Neue Optionen zur Rezidivprophylaxe affektiver Störungen

M E D I Z I N
Jürgen Fritze
Zusammenfassung
Insbesondere wegen seiner antisuizidalen Eigenschaften bleibt Lithium das Pharmakon der
Wahl für die Rezidivprophylaxe der bipolaren
Krankheit. Die Antikonvulsiva Carbamazepin
und Valproinsäure erleichtern die adjuvante
Akuttherapie der Manie, insbesondere bei atypischen Verläufen. Die bipolare Depression ist
wie jede andere Depression mit Antidepressiva
– vorzugsweise selektive Serotoninwiederaufnahmehemmer (SSRI) – zu behandeln, außer
bei Rapid Cycling oder bei sich ankündigendem
Wechsel in die Manie.
Schlüsselwörter: Depression, bipolare Psychose, Pharmakotherapie, Antikonvulsiva, Lithium
Summary
New Options in Prophylaxis of Recurrence
of Affective Disorders
Lithium remains the drug of first choice in prevention of recurrence of bipolar disorder especially due to its protective effect on suicidal behavior. The anticonvulsants carbamazepine
and valproate gain importance as adjuncts in
acute antimanic therapy, especially in atypical
bipolar disorder. Bipolar depression should
be treated with antidepressants – preferably
selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI), if
not prohibited by rapid cycling or emerging
switch to mania.
Key words: depression, bipolar disorder, pharmacotherapy, anticonvulsants, lithium
Neue Optionen zur
Rezidivprophylaxe
affektiver Störungen
D
ie affektiven Störungen Depression und bipolare Krankheit
gehören zu den häufigsten
Krankheiten. In Deutschland leiden
derzeit etwa 2,8 Millionen Männer
und fünf Millionen Frauen an einer
Depression sowie rund 0,4 Millionen
Frauen und ebenso viele Männer an
einer bipolaren Störung (Punktprävalenz). Mindestens 60 Prozent der unipolaren (nur depressive Phasen) Depressionen nehmen einen rezidivierenden Verlauf, das heißt die Patienten erleben mindestens eine erneute
Depression innerhalb von fünf Jahren.
Die bipolare Störung (manische und
depressive Phasen im Wechsel) rezidiviert bei nahezu 100 Prozent. Die
Dauer der symptomfreien Intervalle
variiert individuell erheblich, wobei es
für den Einzelfall keine verlässlichen
Prädiktoren gibt, die eine Aussage
über die Dauer des künftigen symptomfreien Intervals erlauben. Gerade durch ihre Rezidivneigung führen
die affektiven Krankheiten zur sozialen Desintegration (zum Beispiel Verlust des Arbeitplatzes). Darüber hinaus sind sie wegen des Suizidrisikos lebensbedrohlich: Rund fünf Prozent
der ambulant behandelten und 15
Prozent der jemals hospitalisierten
Depressionen enden im Suizid. Das
Suizidrisiko ist bei bipolarer Krankheit besonders hoch. Der wesentlichste Prädiktor für den Tod durch Suizid
sind frühere Suizidversuche (4).
Die Behandlung der affektiven
Krankheiten gliedert sich in drei Phasen (Grafik):
❃ antidepressive (sechs bis acht
Wochen) beziehungsweise antimanische Akutbehandlung (drei bis zwölf
Wochen),
❃ antidepressive (mindestens sechs
Monate) beziehungsweise antimanische (mindestens drei Monate?) Erhaltungstherapie („continuation“),
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❃ prophylaktische
(„maintenance“) Langzeittherapie (3, 7).
Die Erhaltungstherapie gilt der Stabilisierung. Ein Rückfall (Relapse)
soll in der zugrunde liegenden Indexepisode verhindert werden, wobei für
die Depression eine mittlere Episodendauer von circa sechs Monaten
und für die Manie von circa drei Monaten angenommen wird. In Wirklichkeit variiert die Episodendauer interindividuell allerdings erheblich. Mithilfe der Prophylaxe sollen neue
Krankheitsepisoden (Rezidiv, „recurrence“) verhindert werden. Bei bipolarer Störung kann die Indexepisode
einer Manie (bipolar I), einer Hypomanie (bipolar II), einer Depression
oder einer gemischten (gleichzeitig
manische und depressive Symptome)
Episode entsprechen, ebenso das Rezidiv.
Ideales Prophylaktikum in
allen Therapiephasen effektiv
Folgt man dieser Einteilung der Therapiephasen (Grafik), so muss ein Rezidivprophylaktikum („mood stabilizer“) per definitionem primär neuen
Krankheitsepisoden vorbeugen, aber
nicht unbedingt in der Akut- und Erhaltungstherapie wirksam sein (7).
