Antioxidantien und Krebs - eine wissenschaftliche Dokumentation
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1 Antioxidantien und Krebs - eine wissenschaftliche Dokumentation Epidemiologische Studien, Bevölkerungsstudien und tierexperimentelle Daten belegen eindeutig, dass antioxidativ wirksame Substanzen in der Prophylaxe chronischer Erkrankungen wie beispielsweise Krebs eine bedeutende Rolle spielen. Lange umstritten war dagegen die Frage, ob antioxidative Substanzen auch in der Behandlung manifester Krebserkrankungen sinnvoll eingesetzt werden können. Auch diese Frage kann inzwischen als beantwortet gelten. Aktuelle Publikationen lassen keinen Zweifel daran, dass eine Behandlung mit Antioxidantien die Chancen des Krebspatienten im Kampf gegen seinen Tumor deutlich erhöht. In der folgenden Dokumentation wird zunächst in einer allgemeinen Übersicht die Bedeutung antioxidativer Schutzsysteme im Organismus erläutert. Insbesondere wird auf den Zusammenhang zwischen erhöhtem oxidativen Stress und der Entstehung chronischen Erkrankungen hingewiesen. In einem zweiten Teil werden aktuelle Forschungsergebnisse aus den vergangenen fünf Jahren vorgestellt, die allesamt die Bedeutung einer antioxidativen Therapie in der Prävention, insbesondere aber auch in der Behandlung von Krebserkrankungen belegen. 1. Allgemeine Grundlagen 1.1 Freie Radikale: kurzlebig und aggressiv Im Organismus entstehen – quasi als Nebenprodukte des Zellstoffwechsels – permanent aggressive Sauerstoffverbindungen. Diese Verbindungen werden als freie Radikale bezeichnet. Es handelt sich um hochgradig instabile Verbindungen, die vor allem im Rahmen der Atmungskette und im Rahmen der PhagozytoseAktivität von Makrophagen und neutrophilen Granulozyten entstehen. Doch auch oxidative Enzyme sowie bestimmte Umweltfaktoren fördern die Entstehung der aggressiven Verbindungen. 2 Freie Radikale entstehen endogen • im Rahmen der Atmungskette • durch oxidative Enzyme • bei der Phagozytose exogen • durch Luftverunreinigungen • durch Chemikalien • durch Zigarettenrauch • durch Strahlenbelastungen • durch bestimmte Arzneimittel Was freie Radikale für den Organismus so gefährlich macht ist die Tatsache, dass diese Verbindungen ein oder mehrere ungepaarte Elektronen in ihrer Elektronenhülle tragen. Moleküle, die solche „freien“ Elektronen besitzen, befinden sich in einem energetisch sehr ungünstigen Zustand. Deshalb versuchen sie, anderen Molekülen ein Elektron zu entreißen, um ihr „Loch“ in der Elektronenhülle wieder zu schließen. Gelingt das, ist zwar das erste Molekül wieder in einem energetisch günstigen Zustand – dafür ist das zweite, „bestohlene“ Molekül nun selbst zum freien Radikal geworden und versucht seinerseits, ein Elektron zurück zu erobern. Es entsteht eine Kettenreaktion an Oxidationvorgängen, die auch als Peroxidation bezeichnet wird Die freien Sauerstoff-Radikale, die am häufigsten an solchen Kettenreaktion beteiligt sind, sind die folgenden: • das Superoxid-Radikal O2i- • der Singulett-Sauerstoff • das Hydroxylradikal • Wasserstoffperoxid H2O2 • Das Hydroperoxyradikal HO2i • Stickstoffmonoxid • Das Peroxylradikal ROOi (R = Lipid) 1 O2 OHi NOi 3 Wird die Kaskade aus radikalischen Reaktionen nicht unterbrochen, können zelluläre Strukturen erheblichen Schaden nehmen. Radikale sind nämlich in der Lage, praktisch auf allen zellulären Ebenen oxidative, schädigende Prozesse auslösen. Einige zelluläre Strukturen sind dabei besonders gefährdet: die Zellmembranen, die DNA und die Mitochondrien. Die mehrfach ungesättigten Fettsäuren der Phospholipid-Zellmembranen sind die bevorzugten „Opfer“ freier Radikale. Durch Peroxidation der Lipide entstehen zytotoxische Produkte – etwa Malondialdehyd oder 4-Hydroxynoneal – die ihrerseits zu Mutationen im Erbmaterial führen können. Nach dem Angriff freier Radikale auf Zellmembranen erhöht sich zudem deren Permeabilität. Enzyme werden inaktiviert, Rezeptoren verändert und Phospholipasen aktiviert. Einige Proteine werden teilweise denaturiert, was sich bei Strukturproteinen, insbesondere aber bei Enzyme ausgesprochen negativ auswirkt. All diese radikalischen Reaktionen führen in ihrer Gesamtheit zu Fehlregulationen der Zelle. So werden etwa Ca-ATPasen in der Zellmembran durch freie Radikale inaktiviert. Das hat zur Folge, dass die intrazelluläre Kalzium-Konzentration ansteigt und die Signaltransduktion der Zelle aus dem Ruder gerät. Die Zelle reagiert mit verstärkter Proliferation. Bestimmte aggressive Sauerstoffverbindungen wie etwa Wasserstoffperoxid (H2O2) aktivieren zudem Transkriptionsfaktoren im Zytosol – mit dem fatalen Ergebnis, dass Onkogene aktiviert werden können. Am Erbmaterial wirken freie Radikale direkt mutagen. Wissenschaftler gehen davon aus, dass bei durchschnittlicher Belastung mit freien Radikalen an jeder Zelle Tag für Tag etwa 10.000 oxidativen DNA-Schäden auftreten, die in der Regel von körpereigenen Reparaturmechanismen wieder behoben werden. Gelingt es dem Organismus jedoch nicht, die radikalbedingten Schäden an Erbgut und Zellmembranen zu beheben, können chronische Entzündungen und Krebs entstehen. 1.2 Antioxidantien entschärfen freie Radikale Um sich gegen frei Radikale und deren aggressives Verhalten zu schützen, hat der Organismus Schutzsysteme entwickelt, die so genannten antioxidativen Schutzsysteme oder Antioxidantien. Antioxidantien haben die herausragende Eigenschaft, Elektronen abgeben zu können, ohne selbst zu freien Radikalen zu 4 werden. Sie sind also in der Lage, die „Löcher“ in der Elektronenhülle radikalischer Verbindungen zu stopfen, ohne dabei selbst aggressiv zu werden. Diese Eigenschaft macht es den Antioxidantien möglich, die Kettenreaktion der Peroxidation zu unterbrechen. Unter den antioxidativen Schutzmechanismen unterscheidet man enzymatische und nicht-enzymatische (nach Hager): Enzymatisch: mitochondrial Cytochrom-Oxidase (Kupfer/Eisen) Superoxiddismutase (Mangan) zytosolisch Superoxiddismutase (Zink/Kupfer) Glutathionperoxidase (Selen) Katalase (Eisen) membranständig Glutathionperoxidase (Selen) Nicht enzymatisch: membranständig α-Tocopherol (Vitamin E) β-Carotin (Provitamin A) mitochondrial Ubichinon (Coenzym Q10) L-Carnitin zytosolisch Vitamin C Glutathion Harnsäure Allopurinol Cystein Coeruloplasmin Metallothionein (enthält Zink) Transferrin (bindet Eisen) Albumin (bindet Schwermetalle) Extrazellulär Ascorbinsäure (Vitamin C) Transferrin Laktoferrin (bindet Eisen) Coeruloplasmin Albumin Harnsäure Haptoglobin (bindet Hämoglobin) Melatonin Glutathion 5 1.3 Antioxidantien arbeiten Hand in Hand Zu den bedeutendsten Antioxidantien zählen die antioxidativen Enzyme Glutathionperoxidase, Superoxiddismutase und Katalase sowie die nichtenzymatischen Antioxidantien α-Tocopherol (Vitamin E), β-Carotin (Provitamin A), Ascorbinsäure, Melatonin und Glutathion. Das Enzym Superoxiddismutase wandelt Superoxidradikale in Wasserstoffperoxid um, welches dann seinerseits der Glutathionperoxidase und der Katalase als Substrat dient. Letztendlich werden durch die Aktivität der drei Enzyme aggressive Radikale in harmloses Wasser umgewandelt. Die Glutathionperoxidase kann zudem – eine sehr wichtige Funktion – Lipidhydroperoxide entgiften. Tatkräftig unterstützt wird das Enzym dabei von Vitamin E, das als wichtigstes Antioxidans in fetthaltigen Geweben gilt, sowie von β-Carotin. Bereits an diesen wenigen Beispielen wird deutlich, dass einzelne Antioxidantien nicht isoliert betrachtet werden dürfen. Vielmehr hat jeder einzelne Radikalenfänger seine Bedeutung im großen Netzwerk der antioxidativen Schutzsysteme. Aus diesem Grunde ist es müßig, eine Rangfolge der Wichtigkeit von Radikalenfängern aufzustellen. Wissenschaftliche Daten lassen keinen Zweifel daran, dass das antioxidative Netzwerk im Organismus seine volle Kraft erst dann entfaltet, wenn verschiedene Antioxidantien in unterschiedlichen Zellkompartimenten oder im Extrazellulärraum zusammen wirken und Hand in Hand arbeiten. 