Pharmakotherapeutische Optionen bei Psoriasis - Heinrich
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10. Jahrgang, 5. Ausgabe 2016, 162-181 - - - Rubrik Fortbildungsartikel - - - Pharmakotherapeutische Optionen bei Psoriasis Krankheitsbild Biologika Topische Pharmakotherapie Sonstige Therapieoptionen Systemische Therapie Psoriasis Arthritis Pharmakotherapeutische Optionen bei Psoriasis - 163 - Pharmakotherapeutische Optionen bei Psoriasis Samir Sbaa, Nikola Köhlen* Fachbereich Pharmazie Heinrich-Heine-Universität, Düsseldorf * Korrespondenzadresse Nikola Köhlen Fachbereich Pharmazie Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf Universitätsstraße 1 40225 Düsseldorf [email protected] Lektorat Prof. Dr. Georg Kojda Institut für Pharmakologie und klinische Pharmakologie Universitätsklinikum, Heinrich-Heine-Universität, Düsseldorf Den Fortbildungsfragebogen zur Erlangung eines Fortbildungspunktes zum Fortbildungstelegramm Pharmazie finden Sie hier: http://www.uni-duesseldorf.de/kojda-pharmalehrbuch/FortbildungstelegrammPharmazie/Kurzportraet.html Fortbildungstelegramm Pharmazie 2016;10(5):162-181 Pharmakotherapeutische Optionen bei Psoriasis - 164 - Abstract Krankheitsbild Psoriasis is a chronic inflammatory disease affecting multiple organs, primarily the skin and the joints. Genetic and environmental factors are the main causes of Psoriasis. There are different types of this illness, including Psoriasis vulgaris as the most frequent type (80 – 90% of patients). To reduce the risk of sometimes serious comorbidities, diagnosis should be made at an early stage, followed by a rapid initiation of therapy. There are various therapy options. Depending on the severity of illness, a distinction is made between topical and systemic therapies. Vitamin D3 and analogs, as monotherapy or combined with glucocorticoids, represent the topical first-line therapy. More severe forms of Psoriasis are treated systemically. Here, Metothrexat is the treatment of choice. If therapy with established systemically applicated drugs fails, novel biologicals are available as second-line treatment. Psoriasis, zu Deutsch Schuppenflechte, leitet sich von dem griechischen Wort „psao“ ab, was so viel bedeutet wie kratzen. Psoriasis ist eine chronische, entzündliche Hautkrankheit, die schubweise auftritt und mit einer verstärkten Schuppung einhergeht. Die Erkrankung kann außer der Haut auch beispielsweise Nägel und andere Organe befallen. Deshalb zählt die Psoriasis zu den systemischen Erkrankungen (Weblink 1). Die häufigste Form der Schuppenflechte ist Psoriasis vulgaris oder Plaque Psoriasis, die bei 85-90 % der Patienten vorliegt (Tab. 1). Weltweit sind etwa zwei Prozent der Bevölkerung betroffen, dabei zeigt sich kein Unterschied zwischen Männern und Frauen (1,2). In Bezug auf den Zeitpunkt der Erstmanifestation können zwei Typen der Psoriasis unterschieden werden (Weblink 2,3). Abstrakt • • Bei Psoriasis handelt es sich um eine chronisch-entzündliche Multiorganerkrankung, die hauptsächlich auf der Haut und an den Gelenken auftritt. Ursachen der Erkrankung sind sowohl genetische als auch Umweltfaktoren. Es gibt verschiedene Formen der Psoriasis, wobei Psoriasis vulgaris die häufigste Form darstellt (85 – 90% der Patienten). Um das Risiko zum Teil schwerwiegender Begleiterkrankungen zu reduzieren, sind eine frühe Diagnosestellung und eine rasche Therapieeinleitung von Bedeutung. Die Therapieoptionen sind vielfältig, wobei in Abhängigkeit vom Schweregrad der Erkrankung zwischen topischer und systemischer Therapie unterschieden wird. Vitamin D3 und Analoga, einzeln oder in Kombination mit Glukokortikoiden, stellen bei topischer Behandlung die Mittel der Wahl dar. Bei schweren Formen greift man auf die systemische Therapie zurück. Methotrexat ist hierbei das Mittel der Wahl. Wenn die etablierten systemischen Arzneimittel keinen ausreichenden Therapieerfolg erbringen, stehen neuere Arzneimittel aus der Gruppe der Biologika zur Verfügung. Typ 1: früher Krankheitsbeginn ≤40. Lebensjahr, familiär gehäuftes Auftreten, meist schwerer Verlauf Typ 2: später Krankheitsbeginn >40. Lebensjahr, meist milderer Verlauf Symptomatik Die Haut weist erhabene, scharf begrenzte, erythematöse (gerötete) Herde auf, die mit weißen bis silberfarbenen Schuppen überzogen sind, sogenannte Plaques (Weblink 4). Des Weiteren leiden die Patienten unter extrem trockener, verdickter Haut mit gelegentlichem Juckreiz. Häufig sind Ellenbogen, Knie, behaarter Kopf und das Kreuzbein als Folge eines rasanten, gutartigen, unkontrollierten Wachstums der Oberhaut betroffen (Abb. 1). Je nach Ausbreitung und Manifestation unterscheidet man unterschiedliche Formen der Psoriasis (Tab. 1, Weblink 2). Pathophysiologie Die Psoriasis ist eine chronische entzündliche Multiorganerkrankung, die sich hauptsächlich in Haut und Gelenken manifestiert. Sie wird bislang nicht direkt zu den Autoimmunerkrankungen gezählt, ist jedoch mit diesen verwandt (1). An der Pathophysiologie der Psoriasis sind sowohl genetische als auch Umweltfaktoren wie Stress, Mikroorganismen, Trauma oder Rauchen beteiligt, die insgesamt zu einer Störung des angeborenen Immunsystems führen. Fortbildungstelegramm Pharmazie 2016;10(5):162-181 Pharmakotherapeutische Optionen bei Psoriasis - 165 - Abb. 1: Beispiele für kutane Manifestationen bei Psoriasis vulgaris, modifiziert nach (Weblink 6). A = Plaques lokalisiert an den Armen und Ellenbogen; B = großflächiger Befall des Rumpfs und der Arme mit Plaques; C = chronische Plaques lokalisiert am Gesäß; D = chronische Plaques lokalisiert im Gesicht und auf der Stirn; E = Befall des Fingernagels; F = Lokalisation der Plaques an der Handinnenfläche. Psoriasis Form Kennzeichen Psoriasis vulgaris / chronisch-stationäre Psoriasis vom PlaqueTyp konfluente (lückenlose) erythemato-squamöse (gerötet, schuppig) Plaques bevorzugt an Prädilektionsstellen, langsame bis schnelle Ausbreitung über gesamtes Integument, häufig Folge von Infekten, Stress, Einnahme von bestimmten Medikamenten (siehe „Psoriasis auslösende Medikamente“) Psoriasis guttata 0,1-1,5 cm große Effloreszenzen am gesamten Integument, Erstmanifestation: Kindes- oder Jugendalter, häufig nach Infekten (Streptokokken-Infektionen) Übergang in eine Psoriasis vulgaris möglich Psoriasis intertriginosa Hautveränderungen an den großen Körperfalten, seltene Form Psoriasis inversa sehr seltene Form, Hautveränderungen an den Beugen der großen Gelenke Pustulöse Psoriasis schmerzhafte, gerötete Hautbereiche mit Eiterbläschen, häufig an Handinnenflächen, Fußsohle, ca. 5 % der Menschen mit Psoriasis Pustulosis palmoplantaris (PPP) Eine genetisch eigenständige Erkrankung, aus der Gruppe der akropustulösen Psoriasis, ausschließlich Pusteln an Handflächen und/oder Fußsohlen mit lakunenartiger Verbreitung Acrodermatitis continua suppurativa (Hallopeau) sehr seltene Erkrankung, akrale (am äußersten Ende der Extremitäten) Ausbildung von