Leseprobe - Beck-Shop

Molekulare Onkologie
Entstehung, Progression, klinische Aspekte
Bearbeitet von
Christoph Wagener, Oliver Müller
erweitert, überarbeitet 2009. Buch. XIX, 424 S. Hardcover
ISBN 978 3 13 103513 4
Format (B x L): 17 x 24 cm
Gewicht: 1014 g
Weitere Fachgebiete > Medizin > Klinische und Innere Medizin > Onkologie,
Psychoonkologie
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Organisation epithelialer Zellverbände
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Maligne Progression: molekulare
Grundlagen und klinische Bedeutung
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Zusammenfassung
Bösartige Tumoren unterscheiden sich von gutartigen dadurch, dass Tumorzellen in ihre Umgebung eindringen und sich in entfernten Geweben und Organen absiedeln. Der Motor der
Zellbewegung ist das Aktinzytoskelett, bei dessen Regulation Phosphatidylinositol-3-Kinasen
(PI3-Kinasen) eine Schlüsselrolle spielen. Pharmaka, die auf die Hemmung der PI3-Kinasen
abzielen, beeinflussen u. a. auch die Beweglichkeit der Zellen. Die Position von Epithelzellen in
einem Zellverband wird wesentlich durch Moleküle bestimmt, die den Kontakt zu den benachbarten Zellen und zur Basalmembran herstellen. Wenn die Funktion dieser Moleküle gestört ist, können einzelne Zellen oder Zellverbände in die Umgebung eindringen. Das funktionell bedeutendste Zelladhäsionsmolekül von
Epithelien ist E-Cadherin, dessen Verlust mit
einer verstärkten Motilität und invasivem
Wachstum von Tumorzellen einhergeht. Dies ist
mit einer schlechten Prognose der Patienten
verbunden. Proteinasen unterstützen die Tumorprogression auf vielfältige Weise. Sie können
umgebende Bindegewebsstrukturen abbauen,
Zellkontakte kappen und bioaktive Peptide aus
ihrer Bindung an der Zellmembran oder an Bestandteile des Bindegewebes befreien. Um Proteinasen therapeutisch zu beeinflussen, muss
deren Funktion zielgenau getroffen werden. Ein
wachsender Tumor ist durch eine Unterversorgung mit Sauerstoff bedroht. Tumorzellen haben
wirkungsvolle Mechanismen gegen einen möglichen Sauerstoffmangel entwickelt.
►
Unter maligner Progression versteht man die
Ausbreitung transformierter Zellen im Organismus.
Während der malignen Progression verändert sich
der Kontakt der Tumorzellen zueinander. Im weiteren Verlauf treffen die bösartigen Zellen auf Zellen
und Strukturen, mit denen die Zellen des Gewebes
oder Organs, aus dem der Tumor entstanden ist,
im gesunden Organismus nicht in Berührung kommen. Die nicht malignen Zellen reagieren ihrerseits
auf den Kontakt mit den Tumorzellen. Im Zentrum
der Kapitel zur malignen Progression stehen daher
die Auseinandersetzung der Tumorzelle mit ihrer
Umgebung und die Auseinandersetzung der Umgebung mit der Tumorzelle. Um die molekularen und
zellulären Grundlagen dieser Prozesse verstehen
zu können, werden in diesem Kapitel zunächst einige grundlegende Zusammenhänge und Begriffe
definiert und erläutert. Für Proteine, die während
der malignen Progression eine wichtige Rolle spielen, werden Veränderungen der Struktur und Regulation in Tumoren dargestellt. Die zentrale Bedeutung dieser Moleküle legt nahe, sie in der Diagnose
und als Zielstrukturen (engl. targets) für molekulare Therapien zu nutzen. Im Zusammenhang mit
diesen Molekülen werden daher diagnostische Anwendungen und gezielte Therapieansätze beschrieben. Kap. 10 (S. 324) widmet sich den verschiedenen Phasen der malignen Progression im funktionellen Zusammenhang.
9.1
►
Organisation epithelialer
Zellverbände
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Die geordnete Struktur eines Epithels beruht
wesentlich auf Kontaktstellen, die die Zellen
untereinander sowie mit der extrazelluären
Matrix und dem intrazellulären Zytoskelett
verbinden (Abb. 9.1).
Eine Kontaktstelle, die allen Epithelien gemeinsam
ist, ist die Zonula occludens (engl. tight junction).
Sie dient als selektive Permeabilitätsbarriere zwischen Lumen und Interzellulärraum. Adhärente
Kontaktstellen (Zonula adherens, engl. adherens
junctions) stellen den Kontakt von Epithelzellen
untereinander und mit der extrazellulären Matrix
einerseits und Aktinfilamenten in der Zelle andererseits her. In Epithelien hat die Zonula adherens
häufig die Form sogenannter Adhäsionsgürtel
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aus: Wagener, Müller, Molekulare Onkologie (ISBN 9783131035134), © 2009 Georg Thieme Verlag KG
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Maligne Progression: molekulare Grundlagen und klinische Bedeutung
Bestandteile der Basalmembran wie Laminin und
Kollagen IV.