1.4 Oxidativer Stress – die Schutzsysteme sind überlastet Freie Radikale sind trotz ihrer Aggressivität im Normalfall kein Problem für den Organismus – vorausgesetzt die Schutzsysteme zu ihrer Neutralisation funktionieren. Schäden sind erst dann zu befürchten, wenn frei Radikale im Übermaß gebildet werden – etwa wenn Phagozyten aufgrund einer Fehlsteuerung im Immunsystem die Freisetzung radikalischer Verbindungen nicht mehr „abstellen“ können bzw. der Mensch langfristig schädlichen Umweltfaktoren ausgesetzt ist – oder wenn die oxidativen Schutzsysteme versagen. In beiden Fällen können die vorliegenden freien Radikale nicht ausreichend entgiftet werden – und können demzufolge ihre 6 schädlichen Spuren an Membranen und Erbgut hinterlassen. Die möglichen Folgen: vorzeitige Alterungsprozesse, chronische Entzündungen oder Krebs. In solchen Situationen besteht ein Mehrbedarf an Antioxidantien, der in der Regel allein über die Nahrung nicht kompensiert werden kann. Die Antioxidantien, die dem Körper fehlen, müssen extern zugeführt werden. Doch Vorsicht: Die Wissenschaftler des Europäischen Instituts für Molekulare Medizin und Angewandte Immunologie der MedPlus Europe SA (EURIMM) raten dringend davon ab, in Situationen erhöhten oxidativen Stresses wahllos Antioxidantien oder Antioxidantien-Gemische einzunehmen. Denn, so die Überzeugung der Wissenschaftler, substituiert werden sollte nur dort, wo tatsächlich ein Mangel besteht. Denn ein Zuviel an der falschen Stelle kann sogar eher schaden als nützen. So sieht nach Ansicht der Forscher das richtige Vorgehen aus: Zunächst durch moderne Labortests detailliert abgeklärt, wo – und ob überhaupt – beim einzelnen Patienten Defizite vorhanden sind. Erst dann wird gezielt substituiert (siehe auch Abschnitt 3.3). 2 Antioxidantien in Krebsprävention Nach Doll und Peto (1981) werden 80 bis 90 Prozent aller Krebserkrankungen beim Menschen durch Umweltfaktoren hervorgerufen. Dabei schlägt das Rauchen mit etwa 30 Prozent, die Ernährung mit 30 bis 60 Prozent zu Buche. Eine Vielzahl von epidemiologischen Studien belegt, dass zwischen der Aufnahme von antioxidativ wirksamen Substanzen durch die Nahrung (wie Vitamin C, Vitamin E und β-Carotin den Spurenelementen Selen, Zink und Kupfer) und dem Auftreten von Tumorerkrankungen eine inverse Korrelation besteht. Ames und Mitarbeiter fanden bei der Auswertung von 172 epidemiologischen Studien unterschiedlicher Tumorlokalisationen in 129 Arbeiten einen tumorprotektiven Effekt von frischem Obst und Gemüse – von Lebensmitteln also, die einen hohen Gehalt an Antioxidantien aufweisen (Hager, 1996). Es ist unter Experten heute anerkannt, dass vor allem die antioxidativen Vitamine A, C und E sowie sekundäre Pflanzenstoffe wie Flavonoide für den tumorprotektiven Effekt von Obst und Gemüse verantwortlich sind. Doch auch bestimmte Pflanzenöle, etwa Olivenöl mit seinem hohen Gehalt an der 7 antioxidativ wirksamen Substanz Squalen vermindern offensichtlich das Krebsrisiko (Newmark, 1999). Kurz: Die präventive Bedeutung von Antioxidantien für die Prävention chronischer Krankheiten wie Krebs steht heute außer Diskussion. Praktisch alle maßgebenden Fachgesellschaften wie etwa die Deutsche Gesellschaft für Ernährung (DGE) oder die Deutsche Krebsgesellschaft empfehlen heute eine Ernährungsweise, die ausreichende Anteile an antioxidativ wirksamen Substanzen enthält. Ob grundsätzlich eine Nahrungsergänzung durch Präparate mit hohem antioxidativen Potential sinnvoll ist oder ob der Bedarf an Radikalenfängern allein durch die Ernährung gedeckt werden kann, wird allerdings noch kontrovers diskutiert. 3 Antioxidantien in der Krebstherapie Inzwischen liegen Untersuchungen vor, die klar belegen, dass Antioxidantien auch in der Krebstherapie einen hohen Stellenwert besitzen. Selbst die Deutsche Krebsgesellschaft, ansonsten eher der rein schulmedizinischen Krebsbehandlung zugetan, empfiehlt Krebspatienten mittlerweile auf ihrer Webseite, auf eine antioxidantienreiche Ernährung zu achten. 3.1 Kenntnisstand bis Mitte der 90-er Jahre Bereits bis Mitte der 90-er Jahre gab es gute wissenschaftliche Daten, die für den Einsatz von Antioxidantien bei der Therapie von Krebserkrankungen sprachen. So war bereits bekannt, dass speziell der Einsatz von (hochdosiertem) Vitamin A sowohl das rezidivfreie Intervall als auch die Überlebenszeit von Patienten mit Mundhöhlenkarzinomen, Lungenkarzinomen, Leukämien und Leukoplakien erhöhen kann. Ebenso gab es Hinweise darauf, dass extern gegebene Antioxidantien die Nebenwirkungen einer Zytostatikatherapie verringern. Dies wird insofern verständlich, als viele Zytostatika (siehe Tabelle) ihre Wirkung über eine Bildung von freien Radikalen entfalten. Durch die Wirkungsweise der Zytostatika werden große Mengen an Superoxidradikalen und Hydroxylradikalen gebildet, die sich nicht nur 8 gegen Krebszellen richten, sondern ihre schädlichen Spuren auch an normalen Körperzellen hinterlassen. Durch Radikalenschädigung erklärt sich beispielsweise die Kardiotoxizität von Adriamycin und Epirubicin sowie die Lungenfibrose-fördernde Wirkung von Bleomycin. Zytostatika, die ihre Wirkung über eine Bildung freier Radikale entfalten (nach Hager): • Anthrazykline - Daunomycin - Daunorubicin - Doxorubicin - Adriamycin - Epirubicin • Bleomycin • Procarbazin • Etoposid • Mitomycin • Mitoxantron • Vincristin • Cyclophosphamid Diese Zusammenhänge über die radikalen-indizierte Wirksamkeit von Zytostatika führten bereits in den frühen 90-er Jahren zu der Erkenntnis, dass eine Behandlung mit Zytostatika die antioxidative Potenz des Organismus empfindlich schwächt und dadurch zu schweren Nebenwirkungen an gesundem Gewebe führen kann. Man schloss daraus, dass die gezielte Gabe von Antioxidantien die toxischen Nebenwirkungen von Zytostatika vermindern und demzufolge die Lebensqualität der Patienten verbessern kann. Man stellte sich aber auch die berechtigte Frage, ob durch die Gabe von Antioxidantien die Wirkung von Zytostatika - die ja auf der Entstehung von Radikalen beruht - auch gegenüber Krebszellen gemindert wird. Erste Studien sprachen dafür, das dem nicht so war. Endgültig konnte diese Frage jedoch erst durch neue Veröffentlichungen der vergangenen sechs Jahre geklärt werden. Diese belegen, 9 dass unter dem Einfluss der Antioxidantien Krebszellen sogar anfälliger gegenüber einer Behandlung mit Zytostatika sind, während normale Zellen besser geschützt werden. Diese aktuellen Forschungsergebnisse werden im nächsten Kapitel dargestellt. 3.2 Aktueller Kenntnisstand Aktuelle Forschungsergebnisse der vergangenen Jahre haben unser Wissen über den Einsatz von Antioxidantien in der Krebstherapie revolutioniert. In-vitro-Studien, Untersuchungen am Tiermodell und klinische Studien sprechen diesbezüglich eine deutliche Sprache. Sie alle belegen, dass 1. eine gesunde Antioxidantien-reiche Ernährung vor Krebs schützt und Krebspatienten bei der Therapie unterstützt 2. definierte Nährstoffe mit antioxidativen Merkmalen die Therapiemöglichkeiten verbessern, indem sie die Zyotoxizität gegenüber Krebszellen erhöhen und normalen Körperzellen einen erhöhten Schutz bieten. Wie dringend Tumorpatienten unter einer Standard-Krebstherapie eine Supplementation mit antioxidativen Vitaminen benötigen, zeigt die Arbeit von Weijl et al. (1998). Die Autoren hatten 36 Krebspatienten, darunter Patienten mit Osteosarkom und Hodenkarzinom, mit einer Cisplatin-Kombinations-Chemotherapie behandelt und anschließend deren Plasmalevel an Antioxidantien wie Vitamin E, Vitamin C, Harnsäure, Coeruloplasmin, Bilirubin und Albumin gemessen. Ergebnis: Acht bis 15 Tage nach dem Beginn der zytostatischen Behandlung waren die Plasmakonzentrationen an Vitamin E, Vitamin C, Harnsäure und Coeruloplasmin signifikant gesunken und erreichten erst zu Beginn eines weiteren ChemotherapieZyklus wieder ihre Ausgangswerte. Noch schlimmer sah es mit Bilirubin und Albumin aus. Die Plasmalevel der beiden Antioxidantien, ebenso wie das Verhältnis Vitamin E/Cholesterol plus Triglyceride, verminderten sich unter dem Einfluss der Chemotherapie nicht nur – sie blieben auch langfristig niedrig. Die Autoren schließen aus diesen Befunden, dass eine Cisplatin-Kombinations-Chemotherapie die Level an Antioxidantien im Plasma absenkt. Dies ist nach Ansicht der Wissenschaftler ein 10 Hinweis darauf, dass die üblicherweise in der Krebsbehandlung eingesetzten Chemotherapeutika zu einem Versagen der antioxidativen Schutzmechanismen gegenüber oxidativem Stress führen. Viele Wissenschaftler ziehen aus den Daten von Weijl et al (1998) und ähnlichen Untersuchungen den Schluss, dass unter einer Standard-Krebstherapie die Supplementation von Antioxidantien und Gemischen aus diesem Substanzen eine therapeutisch sinnvolle Maßnahme ist. Wie sinnvoll – das konnte bereits in einer Vielzahl aktueller Publikationen bestätigt werden. Im folgenden werden aktuelle Untersuchungen vorgestellt, in denen antioxidativ wirksame Einzelsubstanzen und Gemische bestimmter Antioxidantien in der Behandlung von Krebspatienten ihre Wirksamkeit unter Beweis gestellt haben. 