Tigecyclin

Antibiotikatherapie in Klinik und Praxis:
Diarrhoe und abdominelle Infektionen
Update 2010
19.06.2010, UK Regensburg
G. Birkenfeld
Infektiöse Diarrhoe in Deutschland
Meldedaten nach IfSG / RKI:
2004:
2006:
2008:
158.227
199.189
421.526
Ursachen der Fallzahl-Zunahme:
•  Änderung im Meldeverhalten
•  Verschiebung der Alterspyramide
•  Zunehmende Komorbidität
•  Immunkompromittierende Erkrankungen / Therapien
Erregerspektrum in Deutschland
(RKI 2008/09)
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Norovirus
Rotavirus
Campylobacter
Salmonellosen
E. coli (EP-,ET-, EAgg-, EI-EC)
Lambliasis
Yersiniose
EHEC (außer HUS)
Shigellose
C. diff., schwerer Verlauf
S. typhi / paratyphi
218.420
77.490
64.731
42.909
7.004
4.763
4.352
835
575
378
69
2009:
334 Todesfälle durch infektiöse Diarrhoe in D
•  Rotavirus:
14 (62% < 5 Lj.)
•  Norovirus:
67 (72 % > 80 Lj.)
•  Salmonellen:
33 (Ø 79. Lj.)
•  E. coli:
1 (EPEC, 12 J.)
•  C. difficile:
219
•  Weltweit:
2,3 Mio.
Quelle: Jahrbuch RKI und WHO 2008
Antibiotikatherapie der akuten Diarrhoe
in der Praxis
•  Abhängig von Anamnese = vermutliches Pathogen,
Vorerkrankungen, klinischem Bild
•  Dauer ?
Stunden => Nahrungsmitteltoxine
Tage => Bakterielle Ursachen. Immunsuppression
•  Gruppenerkrankung ?
=> Staph. aureus, Bacillus cereus,
Clostridium perfringens Typ A, Norovirus
•  Blutbeimengung ?
=> Campylob., nicht typh. Salmonellen, Yersinien, EHEC, DD
Indikation zur Antibiotikatherapie
in der Praxis
Stets bei febriler Dysenterie +/ - Kreislaufinsuffizienz
Sowie bei:
- Säuglingen und Kleinkindern
- Alter > 65 Jahre
- bek. Immunsuppression (H/O, CED, HD, HIV, Steroide)
- Komorbidität wie Leberzirrhose, Herzinsuffizienz
- V. a. invasive Erreger
- bek. abdominellem Aortenaneurysma, Herzklappenersatz
- Tropenrückkehrern (nach Malaria- / Amöbiasisausschluß)
Minderung von Krankheitsdauer, Infektiosität, Komplikationen
Empirische Antibiotikatherapie der
komplizierten Diarrhoe in der Praxis
Antibiotikatherapie der Diarrhoe
im Krankenhaus
•  Einzig relevanter Keim:
Clostridium difficile
•  Gesunde Erwachsene sind
in 2-7% C. diff.-Träger
Patienten im Krankenhaus und
Krankenhauspersonal in 25 -33%
=> bei C. diff. bedingter Diarrhoe: durchschnittlich um drei
Wochen verlängerter Krankenhausaufenthalt
=> Kosten / Jahr in Europa durch C. difficile-Colitis: 3 Mrd. €
Risikofaktoren für Clostridium difficile
• 
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• 
• 
Alter > 65 Jahre
Protonenpumpenhemmer
schwere Grunderkrankung
Stationäre Verweildauer > 3 d
•  Antibiotikagabe (ambulant od.
stationär) in den letzten 8 Wo.
Altersspezifische CDI-Inzidenz in USA 2000-2005
•  Unzureichende Hygiene- und Barrieremaßnahmen
•  C. diff. in deutschen Krankenhäusern 1: 1000 (Entlassdiagnose)
Therapie der Clostridium difficile-Toxin
induzierten Diarrhoe:
Indikation:
Toxinnachweis + schwere Diarrhoe oder + Fieber, Tenesmen
Prinzipien:
- Möglichst Absetzen auslösender Antibiotika,
von PPI, Metoclopramid, NSAR
- Elektrolyt- und Flüssigkeitssubstitution
- Antiperistaltische Agentien vermeiden
=> In 25 % Sistieren der Diarrhoe binnen 2-3 d
Cave: Umgebungskontamination
ISOLATIONSPFLICHT (drei Tage über Stuhlnormalisierung)
Antibiotische Therapie der
C. difficile-Toxin induzierten Diarrhoe:
Bei milder bis moderater Infektion:
Metronidazol 3 x 400 mg p. o. / 10-14 Tage, äquipotent: i. v.
