. Der Anteil an weichen gegenüber harten Kontaktlinsenträgern betrug nahezu 97%. Somit fehlte eine Aussage über das Tragen formstabiler Kontaktlinsen. Insgesamt wurden in der Gruppe der Kontaktlinsenträger 81% Bakterien isoliert, die überwiegend gramnegativ waren. Es konnten Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella oxytoca und Serratia spp. nachgewiesen werden [13]. Des Weiteren konnte gezeigt werden, dass weiche Tageskontaktlinsen verglichen mit anderen weichen Kontaktlinsen ein niedriges Risiko für Ausbildung einer bakteriellen Keratitis haben. Dies wurde durch bessere Hygienebedingungen erklärt. In-vitro-Untersuchungen belegen, dass Silikonhydrogel als Linsenmaterial ein höheres Risiko für eine Bakterienadhäsion gegenüber Hydroxyethylmethacrylat aufweist. Auch Akanthamöben weisen eine ähnlich erhöhte Adhärenz auf. Zusätzlich wird das Infektionsrisiko durch einen gebildeten Biofilm erhöht, der unabhängig vom Linsentyp angetroffen wird und die Erreger vor der Wirkung von Desinfektionsmitteln und Antibiotika schützt [15]. Rachwalik D, Pleyer U. Bakterielle Keratitis… Klin Monatsbl Augenheilkd 2015; 232: 738–744 Elektronischer Sonderdruck zur persönlichen Verwendung " 739 740 Übersicht Elektronischer Sonderdruck zur persönlichen Verwendung Refraktivchirurgische Eingriffe In den letzten Jahren hat die Zahl refraktiver Hornhauteingriffe deutlich zugenommen und damit hat sich auch das Risiko infektionsassoziierter Schäden erhöht. Zur Häufigkeit von Infektionen nach photorefraktiven Eingriffen liegen Daten aus aktuellen Studien vor [18, 19]. Diesen Angaben zufolge schwankt die Inzidenz einer bakteriellen Keratitis nach Laser-in-situ-Keratomileusis (LASIK) bzw. photorefraktiver Keratektomie (PRK) zwischen 1/ 1000 und 1/5000 [20]. Diesem Problem wurde verstärkte Aufmerksamkeit geschenkt, nachdem vor allem atypische Erreger und ungewöhnliche Verläufe nach LASIK bekannt wurden. So wurden in einer Literaturzusammenstellung von Chang et al. 2004 bei knapp 50 % der 83 Patienten innerhalb der ersten 7 Tage Symptome wie Schmerzen, Absonderung, epitheliale Defekte und Vorderkammerreaktionen registriert. In über der Hälfte dieser Patientengruppe wurden grampositive Erreger und 7% Mykobakterien nachgewiesen. In der Gruppe mit Symptomen nach 10 Tagen wurden dagegen häufiger atypische Mykobakterien (21 %) isoliert. Im Verlauf der Infektion wurden bei 37 (36,6 %) Flaps vollständig exzidiert und 15 Keratoplastiken notwendig [21]. Die Probleme wurden überwiegend auf kontaminierte Instrumente, Mikrokeratome und therapeutische Kontaktlinsen zurückgeführt [22]. Da die Infektionen vor allem im Interface nach dem Eingriff auftreten, sind die Verläufe besonders schwerwiegend und können sich im Stroma rasch ausbreiten. Inzwischen ist die Zahl der berichteten Infektionen deutlich zurückgegangen. Besondere Vorsicht wird allerdings weiterhin angemahnt, sofern sich Patienten einem Eingriff in tropischen Klimazonen unterziehen [19]. Bei 13 Patienten mit postoperativer Infektion konnten Nokardien (5 Augen), filamentöse Pilze (4 Augen), atypische Mykobakterien (4 Augen), Akanthamöben (2 Augen), Corynebakterien (1 Auge) und Staphylococcus epidermidis (1 Auge) als Mikroorganismen isoliert werden. Die Schwere der Infektionen