3.2.1 Vitamin A/Karotinoide in der Krebstherapie Die Substanzen der Vitamin-A-Gruppe umfassen eine Reihe von fettlöslichen, lichtempfindlichen Wirkstoffen (etwa Retinol, Retinal und Retinsäure). Sie werden in der Darmwand durch Spaltung von Provitaminen (Karotinoiden, vor allem β-Karotin) gebildet, die über die Nahrung aufgenommen werden. Vitamin A wird in der Leber gespeichert und bei Bedarf ins Blut abgegeben. Vitamin A dient der Erhaltung der körpereigenen Abwehrstärke, ist als Bestandteil des Sehpurpurs wichtig für die Erhaltung der Gesundheit der Augen und verbessert die Infektionsabwehr an den Schleimhäuten. Im Immunsystem ist Vitamin A an der Stimulation von T- und BZellen sowie an der Funktionstüchtigkeit von Thymusdrüse und Milz beteiligt. Vitamin A ist auch dafür verantwortlich, dass sich Schleimhäute nach Krankheiten oder medikamentöser bzw. strahlenbedingter Schädigung im Rahmen einer Krebstherapie wieder regenerieren. Während einer Krebsbehandlung werden also große Mengen Vitamin A benötigt, um die antioxidativen Schutzsysteme des Organismus zu unterstützen. Für die Onkotherapie sind drei molekulare Wirkmechanismen von Vitamin A bedeutsam: • ein fördernder Effekt auf die Zelldifferenzierung 11 • ein stabilisierender Einfluss auf die Zellmembranen • Veränderungen des Proteinmusters durch direkte Einwirkung auf den Zellkern und die Gentranskription (Hager, 1996). Wie aktuelle Untersuchungen zeigen, hängt die Wirksamkeit von Karotinoiden in der Krebstherapie ganz entscheidend davon ab, in welcher Form die Antioxidantien verabreicht werden. Wie eine Untersuchung von Ben-Amotz et al. (1989) belegt, ist etwa β-Karotin natürlicher Herkunft – in diesem Fall aus der Alge Dunaliella bardavil – erheblich besser bioverfügbar als synthetisches β-Karotin (all-trans-Form). Die Wissenschaftler hatten Hühner und Ratten mit β-Karotin natürlichen oder synthetischen Ursprungs gefüttert. Nach zwei Monaten (Hühner) bzw. 2 Wochen (Ratten) enthielten die Lebern der Tiere, die mit dem Algen-Antioxidans gefüttert worden waren, mehr als zehnmal so viele β-Karotin-Isomere als die Lebern der mit synthetischem β-Karotin gefütterten Tiere. Doch damit nicht genug: β-Karotin natürlichen Ursprung ist nicht nur besser bioverfügbar als synthetisches β-Karotin – es besitzt auch keinerlei genotoxische Aktivität. Eine In-Vitro-Untersuchung von Xue et al. (1998) konnte nachweisen, dass das cis-Stereoisomer, das nur in natürlichem, jedoch nicht in synthetischem β-Karotin vorkommt, essentiell für die therapeutisch erwünschte Wirksamkeit des Antioxidans ist. Natürliches β-Karotin (enthält all-trans und cis-Stereoisomere) inhibierte in menschlichen Lymphozyten signifikant die strahlungsbedingte oder spontane Bildung von Mikronuklei und unterdrückte gleichzeitig Mitomycin C-indizierte Chromosomen—Aberrationen. Auch Ma et al (1998) bestätigen in ihren Untersuchungen an mesnchlichen Lymphozyten, dass β-Karotin natürlichen Ursprunges (Alge Dunalielle salina) antimutagen wirkt und keinerlei genotoxische Effekte hat. Anders jedoch synthetisches β-Karotin: Auf der einen Seite, so Xue et al. (1998) inhibiert das synthetische Antioxidans zwar die strahlungsinduzierte Bildung von Mikronuklei in menschlichen Lymphozyten, induziert auf der anderen Seite aber selbst dosisabhängig die Mikronukleus-Bildung. Die Autoren führen diesen genotoxischen Effekt von synthetischem β-Karotin auf dessen fehlendes cisSteroisomer zurück und vermuten, dass die Genotoxizität von synthetischem βKarotin sogar eine Rolle bei der Karzinogenese spielen könnte. 12 Doch nicht nur β-Karotin, auch andere Karotinoide natürlichen Ursprungs besitzen einen hohen Stellenwert in der Prophylaxe und Therapie von Krebserkrankungen. Das belegen aktuelle Untersuchungen, die sich mit dem antiproliferativen Potential des wichtigsten natürlichen Karotinoids in Tomaten – Lycopen - befassen. Studien von Levy et al. (1995) zeigen, dass Lycopen in vitro die Proliferation von menschlichen Krebszellen des Endometriums, der weiblichen Brust und der Lunge etwa zehnfach besser inhibierte als β-Karotin (aus der Untersuchung geht allerdings nicht hervor, ob das verwendete β-Karotin natürlichen oder synthetischen Ursprungs war). Menschliche Fibroblasten wurden dagegen kaum in ihrem Wachstum inhibiert. Ein weiteres Ergebnis der Studie von Levy et al (1995): Lycopen unterdrückt auch das Zellwachstum, das durch den Wachstumsfaktor insulin-like growth factor-1 (IGF1) induziert wird. Dieser Befund ist insofern interessant, als IGF-1 ein wichtiger parakriner und autokriner Stimulator des Wachstums von Krebszellen des Endometriums und der Brustdrüse ist. Auch die Publikationen von La Vecchia (1998) und Giovannucci (1999) bestätigen den tumorpräventiven Effekt des natürlichen Karotinoids Lycopen. La Vecchia (1998) wertete in seiner Untersuchung Fallstudien aus den Jahren 1983 bis 1992 aus und kam zu dem Ergebnis, dass der regelmäßige Genuss von Tomaten deutlich das Risiko senkt, an Tumoren im Mund-Rachen-Raum, des Ösophagus, des Magens, des Kolons und des Rektums zu erkranken. Auch Giovannucci, der 72 epidemiologische Studien auswertete, kam zu einem vergleichbaren Ergebnis. In 57 Studien zeigte sich ein inverser Zusammenhang zwischen der Tomaten-Aufnahme bzw. dem Blut–Level an Lycopen und dem Krebsrisiko definierter Lokalisationen. In 35 der Untersuchungen waren diese Assoziationen statistisch signifikant. Der Hinweis auf einen Benefit durch regelmäßigen Tomatengenuss war am deutlichsten für Prostata-, Lungen- oder Magenkrebs zu erkranken. Daneben sprachen die Daten für einen inversen Zusammenhang zwischen der Versorgung mit Lycopen und dem Auftreten von Tumorerkrankungen des Pankreas, Kolon, Rektums, des Ösophagus, des Mund-Rachen-Raumes, der Brust und der Zervix. All diese genannten Untersuchungen zeigen, dass Karotinoiden als den natürlichen Vorstufen von Vitamin A eine hohe Bedeutung in der Prävention und Therapie von 13 Krebserkrankungen zukommt. Karotinoide natürlichen Ursprungs, so zeigen die Publikationen, übertreffen dabei ihre synthetischen Pendants in punkto Bioverfügbarkeit, Wirksamkeit und Nebenwirkungsarmut. 3.2.2 Vitamin C in der Krebstherapie Vitamin C (Ascorbinsäure) ist das mit Abstand bekannteste Vitamin und eines der potentesten (wasserlöslichen) Antioxidantien. Es ist vor allem in frischen Früchten und grünem Gemüse enthalten. Interessanterweise können – neben den Pflanzen – die meisten Tiere Vitamin C selbst herstellen. Nur dem Affen und letztlich auch dem Menschen ist diese Fähigkeit als Folge eines Genverlustes abhanden gekommen. Vitamin C ist ein besonders effektiver Radikalfänger und in dieser Funktion an zahlreichen Entgiftungsprozessen im Organismus beteiligt. Auch an der Bildung von Freßzellen und Lymphozyten sowie an der Produktion von Antikörpern ist Ascorbinsäure beteiligt. Daneben wirkt das Vitamin am Aufbau von Bindegewebe und Knochen mit und spielt eine wesentliche Rolle bei der Verwertung von Eisen und Kalzium aus der Nahrung. Da Ascorbinsäure an der Bildung von Kollagen beteiligt ist, sorgt das Vitamin damit indirekt auch für gesunde Haut sowie für gesunde Zähne und Zahnfleisch. Viele Funktionen von Vitamin C auf molekularer Ebene sind für die Anwendung des Vitamins gerade in der Onkologie von besonderer Bedeutung. Die wohl wichtigste Fähigkeit des wasserlöslichen Vitamins besteht darin, freie Radikale im Zytoplasma der Zelle neutralisieren zu können und damit Zellbestandteile vor oxidativem Stress zu schützen. Daneben ist Ascorbinsäure an der Regeneration von Vitamin E beteiligt und somit indirekt auch am Schutz von Membranen und Zellkern (Hager, 1996). In der Onkologie kommen die Radikalenfänger-Eigenschaften von Vitamin C dem Patienten vor allem dann zugute, wenn er im Rahmen einer StandardKrebsbehandlung einem besonders ausgeprägten