Desmosomen sind interzelluläre Kontaktstellen,
die in der Zelle die Verbindung zu Intermediärfilamenten herstellen. In Epithelzellen handelt es sich
hierbei um Keratinfilamente. Desmosomen und Keratinfilamente bilden zusammen ein Netzwerk, das
das ganze Epithel durchzieht und ihm Widerstand
gegen Zugkräfte verleiht. Die wesentlichen Adhäsionsproteine von Desmosomen sind Desmogleine
und Desmocolline, die zur Superfamilie der Cadherine gehören. Hemidesmosomen, die an der Grenze
zur extrazellulären Matrix liegen und in denen
ebenfalls Keratinfilamente verankert sind, unterscheiden sich strukturell und funktionell von Desmosomen (Gumbiner 1996). In Tab. 9.1 sind Funktionen und Bestandteile von Zell-Zell- und ZellMatrix-Kontakten zusammengefasst.
Abb. 9.1 Schematische Darstellung epithelialer Kontaktstellen. Die Zonula occludens („tight junction”) trennt das
Lumen vom Interzellulärraum. Der „Adhäsionsgürtel” verläuft um die Zelle herum und erlaubt so eine plastische
Formgebung. Interzelluläre Interaktionen der Adhäsionsgürtel werden von E-Cadherin vermittelt. In Desmosomen
und Hemidesmosomen sind Intermediärfilamente verankert. Hemidesmosomen binden an die Basalmembran.
„Gap junctions” dienen dem Stoffaustausch.
(engl. adhesion belt). Diese sind durch Bündel von
Aktinfasern gekennzeichnet, die an der Innenseite
der Zellen entlanglaufen. In adhärenten Kontaktstellen, die Epithelzellen miteinander verbinden,
ist das Zelladhäsionsmolekül E-Cadherin von herausragender funktioneller Bedeutung. In adhärenten Kontaktstellen zwischen Epithelzellen und extrazellulärer Matrix sind Integrine die wichtigsten
Zellmembranrezeptoren. Integrine binden hier an
9.2
►
Extrazelluläre Matrix
Die extrazelluläre Matrix (ECM), die im Verlauf
der malignen Progression von Karzinomzellen
invadiert und abgebaut wird, besteht in der
Regel aus zwei Kompartimenten, nämlich der
Basalmembran und dem interstitiellen Bindegewebe.
Lokalisation, Zusammensetzung und Funktion von
Basalmembran und interstitiellem Bindegewebe
weisen deutliche Unterschiede auf. Die Basalmembran ist eine bindegewebige Membran ohne
Zellen, die Epithel- und Endothelzellen vom interstitiellen Bindegewebe trennt, Muskelzellen umgibt
und in Nierenglomerula als Filter dient. Das interstitielle Bindegewebe enthält – je nach Gewebetyp
Tabelle 9.1 Zell-Zell- und Zell-Matrix-Kontakte.
Adhäsionsform
Funktion
adhäsive(s) Protein(e)
Zonula occludens (Tight Junction)
undurchlässiger Abschluss des Gewebeverbands
Occludin, Claudin
Zonula adherens (Adhesion
belt)
plastische Formgebung, gürtelförmige
Zell-Zell-Verbindung
E-Cadherin-E-Cadherin
Macula adherens (Desmosom)
punktförmige feste Zell-Zell-Verbindung
Desmoglein-Desmocollin
Gap Junction
kommunizierende Zell-Zell-Verbindung
Connexin
fokale Adhäsion
Zell-Matrix-Anheftung
Integrin-Fibronectin, Laminine
Hemidesmosom
Verankerung auf Basalmembran
Integrinα6β4-Laminin5
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Extrazelluläre Matrix
Abb. 9.2 Aufbau und Bestandteile
des Bindegewebes unterhalb der
Basalmembran von Epithelien und
Endothelien.
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– Fibroblasten, Osteoblasten, Chondrozyten, Makrophagen und Mastzellen, die in einer Matrix von
Kollagenfasern, Glykoproteinen und Proteoglykanen eingebettet sind. Den prinzipiellen Aufbau
von Epithel, Endothel, Basalmembran und Bindegewebsstroma zeigt Abb. 9.2.
9.2.1 Basalmembran
►
Die Basalmembran reguliert Zellwachstum
und Gewebearchitektur.