Pustelseen mit starker Entzündung, Verlust des Nagels und der Nagelmatrix möglich, mögliche Zerstörung der Knochen, (Endphalangen= Endglied der Finger und Zehen) Tab. 1: Unterschiedliche Formen der Psoriasis, modifiziert nach (Weblink 5). Fortbildungstelegramm Pharmazie 2016;10(5):162-181 Pharmakotherapeutische Optionen bei Psoriasis Die genetische Komponente, die ursprünglich durch Zwillingsstudien nachgewiesen wurde, hat sich als sehr komplex herausgestellt. Als wichtigster genetischer Faktor gilt eine Region auf Chromosom 6p21, die für die Proteine der 3 Klassen des Haupt-HistokompatibilitätsKomplexes (MHC) kodiert und als humanes Leukozytenantigen-System (HLASystem) bezeichnet wird. Diese Region wird „Psoriasis Susceptibility 1 (PSORS1)“ genannt und die Variante HLA-Cw6 weist die stärkste Assoziation zur Psoriasis auf (3). Bei dieser polymorphen Kodierungssequenz-Variante, die ein MHC Klasse I Protein kodiert, handelt es sich nicht um eine Mutation sondern um einen Risikofaktor. Bei Patienten mit frühem Beginn der Psoriasis vulgaris (< 40 Jahre) und oft schwerem Verlauf (Typ 1) lässt sich die HLA-Cw6 Variante fast immer nachweisen, während diese Variante bei späterem Beginn der Erkrankung (> 40 Jahre) und leichterem Verlauf (Typ 2) deutlich seltener auftritt. Darüber hinaus gibt es eine Reihe weiterer Assoziationen zu anderen Genvarianten, die für eine Fehlfunktion des angeborenen Immunsystems bei Patienten mit Psoriasis sprechen. Hierzu zählen beispielsweise auch verschiedene an der Regulation von TLymphozyten und dendritischen Zellen beteiligte Proteine wie der Interleukin 23-Rezeptor oder Interleukin 12B, einer Untereinheit von Interleukin 12 und Interleukin 23 (1). Dementsprechend sind auch verschiedene Typen von T-Helferzellen wie Typ 1 (Th-1) und Typ-17 (Th17) sowie plasmazytoide und dermale dendritische Zellen an der Auslösung und Aufrechterhaltung der Psoriasis vulgaris entscheidend beteiligt (4). Darüber hinaus spielen die von diesen Zellen sezernierten Zytokine eine wichtige Rolle für die der Psoriasis zugrunde liegenden chronisch entzündlichen Veränderungen (Abb. 2). Patienten mit Psoriasis vulgaris weisen ein erhöhtes Risiko für rheumatoide Arthritis, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Dyslipidämien, Adipositas, Typ 2 Diabetes, arterielle Hypertonie und kardiovaskuläre Folgeerkrankungen auf. Schweregrade von Psoriasis vulgaris Der PASI Score(Psoriasis Area and Severity Index) stellt ein wichtiges Hilfs- - 166 - mittel zur Beurteilung des Schweregrades der Psoriasis dar. Dabei erfolgt die Bewertung nach einem speziellen Punkte-Systems. Zunächst findet die Einteilung des Körpers in die vier Regionen Kopf (K), obere Extremitäten (oE), Stamm (St) und untere Extremitäten (uE) statt. Nun erfolgt die Bewertung der betroffenen Körperoberfläche (= A, bzw. BSA für Body Surface Area) auf einer Punkteskala von 0 – 6 für den jeweiligen Körperabschnitt. Dabei bedeuten • • • • • • • 0: keine Beteiligung des Körperabschnitts 1: kleiner 10%, 2: 10 bis kleiner 30%, 3: 30 bis kleiner 50%, 4: 50 bis kleiner 70%, 5: 70 bis kleiner 90% und 6: 90 bis 100%. Sind beispielsweise die Arme zu 40% betroffen, so ergibt sich daraus AoE= 3. Daraufhin erfolgt eine genaue Beschreibung der Psoriasis-Herde. Dabei wird die Rötung (E = Erythema), die Schuppung (D = Desquamation) und die Dicke des Herdes (I = Induration) auf einer Punkteskala von 0 – 4 bewertet (siehe Abb. 3, diese Abbildung ist ein Beispiel für unterschiedliche Rötungsgrade). Anschließend wird mit Hilfe folgender Formel der PASI-Punktwert errechnet (Weblink 8): PASI = K + oE + St + uE. Dabei setzen sich K, oE, St und uE wie folgt zusammen: K = 0,1 × (EK + IK + DK) × AK oE = 0,2 × (EoE + IoE + DoE) × AoE St = 0,3 × (ESt + ISt + DSt) × ASt uE = 0,4 × (EuE + IuE + DuE) × AuE Bei den Faktoren AK, AoE, Ast und AuE handelt es sich um Korrekturfaktoren um die unterschiedlich großen Oberflächen der Körperregionen entsprechend zu gewichten. Es ergibt sich so ein maximal zu erreichender PASI-Punktwert von 72 (Weblink 6). Dies ist allerdings ein theoretischer Wert. Dabei muss das persönliche Empfinden der Patienten mit einbezogen werden. Hierzu gehören beispielsweise die Intensität des Juckreizes oder die Lokalisation der Herde (beispielsweise Achseln, Genitalien, Körperfalten). Fortbildungstelegramm Pharmazie 2016;10(5):162-181 Pharmakotherapeutische Optionen bei Psoriasis - 167 - Abb. 2: Modellvorstellung zur Entstehung und Aufrechterhaltung von Psoriasis vulgaris, modifiziert nach (1). Als Auslöser der Krankheit wird ein Zusammenspiel aus Umweltund genetischen Faktoren angesehen. Dies setzt eine Kaskade von Ereignissen in Gang, die die Bildung von DNA-LL-37* Komplexen und die Freisetzung von Interleukinen und TNFα fördert. Dies führt wiederum zu einer Aktivierung von plasmazytoiden dendritischen Zellen, die Interferon-α ausschütten und so, zusammen mit den gebildeten Interleukinen, die dermalen dendritischen Zellen aktivieren. Diese wandern in den Lymphknoten, wo sie die Bildung und Differenzierung spezieller Typ-17 T- Helferzellen (Th17) und Typ-1 THelferzellen (Th1) sowie Typ-1 zytotoxischer T-Zellen (Tc1) und Typ-17 zytotoxischer TZellen(Tc17) aus naiven T-Zellen hervorrufen. Diese rezirkulieren und migrieren in das Hautgewebe. Dort findet mutmaßlich die Präsentation von Autoantigenen bzw. von Chemokinrezeptoren statt, die zusammen mit der Freisetzung von Interleukn-23 von dermalen dendritischen Hautzellen die Schlüsseleffekte der Krankheit darstellen. Die Produktion von proinflammatorischen Mediatoren wie z. B. Tumornekrosefaktor-α (TNFα) und Stickoxiden durch bestimmte dendritische Zellen (TIP: TNFα und iNOS produzierende dendritische Zellen) und von Interleukin-17A und F, Interleukin-22 von Th17 und Tc17 Zellen sowie die Produktion von Interferon-γ und TNFα durch Th1 und Tc1 Zellen üben Effekte auf die Keratinozyten aus. Durch die Ausschüttung der zuvor beschriebenen Entzündungsmediatoren wird die Proliferation und Aktivierung der Keratinozyten in Gang gesetzt, was zur Bildung von antimikrobiellen Peptiden (Chemokine, Defensine) führt. Dendritische Zellen und T-Zellen bilden perivaskuläre (= ein Gefäß umgebend) und lymphoide Strukturen durch die Bildung von CCL19 (= CC-Chemokine ligand 19) über Makrophagen. Ein weiterer wichtiger Punkt ist die Wanderung der T-Zellen aus der Dermis in die Epidermis, gesteuert von Kollagen IV und Integrin (auf T-Zellen lokalisiert). Unkonventionelle T-Zellen (nicht MHT-reaktive T-Zellen) tragen einen großen Teil zur Krankheitserhaltung bei, dabei sind natürliche T-Helferzellen eingeschlossen. Über sogenannte Rückkopplungsschleifen werden Keratinozyten, Fibroblasten und Endothelzellen eingeschlossen und tragen so zur Gewebereorganisation durch endotheliale Zellaktivierung, Proliferation und Ablagerung von extrazellulärer Matrix bei. *LL-37 ist kleines antimikrobielles Protein, das von Immunzellen gebildet wird und Teil des