Bei schwerer Infektion,
Unverträglichkeit von M.,
mangelndem Effekt:
Vancomycin 4 x 125 mg– 4 x 500 mg p. o. / 10 – 14 d
Vorteil: rascheres Ansprechen, geringere Rezidivrate
Nachteil: VRE-Begünstigung, Kosten
Kombination: Metronidazol i. v. mit Vancomycin p. o. möglich
Antibiotische Therapie des Rezidivs
Rezidivrate bei C. diff. –Toxin bedingter Colitis:
25 % binnen 30 d, davon in 45 % Nachweis neuer Stämme
Erstes Rezidiv: Wiederholung der Therapie (+/- Probiotika)
Zweites Rezidiv: Vancomycin p. o. in absteigender Dosis:
4 x 125 mg / 14 d
2 x 125 mg / 7 d
1 x 125 mg / 7 d
1 x 125 mg / alle 2 Tage für 8 Tage
1 x 125 mg / alle 3 Tage für 15 Tage (+ Probiotika f. 8 Wochen)
Drittes Rezidiv: Vancomycin 4 x 125 mg / 14 d , gefolgt von:
Andere Optionen bei rezidivierender
C. difficile Infektion
•  Rifaximin p. o. 2 x 400 mg / 14 d
cave: erste Berichte über MHK-Anstieg gegenüber Rifaximin
•  Humane Immunglobulingabe (Cd-A1 und B1)*
i. v. 400 mg / kg KG alle 21 d, 2 – 3 x
•  Zur Kombination mit Probiotika wie
Saccharomyces boulardii oder Lactobacillus bifidus
Evidenzgrad umstritten.
Bei Immunkompression, v. a. ZVK, Ernährungssonden:
Berichte von Probiotika-Bakteriämien / Fungämien
*NEJ 362; 3, Jan 21, 2010
Rifaximin
  Nicht resorbierbares Rifamycinderivat
  Effizient im an- / aeroben, gram - / + Bereich
  Reduktion der Ø Diarrhoedauer von 60 auf 32 Stunden
  Kontrollierte Studien bei
–  Hepatischer Enzephalopathie,
–  Diverticulitis, Pouchitis,
–  Chronisch entzündlichen Darmerkrankungen,
–  Antibakterieller Prophlaxe bei kolorektaler Chirurgie,
–  Bakterieller Fehlbesiedlung,
–  Infektiöser Enteritis
Indikation nur für afebrile, nicht dysenterische Diarrhoe
Weitere Optionen bei C. difficile-Colitis Rezidiv
•  Nitazoxanid (individueller Heilversuch)
•  Tigecyclin 2 x 50 mg i. v. plus Vancomycin 4x 125 mg p. o.
•  Toxinbinder TOLEVAMER
•  Stuhlapplikation darmgesunder Spender
•  Aktive Immunisierung mit Clostrid. difficile Toxoid-Vakzine
•  Fidaxomicin (Opt-80): hemmt die RNA-Polymerase v. C. difficile
Dosis: 200-0-200 mg Tbl. / 10 d (Zulassung U.S.A. 8/10)
Heilungsrate mit Vancomycin identisch: 91,7 vs. 90,5 % nach 10 Tagen
Rezidivhäufigkeit nach > 4 Wo. : 12,7 % (vs. 25,6 % nach Vancomycingabe)
Clostr. difficile Colitis mit Ribotyp 027
•  Seit 2005 (v. a. U.S.A., Kanada) Zunahme
des seit 30 J. bekannten Ribotyps 027
=> Verlust des Regulatorgens tcdC
dadurch
ca. 20fach vermehrte Produktion
des Enterotoxins A => hämorrhagische profuse Sekretion
und des Zytotoxins B => Destruktion der Colonschleimhaut
=> Produktion eines sog. binären Toxins (neben Toxin A/B)
Bei Kombination dieser Pathogenitätsfaktoren: fulminanter Verlauf
Clostridium difficile und Ribotyp 027 in D
Einführung der Meldepflicht schwerer* Verläufe
* 
* 
* 
* 
Wiederaufnahme binnen 30 Tagen
Intensiv-stationäre oder
Chirurgische Therapie
CDI-assoziierter Tod
Davon Nachweis des Ribotyps 027
Ribotyp 027 mit schwerem* Verlauf
Ribotyp 027 mit tödlichem Verlauf:
2008: 365 2009: 368 F.
