Falk Gastro-Kolleg Leber und Gallenwege

Falk
Gastro-Kolleg
Leber und
Gallenwege
Hepatozelluläres Karzinom –
Update 2011
Zusammenfassung
Das hepatozelluläre Karzinom (HCC) ist weltweit einer der häufigsten malignen Tumoren.
Die HCC-Inzidenz stieg in den letzten Jahrzehnten weltweit. Die Primärprävention des
HCC sowie die HCC-Früherkennung durch Screening-Programme haben daher eine
besondere Bedeutung in der klinischen Praxis. Neben den chronischen Virushepatitiden
B, C und D, hereditären Lebererkrankungen (Hämochromatose, α1-Antitrypsin-Mangel
u. a.), der nicht-alkoholischen Steatohepatitis (NASH) und chemischen Karzinogenen
(Aflatoxin B1 u. a.) ist in westlichen Ländern die Alkohol-induzierte chronische Hepatopathie die häufigste HCC-Ursache. Die HCC-Diagnostik basiert auf histopathologischen
bzw. bildgebenden Untersuchungen. Potenziell kurative Therapieverfahren stellen die
Resektion und in ausgewählten Fällen die Lebertransplantation dar. Allerdings sind
aufgrund des Tumorstadiums bzw. eingeschränkter Operabilität bei reduzierter Leberfunktionsreserve, Komorbidität u. a. zum Zeitpunkt der Diagnose über 80% der HCCPatienten inoperabel. Somit haben nicht-chirurgische Therapieverfahren, wie beispielsweise die lokal-interventionellen sowie transarteriellen Verfahren, und Medikamente in
der Behandlung des HCC eine besondere Bedeutung. Mit den aktuell verfügbaren
Therapiemodalitäten steht den HCC-Patienten eine stadiengerechte chirurgische bzw.
nicht-chirurgische Therapie zur Verfügung, die zu einer deutlichen Verlängerung des
Überlebens bzw. des rezidivfreien Überlebens, in Einzelfällen sogar zu einer Heilung
führen kann.
Trotz erfolgreicher Therapie des HCC hat die Sekundärprävention des HCC aufgrund der
weiter bestehenden Leberzirrhose einen großen Stellenwert.
Schlüsselwörter
Hepatozelluläres Karzinom | Ätiologie | Diagnose | Lebertransplantation |
nicht-chirurgische Therapie | Prävention
Prof. Dr. H.C. Spangenberg
Prof. Dr. R. Thimme
Abteilung Innere Medizin II
Medizinische Universitätsklinik
Albert-Ludwigs-Universität Freiburg
Hugstetter Str. 
1 Freiburg
Fragebeantwortung unter
www.falkfoundation.de
Falk Gastro-Kolleg
Titelbild: Sonografische Darstellung eines hepatozellulären Karzinoms
20
Hepatozelluläres Karzinom – Update 2011
Einleitung
Das hepatozelluläre Karzinom (HCC) ist der fünfthäufigste Tumor und die dritthäufigste krebsbedingte Todesursache weltweit mit einer Erkrankungshäufigkeit von
ca. 1 Million pro Jahr [19]. Die Inzidenz liegt zwischen 2/100.000/Jahr in Europa und
30/100.000/Jahr in Gebieten mit endemischer Hepatitis B und C (Südostasien und
­Afrika) [1]. Die HCC-Prävalenz ist bei Männern generell 4- bis 10-fach höher als bei
­Frauen. Neben den chronischen Virushepatitiden B, C und D, hereditären Lebererkrankungen (Hämochromatose, α1-Antitrypsin-Mangel u. a.) und chemischen Karzino­
genen (Aflatoxin B1 u. a.) ist in westlichen Ländern die Alkohol-induzierte chronische
Hepatopathie die häufigste HCC-Ursache [22, 26]. Ein weiterer HCC-Risikofaktor sind
Zustände von „Insulinresistenz“ wie Diabetes mellitus, nicht-alkoholische Steatohepatitis (NASH) und Übergewicht bei Männern [23] (Tab. 1).