bei diesen Patienten geht daraus hervor, dass Flaps in 4 Augen exzidiert wurden und 4 Augen eine Keratoplastik erhielten [19]. Trauma Verletzungen der Hornhaut stehen weltweit betrachtet bei den prädisponierenden Faktoren weiterhin an vorderer Stelle. In einem Review wurden 15 und 21 % bakterieller Keratitiden bei 300 Fällen benannt [23]. In aktuellen Untersuchungen in Europa und USA wird allerdings ein Rückgang infektiöser Keratitiden nach Verletzungen registriert [1]. Verbesserte Prävention und rückläufige Zahlen von Verletzungen im landwirtschaftlichen Bereich, die oft mit Problemkeimen behaftet waren, haben die Bedeutung von Traumata verringert. Es wird vermutet dass die rückläufige Entwicklung, ein Trauma bei Landarbeit zu erleiden, die Häufigkeit von Keratomykosen vermindert hat. Dadurch hat sich der relative Anteil an bakteriellen Keratitiden in Nordamerika, Australien und Westeuropa erhöht [24]. Während das Risiko für traumatische Ereignisse bisher für Männer deutlich erhöht war, sind auch andere Verletzungsursachen zu berücksichtigen, z. B. kontaminierte Objekte oder Flüssigkeiten, die zu problematischen Infektionen führen können. Als Infektionsquellen wurden u. a. Verunreinigungen von Kosmetika mit Problemkeimen (z. B. Pseudomonas aeruginosa in Mascara) oder die Verwendung von kontaminierten Augentropfen berichtet [25]. Abb. 3 a Kontaktlinsenassoziiertes Hornhautulkus mit Hypopyon (mikrobiologischer Befund: Staphylococcus epidermidis, Enterococcus faecium, Candida dubliniensis). b 8 Monate nach intensiver Therapie + Hornhautpflege und Abrasio. Mischinfektionen ! Die Problematik von Mischinfektionen wird oft unterschätzt. Untersuchungen belegen, dass diese bei bis zu 20–30% der Keratitiden vorliegen [26]. Es können polymikrobielle Infektionen mit unterschiedlichen Bakterienstämmen oder auch Mischinfektio" Abb. 3). nen von Bakterien und Viren oder Pilzen auftreten (l Zum Teil liegen symbiotische Wechselwirkungen bestimmter Erregergruppen vor. Einige Pilze wie Candida albicans sind (im Gegensatz zu Sprosspilzen) in der Lage, einen Biofilm zu bilden. Damit liegen ideale Voraussetzungen für bakterielle Koinfektionen vor. Bakterien sind dadurch sowohl vor der körpereigenen Abwehr als auch vor antibiotischem Angriff geschützt [27, 28]. Dies zieht eine Reihe von Konsequenzen nach sich. Um alle Erreger nachzuweisen, sind u. a. unterschiedliche Kulturmedien erforderlich. Gleichzeitig ist es schwieriger, bei diesen Patienten einen Therapieerfolg zu erreichen. Diagnostik bei mikrobieller Keratitis ! Aufgrund der relativ ähnlichen klinischen Symptomatik ist eine klinische Differenzierung der auslösenden Erreger allein durch mikroskopische Beurteilung nicht möglich [29]. Daher wird bei großen (> 2 mm) und zentralen Läsionen immer eine Erregerisolation empfohlen [30, 31]. Der Erregernachweis und eine anschließende Sensitivitätsprüfung sind für die gezielte Behandlung wichtig. Dies wird zwar immer wieder betont, in der klinischen Praxis allerdings oft nicht eingehalten und durch eine empirische, breit wirksame antimikrobielle Behandlung umgangen. Die klinische Erfahrung lehrt, dass 90% aller Patienten mit ulzerativer Keratitis bereits anbehandelt in den Kliniken vorstel" Tab. 2 sind häufige Erreger einer