Einteilung psychotroper Stoffe Wirkungen Psychopharmaka

Einteilung psychotroper Stoffe
Wirkungen Psychopharmaka
- Agonisten
- Antagonisten
- setzen Transmitter frei
- ändern Inaktivierung
plastische Veränderung der Rezeptordichte (↑↓)
=> Δ seelischer Funktion
korrigieren Störung der neuronalen Homöostase
welche Krankheit verursacht
1
Einteilung Psychopharmaka
Schizophrenien
Sind eine Gruppe endogener Psychosen,
denen eine vielschichtige
Persönlichkeitsstörung mit
 Veränderung des Denkens
 Fühlens und
 der Beziehung zur Umwelt
zugrunde liegt
2
Schizophrenien
Primärsymptome
•Formale Denkstörungen
•Ich-Störungen
•Wahrnehmungsstörungen
•Affektstörungen
•Störungen der Motorik
Sekundärsymptome
• Sprachstörungen
• Aufmerksamkeitsstörungen
• Depersonalisierungserleben
• Halluzinationen, Illusionen,
Wahn
• Parathymie, Ambivalenz
• Katatonie
• Manie
• Stereotypien
Subgruppen schizophrener Störungen
TypI
Plussymptomatik
motorische Unruhe, Halluzinationen, Wahnvorstellungen
=> spricht gut auf Neuroleptika an.
• Basisstörung ist vermutlich Hypersensitivität von D2-Rezeptoren
• Beteiligung von Monoaminen, Acetylcholin und GABA
• Verschiebung des Transmittergleichgewichtes zu Dopamin
TypII
Minussymptomatik
Autismus, Ambivalenz, Affektverflachung, Assoziationsflucht
=> chronischer Verlauf, spricht schlecht auf Neuroleptika an
• Hirnorganische Veränderungen mit Ventrikelerweiterung und Hirnatrophie
3
Neuroleptika
• besitzen antipsychotische Wirkung
• ohne Bewußtsein und intellektuelle Fähigkeiten zu
beeinflussen
• hemmen die psychische Erregbarkeit
• verursachen relative Indifferenz zur Umwelt
Distanzierung von der Psychose
• haben sedierende und vegetativ dämpfende Wirkung
• wirken rezidivprophylaktisch
Neuroleptika
ANTIPSYCHOTIKA
1952 Delay und Deniker: Chlorpromazin
1954 Kline: Reserpin
1958 Janssen: Haloperidol
Einteilungen (historisch bedingt):
• Strukturchemisch
• „Neuroleptische Potenz“
• „Atypizität“
4
Neuroleptika
Neuroleptika
Strukturchemisch
• Trizyklische Substanzen:
Phenothiazine (Chlorpromazin)
Thioxanthene
Clozapin, Zotepin
• Butyrophenone (Haloperidol)
• Dibenzoepine
• Benzamide (Sulpirid)
• Chemisch neuartige Antipsychotika (Risperidon)
5
Neuroleptika
„Neuroleptische Potenz“
Bei konventionellen Antipsychotika:
Zusammenhang zwischen antipsychotischer Wirkung („Potenz“)
und extrapyramidalmotorischen Nebenwirkungen (Parkinsonoid usw.)
Bsp.