Risikofaktoren für die Entstehung eines hepatozellulären Karzinoms
Pathologie
hronische Lebererkrankung, Leberzirrhose,
C
neonatale Hepatitis
Infektiöse Ursachen
Hepatitis-B-Virus, Hepatitis-C-Virus, Hepatitis-D-Virus
Tab. 1
Ernährungsgewohnheiten C
hronischer Alkoholmissbrauch, Aflatoxin B1,
Eisenüberladung, Diabetes mellitus,
nicht-alkoholische Steatohepatitis (NASH)
Genetische Faktoren
Hereditäre Hämochromatose, α1-Antitrypsin-Mangel,
Morbus Wilson, Porphyria cutanea tarda (chronisch
hepatische Porphyrie), hereditäre Tyrosinämie
Hormonelle Faktoren
rale Kontrazeptiva, anabole Steroide, erhöhte
O
Testosteronwerte
Sonstige
ikotinkonsum, Vinylchlorid, anorganische Arsen­
N
verbindungen, Thorotrast®-Exposition,
Alter > 50 Jahre, männliches Geschlecht
Interessanterweise treten HCCs auf dem Boden einer NASH gehäuft auch ohne das
Vorliegen einer Zirrhose auf [9]. Für die klinische Praxis gilt, dass jeder Patient mit einer
chronischen Hepatopathie bzw. einer Leberzirrhose ein erhöhtes HCC-Risiko hat. Die
Höhe des Risikos korreliert mit 3 Faktoren: Ätiologie, Dauer und Aktivität der Hepatopathie. Das höchste HCC-Risiko haben Zirrhosepatienten mit einer chronischen Hepatitis C, einer chronischen Hepatitis B, einer Hämochromatose und Patienten mit einer
Alkohol-induzierten Leberzirrhose. So finden sich inzidentelle HCCs bei 2–60% der
Patienten mit Leberzirrhose. Ein bemerkenswert niedriges HCC-Risiko haben Patienten mit einer Leberzirrhose bedingt durch eine primär biliäre Zirrhose bzw. einen
Morbus Wilson.
P Das HCC-Risiko korreliert mit
der Ätiologie, Dauer und Aktivität
der Hepatopathie.
Molekulare Pathogenese des hepatozellulären Karzinoms
Die molekulare Pathogenese des HCC ist aufgrund der unterschiedlichen Ätiologien
sehr heterogen und komplex. Es wurden Mutationen entdeckt in Genen, die in die
DNA-Mutationsreparatur, in die Zellzykluskontrolle, in Apoptose bzw. Wachstumshemmung sowie in Zell-Zell-Interaktionen und Signaltransduktion involviert sind.
­Jeder dieser Mechanismen ist bei nur einem Teil der HCCs alteriert, sodass HCCs genetisch außerordentlich heterogene Tumoren sind [8]. Entsprechend hat sich bisher kein
molekulargenetischer Test zur HCC-Diagnose bzw. -Frühdiagnose etabliert.
Mit modernen Methoden, wie z. B. subtraktiver Hybridisierung, Oligonukleotid-Micro­
arrays und Proteomanalysen, lassen sich zunehmend HCC-Genexpressionsprofile
­definieren, die von pathogenetischer, diagnostischer, therapeutischer sowie prognos-
P Bisher hat sich kein molekular­
genetischer Test zur HCC-Diagnose
bzw. -Frühdiagnose etabliert.
21
tischer Relevanz sind. So ist zu erwarten, dass in Zukunft auch für HCCs klinisch relevante Marker zur Verfügung stehen werden, wie dies z. B. für bestimmte Lymphome,
das kolorektale und das Mammakarzinom bereits erfolgt ist.
Diagnostik
Nach Empfehlungen der „American Association for the Study of Liver Diseases“ (AASLD)
kann die Diagnosestellung ohne Histologiegewinnung allein auf dem Boden der Bildgebung erfolgen. Hierzu müssen bildgebende Verfahren mindestens eine fokale
­Leberläsion > 1 cm beschreiben, die eine arterielle Hypervaskularisierung mit venösem Auswaschphänomen aufzeigt. Als radiologische Verfahren stehen hierfür ausschließlich das MRT und das 4-Phasen-MDCT zur Verfügung [4] (Abb. 1).
P Die Diagnostik des HCC basiert auf
bildgebenden Verfahren (MRT, MDCT)
und histopathologischen Kriterien.
Abb. 1
Leberherd
< 1 cm
> 1 cm
Ultraschall nach
3 Monaten
Größenwachstum
Veränderung im
Ultraschall
4-Phasen-MDCT/
dynamisches kontrast­
mittelunterstütztes MRT
stabil
arterielle Hypervaskularität
und venöse oder
verzögerte Auswaschphase
weitere Abklärung
ja
anderes kontrastmittelunterstütztes Verfahren,
CT oder MRT
nein
HCC
arterielle Hypervaskularität
und venöse oder
verzögerte Auswaschphase
Biopsie
ja
nein
Algorithmus zur Diagnose eines hepatozellulären Karzinoms (modifiziert nach [4])
Die Anwendung radiologischer Kriterien ist bei Läsionen ohne spezifisches Vaskularisierungsmuster für die Diagnosestellung nicht zuverlässig. Auch bei fokalen Läsionen
ohne Zirrhose kann der radiologische Befund irreführen. Hier treten benigne hypervaskularisierte Tumoren häufiger auf. Unter diesen Umständen wird eine histologische Sicherung empfohlen. Bei Herden < 1 cm wird eine sonografische Kontrolle in
3-monatigen Abständen gefordert.
