Infektio Folien Girschick 9,5MB
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Von der Infektion zur Autoimmunerkrankung Prof. Dr.med. Hermann Girschick inderinfektiologie, Immunologie, Rheumatologie und Osteologie Universitäts-Kinderklinik Würzburg Tabelle 1: Diagnostische Kriterien f r reaktive Arthritis (Berlin 1995). Hauptkriterium Typische periphere Arthritis, bevorzugt untere Extremit t, asymmetrische Oligoarthritis Ζυσ τζλιχη Hinweise f r eine vorausgegangeneInfektion In der Vorgeschichte Auftreten einer Durchfallserkrankung oder Harnr hrenentz ndung innerhalb der letzten 4 W ochen. E ine labortechnische Be st tigung durch Se rologie und E rregerisolation ist w nschenswert aber nicht zwingend erforderlich. Sollte keine eindeutige Infektion vorausgegangen sein, ist eine labortechnische Best tigung der Infektion notwendig. Αυσσχηλυσσκριτεριεν Pa tienten mit anderen Ursachen von Monarthritiden oder Oligoarthritiden (z. B. Spondylarthropathie, septische Arthritis, Kristall-induzierte Arthritis). (Kinsley, Ann Rheum Dis. 55 :564 -570, 1996 ) (5). Ursachen von reaktiven Gelenksentzüdungen; auf dem Weg zur Autoimmunerkrankung? • Umweltfaktoren • Bakterielle und virale Infektionen • Genetische Faktoren (HLA B27) • unbekannt Lösen Infektionen Autoimmunerkrankungen aus ? Grundlagen einer “Evidence based” Pathophysiologie Was ist erforderlich für eine pathophysiologischen Verbindung? • Klinische Korrelation der Infektion mit der Autoimmunerkrankung • Autoimmunität persistiert nach Entfernen des auslösenden Pathogens • Nachweis einer mit Antigenen des Wirt kreuzreagierenden T-Zellantwort • Nachweis des kreuzreagierenden mikrobiellen Antigens und des Selbstepitops Lösen Infektionen Autoimmunerkrankungen aus ? Alternative Erklärungen zum Antigen Mimikry • Immunantwort gegen das kreuzreagierende mikrobielle Antigen und das Selbstepitop • Persistierende Infektion • “Nebenschluß Aktivierung” des Immunsystems durch die Infektion - Demaskierung abgeschotteter Antigen - Neue Präsentation von Selbstantigen - Entzündung verursacht einen Verlust von Toleranz HLA B27 und intrazelluläre Präsenz von Bakterien Wirtszelle mit intrazellulären Erregern Induktion von TH-Zellen CD4+ leere HLA B27 TH Antigenpräsentation über HLA B27 atypische Präsentation über HLA B27 Dimere Typen 02,04,05 an Zahl erhöht CD8+ Molekulares Mimikry • HLA B27 • Kollagene B T NK Zelle MAC CTL Induktion von zytotoxischen T-Zellen Direkte Stimulation von einer Vielzahl Von Immun-Effektorzellen Pathophysiologie von innate immunity Triacylated lipoprotein Flagellin Diacylated lipoprotein ? LPS - die Toll-like Rezeptoren TLR10 TLR4 TLR5 TLR2 TLR6 Zell membran TLR2 TLR1 Endosom dsRNA TLR3 viral compounds TLR7,8 CpG DNA TLR9 Pathophysiologie der reaktiven Autoimmunität MB Allergen Infektiöses Pathogen APC Th Infektion Autoimmunerkrankung IgA IgE MB B PC Th2 Th1 IL-4, IL-5, IL-10 IL-2, IFN-g Th reg CD4+CD25+ Tr IL-10 