oxidativen Stress ausgesetzt ist. Vitamin C, so zeigt eine Vielzahl von In-vitro- und tierexperimentellen Untersuchungen, ist in der Lage, normale Körperzellen vor der Chemotherapie- 14 induzierten oxidativen Belastung zu schützen. So konnten Autunes und Takahashi (1999) zeigen, dass Vitamin C kultivierte menschliche Lymphozyten signifikant vor Doxorubicin-induzierten chromosomalen Schäden schützt. Das gleiche konnte auch für kultivierte Knochenmarkszellen der Ratte nachgewiesen werden (Antunes und Takahashi, 1998). Die Untersuchung von Giri et al. (1998) belegt am Tiermodell, dass Mäuse, die mit Cisplatin und Vitamin C behandelt wurden, deutlich weniger mutagene Parameter – Chromosomenaberrationen, Mikronuklei in Knochenmarkszellen und Abnormalitäten des Spermienkopfes – aufwiesen als Mäuse, die nur unter Cisplatin standen. Dies belegt nach Ansicht der Autoren eine protektive Rolle von Vitamin C gegenüber Cisplatin-induzierten Schäden an Körperzellen. Gleichzeitig, so stellten die Wissenschaftler fest, erhöhen sich unter dem Einfluss von Ascorbinsäure auch die Glutathion-Level im Knochenmark. Das lässt vermuten, dass Vitamin C nicht nur selbst gegen freie Radikale vorgeht, sondern auch die körpereigenen antioxidativen Schutzsysteme stärkt. Was Vitamin C für die Anwendung in der Onkologie so interessant macht, ist die Tatsache, dass das Antioxidans nicht nur normale Körperzellen vor oxidativen Schäden schützt, sondern auch die antineoplastische Aktivität von Chemotherapeutika wie Doxorubicin und Cisplatin gegenüber Krebszellen erhöht. Dies ist umso bemerkenswerter, als Wissenschaftler zunächst befürchtet hatten, Antioxidantien wie Vitamin C könnten die radikalinduzierte Wirksamkeit von Zytostatika durch ihre Radikalenfängereigenschaften zunichte machen. Wie die Untersuchung von Kurbacher et al. (1996) zeigt, ist genau das Gegenteil der Fall. Unter dem Einfluss von Vitamin C verbesserte sich die Zytotoxizität der Chemotherapeutika Doxorubicin, Cisplatin und Paclitaxel gegenüber zwei humanen Brustkrebs-Zelllinien signifikant. Dabei wurden additive bis synergistische Effekte zwischen den Zytostatika und Vitamin C beobachtet. Die Ergebnisse der Untersuchung von Kurbacher et al. (1996) sind bereits ein sehr deutlicher Hinweis darauf, dass Vitamin C viel mehr ist als nur ein potentes Antioxidans. In die gleiche Richtung weist die Untersuchung von Cooke et al (1998). Auch diese Wissenschaftler konnten zeigen, dass das therapeutische Potential von Vitamin C weit über dessen Radikalenfänger-Eigenschaften hinaus geht. Im Rahmen einer klinischen Studie konnten die Forscher nachweisen, dass Vitamin C 15 Erbmaterial direkt zu schützen vermag - unabhängig von jedweder Funktion als Radikalenfänger. In der Untersuchung hatten Versuchspersonen täglich 500 mg Vitamin C pro Tag erhalten. Durch die Supplementation stiegen die Plasma-Vitamin C-Konzentrationen der Probanden deutlich an. Je mehr Ascorbinsäure im Plasma der Testpersonen vorhanden war, umso niedriger waren auf der anderen Seite die Abbauprodukte der DNA in den mononukleären Zellen der Probanden. Die Autoren schließen aus diesen Befunden, dass Vitamin C – neben seiner Funktion als Radikalenfänger – auch direkt an der Regulation von DNA-Reparaturenzymen beteiligt ist. Zusammengenommen belegen die genannten Befunde eindeutig, dass die therapeutisch günstigen Effekte von Vitamin C in der Krebsbehandlung nicht nur auf dessen Fähigkeit als Antioxidans beruhen. Vielmehr kommen unterschiedliche Wirkmechanismen des Vitamins auf molekularer Ebene hinzu, die allesamt zu den therapeutisch günstigen Effekten des Vitamins in der Onkologie beitragen. 3.2.3 Vitamin E in der Krebstherapie Vitamine der E-Gruppe (Tokoferole) sind fettlösliche Substanzen. Sie zählen gemeinsam mit den Vitaminen A und C zu den potentesten Antioxidantien. Vitamin E wird dem Körper vor allem durch pflanzliche Speiseöle, Getreidekeime, Blattgemüse, Mandeln und Nüsse zugeführt. Der Organismus ist in jedoch auch der Lage, Tokoferole zu speichern - etwa in den Nebennieren, in der Milz und im Pankreas. Die wichtigste Funktion von Vitamin E ist der Oxidationsschutz bei verschiedenen Stoffwechselvorgängen, vor allem beim Abbau ungesättigter Fettsäuren und bei Entzündungsprozessen. Vitamin E gilt als das wichtigste Antioxidans in fetthaltigen Körpergeweben. So fungiert Tokoferol etwa als erste Abwehrlinie gegen die Lipidperoxidation und beendet die radikalische Kettenreaktion in der Zellmembran. Im Immunsystem ist das Vitamin daneben an der Produktion von Antikörpern beteiligt. Die Bedeutung von Vitamin E in der Prävention von Krebserkrankungen steht heute außer Diskussion. So zeigt etwa die im Jahr 1999 veröffentlichte Finnlandstudie an 16 über 29.000 männlichen Rauchern, dass eine gute Versorgung mit Vitamin E (αTokoferol) die Lungenkrebs-Inzidenz um 19 Prozent zu senken vermag (Woodson et al., 1999). Besonders deutlich war die Schutzwirkung von Vitamin bei jüngeren Personen (unter 60 Jahre) und bei Personen, deren kumulative Exposition gegenüber Zigarettenrauch vergleichsweise gering war. Die Autoren schließen aus diesen Befunden, dass das Vitamin E möglicherweise Lungenkrebs verhindern kann – vor allem dann, wenn der Raucher in der kritischen Frühphase der Tumorgenese mit hohen Leveln des Vitamins versorgt ist. Doch nicht nur in der Prävention, auch in der Therapie von Krebserkrankungen hat Vitamin E einen hohen Stellenwert. Gogos et al. (1998) konnten beispielsweise zeigen, dass Vitamin E (in Kombination mit Omega-3-Fettsäuren) den Immunstatus von Patienten mit soliden Tumoren im fortgeschrittenen Stadium der Erkrankung verbessert und auch deren Leben verlängert. Besonders deutlich war dieser Effekt bei Patienten, die bei Studienbeginn in einem schlechten Ernährungszustand waren. Der Wirkmechanismus von Vitamin E auf molekularer Ebene, der letztlich die Grundlage für die klinisch belegte Wirksamkeit des Vitamins darstellt, konnte in den vergangenen Jahren weitgehend aufgeklärt werden. Dabei stellte sich heraus, dass das Wirkprinzip von Tokoferol einerseits auf dessen Eigenschaft als Radikalenfänger beruht, andererseits aber auch – analog zum Vitamin C – radikalen-unabhängige Effekte von Vitamin E eine Rolle spielen. Jha et al (1999) konnten zeigen, dass Vitamin E (D-α-Tokoferol-Succinat) kultivierte menschliche Tumorzelllinien, die mit Röntgenstrahlen behandelt wurden, zusätzlich im Wachstum hemmte und damit die Wirkung der Strahlenbehandlung verstärkte. Wurden die Tumorzellen allein mit Vitamin E behandelt, kam es ebenfalls zu einer Wachstumshemmung, die vom Ausmaß her allerdings nicht an die Hemmung der Kombination Strahlung/Vitamin E heranreichte. Interessanterweise, so die Ergebnisse der Untersuchung, sind diese wachstumshemmenden Effekte von Vitamin E auf Tumorzellen beschränkt. Wurden verschiedenen Zelllinien menschlicher Fibroblasten dem Vitamin ausgesetzt, war kein Effekt auf deren mitotische Aktivität festzustellen. Auch eine Verstärkung der strahlungsbedingten Wachstumshemmung durch Vitamin C unterblieb bei den Fibroblasten. Die Autoren schließen aus den Befunden, dass die Wirkung von Vitamin E – allein oder in Kombination mit einer Strahlentherapie – selektiv für 17 Tumorzellen ist. Befürchtungen, dass Antioxidantien wie Vitamin E Tumorzellen vor Radikalschäden während einer Strahlentherapie schützen könnten, halten die Autoren mithin für unbegründet. Was für die Kombination Strahlentherapie/Vitamin E gilt, hat für die Kombination zytostatische Chemotherapie/Vitamin E ebenfalls ihre Berechtigung. Wie Ito et al. (1995) am Tiermodell zeigen konnten, schützt Vitamin E die empfindliche Endothelschicht in Ratten-Arterien vor einer radikalbedingten Schädigung durch das Zytostatikum Cisplatin. Die Autoren schließen aus den Ergebnissen, dass Vitamin E die radikal-induzierte Peroxidation von Zellmembranen nach Verabreichung von Cisplation minimieren und auf diese Weise Gefäßschäden vermindern kann. Dass sich die Wirksamkeit von Vitamin E nicht nur auf dessen Funktion als Radikalenfänger beschränkt, zeigt die Untersuchung von Chinery et al. (1997). Die Autoren konnten zeigen, dass Vitamin E in kolorektalen Zellen Apoptose, also ein genetisch fixiertes Selbstmordprogramm, auslöst. Dieser Effekt wird, so zeigen die Untersuchungen, durch den Transkriptionsfaktor C/EBP beta vermittelt, der seinerseits einen starken Inhibitor des Zellzyklus (p21WAF1/CIP1) induziert. Überraschend für die Autoren verläuft dieser Apoptose-auslösende Effekt von Vitamin E völlig ohne Beteiligung des Tumorsuppressors p53 ab. Nach Ansicht der Autoren können die neuen Befunde über die Vitamin E-induzierte Auslösung des programmierten Zelltods erklären, weshalb Tokoferol in vitro und in vivo die Zytostatika(5FU)-vermittelte Wachstumshemmung in kolorektalen Tumorzellen noch weiter verstärken kann. Die Autoren sehen in der gemeinsamen Verabreichung von hochwirksamen Chemotherapeutika wie 5FU und Antioxidantien wie Vitamin E sogar einen völlig neuen Ansatz in der Behandlung des kolorektalen Karzinoms. 