HCC-Tumormarker sind nach internationalen Leitlinien weder bei der Überwachung
von Risikopatienten noch für die Diagnose eines HCC notwendig [3]. Trotz der eingeschränkten Sensitivität bzw. Spezifität des Alpha-Fetoprotein (AFP) beim HCC (39–64%
bzw. 76–91%) ist dessen Bestimmung weltweit in der klinischen Praxis weiterhin gebräuchlich. Circa 60% der HCC-Patienten sind AFP-positiv. AFP-Werte > 50–100 ng/ml
sowie auch niedrigere, aber langsam steigende Werte sind dringend verdächtig auf
das Vorliegen eines HCC. Werte > 100 ng/ml sind hochverdächtig bzw. bei positiver
Bildgebung diagnostisch für ein HCC. Die Spezifität der AFP-Bestimmung ist u. a. abhängig von der Ätiologie der Hepatopathie und ist bei HBsAg-positiven HCC-Patienten besser (78%) als bei HBsAg-negativen (50%). Auch korreliert der AFP-Wert nicht
sehr eng mit der HCC-Größe. Als weitere Tumormarker sind eine Fraktion des AFP, das
sogenannte „AFP-L3“ sowie das Des-Gamma-Carboxyprothrombin (DCP) im Serum
beschrieben worden. Beide Marker scheinen empfindlicher und spezifischer für das
HCC zu sein als das AFP, haben sich jedoch in der klinischen Praxis bisher noch nicht
etabliert [25].
22
Screening-Untersuchung
Ziel der HCC-Frühdiagnose ist die Reduktion der Mortalität der HCC-Patienten durch
Tumornachweis in einem subklinischen, potenziell kurativ therapierbaren Stadium.
Die Frühdiagnose des HCC und das HCC-Screening basieren ausschließlich auf bild­
gebenden Verfahren. So hat sich in der klinischen Praxis bei Risikopatienten die Sonografie der Leber alle 6 Monate als Screening-Strategie etabliert. Die Bestimmung des
AFP wird derzeit nicht mehr empfohlen, obgleich es in der klinischen Praxis häufig
mituntersucht wird (s. o.) [3].
P HCC-Screening: Ultraschall alle
6 Monate bei Risikopatienten
HCC-Staging
Für das Staging der HCCs stehen unterschiedliche Klassifikationen zur Verfügung. Eine
internationale einheitliche Einteilung ist bisher nicht etabliert. Die bei den meisten
onkologischen Entitäten angewandte TNM-Klassifikation hat beim HCC wenig klinische Relevanz. Okuda et al. führten 1985 ein Punktesystem ein, welches neben der
Tumorausdehnung auch die Leberfunktion berücksichtigt [18]. Llovet et al. aus Barcelona stellten Ende der 1990er-Jahre eine weiterentwickelte Klassifikation, die sogenannte Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC)-Klassifikation (Tab. 2) [13] vor, auf deren
Basis eine Prognoseaussage getroffen werden kann und eine stadiengerechte Behandlung des HCC empfohlen wird (Abb. 2). Diese Klassifikation ist international validiert und anderen Klassifikationen (u. a. Okuda, CLIP, TNM) in Bezug auf Überlebens­
stratifikation und Prognosevorhersage überlegen [16].
Tab. 2
BCLC-Klassifikation nach Llovet et al. [13]
Stadium
PS
Tumor
0
< 2 cm
Carcinoma
in situ
I
keine PH,
Bili normal
A1
0
solitär
I
keine PH,
Bili normal
A2
0
solitär
I
PH, Bili normal
A3
0
solitär
I
PH und Bili erhöht
A4
0
3 Tumoren
< 3 cm
I–II
Child-Pugh A–B
B: intermediäres HCC
0
multilokulär,
groß
I–II
Child-Pugh A–B
C: fortgeschrittenes HCC
1–2
Gefäßinvasion
oder
Fernmetastasen
I–II
Child-Pugh A–B
D: Endstadium
3–4
alle
0
Okuda Leberfunktion
A: frühes Stadium
Child-Pugh C
PS entspricht „performance status“
PH entspricht portaler Hypertension
Stadium A, B: Alle Kriterien sollten erfüllt sein
Stadium C: erfüllt, wenn PS oder Tumorkriterien zutreffend
Stadium D: erfüllt, wenn mindestens 1 der 4 Kriterien zutrifft
23
Abb. 2
HCC
Stadium 0
PS 0 und Child-Pugh A
Stadium A–C
PS 0–2 und Child-Pugh A–B
sehr frühes Stadium (0)
singulär < 2 cm
Carcinoma in situ
Frühstadium (A)
singulär oder 3 Herde
< 3 cm, PS 0
singulär
3 Herde ≤ 3 cm
Stadium D
PS ≥ 2 und Child-Pugh A–B
intermediäres
Stadium (B)
multinodulär, PS 0