Beruhigung, Sedierung
Antipsychotisch
EPS-Risiko
niedrigpotent:
Levomepromazin
+++
+
+
hochpotent:
Haloperidol
+
+++
+++
Einteilung der Neuroleptika nach neuroleptischer Potenz
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Neuroleptika
„atypische“ Antipsychotika
Im engeren Sinne
Klinisch - präklinisch: Wirksames Neuroleptikum ohne EPS
Typische Neuroleptika
– Phenothiazine (z.B. Chlorpromazin)
– Thioxanthene (z.B. Chlorprothixen)
– Butyrophenone (z.B. Haloperidol)
Atypische Neuroleptika
– z.B. Clozapin (ein Dibenzazepin)
Im weiteren Sinne verglichen mit „typischen“ Neuroleptika
Klinisch - präklinisch:
• weniger EPS-Risiko
• geringes Risiko für tardive Dyskinesien
• geringer Prolaktin-Anstieg
• besser wirksam gegen Negativsymptomatik
• besser wirksam bei Therapieresistenz
• besser wirksam gegen depressive Symptome
• besser wirksam gegen kognitive Symptome
vgl. D. Naber, H.-J. Möller, Nervenarzt, 2000;
G. Gründer, Nervenarzt, 2001
Neuroleptika: Wirkung
Dopaminhypothese der Schizophrenie
Annahme:
Schizophrenie ist auf eine übermäßige Aktivität von Dopamin (insbesondere
mesolimbisch) zurückzuführen
Gründe der Annahme:
• Wirkung entsprechender Medikamente (Neuroleptika)
® Standart NL sind D2-Blocker
® Bindungsaffinität prop. Wirksamkeit
® Clozapin blockt D4
® Risperidon blockiert D2 und 5HT2
• post mortem Untersuchungen von Gehirnen Schizophrener:
=> vermehrte Anzahl Dopaminrezptoren (?)
• Amphetaminpsychose / experimentelle Psychosen
→ Substanzen die DA ↑ (Cocain, Amphetamin) lösen schizophrenartige Psychosen aus
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Neuroleptika: Wirkung
Erweiterung der Dopaminhypothese
• spezifische Lokalisation:
Überschuß => mesolimbische Areale (Positivsymptomatik)
Mangel => präfrontaler Kortex (Negativsymptomatik)
Hauptsächlich Blockade von D2 / D4:
• in mesolimb. Arealen (Nac, AM, Hip) für therap. Effekt vd. Großhirn
• Basalganglien (Striatum) für NW
• HPA-Achse (hormonelle Wirkung)
• DA zu Hypoth. (Eß, Trink, Sexualverhalten), ↑ Prolaktin
• Medulla oblongata (Verantw. für Aufmerksamkeit (arousal) antiemetische Wirkung)
=> NL blockieren Einstrom von sensor. Stimuli => Gleichgültigkeit
Dennoch ist die Dopaminhypothese bislang nicht eindeutig bewiesen und kann nicht alle
Effekte erklären: z.B.: stellt sich eine Symptombesserung nach der Gabe von Neuroleptika
erst sehr viel später ein als die Blockade der Rezeptoren
→ evtl. erklärbar durch gleichzeitige Blockade D2-Autorezeptor und ↑ DA release
Typische Neuroleptika: Wirkung
Sedierung
Vegetative NW (Blutdruckabfall), Sedierung
Extrapyramidale Symptome
Verminderte schizophrene
Symptomatik
Minussymptome
Laktation
Verminderung von EPS, pharmakogenes Delir
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Typische Neuroleptika: Wirkung
Gewichtszunahme
Benommenheit
Schwindel
H1
a1
Trockener Mund
M1
D2
Erniedrigter
Blutdruck
Verschwommene Sicht
Obstipation
antipsychotisch
Erniedrigen Krampfschwelle(!), allergischeReaktionen
Atypische Neuroleptika: Wirkung
Atypische NL auch Wirkung auf andere Rezeptoren
keine extrapyramidalen NW
→ Thioridazin auf AchM
DAerge / AchM im Gleichgewicht (nicht bei nur
D2-Block)
→ Risperidon auf 5HT2A
→ Clozapin auf AchM / 5HT2A / D4
→ Sulpirid fast nur D2 aber trotzdem keine extrapyr. NW
9
Atypische Neuroleptika: Wirkung
Konventionelle Neuroleptika:
Atypische Neuroleptika:
Multiple Mechanismen
und UAW
Multiple therapeutische
Mechanismen
verbesserte Wirkung
Atypische Neuroleptika: Wirkung
Aus Oberdisse/Hackenthal/Kuschinsky:Pharmakologie und Toxikologie, 3. Auflage, 2002, Seite 138
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Atypische Neuroleptika: Wirkung
Neuroleptika: Rezeptoren
D1
Chlorpromazin +
Haloperidol
++
Clozapin
+
D2
+++
+++
+
D4
+
+++
++
a-adr
+++
+/++
H1
++
+
++
mACh
++
+/++
5-HT2
+
+
+++
Neuroleptika: Wirkung
Erwünschte Wirkungen
(D2, D4, 5HT2 (Clozapin))
Chlorpromazin
Clozapin
• antipsychotische W.