Th 3 TGF-b NK T Allergie Wie gelangt Borrelia burgdorferi in den Wirt und an das Zielorgan Gelenk? Erythema migrans Pathogenese der Lyme Arthritis - Ein Modell Borrelia-infizierter Ixodes ricinus Phagozytose d. MAC und FDZ FDC MAC FDC MAC Girschick et al, Rheumatol int 1996 Girschick et al, Cell Adhes Commun 1999 Regulation der Genexpression von Borrelia burgdorferi beim Übertritt in den Wirt Mensch OspA OspC OspA OspC Speicheldrüse Darm pA s O pC s O Erp CRASPs FaktorH FHL-1 FaktorH FHL-1 C3 C3 Erp und CRASPs binden Komplement- regulatoren FaktorH und FHL-1 C3 C3 C3 C3 Komplement C3 wird an FaktorH/FHL-1 gebunden und inaktiviert Haut C3 Komplementresistenz Zecke Borrelia breiten sich über d. Blut, MAC und FDZ in das Gelenk aus MAC MAC Persistenz von Borrelia in Synoviozyten Gelenk MAC SC Presentation von Borrelia-Antigen d. MHC I CTL CD8+ Induktion von zytotoxischen T-Zellen Busch,,Girschick J Immunol 1996 Singh, Girschick, Clin Microbiol Infect 2004 Gelenk antigenes Mimicry- Szenario Antigen präsent. Zelle Synoviozyt Presentation von Borrelia-Antigen OSP-A (165-173) durch HLA DRB1*0401 TH Presentation von Eigenantigen LFA-Ia (332-340) durch HLA DRB1*0401 ?? CD4+ Induktion von T-Zellen reaktiv gegen Borrelia-Antigen OSP-A (165-173) Eigenantigen LFA-Ia (332-340) in HLA DRB1*0401 nachgewiesen !! Intrazellulare Persistenz von Borrelia burgdorferi in humanen Synovialzellen Immunologische Konsequenzen - Humorale Immunität <---> Autoimmunität? Produktion Borrelia-spezifischer Antikörper Produktion von unspezifischen Antikörpern Keimzentrum Plasma zelle Keimzentrum PZ PZ PZ PZPZ PZ Plasma zellen B TH B B Direkte Stimulation von B-Zellen Isolat-abhängige Stimulation über Toll like Rezeptoren TH TH PZ PZ PZ PZ B Induktion von T-Zell Hilfe B SC Persistenz von Borrelia burgdorferi sensu strictu in Synovialzellen Presentation von Borrelia-Antigen durch MHC I oder MHC II Aktivierung induziert die Chemokine-Produktion Singh, Girschick, Lancet infect dis 2004 Gewebszerstörung durch Metalloproteinasen Singh, Girschick, Inflamm Res 2004 Produktion von Prostaglandinen Singh, Girschick, Clin Exp rheumatol 2005 Singh, Girschick Rheumatol Int 2006 Produktion von Zelladhäsionsmolekülen Anamnese und Diagnostik bei Verdacht auf reaktive Arthritis • u.a. Durchfall, Ausschlag, Schleimhautprobleme, Harnwege, Genitale, Temperatur • Zeckenstich • Familienanamnese • Blutbild mit Leukozytendifferenzierung • BSG, ggf CRP, Ferritin • IgG, IgA, IgM • ggf ANA, HLA-B27 • Urinstatus • ggf Infektionsserologie: Borrelia burgdorferi ggf Salmonella, Yersinia, Campylobacter, Clamydia, Streptokokken, Mykoplasmen • Stuhlanalyse darmpathogene Erreger • Untersuchungen: EKG, ECHO ggf bildgebend Sono, MRT, Röntgen Manifestationen einer Borreliose im Kindes- und Erwachsenenalter Krankheitsverlauf Allg. Symptome Haut Neurologie Herz Auge Gelenk, Muskel Allg. Symptome Neurologie Herz Gelenk, Muskel Haut Neurologie Herz