fortgeschrittenes
Stadium (C)
portale Invasion,
N1,M1, PS 1–2
TACE
Sorafenib
Endstadium (D)
portale Hypertension,
Bilirubin
erhöht
normal
Resektion
Komorbiditäten
nein
Lebertransplantation
kurative Behandlung (30%)
5-Jahres-Überleben: 50–70%
ja
PEI/RFA
palliative Behandlung (30%)
3-Jahres-Überleben: 10–40%
symptomatisch (20%)
Überleben < 3 Monate
BCLC-Therapieplan (modifiziert nach [2])
Chirurgische Therapie
Chirurgische Verfahren, die Resektion des HCC und in ausgewählten Fällen die
­Lebertransplantation, sind potenziell kurativ. Allerdings ist eine chirurgische Therapie bei 10–30% aller HCC-Patienten indiziert und sollte nur unter kurativer Intention
durchgeführt werden. Die individuelle Grenze der Resektabilität ergibt sich aus der
notwendigen Radikalität und dem für eine suffiziente postoperative Leberfunktion
erforderlichen Parenchymrest. Aus diesem Grund ist das Ausmaß der zirrhotischen
Leberschädigung für die Auswahl und die Sequenz der Therapiemaßnahmen entscheidend. Als grobe Einschätzung der Möglichkeit einer Leberresektion bei zirrhotischer Grunderkrankung wird für die Child-A-Zirrhose eine maximal 50%ige und für die
Child-B-Zirrhose eine maximal 25%ige Parenchymresektion empfohlen. Bei fortgeschrittener Child-C-Zirrhose sollte von einer Leberresektion abgesehen werden. Trotz
histologisch nachgewiesener R0-Resektion bleibt die Rezidivrate gerade bei Patienten
mit Leberzirrhose extrem hoch. Über einen 5-Jahres-Zeitraum werden kumulative Rezidivraten zwischen 62% und 100% berichtet. Häufigste Ursache für frühe Rezidive ist
das Vorliegen intrahepatischer Metastasen zum Zeitpunkt der Resektion. Solche
Metastasen sind bei fortgeschrittenem Primärtumor mit geringem Differenzierungsgrad und Gefäßeinbrüchen relativ häufig. Ein weiterer Grund für die hohe Rezidivrate
nach primärer R0-Resektion liegt in dem Problem der Multizentrizität des HCC,
d. h. der synchronen oder metachronen Entstehung weiterer Tumoren. Solche
neuen, vom Primärtumor völlig unabhängigen HCCs sind vor allem für die späten
­Rezidive verantwortlich und im Wesentlichen von der Art und dem Ausmaß der primären Leber­erkrankung abhängig [20].
Der HCC-Sekundärprävention kommt auch deshalb bei diesen Patienten eine besondere Bedeutung zu.
P Chirurgische Verfahren,
HCC-Resektion und in ausgewählten
Fällen die Lebertransplantation,
sind potenziell kurativ.
24
Die Lebertransplantation hat bei Patienten mit einer Leberzirrhose und kleinem HCC
einen großen Stellenwert mit ausgezeichneter Langzeitprognose. Zur Selektion des
am meisten von einer Transplantation profitierenden Patientenkollektivs haben sich
die sogenannten Mailand-Kriterien bewährt [17]. Die Standardkriterien zur Lebertransplantation werden erfüllt, wenn ein einzelner Tumor < 5 cm oder bis zu 3 Tumoren < 3 cm vorliegen. Die erweiterten Kriterien der University of California, San Francisco, für die Indikationsstellung zur Lebertransplantation (UCSF-Kriterien) umfassen
einzelne Tumoren bis 6,5 cm und multiple Tumoren bis 4,5 cm. Die Selektion nach den
Mailand-Kriterien gewährleistet gute Langzeitergebnisse nach Lebertransplantation
(5-Jahres-Überlebensrate 70%). Im Vergleich zu den UCSF-Kriterien erlauben die Mailand-Kriterien eine etwas größere Sicherheit für die Langzeitprognose. Werden beide
Kriterien bei einer größeren HCC-Ausdehnung nicht eingehalten, verschlechtert sich
das 5-Jahres-Überleben auf < 35% [7].
Nicht-chirurgische Therapiestrategien
Lokal-ablative Verfahren
Durch die perkutan lokal-ablativen Verfahren wurden die Behandlungsoptionen
für Patienten mit HCC in den letzten 20 Jahren deutlich erweitert. Sie sind etablierte
Therapieverfahren für das HCC im Frühstadium, definiert nach dem BCLC-Staging [3].