Elektronenmikroskopisch lassen sich die an die Zellen angrenzende Lamina rara und die darunter liegende Lamina densa unterscheiden. Die Hauptbestandteile der Basalmembran sind in Tab. 9.2 wiedergegeben. Kollagen Typ IV macht mehr als die
Hälfte der Basalmembranproteine aus. Im Gegensatz zu anderen Kollagentypen bildet Typ IV Kollagen keine Fibrillen, sondern ordnet sich zu einem
maschenartigen Netzwerk an (Prockop u. Kivirikko
1995). In die durch das Kollagengerüst vorgegebene
Struktur sind Glykoproteine und Proteoglykane integriert. Das funktionell bedeutsamste Glykoprotein ist Laminin, das mit Kollagen IV und Heparansulfat-Proteoglykanen interagiert (Abb. 9.3). Es
kommen mindestens 15 Laminin-Isoformen vor,
die im Folgenden als Laminin zusammengefasst
werden. Laminin besteht aus drei Ketten, die, wie
elektronenoptische Untersuchungen zeigten, in
Form eines Kreuzes angeordnet sind. Das komplexe
Glykoprotein bindet an Rezeptoren der Zellmembran und vermittelt Motilität, Wachstum und Differenzierung. An der Zellbindung sind Domänen im
zentralen Bereich des Moleküls und im C-terminalen Abschnitt der A-Kette beteiligt (Martin u.
Timpl 1987). Die Basalmembran enthält als weiteren Bestandteil das Heparansulfat-Proteoglykan
Perlecan. Hauptanteil des Glykans sind sulfatierte
repetitive Disaccharideinheiten aus N-Acetyl-Glukosamin und Glucuron- bzw. Iduronsäure. Die Heparansulfat-Seitenketten des Proteoglykans vermitteln Zelladhäsion und beeinflussen durch Bindung
von Wachstumsfaktoren wie beispielsweise FGF
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Tabelle 9.2 Hauptbestandteile der Basalmembran.
Bestandteil
Struktur
Eigenschaften
Typ IV Kollagen
[α1(IV)]2α2(IV)
Basalmembran-spezifisch, Hauptbestandteil, netzartige
Struktur, Interaktion mit Heparansulfat-Proteoglykanen
und Integrinen
Laminin
A-, B1-, B2-Untereinheiten
Basalmembran-spezifisch, Bindung an Zellmembranprotein, Interaktion mit Proteoglykanen und Zellmembranrezeptoren
Perlecan
Core-Protein, 2–3 Heparansulfat-Seitenketten
Interaktion mit Typ IV Kollagen und Laminin
Entactin (Nidogen)
Einzelkette
Basalmembran-spezifisch, Interaktion mit Laminin
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Maligne Progression: molekulare Grundlagen und klinische Bedeutung
und Chemokinen aktiv Zellproliferation und -migration (Kjellen u. Lindahl 1991).
9.2.2 Interstitielles Bindegewebe
►
Abb. 9.3 Strukturmodell von Laminin. Das Molekül besteht aus drei Untereinheiten (A-, B1- und B2-Kette). B1und B2-Ketten sind über eine Disulfidbrücke miteinander
verknüpft (Quelle: Martin u. Timpl 1987).
Das interstitielle Bindegewebe ist eine komplexe Matrix aus Kollagenfasern, Glykoproteinen und Proteoglykanen, in die Fibroblasten
und weitere Zellen wie Makrophagen und
Mastzellen eingebettet sind.
Zusammensetzung und Verhältnis der verschiedenen Bindegewebskomponenten zueinander richten
sich nach den unterschiedlichen funktionellen Anforderungen in verschiedenen Organen und Geweben wie beispielsweise in Knochen, Sehnen, Knorpel, Ligamenten, Faszien und Stroma. In Tab. 9.3
sind wichtige Bestandteile des interstitiellen Bindegewebes aufgeführt.
Kollagenfasern. Sie machen bis zu 90 % der organischen Bestandteile des interstitiellen Bindegewebes
und etwa ein Viertel der gesamten Proteinmasse
des Körpers aus. Die häufigsten Kollagene des interstitiellen Bindegewebes sind die Typen I und III. In
Tabelle 9.3 Hauptbestandteile des interstitiellen Bindegewebes.
Bestandteil
Struktur
Eigenschaften
Typ I Kollagen
[α1(I)]2α2(I), Tripelhelix
Strukturbildung, mechanische Festigkeit,
Interaktion mit anderen Bestandteilen der
ECM
Typ III Kollagen
[α1(III)]3, Tripelhelix
Strukturbildung, mechanische Festigkeit,
Interaktion mit anderen Bestandteilen der
ECM
Fibronectin
2 Untereinheiten, 210 kD und 250 kD
Strukturbildung, Bindung an Kollagene,
Heparansulfat und Zellen
Elastin
72 kD, in Fibrillen kovalent vernetzt
Elastizität
Versican
Chondroitinsulfat-Glykosaminoglykan,
Hyaluronat-Bindungsdomäne, Lectindomäne
Strukturbildung, Interaktion mit
ECM-Komponenten und Zellen
Decorin
Chondroitinsulfat/DermatansulfatGlykosaminoglykan
Kollagen-Fibrillogenese
Biglykan
Chondroitinsulfat/DermatansulfatGlykosaminoglykan
Kollagen-Fibrillogenese
Disaccharideinheiten aus Glukuronsäure
und N-Acetylglukosamin, 500–5000kD
Strukturbildung, Wasserretention,
Interaktion mit Versican
Proteoglykane
Hyaluronsäure
ECM: extrazelluläre Matrix.
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