Auge Gelenk, Muskel Kinder Erwachsene Fr he Manifestationen (Tage bis wenige Wochen) Influenza- hnliche Erkrankung, Sommergrippe Influenza- hnliche Erkrankung, Sommergrippe Erythema migrans (a), Lymphozytom (b) Erythema migrans, Lymphozytom Lymphozyt re Meningitis (c) Kraniale Neuritis, v.a. Nervus facialis (c) Myoperikarditis Konjunktivitis Arthralgie Fr he Dissemination (nach wenigen Wochen) Lymphadenopathie Meningitis Meningoradikuloneuritis (Bannwarth Syndrom) Plexus Neuritis, Kraniale Neuritis Mononeuritis multiplex Atrioventrikul rer Block Myoperikarditis, Kardiomyopathie Arthralgien, Myalgien, Oligoarthritis Sp tstadium der Infektion, chronische Erkrankung (Monate bis Jahre nach Zeckenstich) Akrodermatitis chronica atrophicans (selten) Acrodermatitis chronica atrophicans Meningoradikuloneuritis (selten) Axonale, sensorische Polyneuropathie Enzephalomyelitis (selten) Kraniale Neuropathie Chronische Enzephalomyelitis, Enzephalopathie Kardiomyopathie (selten) Kardiomyopathie Uveitis, Keratitis Retinitis, Uveitis, Keratitis, Endophthalmitis Episodische oder chronische Oligoarthritis (d) Therapie-refrakt re Arthritis Synopsis: Anamnese: 6 Jahre alter Junge mit akut aufgetretener Schonhaltung der linken Bein, kein Fieber, Durchfall vor einer Woche bis vor drei Tagen. Vater ist an einem M. Bechterew erkrankt. a b Klinik: Oligoarthritis von Knie links und Sprunggelenke bds., Enthesitis am Fußrücken bds. Synopsis: Anamnese: 6 Jahre alter Junge mit akut aufgetretener Schonhaltung der linken Bein, kein Fieber, Durchfall. Vater ist an einem M. Bechterew erkrankt. Klinik: Oligoarthritis von Knie links und Sprunggelenke bds., Enthesitis am Fußrücken bds. a Laborwerte: BB normal, BSG 44 mm/h, CRP 8,6 mg/dl ANA negativ, HLA-B27 positiv, RF negativ Punktat Kniegelenk steril Sonographisch: Erguss Knie ohne synoviale Proliferation Stuhlnachweis: Campylobacter positiv b Therapie: NSAID für 2 Wochen, da der Erguss nur zögerlich zurück ging Einsatz von Decortin oral (nach negativem Stuhlbefund nach 1 Woche). Darunter rasche Besserung nach 2 Wochen, seither nun 2 Jahre Remission c d Salmonella assoziierte reaktive Arthritis Synopsis: • 12 Jahre alter Junge, Beschwerden seit 3 Wochen • Durchfall im Vorfeld • Schmerzhafte Arthritis der Knie, Sprunggelenke (a), Handgelenke, Zehen (b) • Enthesitis an Hand- und Fußrücken • akute Uveitis und Episkleritis (c) • Aortenklappeninsuffizienz • keine knöchernen Destruktionen • BSG 45 mm/h, RF und ANA negativ, HLA B27 positiv • Salmonella Antikörpernachweis im Serum positiv b c Differentialdiagnose Arthritis • bakterielle eitrige Gelenksentzündung (z.B septische Arthritis) • Osteomyelitis • postinfektiöse Gelenksentzündung akut reaktive Arthritis, z.B. der Hüftschnupfen chronisch reaktive Arthritis, z.B. reaktive Salmonellenarthritis • Hämarthros (Hämophilie, von Willebrand Jürgens Syndrom) • Malignome (Leukämien, Knochen- und