bakteriellen Kelig werden. In l ratitis aufgeführt. Erregernachweis durch Erregeranzucht Die Auswahl der mikrobiologischen Diagnostik richtet sich nach der Probematerialgewinnung und den klinischen Symptomen des Patienten. Der „Goldstandard“ zum Nachweis von Erregern ist weiterhin die Anzucht und der Direktabstrich aus gewonnenen Materialien aus Punktaten oder Hornhautabrasio [32]. Dazu Rachwalik D, Pleyer U. Bakterielle Keratitis… Klin Monatsbl Augenheilkd 2015; 232: 738–744 Übersicht grampositive Kokken " " " " " " " gramnegative Diplobakterien " " " grampositive Stäbchen " " gramnegative Stäbchen " " " " " " " " säurefeste Stäbchen " " Tab. 3 Praktisches Vorgehen beim Hornhautabstrich. Staphylococcus aureus koagulasenegative Staphylokokken Streptococcus epidermidis Streptococcus pneumoniae Streptococcus pyogenes Streptococcus viridans anaerobe Streptokokken (selten) Moraxella sp. Neisseria gonorrhoeae Neisseria meningitidis Corynebacterium diphtheriae (selten) Diphtheroide Acinetobacter sp. Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Morganella morganii Proteus sp. Pseudomonas aeruginosa Serratia marcescens anaerobe: Capnocytophaga Mycobacterium chelonae Nocardia Materialgewinnung von der Hornhaut mittels Kimura-Spatel oder Hockeymesser, dann ausstreichen auf trockenem, sterilem Tupfer: " für Anzucht (Bakterien, Pilze): 1 Abstrichtupfer + Röhrchen mit spezifischer Nährbouillon befüllt " für PCR: 1 Abstrichtupfer in ein vorgesehenes Gefäß legen, Tupferstiel mit steriler Schere abtrennen " Direktabstrich: bei genügend Materialgewinnung zusätzlich Hockeymesser auf Objektträger ausstreichen Tab. 4 Praktisches Vorgehen bei intraokularer Infektionsdiagnostik. Vorderkammerpunktion oder diagnostische Vitrektomie zur Gewinnung von Punktaten unter sterilen Bedingungen: " für Anzucht von Bakterien oder Pilzen: mindestens 10 µl (unverdünnte) Probe aus Vorderkammer (VK)/Glaskörper (GK) " für PCR: VK/GK mit BSS (balanced salt solution) auffüllen, dann 2. (verdünnte) Probe mit > 600 µl in einer Spritze (= je 200 µl für Bakterien, Pilze und Viren) Tab. 5 Faktoren, die zu fehlerhafter mikrobiologischen Diagnostik führen können. wird Material für die mikrobiologische, wenn möglich auch für die mikroskopische Diagnostik, vom Ulkus mittels eines sterilen " Tab. 3). Es Kimura-Spatels bzw. Hockeymesser entnommen (l sollten möglichst mehrere Proben von unterschiedlichen Stellen der Läsion entnommen werden, da einige Bakterien überwiegend am Ulkusrand (z. B. Streptococcus pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa) aufzufinden sind, während z. B. Moraxella eher im Ulkusgrund nachweisbar ist. Bei Punktatgewinnung wird eine Vorderkammerpunktion oder eine diagnostische Vitrektomie " Tab. 4). Als Kulturmedium wird routinemäßig durchgeführt (l Blutagar verwendet, das für ein breites Spektrum von Mikroorganismen gute Wachstumsbedingungen bietet und leicht verfügbar ist. Flüssige Nährmedien konnten in einer vergleichenden Untersuchung eine erhöhte Chance zur Isolierung von Bakterien bei isolierter und/oder gemischter Infektion belegen. Ihre Rolle bei der Isolierung von Pilzen ist jedoch begrenzt. In der klinischen Routinediagnostik wird der Erregernachweis in kombiniert festen und flüssigen Nährmedien bei nicht viraler