angeborenen Immunsystems ist (Abb. modifiziert nach (1)). Fortbildungstelegramm Pharmazie 2016;10(5):162-181 Pharmakotherapeutische Optionen bei Psoriasis So ergibt sich eine weitere Einschätzung der Schwere mittels Dermatology Life Quality Index (DLQI, Weblink 9). Dieser Index beurteilt die Lebensqualität der Patienten und hilft ebenfalls, wie auch der PASI-Punktwert, eine geeignete Therapieauswahl zu treffen. - 168 - (Weblink 11) (RAPTIVA®, im Februar 2009 hat die Europäische Arzneimittelagentur (EMEA) das Ruhen der Zulassung geschlossen (Weblink 12), Daclizumab (Zinbryta®) und Siltuximab (Sylvant®). Des Weiteren zählen zu den Auslösern die Virostatika Boceprevir (Victrelis®), Interferon α-2b (Intron-A®) und Peginterferon α-2a (Pegasys®). Antibiotika (z.B. Co-trimoxazol) und Betablocker (z.B. Propanolol) können ebenfalls Psoriasis auslösen (Weblink 11). Andere Faktoren Traumata, Infekte (z.B. Streptokokken), emotionale Belastungen und Stress stellen ebenfalls Auslöser der Krankheit dar (Weblink 13). Topische Pharmakotherapie Abb. 3: Erytheme unterschiedlicher Schweregrade, modifiziert nach (Weblink 7). Erythematöse Veränderungen der Haut bei Psoriasis mit ansteigendem Schweregrad (0- 4). Die Abbildungen dienen der Veranschaulichung der Bewertung des Schweregrades der Erkrankung durch den PASI-Punktwert. Die Bewertung des Schweregrades einer Psoriasis erfordert große ärztliche Erfahrung. Psoriasis auslösende Medikamente Psoriasis vulgaris kann durch verschiedene Einflüsse ausgelöst werden. Nicht nur Umweltfaktoren und genetische Dispositionen spielen dabei eine große Rolle sondern auch Arzneistoffe. Es gibt einige Arzneistoffe auf die dies zutrifft. Am häufigsten beobachtet man diese unerwünschte Wirkung bei Immunsuppressiva wie z.B. Adalimumab (Humira®), Infliximab (Remicade®), Efalizumab Das Therapieschema von Psoriasis vulgaris basiert auf mehreren Faktoren. Hierbei wurden die Sicherheit, die Verträglichkeit und die Praktikabilität durch den Arzt, Patienten und das Kosten-Nutzen Verhältnis berücksichtig (Weblink 5). Etwa 80% der Patienten weisen eine leichte bis mittelschwere Psoriasis auf, die in den meisten Fällen (siehe Abb. 4) mit einer topischen Therapie behandelt werden können (5). Glukokortikoide und Vitamin D3- Analoga entweder als Einzelmittel oder in einer fixen Kombination, sind hierbei Mittel der ersten Wahl (6). Der genaue Wirkmechanismus wird im Folgenden erläutert. Ebenfalls werden weitere Therapieoptionen aufgezeigt. Vitamin D3 und Analoga Calcipotriol (Psorcutan®) und Glukokortikoide stellen das Mittel der ersten Wahl bei der Therapie von leichter bis mittelschwerer Psoriasis vulgaris dar. Vitamin D3 kann als Monotherapie oder als Kombitherapie mit topisch anwendbaren Glukokortikoiden eingesetzt werden. Das Glukokortikoid wird separat am Morgen angewendet und Vitamin D3 am Abend in einem Zeitraum 4 bis 8 Wochen. Wenn nach maximal 8 Wochen keine Verbesserung beobachtet wird, wird das Vitamin D3- Analoga allein zweimal täglich angewendet (Weblink 14). 30-50% der Patienten zeigen nach einer Behandlung mit Calcipotriol eine deutliche Besserung oder sogar eine vollständige Abheilung der Hautläsionen bereits nach wenigen Wochen (Weblink 5). Fortbildungstelegramm Pharmazie 2016;10(5):162-181 Pharmakotherapeutische Optionen bei Psoriasis - 169 - Abb. 4: Schaubild zur Wahl der geeigneten Therapie (Weblink 10). Das Schaubild verdeutlicht die Wahl einer geeigneten Therapie. So wird bei einer leichten Psoriasis, also ein PASI-, BSA- und DLQI-Punktwert unter oder gleich zehn, eine topische Anwendung verschiedener Arzneistoffe bevorzugt. Bei mittelschwerer bis schwerer Psoriasis, also bei einem PASI-, BSA- und DLQI-Punktwert über zehn, ist eine topische Therapie nicht ausreichend, so dass auf eine systemische Anwendung zurückgegriffen werden muss. Die systemische Therapie kann mit einer topischen Therapie kombiniert werden. Zur Verfügung stehen diverse Wirkstoffe aus unterschiedlichen Arzneistoffklassen (s.u.). Calcipotriol ist als Creme, Salbe und Lösung Verfügbar. Calcipotriol hemmt die Proliferation von Keratinozyten und fördert dessen Ausreifung und Differenzierung (Abb. 5). Eine Wirkung wurde nach zwei bis vier Wochen beobachtet. Die maximale Wirkung wird nach sechs Wochen erzielt. Häufig auftretende unerwünschte Wirkungen sind vorübergehende Hautirritationen sowie Brennen (Weblink 15). Glukokortikoide wurden bereits in den 50er Jahren in die topische Therapie der Psoriasis indiziert. Heutzutage zählen Glukokortikoide zu der Standardtherapie bei der Behandlung von leichter bis mittelschwerer Psoriasis. Allgemein werden Glukokortikoide bei lokalen Entzündungsreaktionen an bestimmten Körperregionen eingesetzt (Weblink 7). Glukokortikoide haben auf der Haut entzündungshemmende, immunsuppressive und antiproliferative Wirkungen. Sie wirken über nukleäre Rezeptoren (Abb. 6), die in den Epidermiszellen in höherer Zahl exprimiert sind. Dadurch wird in der Haut die Proliferation der Epidermiszellen gehemmt, und schließlich kommt es zu einer Stabilisierung der Verhornungsvorgänge. An den Fibroblasten werden die Kollagen- und die Mucopolysaccharidsynthese gehemmt, die Anzahl an Lymphozyten und Granulozyten nimmt ab und die Mastzellenfreisetzung zu. Entzündungsmediatoren werden vermindert (Weblink 17). Es gibt diverse Glukokortikoide, die zur topischen Therapie für Psoriasis vulgaris eingesetzt werden. Hierzu zählen Betamethasondipropionat (Klasse III), Mometasonfuroat und Clobetasol-17propionat (Klasse IV) (Weblink 5). Die spezifische Therapie wird unter dem Gesichtspunkt mehrerer Faktoren bestimmt, unter anderem der betroffenen Körperoberfläche (Gesicht, Genitalien, Kopfhaut, Stamm und Gliedmaßen), verfügbaren Kombinationstherapien und nach dem Schweregrad der Psoriasis. Empfohlen wird die Anwendung von Glukokortikoiden einmal oder Zweimal täglich. Der Wirkungseintritt kann nach ein bis zwei Wochen erzielt werden (Weblink 14). Betamethasondipropionat zweimal täglich zeigt bei 50% der Patienten deutliche Verbesserungen oder vollständiges Verschwinden der Hautläsionen. Clobetasol-17-propionat zweimal täglich zeigt bei 68 bis 89% der Patienten einen Therapieerfolg (Weblink 2). Fortbildungstelegramm Pharmazie 2016;10(5):162-181 Pharmakotherapeutische Optionen bei Psoriasis - 170 - Abb. 5: Vitamin D3 Synthese, 7- Dehydrocholesterol wird zunächst in der Leber produziert, anschließend in die Haut transportiert und dort durch eine photochemische Reaktion zu Cholecalciferol (Provitamin D3) umgewandelt. Nun wird Cholecalciferol entweder aus den Keratinozyten zur Leber transportiert, wo es zu 25-Dihydroxy-Cholecalciferol umgewandelt wird, oder direkt zu 25-Dihydroxy-Cholecalciferol in den Keratinozyten durch das Enzym 27-Hydroxylase (CYP27A1) metabolisiert. 