105
69
11
222
65
14
8
96
67
19
219
49
16
6
RKI: Epidemiolog. Bulletin 2/2010
Chirurgie bei C. diff. Toxin induzierter Diarrhoe
•  Potentiell lebensrettend bei
toxischem Megakolon oder
Colonperforation
•  Häufigkeit:
0,39% - 3,9 % aller Toxinnachweise (abhängig v. Toxinstamm)
•  Therapie der Wahl: subtotale Colektomie, gelegentlich
Segmentresektion möglich
•  Gesamtmortalitätsrate bei Notwendigkeit der chirurgischen
Therapie: 30 – 35 %
Antibiotikatherapie bei intraabdominellen
Infektionen (IAI)
Infektionen durch Überschreitung abdomineller Hohlorgane
=> Peritonitis
=> Abzeß
ausgelöst durch:
- Translokation (SBP, Appendizitis, Cholezystitis)
- Perforation
(Ulcus, Divertikulitis, Anastomoseninsuffizienz)
Erregerspektrum:
- zumeist Mischflora: gram-pos. / - neg. Erreger, (An)-Aerobier
- nach distal zunehmend: Keimzahl und Anaerobieranteil
Durchschnittlich 3,8 Erregerarten / Infektion:
Klassifikation der Peritonitis
Primäre Peritonitis:
v. a. spontane bakterielle Peritonitis
Sekundäre Peritonitis
Perforation von Hohlorganen
Postoperative Peritonitis
Posttraumatische Peritonitis
Tertiäre Peritonitis
Persistierende P. bei Immunschwäche
Quartäre Peritonitis
Intraabdomineller Abszeß
Sonderformen:
CAPD induzierte Peritonitis
chemische Peritonitis
Katheter-Assoziiierte Peritonitis
Primäre Peritonitis
•  Inzidenz bei Zirrhose + Aszites: 10 – 30 %
•  Bei alkoholischer, postviraler, AI, CA-H
Herzinsuffizienz, SLE, Lymphödemen
•  Zusätzliche Risikofaktoren: GI-Blutung,
vorausgegangene SBP, niedriger Eiweißgehalt im Aszites
•  Pathogenese: Translokation oder hämatogene Streuung
•  Häufigste nachgewiesene Keime (meist Monoinfektion !):
E. coli (60%), Klebsiellen, Bacteroides
(Enterokokkus faecalis)
Diagnostik der SBP
•  Polymorphonukleäre Zellen im Punktat:
> 250 / mm3*
•  Gramfärbung in 60-80% negativ,
•  Kultur in 40% negativ
zumeist wegen vorausgegangener antibiotischer Prophylaxe
(höhere Ausbeute bei > 10 ml / BK)**
•  Klinisch: abdominelle Druckdolenz, Loslass-Schmerz
Verschlechterung der Lebersyntheseparameter
Hepatische Enzephalopathie
Hepatorenales Syndrom
* Mowat C, Stanley AJ:Aliment Pharmacol Therap. 2001
**Wong CL, JAMA 2008; 299:1166-1178
Primäre Peritonitis: Therapie
Zur empirischen Primärtherapie: häufige Vorbehandlung mit Fluorchinolonen
Cephalosporin der 3. Generation (z.B. Ceftriaxon, Cefotaxim)
•  Alternativen: ß-Lactamaseinhibitoren (Piper.- Sulb./-Tazobact.)
Carbapeneme
Ampicillin plus Aminoglykosid (cave Niereninsuff.)
•  Therapiedauer: 7 Tage
Sekundäre Peritonitis
Häufigste (80 %)
aller Peritonitisformen
- Perforation von Hohlorganen, frei oder gedeckt
oft ambulant erworben, z. B. Appendizitis, Duodenalulcera,
Divertikulitis, Cholezystitis, M. Crohn, C. u., Mesenterialinfarkt
- Postoperative Peritonitis (z. B. Anastomoseninsuffizienz)
- Posttraumatische Peritonitis (Endoskopien, Sonden)
Je höher der MPI / APACHE II-Score, desto höher die
Wahrscheinlichkeit resistenter Problemkeime*, **
*Kujath et al Chirurg 79: 295 – 305, 2008
**Sitges-Serra et al Br J Surg 89, 2002
Sekundäre Peritonitis
Stets Mischinfektion*
Leitkeime:
•  Aerob:
Enterobacteriaceae wie E. coli, Klebsiella, Citrobacter
•  Enterokokken
•  Anaerobier:
Bacteroides spp., Peptostreptokokkus spp., Clostridium spp.