Weichgewebstumore) • Knochenstoffwechselerkrankungen (Hypophosphatasie) • Stoffwechselerkrankungen (z.B Gicht, Glykogenosen etc.) • Traumafolgen • Knochennekrose (Morbus Perthes), Epiphysenlösung • Knochenfehlbildungen (Hüftluxation) • Immundefekte und Arthritis • Schwerzsyndrome • Kollagenosen (z.B. SLE) und Vaskulitiden (Wegener Granulomatose) Behandlungskonzepte in der Therapie von Arthritis Physiotherapie Verbesserung der anatomischen Beweglichkeit, Verhinderung von Fehlstellungen Orale Steroide, z.B Decortin NSAID Methotrexat und andere Immunsuppressiva Medikamente Intraartikuläre Steroide Systemische Steroide Sport Verbessert die Fitness und die allgemeine Beweglichkeit; integriert in die Gruppe und grenzt nicht aus. Medikamentöse Therapie der reaktiven Arthritis NSAID Systemische Steroide Intraartikuläre Steroide Methotrexat und andere Immunsuppressiva TNF alpha IL-1 Blockade NSAID Medikamente i.d. Kinderrheumatologie Naproxen Acetylsalicylsäure Indometacin Diclofenac Ibuprofen 10-20 mg/kgKG/Tag 2 ED 70-100 mg/kg KG/Tag 3 ED 1-3 mg /kg KG/Tag 3 ED 2-3 mg/kg KG/Tag in 3 ED 10-35 mg/kg KG/Tag 4 ED Sulfasalazin Acetaminophen 20-50 mg/kg KG/Tag 2-3 ED 10-15 mg/kg KG/d max 6 ED Synopsis • 1 8/12 Jahre alter Junge • 2 1/2 Wochen vor Aufnahme Fieber unklarer Genese über 2 Tage um 38/39°C, Schonhaltung und Nichtbelasten des linken Beines, kein Trauma erinnerlich, kein Infekt, normaler Appetit, Stuhlgang unauffällig, unruhiger Schlaf • Schwellung im Bereich des linken Sprunggelenks, keine Rötung oder Überwärmung, keine passive Bewegungseinschränkung, Druckschmerzhaftigkeit, • BB: Hb 11,5 g/dl, HTK 32%, 603000 Thrombos/µl, 15200 Leukos/µl ( 64% Neutrophile, 26% Lymphozyten) • CRP 5 mg/dl • BSG: 52mm/h • BK: negativ Bakterielle Osteomyelitis - septische Arthritis Therapie • i.v.- antibiotische Therapie abhängig vom nachgewiesenen Erreger • therapeutische Konzentrationen im Knochen bei Clindamycin und den meisten ß- Laktamantibiotika • Behandlungsdauer: bei Staphylokokken mind. 3 Wochen, bei anderen Bakterien mind. 2 Wochen (abhängig vom Rückgang der Entzündungsparameter) • Immobilisierung oder Gipsschienung • Spül- Saug- Drainage großzügig durchführen Synopsis: • 1,5 Jahre alter Junge, Temp 38,3°C • LWI, Schonhaltung li. Bein seit 1 Tag • kein Durchfall/Fieber i. Vorfeld • Schonhaltung li Bein • keine knöchernen Destruktionen • BSG 21 mm/h, CRP negativ, • Leuc 14.000/ul Septische Arthritis durch Kingella kingae Synopsis: • ANA negativ, HLA B27 negativ • Blutkultur und Gelenkspunktat: Nachweis von Kingella kingae in Kultur • im Verlauf gesund Septische Arthritis durch Kingella kingae Blutkultur und Gelenkspunktat: Nachweis von Kingella kingae in eubakterieller Such-PCR Septische Arthritis durch Kingella kingae • gram-negatives kokkoides Stäbchen • in 75% Nachweis bei Kindern • Persistenz im Nasen-Rachenraum • fakultativ anaerobes Wachstum • langsames Wachstum • sensibel auf Penicilline, Cefalosporine