Keratitis empfohlen [33]. Die meisten aeroben Bakterien können innerhalb von 48 Stunden nachgewiesen werden. Es wird empfohlen, " Tab. 5 sind eidie Kultur für zumindest 5 Tage fortzuführen. In l nige Faktoren aufgeführt, die zu fehlerhaften mikrobiologischen Ergebnissen führen können. Probenentnahme " " Transport, Kulturmedium " " " " " Sensitivitätsergebnisinterpretation " " " " " Kontamination mit apathogen Keimen technische Faktoren (bakteriostatische Eigenschaften von Baumwolltupfer, Anästhetika, Konservierungsmittel!) lange Transportzeit bzw. langes Zeitintervall bis zur Kultivierung inadäquates Transportmedium Temperatur Kontamination fehlerhafte Verdünnung inadäquates Medium inadäquate Kulturtechnik Koinfektion apathogene Erreger unzureichende Keimzahl regeranzucht bei empirisch behandelten Patienten, da sich die Erreger nach einer gewissen Zeit wieder regenerieren [34]. Daher sollte ein mikrobieller Abstrich trotz antibiotischer Anbehandlung erfolgen. Bei unklarem Verlauf wird oft eine Therapiepause von 48 Stunden notwendig sein, um eine erneute Erregeranzüchtung zu versuchen. In dieser Situation kann ggf. stattdessen auf die PCR-Untersuchung zurückgegriffen werden. Sie ermöglicht den Nachweis von Bakterien-DNA auch bei vorbehandeltem Auge. Sensitivitätsprüfung Die Analyse der Sensitivität von Bakterien auf antibiotische Wirkstoffe (minimale Hemmkonzentration: MHK; englisch Minimal Inhibitory Concentration: MIC) ist in Hinblick auf das Ansprechen der Behandlung und die Resistenzproblematik hilfreich. Diese Tests (z. B. Kirgy-Bauer-Diffusionstest) basieren allerdings auf Antibiotikakonzentrationen, die für die systemische Therapie ermittelt wurden. Für die ophthalmologische Praxis ist ihre Aussagekraft nur eingeschränkt verwertbar, da nach lokaler Behandlung deutlich höhere Wirkstoffspiegel gegenüber der systemischen Therapie erreicht werden. Grundsätzlich geht man davon aus, dass der mikrobiologische Nachweis von mit Antibiotika vorbehandelten Patienten erschwert ist. Ein Review von Marangon et al. zeigte jedoch auch eine positive, jedoch verspätete Er- Erregernachweis durch Polymerasekettenreaktion (PCR) Die Polymerasekettenreaktion hat sich als sehr sensible Untersuchungsmethode etabliert [35]. Sie bietet den Vorteil, auch geringe Keimzahlen bei viralen, bakteriellen oder parasitären Erregern (Akanthamöben) nachweisen zu können. Eine kritische Beurteilung des Untersuchungsergebnisses ist allerdings wichtig, da die extreme Sensitivität der Methode anfällig für Kontaminationen ist. In einer aktuellen, vergleichenden Studie an 122 Augen wurde der Einsatz der PCR bei bakterieller Keratitis mit dem „Goldstandard“, der Kultivierung der Erreger und des „Screenings“ mit Gram-Färbung verglichen. Die PCR wies dabei einen Erregernachweis in 46 % der Proben im Vergleich zum Kultur- Rachwalik D, Pleyer U. Bakterielle Keratitis… Klin Monatsbl Augenheilkd 2015; 232: 738–744 Elektronischer Sonderdruck zur persönlichen Verwendung Tab. 2 Häufige Erreger bakterieller Keratitis [39]. 