u. a. *Dupont, H (2007) Int J Infect Dis 11 1-6
*Solomkin JS (2003) Clin Infect Dis 37: 997-1005
Sekundäre Peritonitis
  Generell hohe Erregerzahl
  Vollständige, rasche chirurgische Herdsanierung obligat
  Bereits präop. kalkulierte antibiotische Therapie unabdingbar:
Cephalosporin Gr. 3/4 plus Metronidazol
Fluorchinolon Gr. 2
plus Metronidazol
Acylaminopenicillin / BLI
Carbapenem Gr. 1/ 2
Fluorchinolon Gr. 4
Tigecyclin
  Therapiedauer i. A. 7 - 14 Tage
Sekundäre – postoperative - Peritonitis
Besonderheiten:
•  antibiotisch vorbehandelte Patienten
- oft mit Leckagen, Fisteln
- häufig bereits präoperativ intensivstationär
- oft Nachweis multiresistenter Erreger
=> Deutlich schlechtere Prognose als alle anderen Peritonitiden
•  Mikrobiologische Diagnostik:
Möglichst Aspirat – nicht Peritonealabstriche
Blutkulturen (häufig Bakteriämie)
Multiresistente Erreger
bei intraabdominellen Infektionen
–
Enterococcus faecium
–
VRE – Vancomycin-resistente Enterokokken
–
MRSA – Methicillin-resistente Staphylococcus aureus
–
ESBL – Enterobacteriaceae mit β-Lactamasen mit
erweitertem Spektrum
–
Acinetobacter spp.
–
Pseudomonas aeruginosa
–
Stenotrophomonas maltophilia
Multiresistente Erreger
bei intraabdominellen Infektionen
am Beispiel E. faecium
- Bei HA-IAI / vorbehandelten Risikopatienten assoziiert mit
Zunahme der Glykopeptid- u. Aminoglykosid-Resistenz
- Rasche Verbreitung von Patient zu Patient möglich
Wenig Therapiealternativen:
Vancomycin (Resistenz bereits in 15 % der Isolate)
Tigecyclin
Linezolid (keine klinische Prüfung / Zulassung für IAI)
Daptomycin (idem)
Prinzipien der rationalen Antibiotikatherapie
bei IAI
•  Vermeidung des einseitigen Einsatzes über einen längeren Zeitraum
( z. B. SBP- Prophylaxe mit Fluorchinolonen bei Aszites)
•  Frühzeitiger Therapiebeginn
•  Kalkulierte Auswahl nach dem zu erwartenden Erregerspektrum
•  Kombination verschiedener Antibiotikaklassen zur Reduktion des
Selektionsdrucks für multiresitente Erreger
•  Berücksichtigung der lokalen Resistenzsituation
•  Sekundäre Peritonitis = chirurgische Domäne (ansonsten Letalität > 80%)
Tigecyclin (TIGACYL®)
•  bakteriostatisch (hemmt die bakterielle Proteinbiosynthese)
Zugelassen seit 2007 als Monotherapeutikum für
•  Komplizierte intraabdominelle + cSST-Infektionen
•  durch gram-negative und gram-positive Erreger
•  Initial 1 x 100 mg i.v., danach 2 x 50 mg /d, CHILD C 1 x 50,
•  Nierenfunktionsunabhängig, Dauer bis zu 6 Wo.,TTK 130 €
•  (Altern.: Ceftriaxon o. Ceftazidim + Metronidazol, Kosten: 1/3)
•  NW: Übelkeit, Emesis, nicht bei Kindern / SS (Tetrazyklinderivat)
Tigecyclin (TIGACYL®)
•  intravenösesTetracyclin-Derivat
•  Glycylcyclin
Wirksam gegen
•  gram-positive Bakterien
•  MRSA, CoNS
•  VRE
•  Enterokokkus faecium und E. faecalis
•  Alle Anaerobier
•  Intracelluläre atypische Erreger
•  Gram negative Erreger incl. ESBL
•  nicht Pseudomonas wirksam
•  E. faecium: Tigecyclin, Vancomycin, (Linezolid, Daptomycin)
•  VRE:
Tigecyclin,
Linezolid, Daptomycin
•  MRSA:
Tigecyclin, Vancomycin, Linezolid, Daptomycin
•  ESBL:
Tigecyclin,
Carbapeneme,
Fosfomycin
•  Acitenobacter: Tigecyclin, Pip./Comb, Ceph.Gr. 3, Carbapen.
•  Pseudomonas: Pip./Comb., Carbap., Chin.2, Ceph. 3, Tobram
•  Stenotrophomonas: Cotrim, Ceftazidim
Mannheimer Peritonitis Index