Kingella kingae- Infektionen n=123 Septische Arthritis Osteomyelitis Diszitis Daktylitis Endokarditis Meningitis Sepsis/Bakterimie Augeninfektion Genitalinfektion 40 22 12 2 22 4 9 2 2 32% 17% 9% 2% 17% 3% 7% 2% 2% Synopsis: • 15 Jahre altes Mädchen, Temp 38,3°C • Schonhaltung rechtes Bein seit 4 Tag • kein Durchfall/Fieber i. Vorfeld • Bereits von 3 Monaten Schonhaltung re Bein für 5 Tage • Zeckenstiche im Jahr zuvor, keine Hautrötung • Erguß und Arthritis im re Knie, ansonsten Befund o.B • • Leuc 9.000/ul • BSG 35 mm/h, CRP 1,6 mg/dl • keine knöchernen Destruktionen • Infektionsserologie: • Borrelia burgdorferi ELISA IgM positiv, IgG positiv Borrelia burgdorferi Western Blot IgM positiv, IgG positiv Therapie der Lyme Arthritis Symptomatische Therapie Physikalische Therapie nicht-steroidale antiinflammatorische Therapie Kausale Therapie (Evidenzgrad IIa bis III) Intravenös appl. Antibiotika (empfohlene Dauer 14 Tage): Ceftriaxon 50 mg/kg/Tag als ED (maximale Dosis 2g/Tag) Cefotaxim 200 mg/kg/Tag in 3 Einzeldosen Penicillin G 0,2-0,4 Mio IE/kg/Tag in 4-6 ED Oral appl. Antibiotika (empfohlene Dauer 30 Tage): Amoxicillin 50 mg/kg/Tag in 3 ED Doxyzyklin 200 mg/Tag bei Patienten älter als 10 Jahre Pathogenetisches Spektrum von Arthritis im Kindesalter infektiöse reaktive autoimmunologische Pathogenese Septische Arthritis Chlamydien Arthritis Lyme Arthritis Salmonellen Arthritis rheumatisches Fieber Enthesitis a. Arthritis Zunahme der Autoimmunität ANA (+) JIA SLE Abnahme der Infektiosität Präsenz von Erregergenom in Synovia von Arthritis Patienten Bakterielle DNA Acinetobacter Klebsiella Pseudomonas species Salmonella enteritidis Salmonella typhi Neisseria canis Moraxella Enterobacter Shigella Mykoplasmen Borrelia burgdorferi Chlamydia etc. Gerard et al 2001 Virale DNA/RNA Röteln Parvovirus B19 Hepatitis B Virus Hepatitis C Virus Adenovirus Herpes simplex Virus CM Virus EB Virus VZ Virus Mumps Virus Echovirus Coxsackie Virus B Variola Virus Vaccinia Virus Petty et al 1997 HLA-B27 assoziierte und nicht assoziierte Formen von reaktiver Arthritis (1) Charakteristika Auslsende Infektionen HLA-B27 assoziiert Campylobacter, Chlamydien, Clostridium difficile, Salmonellen Shigellen, Yersinien Erreger im Gelenk kultivierbar Erregerstrukturen im Gelenk nachgewiesen Oligo- oder Polyarthritis Nein (Ausnahme Chlamydien) Ja Reiter-Syndrom bergang in Spondylarthropathie i.d. Regel Oligoarthritis, meist das Knie Nachgewiesen M glich nicht HLA-B27 assoziiert Borrelien, Brucella, Haemophilus, Leptospiren, Rickettisien, Coxiella, Mykobakterien (M. tuberculosis u. leprae), Neisserien (N. meningitidis u.gonorrhoeae), Staphylokokken, Streptokokken, Ureaplasmen, Mykoplasmen, Vibrio, Treponema pallidum Nein oder sehr selten Selten Oligoarthritis, gelegentlich Polyarthritis Nicht regelm ig, jedoch nach Infektionen der Harnwege und des Genitales mg lich (Ureaplasma, Gonokokken) Nicht beobachtet