Das ideale Prophylaktikum wäre aber
in allen drei Therapiephasen effektiv,
und zwar gleichermaßen gegen alle
vier derzeit abgegrenzten psychopathologischen Syndrome (Manie, Hypomanie, Mischzustand, Depression).
Alle bisher bekannten Rezidivprophylaktika haben Ihren Ausgangspunkt von der Akuttherapie der Manie genommen (Biological Psychiatry
2000; 48 [6]).
Das Rezidivrisiko besteht lebenslang fort, sodass eine ebenso lange
Rezidivprophylaxe anzustreben ist,
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besonders bei kurzen freien Intervallen (weniger als fünf Jahre) und bei
vorherigen Suizidversuchen. Bei rezidivierender unipolarer Depression ist
bei zwei oder mehr Episoden mit klinisch relevantem Schweregrad eine rezidivprophylaktische Therapie von
mindestens fünf Jahren indiziert. Bei
einer bipolaren Störung ist die Rezidivprophylaxe dann angezeigt, wenn
sich mindestens eine weitere Episode
in den vorhergehenden vier Jahren findet. Das nahezu 100-prozentige Rezidivrisiko spricht allerdings dafür, hier
die Prophylaxe bereits nach der ersten
manischen Episode zu beginnen (4).
Rezidivprophylaxe
mit Lithium
Das etablierte Rezidivprophylaktikum („mood stabilizer“) ist Lithium.
Möglicherweise wirkt Lithium auch
antidepressiv – seine akute antimanische Wirkung gilt als etabliert, wenn
sie auch begrenzt ist. Die wissenschaftliche Evidenz beschränkt sich
auf vier Cross-over-Studien und nur
einen doppelblinden Parallelgruppenvergleich gegen ein Placebo (5). Zwar
ist die Placebokontrolle unverändert
Goldstandard (7), sie konfrontiert
aber gerade in der Maniebehandlung
mit praktischen Problemen und insbesondere dem methodischen Problem des Auswaschens der Vormedikation (10): Handelte es sich hierbei
um Lithium, war mit durch das Absetzen provozierten Rezidiven zu rechnen. Deshalb wird der adjuvante, placebokontrollierte Vergleich („add-on
design“) favorisiert (10).
Das methodische Problem der Absetzrezidive zeigten auch die zehn verfügbaren, placebokontrollierten Studien zur Wirksamkeit von Lithium in
der Rezidivprophylaxe (11). Darin
mag einer der Gründe liegen, dass sich
die ursprünglich beobachtete Effektstärke von fast 50 Prozent in den letzten Jahren nicht replizieren ließ. Weitere Gründe könnten darin bestehen,
dass heute überwiegend Kranke mit
ungünstiger Ansprechprognose in
Studien rekrutiert werden (8). Neue
Studien (1) werfen auch erneut die
Frage auf, ob Lithium gegen manische
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und depressive Episoden gleichermaßen prophylaktisch wirksam ist.
Laut Arzneiverordnungsreport 2000
wurden im Jahre 1999 (und ähnlich in
den vorhergehenden Jahren) 18,9 Mio.
Tagesdosen (DDD) Lithium zu Lasten
der Gesetzlichen Krankenversicherung
verordnet. Legt man nur die bipolar
Kranken zugrunde und postuliert, dass
diese alle ganzjährig mit Lithium rezidivprophylaktisch zu behandeln wären,
so wäre der Bedarf durch die tatsächlichen Verordnungen nominal nur zu 7,3
Prozent gedeckt.
Angesichts der Risiken, Kontraindikationen und Nebenwirkungen von
Lithium und der variablen Phasenfrequenz ist das oben genannte Postulat
zweifellos einzuschränken. Insofern
mag die tatsächliche Unterversorgung
mit Lithium nicht ganz so dramatisch
sein. Andererseits kommt Lithium
auch zur Rezidivprophylaxe der sehr
viel größeren Gruppe rezidivierender
spiel die Notwendigkeit der Plasmaspiegelkontrolle und die Sorge vor der
geringen therapeutischen Breite (therapeutischer Bereich 0,6 bis 1,2 mval/l,
vital bedrohlich ab 2,5 mval/l).
Alternative Therapieoptionen
Bei unipolarer Depression können für
die Rezidivprophylaxe alternativ zu
Lithium Antidepressiva in therapeutischer Dosis verwendet werden (3). Bei
der bipolaren Depression, das heißt
einer Depression im Rahmen einer bipolaren Krankheit, schließt sich die
Rezidivprophylaxe mit Antidepressiva wegen der Gefahr aus, einen Wechsel in die Manie oder ein Rapid Cycling (mindestens vier Episoden pro
Jahr) zu provozieren (11).