3.2.4 Selen in der Krebstherapie Selen ein Spurenelement, das an wichtigen physiologische Abläufen im Organismus beteiligt und aus diesem Grund für den menschlichen Körper unverzichtbar ist. So ist das Selen Bestandteil vieler Redoxsysteme – etwa der Enzyme GlutathionPeroxidase und Thioredoxinreduktase -, die allesamt oxidative Schutzfunktionen 18 erfüllen. Aus diesem Grund kann Selen auch als Antioxidans in weiterem Sinne bezeichnet werden (Hager, 1996). Daneben stärkt das Spurenelement auch die Abwehrkraft des Immunsystems. Experimentell konnte nachgewiesen werden, dass unter dem Einfluss von Selen mehr Antikörper gebildet wurden, während gleichzeitig Immunzellen wie natürlichen Killerzellen, Granulozyten, Makrophagen und zytotoxische T-Zellen aktiviert wurden. Ein Einfluss von Selen auf DNAReparaturmechanismen wurde ebenfalls beschrieben. Nicht zuletzt sprechen aktuelle Forschungsdaten dafür, dass das Spurenelement möglicherweise auch in der Lage ist, den Selbstmord (Apoptose) von Tumorzellen zu fördern. Leider liegt die Versorgung der Bevölkerung mit dem wichtigen Spurenelement nicht selten im Argen. Deutschlands Böden etwa – und demzufolge auch die auf diesen Böden gewachsenen Feldfrüchte - sind selenarm. Selenmangel kann daher bereits bei einer in Mitteleuropa üblichen Ernährungsweise auftreten. Chronische Entzündungsprozesse im Körper und malignen Erkrankungen erhöhen den Bedarf weiter. Dass Selen in der Prävention von Tumorerkrankungen eine herausragende Bedeutung zukommt, konnte mittlerweile in drei großen Interventionsstudien belegt werden. Die jüngste und gleichzeitig aussagekräftigste ist die im Jahr 1998 veröffentlichte Studie von Clark et al. In der randomisierten, placebokontrollierten Doppelblindstudie waren knapp 1000 ältere Patienten mit behandeltem Nichtmelanom-Hautkrebs entweder mit 200 µg Selen pro Tag oder mit einem Placebo behandelt worden. Nach einer Behandlungszeit von im Mittel 4,5 Jahren und einer Beobachtungszeit von etwa 6,5 Jahren stellte sich heraus, dass in der Selengruppe deutlich weniger Patienten an Krebs verstorben waren als in der Placebogruppe. Auch die Anzahl der Neuerkrankungen ging erheblich zurück. Der Schutzeffekt des Selens war am deutlichsten bei Prostata- (um 63 Prozent verminderte Inzidenz), Kolorektal- und Lungenkrebs (die Grunderkrankung der Patienten, der Hautkrebs, zeigte dagegen keine Reaktion auf die Behandlung mit dem Spurenelement). Auch Nelson et al (1999) bestätigen in ihrem Review-Artikel die Bedeutung einer Selen-Supplementation zur Vorbeugung von Krebserkrankungen, insbesondere zur Vorbeugung des Prostatakarzinoms. 19 Nicht nur in der Krebsprävention, auch in der Behandlung von Patienten, die bereits an Krebs erkrankt sind, hat sich Selen einen Namen gemacht. Aus gutem Grund: Bereits 1992 konnten Jiang et al. in Untersuchungen in der Zellkultur und am Mausmodell einen anti-leukämischen Effekt von Selen (als Natrium-Selenit) nachweisen. So überlebten etwa Mäuse, denen L797-Leukämiezellen inokuliert worden waren, unter einer gleichzeitigen Supplementation mit Selen signifikant länger als Kontrollmäuse. Gleichzeitig konnten die Autoren nachweisen, dass der anti-leukämische Effekt offensichtlich mit einer Inhibition der DNA-Replikation, der Transkription und der Translation zusammen hing. Wie aktuelle Untersuchungen zeigen, geht Selen nicht nur gegen Krebszellen vor, sondern schützt die Körperzellen auch vor den Nebenwirkungen einer Chemo- oder Strahlentherapie. Dies ist möglich, da Selen den Organismus bei der Entsorgung der großen Mengen an freien Radikalen unterstützt, die unter einer konventionellen Krebstherapie gebildet werden. So konnte Sieja (1998) zeigen, dass Frauen mit Ovarialkarzinom, die unter einer Chemotherapie standen, von der täglichen Gabe von 200 µg Selen profitierten. So war etwa nach einer Supplementations-Dauer von drei Monaten die Aktivität des antioxidativ wirksamen Enzyms Glutathion-Peroxidase signifikant höher als in der Kontrollgruppe ohne Selen. Bereits einen Monat nach Beginn der Selen-Supplementation waren zwischen beiden Gruppen Unterschiede in der MDA-Konzentration festzustellen. Aufgrund dieser Befunde empfiehlt der Autor, dass Frauen mit Ovarialkarzinom, die unter einer Chemotherapie stehen, durch die Gabe von Selen zusätzlich unterstützt werden sollten. Auch bei Krebspatienten, die unter einer Radiotherapie stehen, wirkt sich die zusätzliche Verabreichung von Selen günstig aus. Hehr et al. (1997) behandelten Patienten mit fortgeschrittenem Rektumkarzinom, die unter einer adjuvanten Radiochemotherapie standen, zusätzlich mit Selen. Nach jedem Zyklus der Chemotherapie mit Fluorouracil erhielten die Patienten täglich 2000 und nach jeder Bestrahlung des Tumors und der Lymphknoten 400 µg Natrium-Selenit. Einmal wöchentlich wurden die Auswirkungen der Krebstherapie auf bestimmte Parameter erfasst. Von besonderem Interesse waren dabei Durchfall, Dysurie, Hunger Appetit, Übelkeit und Erbrechen. Die Autoren kamen in ihrer Untersuchung, die nach eigenen Angaben noch vorläufigen Charakter hat, zu dem Ergebnis, dass sich ein 20 radioprotektiver Effekt von Selen sowohl auf In-vivo- als auch auf In-vitro-Ebene belegen lässt. Rodemann et al. führten 1999 die Studien über die Radioprotektion von Selen weiter fort. Die Wissenschaftler führten In-vitro-Experimente an kultivierten Plattenepithelkarzinom-Zellen und normalen Haut Fibroblasten durch. Beide Zelltypen wurden in Anwesenheit von Natrium-Selenit nach einem bestimmten zeitlichen Schema bestrahlt. Dabei stellte sich heraus, dass die Fibroblasten unter dem Einfluss des antioxidativ wirksamen Spurenelements vor den Auswirkungen der Strahlung geschützt wurden, nicht jedoch die Krebszellen. Die Autoren schließen daraus, dass der radioprotektive Effekt des Selens sich allein auf normale, nicht maligne veränderte Zellen beschränkt. Therapeutisch erwünschte Strahlenschäden an Krebszellen, so lässt sich aus den Untersuchungsergebnissen schließen, werden dagegen durch die Anwesenheit von Selen nicht vereitelt. 3.2.5 Glutathion in der Krebstherapie Die antioxidativ wirksame Substanz Glutathion hat sowohl in der Prävention als auch in der Therapie maligner Erkrankungen ihren Stellenwert. Schwartz et al. gelang es 1996, ansatzweise den Wirkmechanismus aufzuklären, der vermutlich vor allem für die krebspräventive Wirksamkeit des Antioxidans verantwortlich ist. Die Wissenschaftler konnten am Tiermodell nachweisen, dass reduziertes Glutathion (GSH) eine experimentelle erzeugte orale Karzinogenes inhibiert, indem es die Expression des Tumor- Suppressors p53 ebenso wie die Angiogenese beeinflusst. Im Rahmen der Untersuchungen erhielten 10 von 20 Goldhamstern, die mit der krebsauslösenden Substanz 7,12-Dimethylbenz[a]anthrazen (DMBA) behandelt wurden, zusätzlich dreimal wöchentlich 10 mg/kg reduziertes Glutathion. Weitere 20 Tiere fungierten als DMBA-unbehandelte Kontrollen. Ergebnis: Die Tiere der DMBAGruppe, die zusätzlich GSH erhalten hatten, hatten signifikant weniger Tumore als die Hamster ohne GSH. Zudem waren die vorhandenen Tumoren deutlich kleiner. Histologisch wiesen die DMBA-GSH-Hamster weniger Dyplasien, weniger Carcinoma in situ-Stadien und weniger invasive epidermoide Karzinomstadien auf. Der immunhistochemische Nachweis ergab zudem, dass in den Tumoren der Tiere, die DMBA plus GSH erhalten hatten, im Vergleich zu den DMBA-Hamstern die Expression des Tumorsuppressors p53 (Wildtyp) deutlich erhöht war. Dabei konnten die Wissenschaftler eine Korrelation zwischen