741 Elektronischer Sonderdruck zur persönlichen Verwendung 742 Übersicht ergebnis mit 43 % und der orientierenden Gram-Färbung mit 24 % auf. Die Sensitivität der PCR betrug 89 % und die Spezifität 87 % [36]. Die wichtigsten Vorteile der PCR ist, dass sie mit minimalen Mengen des Gewebes (1–10 µl) auskommt und schnelle Ergebnisse (4–8 h) liefert [37, 38]. Daher ist die PCR ideal für Infektionen des Auges bei Keratitis und/oder Endophthalmitis. Gleichzeitig ist es möglich, eine Differenzierung verschiedener Stämme des gleichen Erregers zu erreichen. Damit können ggf. auch Übertragungswege isolierter Infektionsketten nachverfolgt werden. Mit der Möglichkeit, eine quantitative Beurteilung als RT‑PCR (Real Time Polymerase-Kettenreaktion) durchzuführen, konnten vor allem für Viren auch Hinweise auf die „Erregermenge“ gewonnen werden, die oft mit der Schwere des klinischen Bildes korrelierten. Die Technik weist jedoch auch eine Reihe von Nachteilen auf. Dazu gehören Schwierigkeiten bei der Differenzierung zwischen aktiven Erregern und nicht replizierenden Organismen, zudem muss die DNA-Sequenz vor der Prüfung bekannt sein. Die extrem hohe Empfindlichkeit der Nachweismethode und exogene Kontamination können dazu führen, dass falsch-positive Ergebnisse entstehen. Kosten begrenzen zudem den Einsatz, obwohl es eine einmalige Investition im Gegensatz zur Kultur ist, wo frische Medien für jeden Patienten vorbereitet werden müssen. Hinweis: Ebenso wie die konventionelle mikrobielle Diagnostik ist die PCR störanfällig durch die lokale Tropfanwendung von Lokalanästhetika und Fluorescein. Beide können zu falsch-negativen Ergebnissen führen. Es wird empfohlen, vor geplanter Diagnostik keine Tropfen zu verwenden [38]. Therapie der bakteriellen Keratitis ! Da eine Progression des destruktiven Prozesses bei ulzerativer bakterieller Keratitis rasch erfolgen kann, sind diese Patienten als Notfall anzusehen. Ziele der Therapie sind: " Eindämmung und Beseitigung der auslösenden Erreger, " Verminderung der begleitenden entzündlichen Reaktion, " Verbesserung/Unterstützung der Rekonstitution und Wundheilung. Dabei gelten die bekannten Grundsätze zur Therapie der bakteriellen Keratitis: " Lokaltherapie " hoch dosiert " zeitlich begrenzt " begleitende antientzündliche Maßnahmen Applikationsweise und grundsätzliche Überlegungen Da die Hornhaut avaskulär ist, wird der topischen Applikation Vorrang eingeräumt. Abhängig von den pharmakologischen Eigenschaften der verwendeten Substanzen können hohe Wirkstoffkonzentrationen auch im Hornhautstroma erreicht werden [40]. Allerdings erreichen nur ca. 1 % der eingesetzten Wirkstoffe die Vorderkammer des Auges. Daher kann bei intraokularer Beteiligung oder Infektion der angrenzenden Sklera eine Indikation zu einer zusätzlichen systemischen Therapie gegeben sein [41]. Die systemische Applikation ergibt aber bei isolierter Keratitis keinen zusätzlichen Vorteil, da nur geringe Konzentrationen in der Hornhaut erreicht werden. Das Therapeutikum muss die Barriere des Hornhautepithels überwinden. Hierfür sind verschiedene Eigenschaften des Pharmakons notwendig [40, 42]. Mitentscheidend für den Erfolg der Behandlung bei ulzerativer bakterieller Keratitis ist die initial hoch dosierte Anwendung der Rachwalik D, Pleyer U. Bakterielle Keratitis… antimikrobiellen Wirkstoffe. Zu Beginn kann eine „loading dose“ mit Tropfanwendung in 5-minütigem Abstand innerhalb der 1. Stunde rasch hohe Gewebekonzentrationen erreichen. In den ersten 2 