25-Dihydroxy-Cholecalciferol wird in den Keratinozyten durch die Enzyme 24-hydroxylase (CYP24) und 1α-hydroxylase (CYP27B1) zu 1,25-Dihydroxy-Cholecalciferol (aktives Vitamin D3) umgewandelt. Durch Aktivierung des Vitamin D3 Rezeptors mittels des Liganden 1,25-DihydroxyCholecalciferol kann dieser an bestimmte regulatorische Abschnitte der DNA binden und beeinflusst so die Genexpression. Folglich sinkt die Menge an Entzündungsmediatoren wie z.B. Interferone. (modifiziert nach Weblink 16). Abb. 6: Angriffsorte und Wirkmechanismus der Glukokortikoide. Glukokortikoide wirken über nukleare Rezeptoren (NR) die mit Hitzeschockproteinen(HSP) im Cytosol als Komplex vorliegen, nach Liganden Bindung wird das HSP abgespalten. Der (NR)Kortikoidkomplex wird als Dimer in den Zellkern transloziert, wo es an eine bestimmte DNA-Sequenz als Hormon -Response-Element (HRE) bindet. Der (NR)-DNA-Komplex wiederum wird über m-RNA durch Translation zum Protein synthetisiert. Dies führt zur Änderung der Zellfunktion. Somit werden Entzündungsmediatoren blockiert (Abb. modifiziert nach Weblink 18). Fortbildungstelegramm Pharmazie 2016;10(5):162-181 Pharmakotherapeutische Optionen bei Psoriasis Eine 4–wöchige Therapie mit Glukokortikoiden oder die Kombination mit Vitamin-D3 Analoga (Siehe Vitamin-D3 Analoga) oder mit UV-Licht sind empfehlenswert. Neuere Wirkstoffgeneration haben deutlich stärkere Wirkungen und weniger Nebenwirkungen als die älteren Präparate. Glukokortikoide haben jedoch je nach Stärke und Anwendungsort zahlreiche Nebenwirkungen. Am häufigsten sind Akne, Brennen, Juckreiz, Follikulitis, Sekundärinfektion und Wundheilungsstörungen. Bei einer Langzeitanwendung von Glukokortikoiden auf großflächigen Körperarealen kann es zu einer systemischen Resorption und einer Suppression der Funktion der Nebennierenrinde Kommen. Bei der Psoriasis vulgarisTherapie sollten Glukokortikoide nicht plötzlich abgesetzt werden. Es kann zu einem Rebound-Effekt führen, indem eine erneute instabile Psoriasis hervorgerufen wird. Deshalb sollten Glukokortkoiden in immer kleiner werdender Dosis verabreicht und schließlich ganz abgesetzt werden (Weblink 5). Steinkohlenteer wird seit Jahrhunderten zur Behandlung von Hautkrankheiten verwendet. Die genaue pharmakologische Wirkung ist bis heute unklar. Kohlenteer hat antibakterielle, antimykotische, juckreizstillende und keratoplastische Eigenschaften. Mittlerweile vermutet man jedoch, dass Steinkohlenteer kanzerogen sei. Außerdem haben Kohlenteerzubereitungen viele Nebenwirkungen wie Geruch, Verfärbung der Kleidung, Brennen und Photosensibilisierung (7). Laut der S3 Leitlinie wird deshalb die Anwendung von Steinkohlenteer bei Psoriasis vulgaris als Monotherapie nicht empfohlen. Lediglich in bestimmten Fällen ist Steinkohlenteer als Kombipräparat mit UV-Therapie empfohlen (Weblink 5). Calcineurin-Inhibitoren Diese Gruppe von immunsuppressiv wirksamen Arzneistoffen wurde zuerst für die Verhinderung der Abstoßung von Organtransplantaten zugelassen. Für Tacrolimus (Protopic®, Salbe) und Pimecrolimus (Elidel®, Creme) sind topisch anwendbare Zubereitungen verfügbar. Tacrolimus ist ein aus Streptomyces tsukubaensis gewonnenes Makrolid mit starken immunsuppressiven Eigenschaften. Der Wirkungsmechanismus ist nicht genau bekannt, - 171 - ähnelt jedoch sehr dem von Ciclosporin, welches als systemische Therapie zur Behandlung schwerer Psoriasis zugelassen ist (s.u.). Nach bisherigen Untersuchungen bindet Tacrolimus nach Komplexbildung mit dem Cyclophylin FKBP12 an die Serin-Threonin-Phosphatase Calcineurin und hemmt auf diese Weise die Bildung von IL-2 und IL-2Rezeptoren. Möglicherweise trägt auch die Hemmung der Bildung von IL-3 und γ-Interferon zum Effekt der Substanz bei. Ebenfalls vermindert wird die Bildung von IL-4, IL-5 und anderer Zytokine wie GM-CSF und TNFα. Durch die Unterdrückung der Zytokinbildung kommt es zu einer Verminderung der Aktivierung und Proliferation von TLymphozyten. Dies hat zur Folge, dass die Entstehung einer Transplantatabstoßung verhindert bzw. verzögert wird. Tacrolimus wurde für die Prophylaxe und Therapie der Transplantatabstoßung nach Nieren- oder Lebertransplantation zugelassen. In Form einer Salbe ist Tacrolimus für die topische Behandlung eines mittelschweren bis schweren atopischen Ekzems indiziert. Eine Zulassung für Psoriasis besteht nicht (Off-label). Die Nebenwirkungen und Kontraindikationen von Tacrolimus entsprechen im Wesentlichen denen von Ciclosporin. Dies gilt u.a. auch für die Nephro- und Neurotoxizität. Die häufigsten Nebenwirkungen bei topischer Applikation sind Hautbrennen und/oder Pruritus an der Applikationsstelle. Häufige unerwünschte Wirkungen (>= 1% - < 10%) sind u.a. lokale Hautinfektionen, Parästhesie und Dysästhesie (Hyperästhesie, Brennen), lokale Hautreizungen wie Rötung, Schmerzen und Ausschlag sowie eine Alkoholunverträglichkeit (Weblink 14). Tazarotene sind Vitamin A SäureDerivate, die seit November 2007 in Deutschland nicht mehr im Handel sind. Sie sind ausschließlich als Importware zu erlangen. Tazaroten ist ein Prodrug und wird in der Haut durch Esterasen zum aktiven Metaboliten hydrolisiert, der Tazarotensäure. Diese bindet an die nukleären Retinsäurerezeptoren RAR-β und RAR-γ und übt so einen Effekt auf die Epidermale Proliferation und Differenzierung aus. Somit hat Tazaroten eine entzündungshemmende und dermal antiproliferierende Eigenschaft. Tazarotene Fortbildungstelegramm Pharmazie 2016;10(5):162-181 Pharmakotherapeutische Optionen bei Psoriasis können in der Behandlung von leichter bis mittelschwerer Psoriasis vulgaris eingesetzt werden. Die Häufigste Unerwünschte Wirkung ist Pruritus, Erythem und Irritationen. Eine Verschlechterung der Psoriasis Vulgaris wird ebenfalls beobachtet (Weblink 5). Dithranol Bis in die frühen 80er Jahre war Dithranol das meist verwendete Lokaltherapeutikum, bekannt als Cignolin. Erst nachdem andere Lokaltherapeutika wie Vitamin D3 und Glukokortikoide auf den Markt kamen, wurde Dithranol auf Grund seiner hautirritierenden und verfärbenden Wirkung weitgehend abgelöst (Weblink 5). Micanol® u.a. ist ein synthetisches Teerderivat. Es verringert die Phosphorylierung von Protein-TyrosinKinasen (PTKs) in den Keratinozyten durch Aktivierung von Proteinkinase C (PKC). Dies reguliert die Aktivität der PTKs herunter und somit sinkt die Anzahl an Keratinozyten in der Haut (8). Patienten mit leichter bis mittelschwerer Psoriasis vulgaris und ohne Dithranoltherapie Erfahrungen wird eine Kurzzeittherapie empfohlen. Dithranol wird ein- bis zweimal täglich und für vier bis sechs Wochen angewendet. Ein klinischer Wirkungseintritt ist nach zwei bis drei Wochen zu erwarten. Dithranol kann als Mono- oder Kombipräparat beispielsweise mit Calcipotriol (Vitamin-D3-Analoga) oder mit Lichttherapie verwendet werden. Neben Hautreizungen (>10 %) zählen braune Verfärbungen der gesunden Haut und der Kleidung zu den unerwünschten Nebenwirkungen. Dithranol wird heute vorwiegend für die stationäre Behandlung empfohlen (Weblink 5). Systemische Therapie Die systemische Therapie ist für Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Psoriasis vulgaris indiziert, vor allem wenn durch andere Therapiemaßnahmen kein ausreichender Therapieerfolg erzielt wurde. Der Schweregrad der Krankheit ist eine Voraussetzung für die Therapieempfehlungen (Weblink 5). Phototherapie Die Phototherapie oder UV-Licht Therapie wirkt bei Psoriasis Patienten als Immunsuppressivum auf die Haut ein (Weblink 2). Zum Einsatz kommen verschiedene Spektren von UV- - 172 - A und UV-B Wellenlängenbereichen. Die Behandlung mit schmalbandiger UV-B Wellenlänge kann zwei oder drei Mal pro Woche erfolgen (Weblink 14). Der klinische Wirkungseintritt ist nach ein bis zwei Wochen nach Therapiebeginn zu erwarten, 50 bis 75 % der Patienten erreichen einen PASI 75 nach vier bis sechs Wochen. Bei schwereren PsoriasisFormen ist die PUVA-Therapie (Psoralen plus UV-A) indiziert. Psoralene sind lichtsensibilisierende Stoffe, die entweder als Tablette (8-Methoxypsoralen, Meladinine) oder lokal als Creme-PUVA appliziert werden. Man beginnt mit einer Bestrahlung von 75% der Dosis. Nach 72 Stunden wird auf 100% erhöht. Die PUVATherapie wird zwei bis vier Mal wöchentlich angewendet. Über 90% der Patienten zeigen nach ein bis zwei Wochen einen Therapieerfolg (klare Haut). Wichtige unerwünschte Wirkungen bei Phototherapien sind Erytheme, Juckreiz und Malignome. Hinzu kommt Übelkeit, die nur bei oralem PUVA zu beobachten ist. Die gleichzeitige Behandlung mit Ciclosporin ist kontraindiziert (Weblink 5). Retinoide Retinoide sind Vitamin-AAbkömmlinge, u.a. Acitretin (Neotigason®). T-Helferzellen spielen eine entscheidende Rolle bei Autoimmunerkrankungen (Abb. 2) Trans-Retinsäure und andere Agonisten des RetinsäureRezeptors hemmen die Bildung von Th17-Zellen und damit die Konzentration an Interleukin-17 (9). Eine erhöhte Vitamin A-Zufuhr kann eine Hypervitaminose verursachen. Betroffene leiden unter Cheilitis (Lippenentzündung), Xerosis (trockener Haut) und unter erhöhter Verletzlichkeit der Haut. Häufig tritt Konjunktivitis auf (Weblink 5). Methotrexat Methotrexat (Lantarel®, u.a.) ist strukturell ähnlich zur Folsäure. Methotrexat bindet mit hoher Affinität an das Enzym Dihydrofolatreduktase und hemmt dies irreversibel. Dadurch wird die Umwandlung von Dihydrofolsäure zu Tetrahydrofolsäre vermindert. Dies wirkt antiproliferativ auf die beteiligten Leukozyten. Die für die DNS-Synthese notwendige Bildung von Thymidinmonophosphat(TMP)-Synthese und sowie die anschließende de-novo Synthese von Purinnukleotiden findet nicht mehr statt. Außerdem induziert Methotrexat auch die Apoptose der Entzündungszellen Fortbildungstelegramm Pharmazie 2016;10(5):162-181 Pharmakotherapeutische Optionen bei Psoriasis (Weblink 5). Die Wirkung von Methotrexat ist vor allem gegen Zellen mit einer hohen Proliferationsrate gerichtet. Methotrexat ist in Deutschland für die schwere Psoriasis zugelassen und besitzt eine entzündungshemmende Wirkung (10). Die Methotrexat -Therapie wird mit 7,5 bis 15 mg/Woche begonnen und dann individuell dosiert. Die empfohlene Erhaltungsdosis liegt bei 5 bis 22,5 mg/Woche. Ein klinischer Wirkungseintritt ist nach vier bis acht Wochen zu erwarten. Etwa 25 - 50 % der Patienten erreichen nach 16 Wochen eine PASI Reduktion um 75 %. Methotrexat zählt zudem zu den Zytostatika, bei denen Nebenwirkungen wie Haarausfall, Übelkeit, Müdigkeit und Erbrechen zu erwarten sind. Leberfibrose, Leberzirrhose und Nierenschädigung können ebenfalls eintreten. Die Therapie und Dosierung mit Methotrexat muss streng überwacht werden (10), auch weil mehrere wesentliche Gegenanzeigen wie Schwangerschaft, Stillzeit, Niereninsuffizienz und vorbestehende Tuberkulose bestehen. Frauen dürfen während der Anwendung nicht schwanger werden. Eine Therapie mit Methotrexat ist sofort nach der Menstruation anzufangen. Männer sind dazu verpflichtet bis drei Monate nach Therapieende Kondome zur Verhütung zu verwenden (Weblink 5). Methotrexat ist das am häufigsten verwendete Medikament und Mittel der Wahl bei mittelschwerer bis schwerer Psoriasis Vulgaris auf Grund seiner Effizienz, Sicherheit und niedrigen Kosten (Weblink 14, 10). Fumarsäureester Fumarsäureester sind seit 1994 in Deutschland für die orale Behandlung von Psoriasis im Einsatz. Fumaderm®, u.a.) ist ein Gemisch aus verschiedenen Fumarsäureestern bei dem Dimethylfumarat den Hauptbestandteil darstellt. Dimethylfumarat und dessen Metaboliten Methylhydrogenfumarate sind für die pharmakologische Wirksamkeit verantwortlich. Jedoch ist der Mechanismus der Wirkung von Fumarsäureestern noch nicht vollständig geklärt. Es wird vermutet, dass Dimethylfumarat die Translokation von „NFκB“ inhibiert. Dies führt zu einer Hemmung der Zytokin-Produktion und Zelldifferenzierung der dendritischen Zellen (11). Gastrointestinale Beschwerden und Flush-Symptome (anfallsweise auftretende Rötung der Haut besonders im - 173 - Gesicht und am Oberkörper) zählen zu den häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen. Bei Auftreten von Flush-Symptomen kann die Gabe von Acetylsalicylsäure helfen. Durchfälle, erhöhte Stuhlfrequenz und Übelkeit werden ebenfalls beobachtet (Weblink 5). Ciclosporin Ciclosporin (Sandimmun®, u.a.) ist ein zyklisches Polypeptid. Dies wirkt als Immunsuppressivum, indem es mit dem FKBP einen Komplex bildet. Dieser Komplex bindet an Calcineurin und hemmt dessen Phosphataseaktivität. Die Folge daraus ist die verminderte Bildung von pro-entzündlichen Zytokinen (siehe Abschnitt Calcineurin-Inhibitoren). Nierenfunktionsstörung, Blutdruck-Anstieg und Leberfunktionsstörungen werden häufig als unerwünschte Wirkung beobachtet. Erbrechen, Durchfall und Müdigkeit können ebenfalls eintreten (Weblink 5). Biologika Biologika sind Arzneistoffe, die auf einem biotechnologischen Weg gewonnen werden. In der Psoriasis vulgaris-Therapie präsentieren sie eine zusätzliche therapeutische Möglichkeit für Patienten, die auf andere Therapieformen nicht reagiert haben, oder bei denen eine Therapieunverträglichkeit und/oder eine Gegenanzeige vorliegen. Biologika werden als Injektion oder Infusion verabreicht und sollten nur durch einen Facharzt eingeleitet und überwacht werden. Für die Therapie der Psoriasis vulgaris stehen verschiedene Biologikaklassen zur Auswahl (Tab. 2, Abb. 7). Im Verlauf der Therapie mit Biologika ist eine Impfung mit Lebendimpfstoffen untersagt. Patienten die unter schweren Infektionen wie (z.B. HIV oder Tuberkulose) leiden, dürfen kein Biologikum anwenden. Tumornekrosefaktor alpha Hemmer sind Bei Patienten mit schweren Herzerkrankungen kontraindiziert. Als Nebenwirkungen können allergische Reaktionen an der Injektionsstelle, und Infektionen der Atemwege eintreten (Weblink 5). TNFα Blocker Tumornekrosefaktor alpha Blocker sind Biologika, die selektiv den sehr wichtigen Entzündungsmediator TNFα binden und dessen Wirkung im Rahmen der Entzündung hemmen. Sie sind zur Behandlung von chronischen entzündlichen Krankheiten wie Morbus Crohn, rheumatoide