(weniger Plussymptome D2, D4 / weniger Negativsymptome 5HT2, D4)
• anxiolytische Wirkung (5HT2)
• Sedation (weniger bei Clozapin)
• geringe antidepressive W.
Unerwünschte Wirkungen:
(D2, a-1, H1, M1):
• motorische Wirkungen (D2)
extrapyramidale Störungen (nicht bei Clozapin)
choreatische Bewegung, Tremor, Senkung der Krampfschwelle
• Hyperprolactinämie (D2)
• weniger starke vegetative Wirkungen im Vergleich zu TCA:
Mundtrockenheit, Obstipation, Gewichtszunahme, Hypotonie (M1, H1, a -1)
• verstärkte Negativsymptome (nicht bei atypischen Neuroleptika)
• Agranulozytose (0.5-2% bei Clozapin!!)
• Wechselwirkung mit anderen zentral-wirkenden Pharmaka, u.a. an CYP450
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Neuroleptika: Nebenwirkung
Extrapyramidal-motorisch Wirkung (hochpot. NL)
ÞAchM Antagonisten helfen
Andere zentralnerv. NW
•Frühdyskinesie (D2-Rezeptoren +
Übergewicht der cholinergen striatalen Interneurone)
→Verkrampfung der mimikschen Muskulatur
Freisetzung von Prolactin (D2)
Sedierung (H1)
Gewichtszunahme (5HT2)
Delierien (mAch)
Grand-mal (H1)
•Dystonie (Verkrampfung)
•NL-induzierte parkinsonoid
→ Rigor, Tremor, Akinesie
Akathisie (mot. Unruhe)
Spätdyskinesie (stereotypische Saug-, Schmatz-, Zungenbewegung)
→ ↑ D2- Rez. im Striatum
→ Unterfunktion cholinerger Neurone
•maligne NL Syndrom (20% letal)
Periphere NW
AchM Block →atropinähnliche Wirkung
Arterielle Hypotonie →a1
arthostatisch Regulationsstörungen →a1
Blutbildveränderungen (tricycl. NL)
Extrapyramidales System: synaptische Verbindung
Glutamat
GABA
Dopamin
Acetylcholin
Pfeilspitzen:
Aktivierung
Balken:
Hemmung
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Neuroleptika: Wirkung
Neuroleptika: Wirkung
Aus Oberdisse/Hackenthal/Kuschinsky:Pharmakologie und Toxikologie, 3. Auflage, 2002, Seite 134
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Neuroleptika: Wirkung
Weitere Einsatzgebiete von Neuroleptika
• Niedrigdosiert bei Angst- und Spannungszuständen
• Narkose-Prämedikation
• Neuroleptanalgesie
– Neuroleptikum + Opiate
– Neuroleptikum + Benzodiazepine
• Neuroleptanästhesie
– Zusätzliche Beatmung mit Lachgas-Sauerstoffgemisch
• Vorteil von Neuroleptanalgesie und -anästhesie:
geringere Kreislaufbelastung als bei Inhalationsnarkose
Neuroleptika: Pharmakokinetik
• Lipophile Substanzen: meist vollständig resorbiert, aber hoher First-pass-Effekt
– Orale Bioverfügbarkeit zwischen 30% (Chlorpromazin) und 55%
• Intensive metabolische Umwandlung der Phenothiazine und Thioxantene
(vorwiegend oxidative Prozesse; N-Desalkylierung von Butyrophenonen)
• Plasmaeiweissbinding kann > 90% sein