Außer Alkohol (perkutane Alkoholinjektion; PEI) können zur HCC-Ablation u. a. auch
Essigsäure oder heiße Kochsalzlösung in das HCC injiziert werden. Als PEI-Alternativen wurden während der letzten 10 Jahre verschiedene Thermoverfahren entwickelt:
die Radiofrequenzablation (RFA), die Hochfrequenz-induzierte Thermotherapie (HiTT) sowie die Laser-induzierte Thermotherapie (LiTT). Alle diese Verfahren
sind perkutan anwendbar, einfach, wirksam und komplikationsarm und in der Regel
nur einmal durchzuführen, um eine komplette HCC-Ablation zu erreichen.
PEI und RFA sind bei ausgewählten Patienten (maximal 3 HCC-Herde, maximaler
Durchmesser < 3 cm) sicher und effektiv mit einer kompletten Ablation bei etwa 80%
der Patienten. Das 5-Jahres-Überleben liegt zwischen 40% und 70%. Bei größerem
HCC-Durchmesser (3–5 cm) wird eine komplette Remission bei etwa 50% der Patienten, bei noch größerem HCC bei deutlich weniger Patienten erreicht.
P PEI und RFA sind sicher und effektiv.
Eine Metaanalyse, die die Effizienz von PEI und RFA in mehreren randomisierten kontrollierten Studien (randomized controlled trials; RCT) verglich, konnte einen signifikanten Vorteil in Bezug auf die 3-Jahres-Überlebensrate für die RFA zeigen [6]. Lediglich bei Tumoren < 2 cm sind beide Verfahren gleichwertig, wobei der Nekroseeffekt
bei der RFA besser vorhersagbar ist und die RFA sich somit als Standard für die lokale
Ablation von HCCs etabliert hat.
P Die RFA führt zu einer signifikant
besseren 3-Jahres-Überlebensrate
als die PEI.
In wenigen RCT wurde die chirurgische Resektion mit perkutan lokal-ablativen Interventionen verglichen. Trotz methodischer Vorbehalte zeigen diese Studien, wie die
prospektiven Kohorten- und retrospektiven Fallkontrollstudien, dass bei kleinem HCC
die perkutan lokal-ablativen Verfahren und die chirurgische Resektion gleichwertig
sind [24]. Zur definitiven Beurteilung sind jedoch noch weitere qualifizierte RCT erforderlich.
P Bei kleinen Tumoren scheint die
Effizienz von perkutan lokal-ablativen
Verfahren und chirurgischer Resektion
vergleichbar.
Die Lebertransplantation (LTx) stellt beim HCC die beste Therapieoption dar, da mit
der LTx der Tumor und gleichzeitig die Leberzirrhose als Präkanzerose entfernt werden. Die in der Regel lange Wartezeit auf der Transplantationsliste ist häufig prognosebestimmend, da eine LTx bei Progredienz des HCC während der Wartezeit oft nicht
mehr durchgeführt werden kann. Deshalb werden während der Wartezeit als überbrückende Maßnahme (Bridging) u. a. perkutan lokal-ablative Verfahren sowie trans­
arterielle Interventionen (s. u.) durchgeführt. Die bisherigen Studien hatten unterschiedliche Endpunkte und kleine Patientenzahlen, sodass ein statistischer Vergleich
nicht möglich ist. Die Studien deuten jedoch darauf hin, dass die Wartezeit bis zur LTx
durch die perkutan lokal-ablativen Verfahren verlängert werden kann und das tumorfreie Überleben nach LTx dadurch nicht negativ beeinflusst wird.
P Vor LTx können perkutan lokal-­
ablative sowie transarterielle
Verfahren als überbrückende
Maßnahme eingesetzt werden.
25
Transarterielle Interventionen (TACE, TAE und TAC)
Die transarterielle Chemoembolisation (TACE) bzw. die transarterielle Embolisation
(TAE) und, bei Vorliegen einer (partiellen) Pfortaderthrombose, die transarterielle Chemoperfusion (TAC) werden beim HCC als palliative Maßnahme eingesetzt, auch
wenn in Einzelfällen nach ein- und mehrmaliger TACE exzellente Therapieerfolge beobachtet werden können. Nach selektiver Sondierung der tumorversorgenden Arteria hepatica wird die Chemotherapeutikum-Lipiodol-Emulsion, die präferenziell von
Tumorzellen retiniert wird, injiziert, gefolgt von einer passageren Gefäßokklusion. Die
Wahl des Chemotherapeutikums (Mitomycin, Doxorubicin oder Epirubicin) und des
Okklusionsmaterials sind für den Therapieerfolg nicht entscheidend. Auf der Basis
einer Metaanalyse hat die TACE insgesamt nur einen therapeutischen Benefit, wobei
ihr Therapieerfolg entscheidend von der Selektion der Patienten (gute Leberfunktion
[Child A], keine vaskuläre Invasion, keine extrahepatische Manifestation) abhängt [14].