Arthritis, Psoriasis Fortbildungstelegramm Pharmazie 2016;10(5):162-181 Pharmakotherapeutische Optionen bei Psoriasis - 174 - vulgaris und Psoriasis Arthritis indiziert. Die Vertreter der TNFα Blocker in der Psoriasis vulgaris Therapie sind Adalimumab, Etanercept und Infliximab (Abb. 7). Eine ausführliche Übersicht zu TNFα-Blockern bei der Therapie der rheumatoiden Arthritis wurde bereits in einem früheren Beitrag dargestellt (Weblink 19) Die Wirkung tritt nach vier bis acht Wochen ein. Adalimumab (Humira®) ist seit 2005 zur Therapie der Psoriasis-Arthritis zugelassen. Seit 2007 ist es auch für Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Psoriasis vulgaris indiziert (Weblink 5). Adalimumab wird als Therapieoption verwendet, wenn die beiden folgenden Kriterien erfüllt sind: Ein PASI von 10 oder mehr und eine DLQI von mehr als 10. Der Patient hat nicht auf dem Standard systemische Therapien einschließlich Ciclosporin, Methotrexat und PUVA reagiert, oder zeigt Unverträglichkeit Zielprotein und/oder eine Gegenanzeige gegen diese Behandlungsformen. Die Wirkung tritt nach vier bis acht Wochen mit einer 50-75 %igen Reduktion des PASIPunktwertes auf. Wenn der Patient nach 16 Wochen keine Reaktion zeigt, wird die Behandlung abgebrochen (Weblink 14). Etanercept (Enbrel®, u.a.) wird innerhalb seiner zugelassenen Indikationen in einer Dosis von 25 mg zweimal wöchentlich für die Behandlung von Erwachsenen mit Psoriasis vulgaris empfohlen, aber nur wenn die gleichen Kriterien wie bei Adalimumab erfüllt sind. Der Wirkungseintritt ist nach vier bis acht Wochen erreicht. Wenn nach zwölf Wochen Therapie keine 50 bis 75 %ige Reduktion des PASI-Punktwertes und keine Reduktion im DLQI um 5 Punkt erzielt werden, sind weitere Behandlungszyklen bei diesen Patienten nicht zu empfehlen (Weblink 14). Arzneistoffe Struktur Adalimumab (Humira®) humanisierter monoklonaler Antikörper Etanercept (Enbrel®) chimäres Fusionsprotein mit der Bindungsstelle des TNF-Rezeptors 2 Infliximab (Remicade®) chimärer monoklonaler Antikörper p40-IL12/23 Blocker Ustekinumab (Stelara®) rekombinanter vollhumaner IgG1 Antikörper gegen die p40 Region. Reduktion des PASI um 75 % bei 67-71 % der Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Psoriasis IL-17A- Blocker Secukinumab (Cosentyx®) rekombinanter vollständig humaner monoklonaler Antikörper Reduktion des mittleren PASI um 50% in Woche drei bei einer Dosis von 300mg (s.u.). TNFα Blocker Ansprechrate Reduktion des PASI um 75 % bei 49-80 % der Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Psoriasis Tab. 2: Darstellung der verschiedenen biotechnologisch hergestellten Arzneistoffe, die zur Behandlung der Psoriasis vulgaris eingesetzt werden. Die Therapie mit diesen Arzneistoffen sollte nur von einem erfahrenen Facharzt eingeleitet werden und setzt voraus, dass andere systemische Therapieformen einschließlich Methotrexat, Ciclosporin und PUVA, keine Wirkung gezeigt haben, oder die Patienten Unverträglichkeiten und/oder Kontraindikationen dagegen aufweisen. Es handelt sich also um eine Reservetherapie. Bei Patienten, die gleichzeitig unter Psoriasis vulgaris und Psoriasis-Arthritis leiden, sollte ein Rheumatologe einbezogen werden (Weblink 14). Nicht dargestellt ist der TNFα Blocker Golimumab, der zur Behandlung der Psoriasis-Arthritis zugelassen ist. Fortbildungstelegramm Pharmazie 2016;10(5):162-181 Pharmakotherapeutische Optionen bei Psoriasis - 175 - Abb. 7: schematische Darstellung verschiedener Biologika (Abb. modifiziert nach (1)). Infliximab (Remicade®) und Adalimumab (Humira®) binden sowohl an lösliches als auch an membrangebundenes TNFα, Etanercept (Enbrel®) bindet an freies jedoch nicht an membrangebundenes TNFα und blockiert dessen Wirkung. Secukinumab (Cosentyx®) bindet spezifisch an die Zytokine IL-17A und IL-17AF, dadurch wird die Entzündungskaskade blockiert. Ustekinumab (Stelara®) bindet mit hoher Affinität an die p40Untereinheit von Interleukin-12 und Interleukin-23, dadurch wird deren Interaktion mit dem 12Rß1-Rezeptor auf natürlichen Killerzellen und T-Lymphozyten und damit die Stimulation der Proliferation dieser Zellen verhindert (Abb. modifiziert nach (1)). Infliximab (Remicade®, u.a.) ist seit 2005 zur Behandlung für Erwachsene mit mittelschweren bis schweren Psoriasis vulgaris zugelassen. Hierbei müssen folgende Kriterien erfüllt sein: Es muss ein PASI-Punktwert von 20 oder mehr und ein DLQI von mehr als 18 vorliegen. Der Patient hat nicht auf andere systemische Therapien einschließlich Ciclosporin, Methotrexat und PUVA ausreichend reagiert, oder er zeigt Unverträglichkeit und/oder eine Gegenanzeige gegen diese Behandlungsformen. Die Behandlung mit Infliximab sollte nur bei Patienten, die eine angemessene Reaktion auf die Behandlung innerhalb von zehn Wochen gezeigt haben, über zehn Wochen hinaus fortgeführt werden (Weblink 14). Secukinumab(Cosentyx®) Secukinumab ist ein humaner monoklonaler Antikörper der selektiv die Wirkungen von Interleukin-17A und Interleukin-17AF hemmt. Wie in Abb. 2 dargestellt, spielen beide Zytokine eine tragende Rolle für die Pathophysiologie der Psoriasis vulgaris. Der Arzneistoff reduziert auf diese Weise die Entzündung und die Hyperkeratose und somit die Symptome der Erkrankung (Weblink 10). Secukinumab ist für die Behandlung erwachsener Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Psoriasis vulgaris sowie für die Behandlung von Psoriasis-Arthritis und von aktiver ankylosierender Spondylitis (Morbus Bechterew) bei Erwachsenen indiziert, wenn eine unzureichende Vorbehandlung stattgefunden hat (Weblink 20). Die FIXTURE-Studie ist eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Phase 3-Studie (13). Primäre Endpunkte waren das PASI 75 Ansprechen (Reduktion des PASI um 75 % vom Ausgangswert) sowie die Reduktion auf der 5-Point Investigator`s Global Assessment-Skala (12) auf einen Wert von 0 (klare Haut) oder 1 (fast klare Haut). 