• Eliminationshalbwertszeit lang und variabel,
z.B. für Chlorpromazin 30 h, Haloperidol 15-30 h, Clozapin 10-100 h
• Keine einfache Beziehung Plasmaspiegel -Wirksamkeit
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Neuroleptika: Wechselwirkungen
•Verstärkung der sedierenden Wirkung von
Alkohol, Benzos, Barbituraten
•L-Dopa hebt Wirkung auf
•Metoclopramid verstärkt extrapyramidale
Wirkungen
Antidepressiva
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Substanzen, die eine Depression auslösen können
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Drogen: Alkohol, Amphetamine, Cocain, und Opiate
verschiedene Antiparkinsonmittel
verschiedene antineoplastische Pharmaka, IFNß
verschiedene Antihypertonika: β-Blocker, MethylDopa
Steroide
Orale Kontrazeptiva
Digitalis (Toxizität)
Sulfonamide
verschiedene Tranquilizer
Östrogene
Indomethacin
Symptome der Depression
Hauptsymptome:
•Depressive Verstimmung
•Antriebsarmut
•Vermehrte Ermüd- und
•Erschöpfbarkeit
•Anhedonie
Nebensymptome
•Konzentrationsstörungen
•Vermindertes Selbstwertgefühl
•Pessimismus
•Suizidfantasien und oder
•Handlungen
•Inappetenz
•Unruhe
•Grübeln usw.
Weitere Symptome
•Libidoverlust
•Gefühlslosigkeit
•Akinese /Stupor
•Verdauungsstörungen
•Kopf- und Gliederschmerzen
•Allgemeines Krankheitsgefühl
•Tagesschwankungen
•Morgentief
•Hoffnungslosigkeit
•Vor allem X.los!
•Auch agitierte Depression!
•Verdeckte somatisierte Störung
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Diagnostische Einteilung der Depressionen
nach klinischer Einteilung sowie nach dem seit 2000 für die
Primärversorgung verbindlichen ICD-10 System
Traditionelle Einteilung
• Endogene Depression (unipolar)
• Endogene Depression (bipolar)
• Depressive Neurose
• Reaktive Depression
• Depression bei schizoaffektiver
Psychose
• Organisch bedingte Depression
(z. B. Morbus Cushing)
• Depressive Symptome bei Demenz
ICD-10 Einteilung
• Depressive Episode (F32)*
• Rezidiv. depr. Episode (F33)*
• Bipolare affektive Störung (F31)*
• Dysthymia (F34.1)
• Anpassungsstörung (F43.2)
• Schizodepressive Erkrankung (F25.1)
• Organisch depressive Erkrankung (F06.32)
• Demenz und vorwiegend depressive
Symptome
*=leicht (.0) /mittelgradig (.1)/schwer (.2)
Diagnostische Einteilung der Depressionen
Man kann auch von einem Kontinum zwischen unglücklicheren Phasen
eines normalen Lebens über die leichte bis mittelschwere Erkrankung
der "neurotischen Depression“ (auch minor Depression genannt oder
Mittelgradige depressive Episode) bis hin zu der schwerwiegenden
psychiatrischen Erkrankung der major Depression sprechen.