der Inhibition der oralen 21 Karzinogenese und dem hohen p53-Wildtyp-Level feststellen, was nach Ansicht der Autoren für eine Beteiligung des Tumorsuppressors an der GSH-induzierte Chemoprävention spricht. Gleichzeitig stellten die Wissenschaftler fest, dass unter dem Einfluss von GSH in den DMBA-behandelten Tieren eine deutliche Inhibition der Tumorangiogenese zu verzeichnen war. Auch dieser Effekt trägt nach Ansicht der Autoren zum antioxidativ- präventiven Gesamteffekt von Glutahion bei. Auch bei bereits bestehenden Tumorerkrankungen hat sich die Gabe von GSH zusätzlich zu Zytostatika als sinnvoll erwiesen. Wie Di Re et al. (1003) zeigen konnten, wiesen 52 Patientinnen mit fortgeschrittenem Ovarialkarzinom, die zusätzlich zu hochdosiertem Cisplatin (fünf Zyklen) und Cyclophosphamid auch Glutathion (2500 mg als Kurzzeit-Infusion vor Cisplatin-Gabe) erhalten hatten, lediglich moderate Nebenwirkungen auf. Nur bei vier Prozent der Patientinnen traten Nebenwirkungen auf, die Grad 3 der WHO Klassifikation für Neurotoxizität entsprechen. Das ist nach Ansicht der Autoren für Behandlungsschemata mit hochdosiertem Cisplatin sehr ungewöhnlich. Die gute Verträglichkeit von Cisplatin bei gleichzeitiger Anwesenheit von GSH eröffnet nach Ansicht der Wissenschaftler die Möglichkeit, die Cisplatin-Dosis in Zukunft möglicherweise noch steigern zu können. So könnte unter dem Schutz des Antioxidans eine noch bessere Zytotoxizität gegenüber Tumorzellen erreicht werden. Der Schutzeffekt des Glutathions (und damit verbunden die Möglichkeit, die Zytostatika-Dosis zu steigern) kam auch dann zum Tragen, wenn Patientinnen mit fortgeschrittenem Ovarialkarzinom mit Cisplatin in Kombination mit Carboplatin behandelt wurden (Bohm et al., 1999). 3.2.6 N-Acetylcystein in der Krebstherapie Das Thiol M-Acetylcystein (NAC), ein Analogon und Vorläufer von Glutathion, entfaltet nicht nur in frühen, sondern auch in fortgeschrittenen Stadien der Karzinogenese eine therapeutisch günstigen Einfluss. Dabei wirkt NAC in der Krebstherapie gleich zweifach: einerseits schützt es normale Körperzellen vor schädlichen Auswirkungen einer Chemotherapie (D´Agostini et al., 1998), andererseits geht es auf äußerst vielfältige Weise gegen die maligne veränderten Zellen selbst vor. 22 Eine Facette des Anti-Tumor-Effekts von NAC wird in der Arbeit von Chinery et al. (1998) deutlich. Die Wissenschaftler konnten zeigen, dass NAC die Proliferation kultivierter kolorektaler Karzinomzellen inhibiert, indem es die Expression der Cyclooxygenase-II (COX-2) in den Zellen herunter schraubt. Diese NAC-bedingte Inhibition von COX-2 erfolgt also, anders als etwa die Inhibition durch nichtsteroidale Antirheumatika, auf transkriptionaler und nicht auf katalytischer Ebene. Als Folge der reduzierten COX-2-Expression wurde auch die Produktion von Prostaglandinen vermindert und –besonders bemerkenswert – in den Krebszellen der programmierte Zelltod (Apoptose) ausgelöst. Doch NAC kann auch noch auf andere Weise gegen Krebszellen vorgehen. Flora et al. (1996) am Tiermodell zeigen, dass das Thiol in Nacktmäusen, denen Krebszellen injiziert wurden, ebenso wie Zytostatikum Doxorubicin die Bildung von Lungenmetastasen inhibierte. Besonders effektiv – nämlich synergistisch - war die Hemmung, wenn NAC gemeinsam mit Doxorubicin verabreicht wurde. In einem anderen murinen Testsystem hemmten NAC und Doxirubicin in Kombination äußerst effektiv die Häufigkeit und das Gewicht von Primärtumoren und Lokalrezidiven in den Tieren. Die Bildung von Lungenmetastasen wurde in diesem Modell sogar komplett unterbunden (Flora et al., 1996; D´Agostini et al., 1998). Weiterhin, so berichten Albini et al. (1995) und Morini et al. (1999), ist NAC in der Lage, die chemotaktische und invasive Potenz von Tumorzellen zu reduzieren. Albini et al. (1995) fanden heraus, dass NAC latente Metalloproteinasen inhibiert, die von den Tumorzellen freigesetzt werden und mit dem Prozess der Metastasierung assoziiert sind. Verantwortlich für diese Fähigkeit des Thiols ist offensichtlich ein ungepaarter Cysteinrest im NAC-Propeptid. Des weiteren, so konnten Albini et al. (1996) an Zellkulturen und am Mausmodell zeigen, ist NAC in der Lage, mit Hilfe seiner Sulhydrylgruppen die gelatinolytische Aktivität von tumorassoziierten Typ-IVKollagenasen komplett zu inhibieren. Auch dieser Effekt lässt nach Meinung der Autoren den Schluss zu, dass NAC den Prozess der Tumorzell-Invasion und Metastasierung therapeutisch günstig beeinflusst. 23 Untersuchungen von Cai et al. (1999) brachten noch einen weiteren Anti-TumorEffekt von NAC zutage. Die Autoren konnten anhand von In-vitro-Untersuchungen zeigen, dass NAC dosisabhängig die Fähigkeit kultivierter Endothelzellen vermindert, in eine rekonstituierte Basalmembran einzuwandern. Gleichzeitig wurde die chemotaktische Aktivität der Endothelzellen vermindert. Da das Wachstum von Endothelzellen - als Reaktionen auf einen angiogenen Reiz der Krebszellen - der elementare Schritt einer Neovaskularisierung von Tumoren ist, schließen die Autoren aus den Befunden auf einen antiangiogenen Effekt von NAC. In der Tat konnten sie in einem zweiten Testansatz, einem In-vivo System (In –vivo-Matrigel—Test) bestätigen, dass NAC die Neovaskularisierung von Matrigel-Schwämmen als Antwort auf einen starken angiogenen Reiz (Kaposi´s Sarkoma Zellprodukte) stark inhibierte. Die Tatsache, dass NAC neben seiner Fähigkeit als Antioxidans auf vielfältige Weise die invasive Potenz von Tumorzellen inhibiert, in den Zellen möglicherweise Apoptose auslöst und zudem noch antiangiogen wirkt, macht die Substanz endgültig zu einem der „vielversprechendsten chemopräventiven Agenzien“ in der Krebsbehandlung (Albini et al., 1999). 3.2.7 α-Liponsäure in der Krebstherapie Bereits wissenschaftliche Untersuchungen der frühen 90-er Jahre kamen zu dem Ergebnis, dass die Substanz α-Liponsäure Einfluss auf den intrazellulären Glutathion-Spiegel zu und damit auch auf die körpereigenen antioxidativen Schutzsysteme nimmt. Busse et al. (1992) konnten zeigen, dass α-Liponsäure den Gehalt an intrazellulärem Glutathion (GSH) in kultivierten Neuroblastom- und Melanomzellen dosisabhängig erhöht. Auch im Mausmodell ließ sich dieser Effekt bestätigen. Das Lungengewebe von Mäusen, die mit α-Liponsäure behandelt wurden waren, enthielt etwa 50 Prozent mehr Glutathion als das Gewebe unbehandelter Tiere. Der erhöhte Glutathion-Gehalt nach Gabe von α-Liponsäure war korreliert mit einem verbesserten Schutz vor Strahlenschäden. Unter dem Einfluss von 16 mg αLiponsäure pro kg Körpergewicht überlebten doppelt so viele Tiere eine Ganzkörperbestrahlung mit 5 und 8 Gy. Die Autoren schließen aus diesen Befunden, 24 dass α-Liponsäure das intrazelluläre Verhältnis von GSH zu GSSG erhöht und auf diese Weise die Körperzellen vor den schädlichen Einflüssen von Strahlung schützt. Rybak et al. ergänzten (1999 a und b), dass α-Liponsäure den Organismus nicht nur vor Strahlenschäden, sondern auch vor oxidativen Schäden durch Zytostatika bewahrt – und zwar ebenfalls über seinen Einfluss auf intrazelluläre oxidative Schutzsysteme. Die Wissenschaftler konnten am Tiermodell (Ratte) zeigen, dass α-Liponsäure dosisabhängig die Cytotoxizität des Chemotherapeutikums Cisplatin vermindert. In Cisplatin-behandelten Tieren war der Gehalt an Glutathion in der Cochlea auf 69 Prozent des Wertes unbehandelter Tiere reduziert – als Zeichen für einen erhöhten oxidativen Stress. Die Cochlea von Tieren, die zusätzlich zu Cisplatin auch α-Liponsäure erhalten hatten, wiesen dagegen Glutathionspiegel auf, die praktisch dem Niveau der Kontrolltiere entsprachen. Auch andere Bestandteile des antioxidativen Schutzsystems in der Cochlea (etwa die Enzyme Superoxiddismutase, Katalase, Glutathion-Peroxidase und Glutathion-Reduktase), deren Aktivität durch Cisplatin erheblich vermindert wurde, konnten durch die gleichzeitige Anwesenheit von α-Liponsäure rekonstituiert werden. Der unter Cisplatin im Vergleich zu unbehandelten Tieren nahezu verdoppelte Gehalt an Malondialdehyd (MAD) wurde durch α-Liponsäure ebenfalls normalisiert. Die Autoren schließen aus den Befunden, dass die Cisplatin-induzierte Cytotoxizität offensichtlich durch eine Schädigung der intrazellulären oxidativen Schutzsysteme in der Cochlea zustandekommt. Die gemeinsame Gabe von α-Liponsäure und Cisplatin, so die Autoren, kann die oxidativen Verteidigungssysteme stärken und auf diese Weise Zytostatika-bedingte Schäden am Ohr verhindern. 