Der Haupteffekt der TACE scheint auf der Tumorembolisation zu beruhen.
Eine neue Entwicklung der transarteriellen Intervention stellt die Applikation von
„drug-eluting beads“ (DEB) dar. Hierbei werden nicht-resorbierbare Hydrogelsphären, die mit Chemotherapeutika beladbar sind, benutzt. Vorteil im Vergleich zur klassischen TACE ist eine verzögerte Freisetzung des Chemotherapeutikums. Dies führt zu
einer höheren intratumoralen Konzentration des Zytostatikums bei gleichzeitiger
­Okklusion der Tumorgefäße. In einer randomisierten kontrollierten Phase-II-Studie
wurde die klassische TACE mit der DEB-TACE verglichen. In Bezug auf das Tumor­
ansprechen nach 6 Monaten (primärer Endpunkt der Studie) konnte kein signifikanter
Unterschied zwischen beiden Verfahren verzeichnet werden. Allerdings wies die
Gruppe der Patienten mit DEB eine höhere Rate an Fällen mit komplettem (27% vs.
22%) und objektivem Ansprechen (63% vs. 52%) auf und eine geringere Lebertoxizität
wurde dokumentiert. Ebenso konnte in einer Subgruppe von Patienten (Child B, ECOG 1,
bilobulärer Befall, rezidivierende Erkrankung) ein signifikanter Vorteil für die DEB-TACE
nachgewiesen werden [11]. Diese insgesamt positiven Ergebnisse für die DEB-TACE bedürfen allerdings der Bestätigung durch weitere qualifizierte Studien.
P Der Therapieerfolg der TACE hängt
von der Selektion (gute Leberfunktion
[Child A], keine vaskuläre Invasion, keine
extrahepatische Manifestation) der
Patienten ab. Die Applikation von DEB
stellt eine Erfolg versprechende Weiterentwicklung der transarteriellen
Applikation dar.
TACE kombiniert mit anderen Strategien
Die Kombination von TACE mit anderen perkutan lokal-ablativen Verfahren wurde in
mehreren Studien untersucht. Die Grundlage für die Kombinationsbehandlung liegt
in der Beobachtung, dass durch eine TACE-Vorbehandlung vermittelt, die lokal-ablativen Maßnahmen verstärkt werden und zu einer größeren und kompletteren Tumornekrose führen. Insgesamt gingen 10 RCT in eine kürzlich erschienene Metaanalyse
ein, die einen signifikanten Vorteil für die Kombinationstherapie in Bezug auf die lokale Rezidivrate und die 1-, 2-, 3-Jahres-Überlebensraten aufzeigen konnte [27]. Auf der
Basis dieser Studien sollte im Einzelfall, insbesondere bei Patienten mit einem HCCDurchmesser > 3 cm, die Indikation zu einer Kombinationstherapie geprüft werden.
P Bei Patienten mit einem
HCC-Durchmesser > 3 cm ist im
Einzelfall die Indikation zu einer
Kombinationstherapie zu prüfen.
Die Kombination von TACE und Pravastatin scheint das Patientenüberleben zu verbessern: 18 Monate in der Pravastatin-Gruppe versus 9 Monate in der Kontrollgruppe [10].
Diese Studie an 83 Patienten ist bisher jedoch noch nicht an einem größeren Patientenkollektiv bestätigt worden, sodass diese Therapie außerhalb von Studien nicht
empfohlen werden kann. Eine weitere interessante Kombinationstherapie stellt TACE
plus Sorafenib dar, die derzeit in einer klinischen Phase-III-Studie evaluiert wird. Die
Ergebnisse dieser Studie sollten in naher Zukunft vorliegen.
Transarterielle Strahlentherapie
Weitere spezielle transarterielle Interventionen sind die intraarterielle 131Jod-LipiodolTherapie sowie die intraarterielle Injektion von 90Yttrium-Mikrosphären. Der BetaStrahler 90Yttrium wird entweder an Kunstharz-Mikrosphären (SIR-Spheres®) oder
Glas-Mikrosphären (TeraSpheres®) gekoppelt, wobei letztere aufgrund des geringeren
embolischen Effekts eine selektive interne Radiotherapie (SIRT) auch bei einer
Pfortaderthrombose ermöglichen. Zu diesem Verfahren liegen bis dato keine RCT vor.
26
Mehrere Studien konnten durch dieses Verfahren eine Tumorreduktion zeigen, die bei
einzelnen Patienten sekundär ein primär kuratives Verfahren (Lebertransplantation
bzw. Resektion) ermöglichte [12]. Im Vergleich zur klassischen TACE scheint die SIRT zu
einem längeren progressionsfreien Intervall und zu weniger Toxizität zu führen [21].