17
Wirkfaktoren bei der Depression
Psychologische Faktoren
Aktuelle:
- psychosozialer Stressor
- Verluste (frühe wie späte)
- Krankheiten
Disposition:
- malignes Familienklima ohne
ausreichende protektive Faktoren
- negative kognitive Schemata
- depressive Neurosenstruktur
= depressives
Reaktionsmuster
Soziale Faktoren
Biologische Faktoren
Aktuelle:
- Stressoren
- Medikamente
- Krankheiten
Disposition:
- genetische Vulnerabilität
- zerebrale Schäden
Störungen im Neurotransmitterhaushalt,
Rezeptorveränderung,
Fehlmodulationen der Neuropeptide
DEPRESSION
Wirkfaktoren bei der Depression
18
Verordnungshäufigkeit von Antidepressiva in Deutschland 1997
Substanz
Mio. verordnete Tagesdosen
Änderung gegenüber1996
Monoaminorücknahme-Inhibitoren
Amitriptylin
Doxepin
Trimipramin
218.7
69.5
48.3
27.3
+ 0.7%
SelektiveSerotoninrücknahme-Inh.
Fluoxetin
Paroxetin
Fluvoxamin
39.6
15.0
10.5
5.8
+ 34,2%
Alpha2-Antagonisten
9.9
+ 35,4%
MAO-Inhibitoren
9.9
+ 0,5%
Lithiumsalze
17.8
-2,5%
Antidepressiva: Einteilung
1.
Nicht selektive Monoamin-Rücknahme-Inhibitoren (NSMRI)
- klassische Tricyklische AD
Amitriptylin, Doxepin, Trimipramin, Imipramin
- AD der 2. Generation (keine SSRI)
Maprotilin, Bupropion
2.
Selektive Serotonin-Rücknahme Inhibitoren (SSRI)
Fluoxetin, Paroxetin, Fluvoxamin
3.
Selektive Noradrenalin-Rücknahme Inhibitoren (SNRI)
Reboxetin
4.
Selektive Serotonin- und Noradrenalin Rücknahme Inhibitoren
(SSNRI)
Venlafaxin
5.
Alpha2-Antagonisten
Mirtazapin, Mianserin
6.
Monoaminoxidasehemmer (MAO-Hemmer)
7.
Lithium
Moclobemid
19
Antidepressiva und Rezeptoren
Antidepressiva:Wirkung
20
Antidepressiva:Wirkung
Aus Mutschler/Geisslinger/Kroemer/Schäfer-Korting:
Arzneimittelwirkungen, 8. Auflage, 2001, Seite 171
Aus Oberdisse/Hackenthal/Kuschinsky:Pharmakologie und Toxikologie, 3. Auflage, 2002, Seite 147
Tricyklische Antidepressiva
Ursprung, trizyklische Neuroleptika
- tricykl. Antidepressiva von Imipramin abgeleitet (Kuhn 57)
- strukturelle Unterschiede gering
- stärker antriebssteigernd
- stärker NA-potenzierend
- MAO-Hemmer Iproniazid (Loomer et al. 57)
- aber höhere NW
Baumuster der Antipsychotika vom Phenothiazintyp
Baumuster der tricyklischen Antidepressiva
21
Tricyklische Antidepressiva
- primäre Hemmung der neuronalen Wiederaufnahme von NA oder 5HT
=> Verstärkung der synapt. Übertragung
=> Monoaminmangelhypothese der Depression
-gestützt durch Verabreichung von Reserpin (blockiert Aufnahme von DA, NA, 5HT) bei Hypertonie
- 5HIAA (-indolessigsr.) vermindert bei depr. Patienten
- Verbindung mit einem -CH3 hemmen mehr NA-Aufnahme
steigern auch mehr den Antrieb
heben zentrale und periphere Effekte von Reserpin auf (nicht die SSRI)
-Verbindung mit 2-CH3 (tert. Amine) inhibieren NA / 5HT Aufnahme gleichstark
- Cl an Imi => Clomipramin hemmt bevorzugt 5HT-Aufnahme
Tricyklische Antidepressiva
Ursprüngliche Vorstellung:
– Hemmung des NA-Reuptakes: Antriebssteigerung
– Hemmung des Serotonin-Reuptakes: Stimmungsaufhellung
- Transporter werden sofort gehemmt, Wirkung aber erst in 2 Wochen
→ ↑ [Monoamine] => ↓Affinität oder Dichte prä- und postsyn. Rezeptoren
→chron. Verabreichung von Antidepressiva
↓ Affinität von 5HT Autorezeptoren
↓ von ß und 5HT2A Rez.