In der Akutbehandlung der Manie
ist die Wirksamkeit von Valproinsäure
im Parallelgruppenvergleich in drei
Grafik
Phasen von Verlauf und Therapie affektiver Krankheiten
unipolarer Depressionen in Frage.
Vermutlich tragen neben (relativen)
Kontraindikationen (unter anderem
Niereninsuffizienz, Herzinsuffizienz,
Herzrhythmusstörungen,
Hypothyreose, Epilepsie, Psoriasis) und Nebenwirkungen (beispielsweise Gewichtszunahme, Tremor, Diabetes insipidus, Struma) vielfältige Gründe
zur Unterversorgung bei, zum Bei-
placebokontrollierten Studien (davon
eine „add-on“-Studie) und einer nur
lithiumkontrollierten Studie gut belegt (5). Bei dieser Indikation ist auch
für Carbamazepin die Wirksamkeit in
fünf placebokontrollierten Studien
(vier im Parallelgruppendesign) nachgewiesen (5). In jüngster Zeit sind placebokontrollierte Belege für die atypischen Neuroleptika Olanzapin (zwei
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Studien), Risperidon (eine Studie)
und Ziprasidon (eine Studie) hinzugekommen (5). Des Weiteren wird derzeit die Wirksamkeit neuer Antiepileptika wie Gabapentin, Lamotrigin,
Oxcarbazepin, Tiagabin, und Topiramat evaluiert (5).
In der einzigen placebokontrollierten Prophylaxestudie zu Valproinsäure
ließ sich in den Hauptzielvariablen weder Lithium noch Valproinsäure von
einem Placebo signifikant abgrenzen
(1); dies gelang nur in Sekundäranalysen. Gründe liegen in (auch unvermeidbaren) methodischen Schwächen
der Studie, unter anderem der hohen
Abbruchrate und einer hohen Response auf das Placebo. Entsprechend einer
Metaanalyse erreicht Carbamazepin
nicht die rezidivprophylaktische Wirksamkeit von Lithium (2).
Vor diesem Hintergrund hat sich in
letzter Zeit, unter dem Einfluss nordamerikanischer Trends und auch aufgrund von Missverständnissen, eine
Kontroverse ergeben, die auch Thema
eines Editorials im Deutschen Ärzteblatt war (12). Dabei geht es insbesondere um die Fragen, welchen Rang Lithium im Vergleich zu Antikonvulsiva
hat (8), und welchen Stellenwert Antidepressiva in der Akut- und Erhaltungstherapie der bipolaren Depression haben (6). Es wurde propagiert, in
der Akutbehandlung und Rezidivprophylaxe der bipolaren Krankheit
Lithium durch Antikonvulsiva, insbesondere Valproinsäure, zu ersetzen
(14) und bei einer bipolaren Depression aus Sorge vor einem Wechsel zur
Manie nicht mit Antidepressiva zu behandeln (13).
Welches Medikament,
wann einsetzen?
Es liegt im pragmatischen Interesse
und bedeutet wahrscheinlich geringere Belastungen und Risiken für die
Kranken, zur Akuttherapie (von unipolarer und bipolarer Depression beziehungsweise Manie) und zur Erhaltungstherapie bereits das Medikament
zu wählen, das auch für die gegebenenfalls notwendige Rezidivprophylaxe verwendet werden soll. Für die Priorisierung von Lithium bei bipolarer
Störung spricht, dass Studien, trotz
methodischer Mängel, dessen rezidivprophylaktische bessere Wirksamkeit
im Vergleich zu Carbamazepin und
erst recht verglichen mit Valproinsäure, belegen. Dies favorisiert Lithium
ebenfalls für die Akuttherapie der
Manie, auch wenn hier die Effekte von
Valproinsäure und Carbamazepin besser belegt sind. Lithium grenzt sich
auch und insbesondere durch seine
suizidpräventive Wirkung (8) von den
Antikonvulsiva ab, also eine vitale
Indikation, und verdient deshalb Priorität.
In der Akuttherapie sind Carbamazepin und Valproinsäure leichter zu
handhaben als Lithium (größere therapeutische Breite), was für ihren Einsatz adjuvant zu Lithium spricht.
Durch die Gabe von Valproinsäure
können außerdem Antipsychotika
eingespart werden (9). Damit kann
Maniekranken eine potenziell als
aversiv erlebte Therapie mit typischen
Neuroleptika erspart und zur unverzichtbaren Compliance in der Langzeittherapie beigetragen werden.