Tagen sollte halb- bis 1-stündlich getropft werden. Werden Substanzen mit Konservierungsmitteln verwendet, sind gewebetoxische Effekte zu berücksichtigen. Dies ist allerdings bei akutem Geschehen und ausgeprägtem Befund nachrangig zu bewerten und kann durch bessere Permeation in das Hornhautstroma therapeutisch vorteilhaft sein. Bei den meisten Patienten kann nach 2–3 Tagen abhängig vom klinischen Befund auf etwa 2-stündliche Anwendung reduziert werden. Wahl des Wirkstoffs Die Wahl des primären Wirkstoffs ist von entscheidender Bedeutung für die Prognose. In der Regel wird eine empirische Behandlung mit breit wirksam ausgerichteten Wirkstoffen erfolgen. Zur Frage der optimalen Therapie bei visusrelevanten Infektionen besteht bisher kein akzeptierter Konsens. Einer Monotherapie mit Gyrasehemmern der IV. Generation stehen vor allem in den USA auch Kombinationstherapien gegenüber. Diese bestehen z. B. aus Cefuroxim mit einem Aminoglykosid (Genta-/Tobramycin). Eine Studie aus Oxford konnte die antimikrobielle Wirkung dieser Kombination in 99,5 % der 189 Fälle bestätigen [39]. Ebenfalls als wirksame Kombinationen können Polymyxin, Gramicidin und Neomycin eingesetzt werden. Diese Wirkstoffe weisen den Vorteil auf, dass sie nicht (mehr) systemisch eingesetzt werden und damit das Risiko der Resistenzentwicklung geringer ist. Vergleichende randomisierte, kontrollierte klinische Studien zur Behandlung der bakteriellen Keratitis sind schwierig durchzuführen. Eine aktuelle Metaanalyse zum Vergleich einer Monotherapie mit Chinolonen vs. Kombinationsbehandlungen konnte diesbezüglich keinen eindeutigen Vorteil einer der beiden Vorgehensweisen belegen [43]. Einen wichtigen Anhalt bez. der antimikrobiellen Wirkung können In-vitro-Untersuchungen bieten. Bei einer aktuellen Vergleichsuntersuchung von ca. 100 klinisch relevanten Keratitiserregern wurden Kombinationen aus Cefuroxim mit Gentamicin und Cefuroxim mit Tobramycin gegenüber Moxifloxacin geprüft. Es wurde für alle verwendeten Antibiotika eine vergleichbare Wirksamkeit nachgewiesen: Cefuroxim/Gentamicin 97 %, Cefazolin/Tobramycin 93 % und Moxifloxacin 92% (p = 0,29). Bei Monotherapie wurden durch Moxifloxacin 92 %, Gentamicin 89%, Tobramycin 74 %, Cefazolin 58%, und Cefuroxim 52% aller Erreger abgedeckt. Interessanterweise waren die gefürchteten methicillinresistenten S.-aureus-Erreger am besten mit Gentamicin (100 %; Moxifloxacin 67 %) erfasst worden [44]. Die Autoren resümieren aus ihren Untersuchungen, dass bei kleinen, peripheren Infiltraten eine empirische Therapie eingesetzt werden kann, die In-vitro-Testung aber als wesentliche Orientierung für klinisch bedrohliche Verläufe entscheidend ist. Dann bieten Untersuchungen der Sensibilität einen guten Ansatz der gezielten Prüfung. Inwiefern In-vitro-Ergebnisse sich auch für den klinischen Verlauf bewähren und ggf. auch eine prognostische Einschätzung erlauben, wurde in einer weiteren aktuellen Arbeit untersucht. Im Rahmen der SCUT-Studie (SCUT = Steroids for Corneal Ulcers Trial) wurde dieser Frage nachgegangen. Lag ein gutes Ansprechen der Erreger auf die gewählte Antibiotikatherapie vor (MIC < 2 µg/ml) wurde bei nahezu 90 % der entsprechend behandelten Patienten auch ein günstiges klinisches Ansprechen der Infektion