- Wechselseitige Beeinflussung von NA und 5HT
→nach Zerstörung NA-Neurone bleibt down regulation von 5HT2A aus
→nach Zerstörung 5HT-Neurone bleibt down regulation von ß aus
=>Depression: Monoaminmangel, der zu einer gesteigerten Empfindlichkeit
prä- und postsynapt. Rez. für NA und 5HT führt
Antidepressiva regulieren dies
→Erklärung für Mianserin (blockiert NA/5HT Aufnahme kaum)
aber antagonisiert präsyn. a2 Rez. und steigert die DA-Freisetzung
=>prim. Wirkung ↓ ß-Rez.
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Tricyklische Antidepressiva: NW
zentral
• anticholinerge Wirkung: Delirien (v.a. bei älteren Patienten)
• H1-Block: Sedierung, Schläfrigkeit (Amitriptylin/Saroten, Doxepin/Aponal)
• Hemmung Sympathikustonus (N. tractus solitarii)
Blutdruckabfall (orthostatische Dysregulation)
• 5-HT2A-Block (5-HT2C-Block): Appetitsteigerung, Gewichtszunahme
• Epilept. Anfälle: (Senkung der Krampfschwelle)
peripher (vorherrschend)
• anticholinerge Wirkung: Mundtrockenheit, Sehstörungen, Miktionsstörungen,
Obstipation, Tachykardie (Pirenzepin)
• a1-Block => Blutdruckabfall (Orthostase mit Reflextachykardie)
• Erregungsleitungsstörungen am Herzen (chinidinartige Eigenschaften)
Tricyklische Antidepressiva: NW
Obstipation
Akkomodationsstörung
M1-Rezeptor
Mundtrockenheit Somnolenz
• Anticholingerge Effekte
– Mundtrockenheit, verstopfte oder trockene Nase, Akkomodationsstörungen,
Obstipation und Miktionsbeschwerden
– z.B. Amitryptilin
23
Tricyklische Antidepressiva: NW
Gewichtszunahme
Somnolenz
H1-Rezeptor
• Antihistaminerge Effekte
– Verstärkung zentralnervös dämpfender Wirkstoffe
– Sedierung, Benommenheit
Tricyklische Antidepressiva: NW
Benommenheit,
Verwirrtheit
a-Rezeptor
Hypotonie
• Kardiovaskuläre Störungen
– Blutdrucksenkung, Tachykardie
– Überleitungsstörungen (Natriumkanalblockade), Herzrhythmusstörungen
24
Tricyklische Antidepressiva
Hauptwirkungen
1. Depressionslösung (Stimmungsaufhellung)
2. Psychomot. Aktivierung (Antriebssteigerung)
Dämpfung (Sedierung, Anxiolyse)
Alle sind aufhellend, aber entweder aktivierend oder dämpfend
Je mehr aktivierend / dämpfend, desto weniger aufhellend
=> 3 Typen:
Imi-Typ
vital depressiv
sehr stimmungsaufhellend
Psychomot. ausgeglichen
Desi-Typ
Gehemmt- apathisch
schwächer stimm.aufhellend Nortriptylin
psychomot. aktivierend
Ami-Typ
Agitiert-ängstlich
schwächer stimm.aufhellend Doxepin
dämpfend/anxiolytisch
Clomipramin, Moprotilin, Mianserin
Fluvaxamin, Maprotilin, Paroxetin
Tricyklische Antidepressiva: Indikation
• Depression: agitiert-ängstlich
– z.B. Amitryptilin
• Depression: gehemmt-depressiv
– z.B. Desipramin, Imipramin
ggf. + Benzodiazepin zur Angstlösung
ggf. + Neuroleptikum bei wahnhaften Depressionen
• Generaliserte Angst-, Panik-, phobische und Ess-Störungen
• Neuopathische Schmerzen
– Tricyclische Antidepressiva: Natriumkanalblockierende Wirkung
25