3.2.8 Glutamin in der Krebstherapie Auch die antioxidativ wirksame Substanz Glutamin hat ein ganzes Repertoire an Anti-Tumor-Wirkungen zu bieten, die in der Krebstherapie sinnvoll eingesetzt werden können. Bereits 1995 konnten Rouse et al. am Tiermodell (Ratte) zeigen, dass Glutamin die Selektivität einer Chemotherapie mit Methotrexat (MTX) erhöht, indem es Einfluss auf den Glutathion-Metabolismus der Tiere nimmt. Die Forscher stellten fest, dass unter dem Einfluss von Glutamin die Glutathion-Spiegel in den Geweben 25 der MTX-behandelten krebskranken Tiere konstant blieben oder erhöht wurden, während der Glutathion-Spiegel im Tumor selbst deutlich erniedrigt war. Die niedrigen Tumor-Glutathion-Level waren korreliert mit einer erhöhten Sensitivität der malignen Zellen gegenüber dem Zytostatikum MTX, was sich in einem reduzierten Tumorwachstum widerspiegelte. Die Autoren schließen aus den Befunden, dass Glutamin – via Glutathion – Tumorzellen sensitiver gegenüber einer zytostatischen Behandlung macht, während normale Körperzellen gleichzeitig geschützt werden. Fast noch interessanter sind die Untersuchungsergebnisse der Arbeitsgruppe um Rubio et al. (1998). Die Wissenschaftler fanden heraus, dass Glutamin nicht nur seine schützende Wirkung entfaltet, indem es körpereigene antioxidative Schutzsysteme aktiviert, sondern direkt Einfluss auf die Verteilung des Zytostatikums im Organismus nimmt. Unter dem Einfluss von Glutamin, so konnten die Forscher am Tiermodell zeigen, kommt es zu einer dreifachen Erhöhung des MTX-Gehaltes im Tumorgewebe der Tiere, während MTX im Darm der Tiere gleichzeitig deutlich abgereichert wird. Das bedeutet nach Auffassung der Autoren nichts anderes, als dass GLN die Aufnahme von MTX in den Tumor erhöht und demzufolge vermutlich das „therapeutische Fenster“ dieses Zytostatikums erhöht. Dass Glutamin den Organismus nicht nur vor den schädlichen Effekten von MTX, sondern auch vor anderen Zytostatika schützt, zeigen die Ergebnisse von Tavares et al (1998) und Cao et al (1999). Die Arbeitsgruppe um Tavares konnte nachweisen, dass GLN in vitro sowohl Knochenmarkszellen (der Ratte) als auch Ovarialzellen (des Hamsters), die mit Doxorubicin behandelt wurden, vor zytostatikabedingten chromosomalen Schäden schützte. Diesen Schutzeffekt von Glutamin konnten Cao und Mitarbeiter auch in vivo am Tiermodell (Ratte) bestätigen. Sie konnten nachweisen, dass die Kardiotoxizität von Doxorubicin unter dem Einfluss von GLN deutlich vermindert wird. Die Autoren schließen aus den Ergebnisse, dass eine Supplementation mit GLN die Doxorubicin-induzierten Schäden am Herzen offensichtlich vermindern kann – vermutlich via Hochregulation des kardialen GSHMetabolismus. Was die In-vitro- und tierexperimentellen Daten zur chemopräventiven Wirksamkeit von Glutamin so wertvoll macht, ist die Tatsache, dass sie bereits durch klinische 26 Studien am Menschen untermauert werden konnten. 1998 führten Rubio et al. eine Pilotstudie an neun Patientinnen mit Brustkrebs durch. Die Patientinnen, die unter einer Behandlung mit MTX, gefolgt von einem Doxorubicin-Behandlungsschema standen, erhielten zusätzlich GLN in einer Dosierung von täglich 0,5 g pro kg Körpergewicht. Bis auf eine Patientin zeigten alle eine therapeutisch erwünschte Antwort auf das Chemotherapie-Behandlungsschema. Bei keiner Patientin, so betonen die Autoren, gab es dabei Hinweise auf eine Chemotherapie-indizierte Toxizität. Aussagekräftiger sind die Ergebnisse der randomisierten Doppelblindstudie von Anderson et al (1998). Die Wissenschaftler hatten 24 Krebspatienten (16 Kinder und acht Erwachsene), die unter einer Chemotherapie mit unterschiedlichen Zytostatika standen, zusätzlich mit Glutamin oder Placebo behandelt. Es sollte untersucht werden, ob die Glutamin-Supplementation einen Einfluss auf die schmerzhafte Stomatitis hatte, eine besonders häufige Nebenwirkung zytostatischer Therapien. Ergebnis: In der GLN-Gruppe waren sowohl die Schwere als auch die Dauer von schmerzhaften Veränderungen im Mundbereich gegenüber der Placebogruppe signifikant vermindert. Decker-Baumann et al. (1999) konnten in einer randomisierten Studie an 24 Patienten mit metastasiertem kolorektalen Karzinom ebenfalls nachweisen, dass unter dem Einfluss von GLN Chemotherapie-induzierte Mukositiden signifikant seltener auftraten. Daneben stellten die Autoren bei GLNbehandelten Patienten eine signifikante Reduktion peptischer Ulzera sowie Ulzerationen der duodenalen Mukosa fest. 3.2.9 Melatonin in der Krebstherapie Melatonin ist ein aus der Epiphyse stammendes Gewebshormon. In jüngster Zeit erregte Melatonin durch seine Fähigkeit Aufsehen, eine gestörte Tagesrhythmik beim Menschen –etwa beim Jet Lag –harmonisieren zu können. Doch auch der Krebsbehandlung hat Melatonin einen bedeutenden Stellenwert. Bei der Anwendung in der Onkologie kommt zum einen die antioxidative Potenz von Melatonin zum Tragen. Gleichzeitig so, zeigen Untersuchungen, ist das Gewebshormon jedoch auch in der Lage, direkt gegen Krebszellen vorzugehen. So konnten Mediavilla et al. (1999) etwa zeigen, dass Melatonin in der Lage ist, die Proliferation kultivierter Brustkrebszellen zu hemmen, indem es deren Zellzyklus stoppt. Dieser modulierende 27 Eingriff von Melatonin und intrazelluläre Signaltransduktionswege läuft mit hoher Wahrscheinlichkeit über ein Aktivierung des Tumorsuppressors p53 sowie des Proteins p21WAF1 (Mediavilla et al., 1999) ab. Dass sich die vielfältigen Wirkmechanismen von Melatonin für die Anwendung in der Onkologie nutzen lassen, belegen diverse Studien an Krebspatienten. Lissoni et al. (1997) führten eine randomisierte kontrollierte Studie an 80 Patienten durch, die an unterschiedlichen soliden Tumoren litten: 35 an Lungenkrebs, 31 an Brustkrebs und 14 an Tumoren des Gastrointestinaltraktes. Die Patienten erhielten eine chemotherapeutische Standardtherapie – Lungenkrebspatienten mit Cisplatin und Etoposid, die Brustkrebspatientinnen mit Mitoxantron und die Patienten mit gastrointestinalen Tumoren 5-Fluorouracil plus Folate – und randomisiert zusätzlich Melatonin (20 mg/Tag). Ergebnis: Diejenigen Patienten, die neben ihrem Zytostatikum Melatonin erhalten hatten, litten signifikant seltener an Thrombozytopenie, Missbehagen und Schwäche. Auch Stomatitis und Neuropathie waren seltener zu beobachten. Lediglich die Parameter Alopezie und Erbrechen wurden durch die Zusatzbehandlung mit Melatonin nicht beeinflusst. Auch Lissoni et al (1999) konnten in ihrer Phase-II-Studie an 14 Patientinnen mit Brustkrebs bestätigen, dass Melatonin die Zytostatika (in diesem Fall Epirubicin)-bedingte Thrombozytopenie deutlich vermindert. Auf Grund dieser Befunde sprechen sich die Autoren dafür aus, die Krebstherapie mit Melatonin nicht länger als Alternative zur Chemotherapie anzusehen, sondern vielmehr als Möglichkeit, diese sinnvoll zu unterstützen. Auch in Kombination mit einer Strahlentherapie hat sich die zusätzliche Gabe von Melatonin als sinnvoll erwiesen. Wie Lissoni et al. (1996) zeigen konnten, sprachen Glioblastom-Patienten besser auf eine Radiotherapie an, wenn sie gleichzeitig täglich 20 mg Melatonin erhielten. Das schlug sich in einer signifikant längeren Überlebenszeit nieder. Gleichzeitig litten die Glioblastom-Patienten, die unter einer Zusatztherapie mit Melatonin standen, seltener an Radiotherapie-bedingten Nebenwirkungen. Fazit der Autoren: Melatonin verlängert offenbar nicht nur das Leben von radiotherapeutisch behandelten Glioblastompatienten, sondern verbessert gleichzeitig auch deren Lebensqualität. 