beobachtet. Innerhalb von 3 Wochen war ein deutlicher Visusanstieg erfolgt. Demgegenüber war dies nur bei 59 % der Patien- Klin Monatsbl Augenheilkd 2015; 232: 738–744 Übersicht Steroide Eine wichtige Frage ist, zu welchem Zeitpunkt und mit welcher Intensität eine Steroidtherapie eingesetzt werden kann, um unerwünschte sekundäre Veränderungen wie Angiogenese und Narbenbildung einzugrenzen [46]. Dieser Frage wurde u. a. in der SCUT-Studie nachgegangen. In dieser umfassenden randomisierten, doppelt maskierten, placebokontrollierten Studie wurde geprüft, ob eine frühe (innerhalb 2–3 Tagen) gegenüber einer späteren (> 4 Tage) topischen Steroidgabe nach Beginn der Antibiotikatherapie Einfluss auf die funktionelle Prognose der Keratitis nimmt. In dieser Studie wurden 500 Patienten (250 pro Arm) eingeschlossen, die jeweils eine positive Kultur des Hornhautulkus aufwiesen ohne Anzeichen einer Infektion mit Pilzen, Akanthamöben oder herpetischen Keratitis und eine stündliche topische Moxifloxacin-Applikation von über 48 Stunden erhielten. Die topische Gabe von 1 %igem Prednisolonphosphat erfolgte nach dem folgenden Schema: in der 1. Woche wurde 4-mal täglich jeweils 1 Tropfen, in der 2. Woche 2-mal täglich jeweils 1 Tropfen und in der 3. Woche nur noch 1-mal täglich 1 Tropfen appliziert [47]. Nach 3 Monaten wurden die Visusergebnisse als Endpunkt der Vergleichsstudie herangezogen. Patienten, die sehr früh eine zusätzliche Steroidapplikation erhielten, erreichten gegenüber der placebokontrollierten Patientengruppe ca. 1 Linie besseren Visus (p = 0,01). Patienten die erst nach über 4 Tagen Steroide erhielten, wiesen dagegen keinen Vorteil gegenüber der Placebogruppe auf [48]. Dies entspricht der klinischen Erfahrung, dass eine frühzeitige Steroidgabe bei wirksamer antimikrobieller Therapie das Behandlungsergebnis wesentlich unterstützt. Bereits ab dem 2. und 3. Tag kann unter kurzfristiger Kontrolle und unter einschleichender Dosierung (initial: 2- bis 3-mal pro Tag) begonnen werden. Ebenfalls wichtig: im Gegensatz zu Antibiotika ist die Steroidtherapie ausschleichend zu beenden. Behandlungserfolg Die Beurteilung des Behandlungserfolgs ist oft schwierig, da auch bei Ansprechen der Therapie Befundverbesserungen nur zeitverzögert eintreten. Daher ist anfangs ein Erfolg bereits darin zu sehen, dass Ausdehnung und Tiefe des Infiltrats nicht zunehmen und die Infiltratränder sich abgrenzen [50]. Weitere positive Veränderungen sind eine beginnende Reepithelisierung, ein vermindertes Korneaödem und eine verminderte Infiltration des Hornhautstromas. Die antibiotische Behandlung sollte zumindest so lange beibehalten werden, bis ein kompletter Epithelschluss erreicht wurde. Bei Infektionen mit Pseudomonas aeruginosa muss eher dazu geraten werden, die Behandlung 1 weitere Woche darüber hinaus fortzusetzen, da auch nach erfolgtem Epithelschluss Reulzerationen auftreten. Prognose ! Die Prognose der bakteriellen Keratitis muss grundsätzlich als ernst eingeschätzt werden. Später Therapiebeginn, ältere Patienten und primär große Ulzerationen stellen Risikofaktoren für eine ungünstige Prognose dar. Häufiger werden bei diesen Patienten auch chirurgische Interventionen notwendig [51, 52]. Tritt eine Perforation der Hornhaut ein, kann