Tricyklische Antidepressiva der 2. Generation (keine SSRI)
Maprotilin
– Hemmt vorwiegend Wiederaufnahme von NA
– Bedrohliche kardiovaskuläre Symptome
– Starker Blutdruckabfall, Tachykardie, Herzrhythmusstörungen,
Hyperthermie, Delirien, Krämpfe
– Herz- und Atemstillstand
SSRI
Citalopram, Fluoxetin, Fluvoxamin, Paroxetin, Sertralin
• Wirkungsspektrum ähnlich, keine Sedation, eher aktivierend
• Fluoxetin das weltweit am häufigsten versendete Antidepressivum
• Nebenwirkungen
– Hemmung von CYP450-Isoenzymen (cave Interaktionen)
– Schlaflosigkeit, Kopfschmerzen
– Übelkeit, Erbrechen
– Selten manische Reaktionen
– Selten kardiovaskuläre Komplikationen (im Gegensatz zu
tricyclischen Antidepressiva)
• Nicht zusammen mit MAO-Hemmern geben
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SNRI
Reboxetin
• Morpholin-Derivat
• Wirkungsspektrum ähnlich wie bei SSNRIs
• Anwendung bei gehemmt-depressiven Patienten
• Induktion von CYP2D6 und CYP3A4 (Interaktionen !)
• Nebenwirkungen
– Schlaflosigkeit, Schwindel, Mundtrockenheit, Tachykardie,
Miktionsbeschwerden
• Nicht zusammen mit MAO-Hemmern geben
SSNRI
Venlafaxin
•
•
Keine Affinität zu adrenergen, cholinergen oder histaminergen
Rezeptoren nicht anticholinerg und sedierend
NW u.a. Übelkeit, Schwindel, Schlaflosigkeit, Tremor
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a 2-Antagonisten
Mianserin
• Wirkt hauptsächlich durch Blockade präsynaptischer a2 adrenerger
Rezeptoren => verstärkter Freisetung von NA und Ser
• Zusätzlich schwacher Serotonin-Wiederaufnahmehemmer und 5-HT2-, 5-HT3und H1-Rezeptor-Blocker
Mirtazapin
– Ähnlich wie Mianserin, aber
• Noch stärkere Blockade präsynaptischer a2- und 5-HT3-Rezeptoren
•
•
Keine Hemmung der Serotonin-Wiederaufnahme
Schwächere H1-antagonistische Wirkung
Mirtazapin: Wirkmechanismus
28
Monoaminoxidasehemmer
Wirkungsmechanismus
– Blockierung des oxidativen Abbaus von Monoaminen
– Zunahme der synaptischen Konzentrationen von Dopamin,
Noradrenalin, Adrenalin und Serotonin im Gehirn
• Unselektive irreversible Hemmung von MAO-A und MAO-B
– Tranylcypromin
• Selektive reversible Hemmung von MAO-A
– Moclobemid
• Indikationen
– Gehemmte Depressionen
– Soziale Phobien
– Therapieresistenz gegenüber tricyclischen Antidepre
Monoaminoxidasehemmer
Lokalisation
Substrate
MAO A
Katecholamin-Neurone
Wand Dünndarm
MAO B
Astrozyten
Noradrenalin
Serotonin
Dopamin
Tyramin
Inhibitoren
Moclobemid
(reversibel)
Selegilin
(irreversibel)
Tranylcypromin
(irreversibel)
29
Monoaminoxidasehemmer
Tranylcypromin
Moclobemid
aktiver Metabolit
hemmt MAO-A/B
irreversibel
MAO-A selektiv, reversibel
Sofortige Wiederherstellung der
MAO-Aktivität nach Absetzen
Sofortwirkung: antriebssteigernd –
erst mit Latenz: stimmungsaufhellend
Monoaminoxidasehemmer
Therapeutische Anwendung als
Antidepressiva
Tranylcypromin (Jatrosom®N; nicht-selektiv, irreversibel)
Nebenwirkungen: “cheese effect”, Diät!!