28 3.2.10 Sonstige antioxidativ wirksame Substanzen in der Krebstherapie Neben den bereits genannten gibt es noch weitere antioxidativ wirksame Einzelsubstanzen, die in der Behandlung von Krebspatienten sinnvoll eingesetzt werden können und die betroffenen Patienten einen Benefit bringen. So gibt es etwa Hinweise darauf, dass Nicotinamid bzw. Niacin das Wachstum von Tumorzellen hemmen und gleichzeitig gesunde Körperzellen vor Strahlenschäden schützen können. Slade et al. (1999) konnten zeigen, dass Nicotinamid-AdeninDinukleotid (NADH) in der Zellkultur auf sehr potente Weise die Proliferation humaner Tumorzellen hemmt. Die Untersuchungen von Gensler et al. (1999) am Mausmodell ergaben, dass oral verabreichtes Niacin die durch Bestrahlung mit UVLicht ausgelöste Photokarzinogenese verhindert und die Tiere vor Hautkrebs schützt. Gleichzeitig wird die unter Bestrahlung häufig zu beobachtende Immunsuppression in verschiedenen Hautbereichen unterbunden. Die Autoren konnten zudem nachweisen, dass Niacin den NAD-Gehalt der Haut erhöht. NAD seinerseits ist maßgeblich an der Reparatur UV-geschädigter DNA beteiligt. Auch Folsäure, vor allem in Kombination mit Chemotherapeutika, ist mittlerweile zu einem festen Bestandteil vieler Behandlungsschemata in der Onkologie geworden. Doch auch bei der Krebsprävention spielt Folsäure offensichtlich eine bedeutende Rolle. Zhang et al konnten 1999 in einer großen prospektiven Studie an fast 90.000 Frauen zeigen, dass eine gute Versorgung mit Folsäure das durch Alkohol-Abusus erhöhte Brustkrebsrisiko deutlich vermindert. 3.2.11 Gemische antioxidativ wirksamer Substanzen in der Krebstherapie Eine Vielzahl von Studien und Untersuchungen sprechen dafür, dass extern verabreichte Antioxidantien in der Krebsbehandlung ihre volle Wirkung erst dann entfalten, wenn sie in Kombination eingesetzt werden. Denn, so legen viele Forschungsergebnisse nahe, unterschiedliche Antioxidantien arbeiten bei ihrer radikalentschärfenden Tätigkeit quasi „Hand in Hand“. So konnten etwa Passtori et 29 al. (1998) zeigen, dass das natürliche Karotinoid der Tomate (Lycopen) dann besonders effektiv gegen Krebszellen vorgeht, wenn es nicht allein, sondern in Kombination mit Vitamin E verabreicht wird. In der Studie hemmten die beiden Antioxidantien, sobald sie simultan gegeben wurden, in vitro das Wachstum von Prostatakrebszellen geradezu dramatisch (bis zu 90 Prozent). Die Autoren sprechen von einem synergistischen Effekt der beiden Antioxidantien. In eine ähnliche Richtung weist die klinische Studie von Lissoni et al (1998) an 50 Krebspatienten. Die Autoren konnten zeigen, dass das antioxidativ wirksame Epiphysen-Hormon Melatonin das Ansprechen der Patienten auf eine Chemotherapie dann besonders deutlich verbessert, wenn Melatonin gemeinsam mit pflanzlichen Substanzen aus Aloe vera verabreicht wird. Warum eine Kombination aus Antioxidantien besser wirkt als antioxidativ wirksame Einzelsubstanzen, macht der Review-Artikel von Prasad et al. (1999) deutlich. Die Autoren beschreiben, dass Gemische antioxidativer Wirksubstanzen in der Lage sind, gleich auf mehreren Ebenen gegen das komplexe Phänomen Krebs vorzugehen. Jede Substanz steuert dabei ihr individuelles Wirkprinzip bei (siehe auch Kapitel 1.3). Die Wissenschaftler berichten, dass Antioxidantien – vor allem, wenn sie kombiniert eingesetzt werden - auf der einen Seite direkt gegen Krebszellen vorgehen, indem sie deren Differenzierung induzieren und Wachstum inhibieren. Dies ist möglich, weil die Antioxidantien mehrfach hemmend auf die überschießende Proliferation der Krebszellen einwirken. So inhibieren antioxidative Substanzen etwa bestimmte Schlüsselproteine, die das Zellwachstum maßgeblich bestimmen, etwa die Proteinkinase C und die Prostaglandin E1-stimulierte Adenylatzyklase. Gleichzeitig wird die Expression wichtiger „second messenger“, Botenstoffe und Transkriptionsfaktoren wie etwa c-myc, H-ras, E2F, TGF-β und p21 inhibiert. Cole und Prasad (1997) ergänzen, dass Antioxidantien zudem in der Lage sind, Tumorzellen in den programmierten Zelltod (Apoptose) zu treiben. Normale Körperzellen bleiben dagegen von diesem Selbstmordprogramm, ausgelöst durch die Antioxidantien, grundsätzlich verschont. Gleichzeitig, so Prasad et al. (1999), entfalten Antioxidantien ihre Wirkung in der Krebsbehandlung auch indirekt, indem sie etwa den wachstumsinhibierenden Effekt von Röntgenstrahlen, Chemotherapeutika, Hyperthermie und bestimmten Immunmodulatoren gegenüber Tumorzellen verbessern. Fazit der Autoren: Supplemente verschiedener 30 antioxidativer Vitamine, vor allem aber Kombinationen der Substanzen, verbessern die Effizienz von Standard- und experimentellen Krebstherapien, - vor allem dann wenn eine gesunde Ernährungsweise und Veränderungen des Lebensstiles als flankierende Maßnahmen hinzu kommen. Auch Lamm et al. bestätigen in einer randomisierten kontrollierten Studie aus dem Jahr 1994, dass hochdosierte Antioxidantien-Kombinationen den Erfolg einer Standard-Krebstherapie verbessern. In der Studie waren 65 Patienten mit Harnblasenkarzinom, die unter einer Immuntherapie mit dem Bacillus-Calmette Guérin (BCG-Therapie) standen, zusätzlich mit Vitamingemischen behandelt worden: entweder mit Dosierungen laut RDA-Empfehlung oder mit Dosierung laut RDAEmpfehlung plus 40.000 IE Vitamin A, 100 mg Vitamin B6, 2000 mg Vitamin C 400 IE Vitamin E und 90 mg Zink. Ergebnis der Studie: Bei den Patienten, die Megadosen an Vitaminen erhalten hatten, flammte die Krebserkrankung signifikant seltener wieder auf als bei den RDA-Patienten. Bei 80 Prozent der RDA-Patienten, jedoch nur bei 40 Prozent der Hochdosis-Patienten war eine Progression der Erkrankung festzustellen. Die Autoren schließen aus diesen Daten, dass Megadosen der Vitamine A, B6, C und E plus Zink die Tumorprogression bei Patienten mit Blasenkrebs unter einer BCG-Therapie vermindern. Allerdings – und das ist das Entscheidende: Ob Vitamine oder Vitamingemische in der Lage sind, ihre Wirksamkeit voll zu entfalten, hängt ganz wesentlich davon ab, in welcher Dosierung, in welcher Kombination und in welcher Applikationsform die antioxidativen Substanzen verabreicht werden. Es ist also nicht damit getan, standardmäßig bei allen Patienten bestimmte Einzelvitamine oder die gleichen Vitamingemische zu supplementieren. Cole und Prasad (1997) beschreiben in ihrem Fachartikel, dass Einzelvitamine in der Regel in Tumorzellen den programmierten Zelltod (Apoptose) induzieren, unter bestimmten Bedingungen – etwa bei einer falsch gewählten Dosierung - jedoch genau das Gegenteil. Sie wirken dann eher antiapoptotisch (ganz nebenbei: Selbst eine so harmlose Substanz wie Calcium kann in einer falschen Dosierung das Risiko erhöhen, an Prostatakrebs zu erkranken.) Von Vitaminmischungen sind solche unerwünschten Dosiseffekte allerdings nicht bekannt. In allen bisherigen Studien wurde festgestellt, dass 31 Vitaminmischungen stets nur bei Krebszellen, niemals jedoch bei normalen Körperzellen ein Selbstmordprogramm auslösten. 3.3 Modernste wissenschaftliche Erkenntnisse – in die Praxis umgesetzt Da die Dosierung, Applikation und Art der Kombination von Antioxidantien offensichtlich ein kritischer Punkt für deren Wirksamkeit bei onkologische Fragestellungen ist, sollten Therapeuten hier besondere Sorgfalt walten lassen. Das Europäische Institut für Molekulare Medizin und Angewandte Immunologie der MedPlus Europe SA (EURIMM) wertet stets die aktuellen Erkenntnisse der Onkologie, Gentechnik, Molekularmedizin und Immunologie – auch und vor allem im Bereich der Antioxidantien-Forschung - aus uns setzt sie umgehend in die Praxis um. Das hat zur Folge, dass (entsprechend der neuesten wissenschaftlichen Erkenntnisse) Vitamine und Vitaminmischungen nicht wahllos eingesetzt werden. Vielmehr wird gezielt supplementiert, und zwar dann, wenn tatsächlich Defizite vorhanden sind und/oder die antioxidativen Schutzsysteme – etwa bei einer Standard-Krebsbehandlung – besondere Unterstützung brauchen. Praktisch bedeutet das, dass die EURIMM-Wissenschaftler und –Ärzte für jeden Patienten einen speziellen „Cocktail“ aus verschiedenen Antioxidantien erstellen, dessen Zusammensetzung exakt den Bedürfnissen des Patienten entspricht. Denn auch im Bereich der Antioxidantien-Therapie halten sich die EURIMMWissenschaftler konsequent an ihr Grundprinzip. Dieses lautet: Chronisch kranke Patienten können nur dann optimal behandelt werden, wenn jedem einzelnen Patienten ein Therapiekonzept geradezu auf den Leib geschneidert wird (Prinzip der „personalised medicine“). Denn - so die Überzeugung der Forscher - StandardTherapien, die alle Krankheiten über einen Kamm scheren, können der Vielfalt und Variabilität gerade chronischer Erkrankungen nicht einmal ansatzweise gerecht werden. 32 3. 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