Die Auswahl wird von individuellen Merkmalen der Krankheit mitbestimmt. Für die Wahl von Lithium
spricht das Vorliegen einer typischen
Bipolar-I-Störung mit positiver Familienanamnese, besonders bei Erkrankungsbeginn mit Manie und einer Episodenfrequenz von zwei oder weniger
pro Jahr. Atypische Verläufe (mit psychotischer Manie) und hohe Episodenfrequenz sprechen anscheinend
besser auf Carbamazepin an, das als
zweite Wahl zur Rezidivprophylaxe
zugelassen ist. Manisch-depressive
Mischzustände favorisieren (5) Valproinsäure (auch wenn Valproinsäure
in Deutschland nicht für psychiatrische Indikationen zugelassen ist). Die
oben genannten weiteren Antikonvulsiva befinden sich noch im experimentellen Stadium.
Über die Wirksamkeit oder Unwirksamkeit des gewählten Rezidivprophylaktikums sollte im Einzelfall
nicht vor Ablauf eines Jahres entschieden werden. Falls Lithium wegen
Unwirksamkeit, Kontraindikationen
oder Unverträglichkeit in der Rezidivprophylaxe ersetzt werden muss, dann
ist Carbamazepin wegen besser beleg-
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ter Wirksamkeit vor Valproinsäure zu
bevorzugen.
Bei unipolar rezidivierender Depression ist aus pragmatischen Gründen das zur Akuttherapie eingesetzte
Antidepressivum auch für die Rezidivprophylaxe beizubehalten, es sei
denn, die Anamnese lässt ein hohes
künftiges Suizidrisiko befürchten.
Dann ist Lithium wegen seiner suizidpräventiven Wirkung zu bevorzugen.
Trotz seiner hohen Toxizität spielen
suizidal motivierte Intoxikationen mit
Lithium in der Praxis keine Rolle.
Bei bipolarer Depression (das heißt
einer Depression im Rahmen einer bipolaren Krankheit) ist die – bisher
kaum systematisch untersuchte – antidepressive Wirkung von Lithium (und
der Antikonvulsiva) wahrscheinlich zu
schwach, um dem Kranken als Monotherapie zugemutet werden zu können:
Der Kranke müsste zu lange unter der
Depression leiden, wobei hier ein besonders hohes Suizidrisiko (6) besteht.
Es bedarf also eines Antidepressivums
adjuvant zu Lithium, auch wenn dies einen Wechsel („switch“) in die Manie
provozieren kann.
Für Valproinsäure existieren keine
belastbaren Daten. Gegen Carbamazepin spricht dessen enzyminduzierende Wirkung, die die Bioverfügbarkeit von Antidepressiva in unvorhersehbarer Weise mindern kann.
Wegen eines geringeren Risikos des
Wechsels in eine Manie sind bei bipolarer Depression selektiv serotonerge
Antidepressiva (selektive Serotoninwiederaufnahmehemmer, SSRI) und
Bupropion (Amfebutamon) adjuvant
zu Lithium gegenüber trizyklischen
Antidepressiva (weniger als fünf Prozent gegenüber mehr als zehn Prozent)
zu bevorzugen. Bupropion ist in
Deutschland nicht als Antidepressivum zugelassen, sondern zur unterstützenden Therapie bei der Entwöhnung
von Nikotin. Zur Frage der Dauer der
adjuvanten antidepressiven Pharmakotherapie bei bipolarer Depression
existieren keine spezifischen Daten.
Derzeit sprechen keine Angaben dagegen, dieselbe Mindestdauer wie bei
unipolarer Depression (sechs Monate)
einzuhalten (6), außer bei Rapid Cycling oder wenn sich im Verlauf der
Wechsel in die Manie ankündigt.
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❚ Zitierweise dieses Beitrags:
Dt Ärztebl 2001; 98: A 2885–2888 [Heft 44]
Referiert
Literatur
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prospective, randomized double-blind, placebo-controlled multicenter study. J Clin Psychopharmacol
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10. Rush AJ, Post RM, Nolen WA, Keck PE, Suppes T,
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12. Schou M: Editorial: 50 Jahre Lithiumsalze in der Psychiatrie – Gibt es neue und bessere Stimmungsstabilisatoren? Dt Ärztebl 2000; 97: A 371–372 [Heft 7].
13. Thase ME, Sachs GS: Bipolar depression: pharmacotherapy and related therapeutic strategies. Biol Psychiatry 2000; 48 (6): 558–572.