Moclobemid (Aurorix ®; MAO-A-selektiv)
Besser verträglich
MAO-Inhibitoren sind antriebssteigernd, Vorsicht Suizid!
Indikation: gehemmte Depressionen, NSMRI (TCA)- und
SSRI-resistente Patienten (hier oft gute Wirkung)
30
Monoaminoxidasehemmer
Einschub: MAO-B-Inhibitor
Therapeutische Anwendung als Antiparkinsonmittel
Selegilin (Movergan®; irreversibel)
Nebenwirkungen => “cheese effect”, Diät!!
Wirkmechanismus nicht klar, Dopamin-Neurone enthalten nur MAO-A
aber:
Selegilin erlaubt dennoch Levodopa einzusparen
Monoaminoxidasehemmer
MAO-Inhibitoren: Gefahren
• Hypertension/Herzrhythmusstörungen
indirekte Sympathomimetika: Tyramin (Käse/Wein),
Amphetamine
“cheese effect”, hypertone Krise
aber auch: zentral bedingte orthostatische Hypotonie
• Zentralnervöse Wirkungen
Schwindel, Kopfschmerzen, Agitiertheit
• Keine Kombination mit SSRI
(Serotoninsyndrom: Übelkeit/Erbrechen, Hyperthermie,
Erregung, Halluzinationen, Tremor, Krämpfe)
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CRH Rezeptor Antagonisten
CRH Rezeptor Antagonisten
32
CRH Rezeptor Antagonisten
Der spezifische Antagonist Antisauvagine-30
blockiert den CRHR2, was im Tiermodell zu einer
verminderten Angstreaktion führt.
Lithium
Li+ zur Behandlung akuter Manien und zur Prophylaxe der bipolaren Störung
J. Cade (1949)
Meerschweinchen lethargisch nach Li + Erfolge bei Manikern
Etablierung der Therapie Ende der 60er Jahre
als Acetat (Quilonum®)
als Carbonat (Hypnorex ®)
als Sulfat (Lithium-Duriles ®)
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Lithium
Wirkmechanismus (?)
Hemmung der IP1-Phosphatase
=> PIP2-Synthese gehemmt
IP3 Signaltransduktion
Li
indirekte Hemmung der Na+,K-ATPase
intrazelluläre [Na+]
=> Wiederaufnahme von Neurotransmittern
(Cotransport)
Lithium
Li+ zur Behandlung akuter Manien
•
•
psychomotorisch dämpfend
Wirkeintritt nach 1-2 Wochen => initial Neuroleptika
•
-
Unerwünschte Wirkungen/Toxizität
Gastrointestinaltrakt: Übelkeit, Durchfall
Nervensystem: Müdigkeit, feinschlägiger Tremor
Schilddrüse: euthyreote Struma (10%)
Niere: nephrogener Diabetes insipidus mit Polyurie durch Hemmung
der ADH-Wirkung
Gewichtszunahme
-
34
Lithium
Li+ zur Prophylaxe bipolarer Störungen
•
Prophylaxe von Manie und Depression
Aussage zur Wirksamkeit oft erst nach 2-3 Jahren;
oft lebenslange Behandlung
•
geringe therapeutische Breite (0,6-1,2 mM)
Intoxikation (≥ 1,4 -1,6 mM)
GI-Trakt (Durchfall, Erbrechen), Tremor, Krampfanfälle, Koma
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