Diese Daten beruhen auf einer retrospektiven Studie, sodass der Stellenwert der SIRT
zur Behandlung des HCC derzeit nicht klar festgelegt ist und durch entsprechende
Studien belegt werden muss.
Perkutane Strahlentherapie
Die Hochdosis-Protonenbestrahlung sowie Modifikationen der konventionellen Strahlentherapie als „intensity-modulated“, „image-guided“ bzw. stereotaktische Bestrahlung werden aktuell in klinischen Studien evaluiert.
Medikamentöse Therapien
Die meisten systemischen Chemo- und Antihormontherapien (u. a. Octreotid, Tamoxifen, Interferon) haben in randomisierten kontrollierten klinischen Studien keine signifikante Lebensverlängerung zeigen können. Sorafenib, ein Multikinaseinhibitor,
konnte erstmalig einen signifikanten Überlebensvorteil (10,7 Monate vs. 7,9 Monate) in einer Studie mit 602 Patienten mit Leberzirrhose Child A und fortgeschrittenem
HCC zeigen [15]. In dieser doppelblinden randomisierten plazebokontrollierten Studie
wurde Sorafenib in einer Dosierung von 800 mg/Tag verabreicht. Die Nebenwirkungen waren akzeptabel, im Vordergrund standen Diarrhö und das Hand-Fuß-Syndrom.
Ein partielles Tumoransprechen war bei 3% der Patienten unter Sorafenib versus 0,8%
unter Plazebo festzustellen. Eine Stabilisierung der Tumorprogression war bei 71%
versus 67% zu verzeichnen. Diese Phase-III-Studie führte zur Zulassung von Sorafenib
zur Behandlung des fortgeschrittenen HCC. Eine Bestätigung des Überlebensvorteils
unter Sorafenib konnte in einer weiteren Phase-III-Studie in Asien belegt werden [5],
sodass Sorafenib als Standardtherapie bei Patienten mit fortgeschrittenem HCC
(BCLC-Stadium C) anzusehen ist.
Derzeit wird eine Reihe von weiteren neuen Substanzen, die gezielt molekulare Strukturen der Tumorzelle angreifen, in klinischen Studien evaluiert. Ob in Zukunft möglicherweise mehrere Substanzen sowohl zur Erstlinien- als auch zur Zweitlinientherapie
des fortgeschrittenen HCC zur Verfügung stehen, bleibt abzuwarten.
Primärprophylaxe
Für die primäre HCC-Prävention bieten sich verschiedene Angriffspunkte an, wie die
Vermeidung von Noxen und Toxinen, die primäre Prävention einer Virushepatitis, die
Therapie der akuten Hepatitis C und der chronischen Hepatitis B und C sowie die
­Lebertransplantation. Für das Hepatitis-B-Virus (HBV) sind wirksame Impfstoffe ver­
fügbar, nicht jedoch für das Hepatitis-C-Virus (HCV). Vielversprechend sind neue Strategien zur Verlangsamung bzw. Umkehrung der Zirrhoseentwicklung.
P Primäre HCC-Prävention: Vermeidung von Noxen und Toxinen, Impfung
gegen HBV, Therapie der Hepatopathie
Sekundärprophylaxe
Verschiedene Strategien zur Sekundärprophylaxe nach lokal therapiertem bzw. reseziertem HCC sind in klinischen Studien evaluiert worden. Hierzu zählen u. a. die systemische und intraarterielle Chemotherapie, die Gabe von Interferon, die intraarterielle
Injektion vom 131Jod-Lipiodol, die autologe Lymphozytentransfusion und die Gabe von
Retinoiden. Trotz teilweise günstiger Ergebnisse ist die Aussagekraft aller bisherigen
Studien jedoch durch die meist geringe Fallzahl eingeschränkt, sodass sich eine generelle Therapieempfehlung zur Sekundärprophylaxe bei lokal therapiertem HCC zum
aktuellen Zeitpunkt nicht aussprechen lässt. In einer Phase-III-Studie wird aktuell der
Nutzen von Sorafenib überprüft; die Ergebnisse der Studie werden in Kürze erwartet.
P Eine Sekundärprophylaxe ist
bisher nicht etabliert.
27
Zu empfehlende Literatur
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30
Fragen zum hepatozellulären
Karzinom (HCC)
Frage 1:
Welche Aussage trifft zu?
EE
EE
EE
EE
EE
Leber und
Gallenwege
Der Morbus Wilson ist die häufigste Ursache für ein HCC
Die HCC-Inzidenz wird in den nächsten Jahren abnehmen
Frauen erkranken seltener an einem HCC
Das HCC ist die häufigste krebsbedingte Todesursache weltweit
Bei Diagnosestellung sind die meisten HCCs kurativ zu behandeln
Frage 2:
Welche Aussage zum HCC trifft zu?