1.306 Patienten (≥ 18 Jahre) mit einem PASI Score von 23,2–24,1 und nachgewiesener Einschränkung der Lebensqualität (DLQI siehe „Bewertung der Schweregrade von Psoriasis vulgaris“) erhielten s.c. Secukinumab, Placebo oder Etanercept. Etwa 64% der Patienten waren vorbehandelt, 13% davon mit Biologika, jedoch nicht mit Etanercept. Das Dosierungsschema sah wie folgt aus: In den Wochen 1–4 wurden pro Woche entweder 150 mg (1×150 mg Secukinumab und 1×Placebo) oder 300 mg (2×150 mg) Secukinumab s.c. verabreicht. Danach erfolgt eine Gabe alle 4 Wochen bis zur Woche 48. Etanercept (50 mg) oder Placebo wurden zweimal wöchentlich bis zur Woche 12, anschließend einmal wöchentlich s.c. verabreicht (13) (Weblink 10). Die FIXTURE-Studie zeigt die überlegene Wirksamkeit von Secukinumab gegenüber dem TNFα Inhibitor Etanercept und gegenüber Placebo bezogen auf alle erfassten Endpunkte in einem Zeitraum von 52 Wochen (Abb. 8). Auch für die Lebensqualität konnte eine Überlegenheit von Secukinumab gegenüber Placebo bzw. Etanercept gezeigt werden (Weblink 10). Fortbildungstelegramm Pharmazie 2016;10(5):162-181 Pharmakotherapeutische Optionen bei Psoriasis Abb. 8: Ergebnisse der Phase-III-Studie FIXTURE (13), einer Untersuchung der Wirksamkeit von Secukinumab (300 und 150 mg) im Vergleich zu Etanercept oder Placebo bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Plaque Psoriasis. PASI 75 Ansprechen bedeutet, der PASI Score wird mindestens um 75% vermindert. Dargestellt ist die überlegene Wirksamkeit von Secukinumab gegenüber dem TNFα Inhibitor Etanercept in einem Zeitraum von 52 Wochen (Abb. aus (Weblink 10), modifiziert nach (13). Die Phase-3b-Studie CLEAR ist ebenfalls eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde „Head-to-Head“ Studie, die die Wirksamkeit, die langfristige Sicherheit und die Verträglichkeit von Secukinumab gegenüber Ustekinumab bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Psoriasis vulgaris vergleicht (14). Der primäre Endpunkt war das PASI 90 Ansprechen nach 16 Wochen. Sekundäre Endpunkte waren die Reduktion auf einen Wert von 0 (klare Haut) oder 1 (fast klare Haut) auf der 5-Point Investigator`s Global Assessment-Skala und die Verbesserung der Lebensqualität (DLQI). In die Studie wurden 679 erwachsene Patienten mit einem PASI Score zwischen 21,7–21,5 eingeschlossen. Etwa 68 % davon waren vorbehandelt, 14 % mit Biologika. 38% der Patienten wiesen eine schwere Psoriasis auf. Die Dosierung von Secukinumab betrug während der Wochen 0–4 1×300 mg s.c. pro Woche, danach alle 4 Wochen. Die Dosierung von Ustekinumab betrug 45 mg (bei ≤100 kg), 90 mg (bei >100 kg) in - 176 - den Wochen 0 und 4, danach alle 12 Wochen (14). Secukinumab war Ustekinumab bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Psoriasis hinsichtlich des PASI 75, 90 und 100 Ansprechens nach 52 Wochen überlegen (Abb. 9). Secukinumab zeigt gegenüber Ustekinumab eine deutlich höhere Ansprechrate bezogen auf den Dermatology Life Quality Index (DLQI) und einen schnelleren Wirkungseintritt. 50% der Patienten die mit Secukinumab behandelt wurden, erreichten ein PASI 75 Ansprechen bereits in der 4. Woche im Gegensatz zu Ustekinumab, dort waren es nur 20,6%. Die Sicherheitsprofile waren für beide Medikamente gleich (14). Sehr häufig Unerwünschte Wirkungen von Secukinumab waren Infektionen der oberen Atemwege (am häufigsten Nasopharyngitis und Rhinitis). Diarrhö, Urtikaria und oraler Herpes häufig treten häufig auf. Secukinumab ist bei Patienten mit klinisch relevanten, aktiven Infektionen (z.B. aktive Tuberkulose) kontraindiziert (Weblink 20). Abb. 9: Ergebnisse der Phase-III-Studie CLEAR (14), einer Untersuchung der Wirksamkeit von Secukinumab (300 und 150 mg) im Vergleich zu Ustekinumab bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Plaque Psoriasis. PASI 75 Ansprechen bedeutet, der PASI Score wird mindestens um 75% vermindert. Die 5Point Investigator`s Global AssessmentSkala IGA mod ist ein validiertes Maß zur Bewertung des Schweregrades der Psoriasis (12). Dargestellt ist die signifikant überlegene Wirksamkeit von Secukinumab gegenüber Ustekinumab nach 16 Wochen. Der Unterschied blieb bis Woche 52 erhalten (Abb. aus (Weblink 10), modifiziert nach (14). Fortbildungstelegramm Pharmazie 2016;10(5):162-181 Pharmakotherapeutische Optionen bei Psoriasis Apremilast (Otezla®) ist ein oraler selektiver Hemmer der Phosphodiesterase-4 (PDE4). PDE4 ist an der Produktion von Zytokinen in Entzündungsgeweben beteiligt. Durch Hemmung des Enzyms wird die Bildung von TNFα und Interleukin-23 verringert. Publizierte Studien des Apremilast mit anderen systemischen Therapieoptionen bei der Psoriasis Behandlung sind nicht veröffentlicht. Nach einer unveröffentlichten Studie mit 250 Patienten war Etanercept gegenüber Apremilast überlegen. Celgene, der Anbieter von Apremilast, hat für die britische NICE Daten über eine Netzwerk-Metaanalyse herausgegeben. Für Apremilast wird eine verminderte Wirkung gegenüber Adalimumab, Etanercept, Infliximab, und Ustekinumab beobachtet (15). Sonstige Therapieoptionen Klimatherapie Durch einen längeren Aufenthalt in sonnenreichen Regionen sowie Balneotherapie z. B. am Toten Meer, sowie eine UV-reiche Exposition im Hochgebirge können ebenfalls eine Linderung erzielen. Psychosoziale Therapie Von Psoriasis betroffene Patienten stehen häufig unter einer großen psychischen Belastung. Dies kann dazu führen, dass sich Depressionen und andere psychosoziale Störungen entwickeln. Häufig sind junge Menschen davon betroffen. Eine psychosoziale Behandlung sowie die Teilnahme an Schulungen, Selbsthilfegruppen stellen deshalb eine zusätzliche Therapieoption dar und sind daher empfehlenswert (Weblink 5). Psoriasis Arthritis Psoriasis Arthritis ist eine inflammatorische, seronegative Spondyloarthropathie, die eng im Zusammenhang mit Psoriasis steht, jedoch ein eigenes Krankheitsbild darstellt. Die Psoriasis Arthritis (Abb. 9) ist eine entzündliche Krankheit, bei der keinerlei Rheumafaktoren vorzufinden sind und zu 6-42 % als Begleiterkrankung bei Patienten mit Psoriasis auftritt. Des Weiteren tritt Psoriasis Arthritis bei 85 % der Psoriasis Patienten erst nach kutaner Manifestation auf. - 177 - Abb. 10: Entzündliche Veränderung bei Psoriasis-Arthritis: Eine von Psoriasis Arthritis betroffene Hand, die deutliche Steifigkeiten und Schwellungen aufweist. Zudem sind Hautläsionen erkennbar, welche auf Psoriasis vulgaris hinweisen (Weblink 4). Dabei gibt es keinerlei Unterschiede zwischen Männern und Frauen. Das erstmalige Auftreten der Krankheit findet häufig zwischen dem 30. und 50. Lebensjahr statt, prinzipiell ist das Erscheinen jedoch in jedem Lebensjahr möglich (16). Psoriasis Arthritis ist gekennzeichnet durch Steifigkeit, Schwellung und Ergussbildung in Gelenken und umgebenen Sehnen sowie Bändern einschließlich des Sternoklavikulargelenks (gelenkige Verbindung zwischen Brustbein und Schlüsselbein). Die entzündlichen Veränderungen des Bindegewebes, welches Sehnen mit Knochen oder Bändern verbindet, bezeichnet man als Enthesitis. Darüber hinaus stellt die Daktylitis eine Kombination aus Enthesitis und Schwellungen aller Gelenke eines Zehs oder Fingers dar. Dabei können Zehen- oder Fingernägel ebenfalls befallen sein (Abb. 11). Schmerz, Druckempfindlichkeit und Berührungsempfindlichkeit sind oft auftretende Symptome, wobei häufig in den Morgenstunden eine Verschlechterung festzustellen ist (Weblink 4). Der Verlauf der Psoriasis Arthritis ist variabel und nicht vorhersehbar. Außerdem ist keine Korrelation zwischen dem Schweregrad der Psoriasis und der Psoriasis Arthritis zu erkennen (16). Ohne Behandlung der Psoriasis Artritis können die Betroffenen schwere Beeinträchtigungen, dauerhafte Entzündungen und irreversible Gelenkschäden davontragen. Deshalb ist es sehr wichtig die Krankheit frühzeitig zu erkennen und zu behandeln. Fortbildungstelegramm Pharmazie 2016;10(5):162-181 Pharmakotherapeutische Optionen bei Psoriasis - 178 - spielsweise