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Anschrift des Verfassers:
Prof. Dr. med. Jürgen Fritze
Asternweg 65, 50259 Pulheim
A 2888
Transplantatüberleben abhängig
von Dialysedauer
Eine retrospektive Auswertung von
Daten aus dem US-amerikanischen
Nierentransplantationsregister konnte
zeigen, dass das Transplantatüberleben
durch eine vorangegangene Langzeitdialyse negativ beeinflusst wird. Wurden Transplantationen bei Niereninsuffizienten durchgeführt, die zuvor keinen Langzeitdialyse erhalten hatten,
traten im ersten Jahr nach der Transplantation 52 Prozent weniger Abstoßungen auf als bei den zuvor dialysierten Patienten. Im zweiten und dritten Jahr nach der Transplantation war
Referiert
sogar eine 82- beziehungsweise 86-prozentige Reduktion der Transplantatabstoßungen zu verzeichnen. Als mögliche Ursache sehen die Autoren eine
durch die Dialyse wieder erstarkte Immunabwehr der Niereninsuffizienten
mit hieraus resultierender höherer Abacc
stoßungsrate.
Mange KC et al.: Effect of the use or nonuse of long-term
dialysis on the subsequent survival of renal transplants
from living donors. N Engl J Med 2001; 344: 726–731.
Dr. Mange, 700 Clinical Research Bldg., 415 Curie Blvd.,
Philadelphia, PA 19104, USA.
Sicherheit und Effektivität der
intravenösen Eisentherapie
Ein Eisenmangel ist ein häufiges Problem bei chronisch erkrankten Patienten.
Die geringe Resorption und mangelnde
Verträglichkeit limitieren oft eine effektive orale Substitution. Zur intravenösen
Eisentherapie stehen eine Reihe von
Präparaten zur Verfügung. Die Studie
untersuchte die Frage, ob eine monatliche hochdosierte Einmalgabe eines neu
zugelassenen stabilen Eisen-SaccharoseKomplexes bei Patienten mit renaler
Anämie bezüglich Effektivität und Sicherheit mit der nur niedrig dosierbaren,
wöchentlichen Gabe von Eisenglukonat
vergleichbar ist.
59 Patienten mit renaler Anämie (unter Dialysetherapie und Gabe von
rHuEpoetin) erhielten randomisiert für
sechs Monate entweder eine monatliche
Einmalgabe von 250 mg Eisen-Saccharose oder eine wöchentliche Applikation von 62,5 mg Eisenglukonat. Es wurden der Hämoglobinwert, die Ferritinkonzentration sowie das Auftreten unerwünschter Nebenwirkungen der Behandlung ermittelt. In beiden Gruppen
ließ sich der Hämoglobinwert im Verlauf
der sechsmonatigen Behandlung stabilisieren, Ferritin und Transferrinsättigung
stiegen in beiden Gruppen vergleichbar
und signifikant an. Die hochdosierte
Einmalgabe von Eisen-Saccharose wurde dabei genauso gut vertragen wie die
wöchentliche Applikation von niedrig-
dosiertem Eisenglukonat. Es wurden
weder anaphylaktische Zwischenfälle
noch akute Reaktionen im Sinne einer
Eisentoxizität (Hypotension, Schwindel
oder Übelkeit) beobachtet. Unabhängig
hiervon gibt die Literatur einige Hinweise für eine bessere Verträglichkeit und
Sicherheit stabiler Eisenkomplexe wie
dem Eisen-Saccharose-Komplex im
Vergleich zu eher labilen Verbindungen
wie dem Eisenglukonat.
Die Autoren schließen, dass mit dem
neuen, sehr stabilen Eisen-SaccharoseKomplex eine gut verträgliche, sichere
und effektive Präparation für die hochdosierte intravenöse Eisensubstitution
zur Verfügung steht, die insbesondere
für den ambulanten Bereich praktische
Vorteile bietet. Obwohl die Daten an einem nephrologischen Patientenkollektiv erhoben wurden, scheinen die Ergebnisse auch für die Eisensubstitution bei
Patienten in der Gynäkologie, Gastroenterologie oder Rheumatologie für
sca
den Praxisalltag relevant zu sein.
Kosch M, Bahner U, Bettger H, Matzkies F, Teschner M,
Schaefer RM: A randomised, controlled parallel-group trial
on efficacy and safety of iron sucrose (Venofer) vs iron gluconate (Ferrlecit) in haemodialysis patients treated with
rHuEPO. Nephrol Dialy Transplant 2001; 16: 1239–1244.
Prof. Dr. med. RM Schaefer, Medizinische Klinik und Poliklinik D, Universitätsklinikum Münster, Albert-Schweitzer-Straße 33, 48129 Münster.
Deutsches Ärzteblatt½ Jg. 98½ Heft 44½ 2. November 2001