EE
EE
EE
EE
Das HCC ist eine monogenetische Erkrankung
Das Screening entdeckt immer Tumoren, die potenziell kurativ zu behandeln sind
Das HCC kann durch erhöhte AFP-Spiegel diagnostiziert werden
Das HCC muss bei positiver Bildgebung (unter Einhaltung der Kriterien) vor einer
Therapie nicht histologisch gesichert werden
EE Das Risiko für ein HCC ist bei Patienten mit chronischer HCV-Infektion und
Leberzirrhose am niedrigsten
Frage 3:
Welche Therapie hat aktuell keinen Stellenwert beim HCC?
EE
EE
EE
EE
EE
Falk
Gastro-Kolleg
Bitte beachten Sie:
Bei der Beantwortung der Fragen
ist immer nur 1 Antwort möglich.
Die Beantwortung der Fragen und
Erlangung des Fortbildungszertifikats
ist nur online möglich.
Bitte gehen Sie dazu auf unsere Homepage
www.falkfoundation.de.
Unter dem Menüpunkt Falk Gastro-Kolleg
können Sie sich anmelden und die Fragen
beantworten.
Bitte diesen Fragebogen nicht
per Post oder Fax schicken!
Resektion
Lebertransplantation
Lokal-ablative Verfahren (z. B. RFA)
Perkutane Strahlentherapie
Transarterielle Chemotherapie
Frage 4:
Welche Antwort ist richtig?
EE
EE
EE
EE
Die Mailand-Kriterien sind Auswahlkriterien bei der Lebertransplantation
Tamoxifen und Octreotid sind medikamentöse Therapieoptionen beim HCC
Die Impfung gegen HCV schützt vor der Entwicklung eines HCC
Die DEB-TACE ist der klassischen TACE in allen Stadien der Leberzirrhose
(Child A–C) überlegen
EE HCCs < 3 cm sind eine Kontraindikation für die LTx
Frage :
Welche Aussage trifft zu? Die Mailand-Kriterien bei der Lebertransplantation beziehen sich
Wichtig:
Fragebeantwortung unter
EE
EE
EE
EE
EE
Falk Gastro-Kolleg
auf den Ki-67-Index des HCC
auf die Größe und Anzahl der Tumoren
auf den AFP-Spiegel des Patienten
auf den Karnofsky-Index des Patienten
auf die Ätiologie der Lebererkrankung
www.falkfoundation.de
31
Frage 6:
Welche Aussage trifft nicht zu?
EE Die RFA kann in Kombination mit einer TACE durchgeführt werden
EE Die DEB-TACE führt zu einer höheren intratumoralen Konzentration des Chemotherapeutikums
EE TACE plus PEI scheint einen besseren therapeutischen Effekt als die alleinige TACE
zu haben
EE Die Resektion ist nur bei HCC < 3 cm als kurativ anzusehen
EE Immuntherapeutische Strategien sind als experimentell zu werten
Falk
Gastro-Kolleg
Leber und
Gallenwege
Frage 7:
Welche Aussage trifft zu?
EE
EE
EE
EE
EE
Das HCC ist weltweit der fünfthäufigste Tumor
NASH-assoziierte HCCs sind nur in einer Leberzirrhose zu finden
Für die HCV-Infektion besteht eine Primärprophylaxe
Durch die HBV-Vakzine wird das HCC-Risiko nicht gesenkt
Immuntherapeutische Ansätze sind fester Bestandteil des onkologischen Therapiekonzepts beim HCC
Frage 8:
Welche Aussage trifft nicht zu?
EE Das Ausmaß der Leberresektion bei der Leberzirrhose ist vom Child-Stadium
abhängig
EE Die BCLC-Klassifikation ist international für das HCC-Staging validiert
EE Das TNM-Stadium bestimmt ausschließlich beim HCC die weitere Behandlung
EE Eine extrahepatische Tumormanifestation ist eine Kontraindikation für die LTx
EE HCCs treten vorwiegend in einer Leberzirrhose auf
Frage 9:
Welche Untersuchung hat keinen Stellenwert beim Screening bzw.
der Diagnose des HCC?
EE
EE
EE
EE
EE
CT
MRT
Ultraschall
Biopsie
Angiografie
Frage 10:
Welche Aussage trifft zu?
EE HCCs metastasieren früh und rasch
EE Das Überleben nach LTx bei HCCs, die die Mailand-Kriterien erfüllen, beträgt
ca. 40% nach 5 Jahren
EE Sorafenib ist eine etablierte medikamentöse Therapie des HCC
EE Die systemische Chemotherapie mit Gemcitabin verlängert das Überleben bei
Patienten mit HCC
EE Die selektive interne Radiotherapie ist ein potenziell kuratives Therapieverfahren
beim HCC
32