Methotrexat, Leflunomid, Sulfasalazin oder Ciclosporin A als Therapie eingesetzt werden. Darüber hinaus stehen biologische DMARDs zur Verfügung, wie zum Beispiel Adalimumab, Etanercept, Infliximab, Golimumab und der neueste Vertreter Secukinumab. Zunächst fällt die Wahl auf einen TNFα Blocker. Im Fall eines nicht ausreichenden Erfolgs wird empfohlen zuerst zu einem anderen TNFα Blocker zu wechseln (18) (Weblink 10). Fazit Abb. 11: Illustration von häufigen Manifestationen der Psoriasis Arthritis .Unter Daktylitis versteht man eine Kombination aus Enthesitis und Schwellungen aller Gelenke eines Zehs oder Fingers. Eine Enthesitis ist eine entzündliche Veränderung des Bindegewebes, das Sehnen mit Knochen oder Bändern verbindet (Abb. modifiziert nach Weblinks 10, 21). Die „European League Against Rheumatism (EULAR) listet Empfehlungen für Therapieoptionen bei Psoriasis Arthritis auf (17). Dazu gehört die Behandlung mit nichtsteroidalen Antirheumatika, wie Ibuprofen, Naproxen und Dicolfenac. Auch lokale Injektionen von Glukokortikoiden können erwogen werden. Bleiben diese Massnahmen ohne Erfolg, so sollten synthetische DMARDs (DiseaseModifying Antirheumatic Drugs), wie bei- Psoriasis ist eine weltweit verbreitete, komplexe, nicht heilbare Multiorganerkrankung. Durch eine große Anzahl an Arzneistoffen diverser Arzneistoffklassen kann Psoriasis gut behandelt werden, sodass die Patienten eine bessere Lebensqualität erhalten. Tritt die Erkrankung an nicht durch Kleidung zu bedeckenden Körperstellen auf, so kann sie eine große psychische Belastung für die Patienten darstellen. Die Wahl der Pharmakotherapie ist vom Schweregrad der Erkrankung abhängig. Deshalb sind die Einteilung der Schweregrade und damit die Wahl einer passenden Therapie äußerst wichtig. Außerdem ist die Tatsache, dass Psoriasis nachweislich Begleiterkrankungen, wie zum Beispiel Psoriasis Arthritis, hervorrufen kann in der Diagnostik ein sehr wichtiger Punkt um frühzeitige Erkennung und Behandlung sicher zu stellen. Des Weiteren stellen die seit kurzem zur Verfügung stehenden Biologika eine wirksame Reservetherapie dar, die gut verträglich ist. Fortbildungstelegramm Pharmazie 2016;10(5):162-181 Pharmakotherapeutische Optionen bei Psoriasis - 179 - Samir Sbaa Samir Sbaa wurde am 21.01.1975 in Beni-Mellal/Marokko geboren, Diplom Magister in Naturwissenschaft und Technik 1999 an der Universität Cadi Ayyad BeniMellal/Marokko, seit SS 2012 Pharmaziestudium an der Heinrich-Hein-Universität Düsseldorf. Nikola Köhlen Frau Nikola Köhlen wurde am 09.03.1991 in Mönchengladbach geboren. Ihr Abitur absolvierte sie am SilverbergGymnasium in Bedburg im Jahre 2010. Sie besuchte die PTA Lehranstalt in Köln von 2011 bis 2012. Seit 2012 studiert sie an der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf Pharmazie. Erklärung zu Interessenkonflikten Die Autorin und der Autor haben keine Interessenkonflikte. Weblinks 1) Webseite „Pharmazeutische Zeitung online“, Psoriasis Läsionen an besonderen Stellen, Zugriff am 26.8.2016 http://www.pharmazeutische-zeitung.online/index.php?id=61877 2) Webseite „Pharmazeutische Zeitung online“, Psoriasis vulgaris, Mehr als nur eine Hauterkrankung, Zugriff am 26.8.2016 http://www.pharmazeutische-zeitung.de/index.php?id=32328 3) Webseite der „American Academy of Dermatology”. Psoriasis Arthritis, Zugriff am 5.9.2016 https://www.aad.org/practice-tools/quality-care/clinical-guidelines/psoriasis 4) Webseite „Rheuma-online“, Psoriasis Arthritis, Zugriff am 2.9.2016 https://www.rheuma-online.de/a-z/p/psoriasisarthritis/ Fortbildungstelegramm Pharmazie 2016;10(5):162-181 Pharmakotherapeutische Optionen bei Psoriasis - 180 - 5) Website AWMF online, das Portal der wissenschaftlichen Medizin, Leitlinie Psoriasis, Zugriff am 31.08.2016 http://www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/013-001.html 6) Webseite „Psoriasis Pictures (Hardin MD Super Site Samples)”, Zugriff am 30.8.2016 http://hardinmd.lib.uiowa.edu/dermnet/psoriasis.html 7) Webseite „PASI Training“, Zugriff am 25.8.2016 http://www.pasitraining.com/calculator/step_1.php 8) Webseite „lifeline Psoriasis, das Gesundheitsportal“, Zugriff am 25.08.2016 http://www.lifeline.de/themenspecials/psoriasis/diagnose/PASI-id35133.html#ixzz4Itt8FMoE 9) Webseite „PASI Training – DLQI“, Zugriff am 25.8.2016 http://www.pasitraining.com/dlqi.html 10) Kojda G. Was gab es Neues auf dem Arzneimittelmarkt Teil 1: Secukinumab und Nivolumab. Fortbildungstelegramm Pharmazie. 2016;10(1):1-24, Zugriff am 2.9.2016 http://www2.hhu.de/kojda-pharmalehrbuch/FortbildungstelegrammPharmazie/SerieNeueArzneimittel.html 11) Webseiten arznei-telegramm®, Arzneimitteldatenbank (kostenpflichtig) http://www.arznei-telegramm.de/01index.php3 12) Webseite akdae.de, Serono GmbH, Herr Dr. Fritsch , Rote Hand-Brief vom Februar 2009 : RAPTIVA® (Efalizumab), Zugriff am 6.9.2016 http://www.akdae.de/Arzneimittelsicherheit/RHB/Archiv/2009/20090223.pdf 13) Webseite „Die Online Enzyklopädie der Dermatologie, Venerologie, Allergologie und Umweltmedizin “ Psoriasi vulgaris. Übersicht von Professor Dr. med. P. Altmeyer, Zugriff am 28.8.2016. http://www.enzyklopaedie-dermatologie.de/artikel?id=3369 14) Webseiten des National Institute for Health and Care Excellence, Guidelines Psoriasis: assessment and management, veröffentlicht am 24.10.2012, Zugriff am 15.09.2015 https://www.nice.org.uk/guidance/cg153?unlid=389990376201651723735 15) Webseite 1a-files.de. „Fachinformation Calcipotriol - 1 A Pharma® 0,05 mg/ml“, Zugriff am 01.10.2016 http://www.1a-files.de/pdf/fi/2015_03_calcipotriol_1a_lsg_fi.pdf 16) Webseite „Wiley online library“ Vitamin D regulated keratinocyte differentiation. Daniel D. Bikle MD. PhD: 6 May 2004, Zugriff am 27.8.2016 http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/jcb.20095/full 17) Webseite aerzteblatt.de, R.Niedner. Glukokortikosteroide in der Dermatologie, Beitrag vom 1. November 1996, Zugriff am 03.10.2016. https://www.aerzteblatt.de/pdf/93/44/a2868_2.pdf 18) Webseite Wikipedia, Mineralokortikoidrezeptor, Zugriff am 5.9.2016 https://de.wikipedia.org/wiki/Mineralokortikoidrezeptor 19) Kojda G. Tumornekrosefaktor alpha Blocker zur Therapie der rheumatoiden Arthritis. Fortbildungstelegramm Pharmazie. 2009;3:258-274., Zugriff am 5.9.2016 http://www2.hhu.de/kojda-pharmalehrbuch/FortbildungstelegrammPharmazie/Fortbildungsartikel.html 20) Webseite EMA- Cosentyx®, „Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels Zugriff am 28.8.2016 http://ec.europa.eu/health/documents/community-register/2015/20150115130444/anx_130444_de.pdf 21) Webseiten von medscape.com, Bilder zu Daktylitis und Enthesitis http://img.medscape.com/ Fortbildungstelegramm Pharmazie 2016;10(5):162-181 Pharmakotherapeutische Optionen bei Psoriasis - 181 - Literatur 1. Nestle FO, Kaplan DH, Barker J. Psoriasis Mechanism of Disease. N Engl J Med 2009;361:496-509 2. Nickoloff BJ. 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