eine rasche Ausbreitung der Infektion mit Endophthalmitis und Verlust des Auges folgen. Aktuellen Untersuchungen zufolge wird die Prognose gegenüber Pilzinfektionen als günstiger eingeschätzt. Weitere Belege für die Bedeutung des Erregernachweises sind notwendig! In der bereits erwähnten SCUT-Studie traten Hornhautperforationen bei Keratomykosen 5-mal häufiger auf. Die Reepithelisierung war gegenüber bakteriellen Infektionen ebenfalls deutlich verzögert [53]. Zusammengefasst steht im Vordergrund der infektionsauslösenden Ursachen das Tragen von Kontaktlinsen, z. T. auch schon bereits bei jungen Patienten. Oft zeigen sich schwerwiegende Befunde, die nicht zu unterschätzen sind. Die diagnostische Möglichkeit durch die PCR bietet ergänzende Optionen, kann aber die kulturelle Bakterienanzüchtung nicht ersetzen. Ein zusätzlicher Aspekt ist die Bestimmung der Erregersensitivität, die sicherlich eine gewisse Bedeutung für den klinischen Verlauf bietet. In der Verordnung der Therapie dominieren weiterhin Chinolone, die allerdings bei schweren Infektionen bereits initial mit z. B. Aminoglykosiden ergänzt werden sollten bis das Abstrichergebnis vorliegt. Kombinationstherapien mit Wirkstoffen wie z. B. Cephalosporinen mit Aminoglykosiden zeigten sich u. a. nicht unterlegen. Ein wichtiger Punkt zur Unterstützung der Behandlung ist die frühzeitige Gabe der Steroide, sofern der Erreger bekannt ist und eine ausreichende antibiotische Abdeckung erfolgt. Bei rasch progredientem Verlauf kann eine frühe perforierende Keratoplastik sinnvoll sein. Interessenkonflikt ! Adjuvante Behandlung Nein. Steroide sind aufgrund ihrer sehr breiten Wirkung relativ effektiv, aber nicht selektiv bez. der antiinflammatorischen und antiangiogenetischen Wirkungen. Zudem ist der Langzeitgebrauch mit den bekannten unerwünschten Wirkungen verbunden. Erste spezifischere Behandlungsansätze befinden sich in klinischer Prüfung und Zulassung und können künftig neue Möglichkeiten eröffnen [49]. Literatur 1 Shah A, Sachdev A, Coggon D et al. Geographic variations in microbial keratitis: an analysis of the peer-reviewed literature. Br J Ophthalmol 2011; 95: 762–767 2 Ahn M, Yoon KC, Ryu SK et al. 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Wesentlichen Einfluss auf die funktionelle Entwicklung nach bakterieller Keratitis nehmen zusätzliche sekundäre Veränderungen, die sich als Neovaskularisation und Stromatrübung einstellen. Diese entstehen v. a. aufgrund inflammatorischer Reaktion und müssen im Behandlungskonzept berücksichtigt werden. Die Infiltration mit phagozytoseaktiven Leukozyten, Aktivierung der Komplementkaskade und Freisetzung proinflammatorischer Zytokine führt zu einer erheblichen Gewebeschädigung. Sie wirkt sich funktionell auch noch lange nach Abklingen der Infektion stark aus und sollte frühzeitig vermindert werden. Hier ist der therapeutische Nutzen einer begleitenden Steroidapplikation zu sehen. 743 Elektronischer Sonderdruck zur persönlichen Verwendung 744 Übersicht 3 Amescua G, Miller D, Alfonso EC. What is causing the corneal ulcer? Management strategies for unresponsive corneal ulceration. Eye (Lond) 2012; 26: 228–236 4 Bharathi MJ, Ramakrishnan R, Meenakshi R et al. 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