Was ist „Click“-Chemie?
Werbung
Die „Click“-Reaktion Kupfer in der organischen Synthese „Metallorganische Reagenzien“ Martin Luka, Simon Wiktorowski Inhalt 1.) „Click“-Chemie → Überblick 2.) „Click“-Reaktion → Huisgen-Reaktion → Cu(I)-katalysierte Variante → Mechanistische Aspekte 3.) Anwendungen der „Click“-Reaktion → Biokonjugation → Materialwissenschaft → Arzneimittelforschung 27. November 2008 Schwerpunktkurs: "Metallorganische Reagenzien" 2 1. „Click“-Chemie 2. „Click“-Reaktion 3. Anwendungen Was ist „Click“-Chemie? Synthese in der Natur: Moleküle durch Verknüpfung von Untereinheiten bevorzugt mittels Kohlenstoff-Heteroatom-Bindungen → Kombinatorische Chemie mit hoher Diversität und Modularität → Nukleinsäuren, Proteine, Kohlenhydrate, … Sämtliche Proteine aus 20 Aminosäuren durch Heteroatombindungen Nachahmung in moderner Chemie: CC baut Moleküle durch kleine Untereinheiten mittels Heteroatombindungen in einfachen Reaktionen (Sharpless et al.) 27. November 2008 Schwerpunktkurs: "Metallorganische Reagenzien" 3 1. „Click“-Chemie 2. „Click“-Reaktion 3. Anwendungen Anforderungen an Reaktionen der CC per Definition: → einfache Durchführung → hohe Ausbeuten → breiter Anwendungsbereich → stereospezifisch → Nebenprodukte nicht störend und leicht zu entfernen (keine Chromatographie) Lösungsmittel gut verträglich (meist Wasser) oder leicht entfernbar → 27. November 2008 Schwerpunktkurs: "Metallorganische Reagenzien" 4 1. „Click“-Chemie 2. „Click“-Reaktion 3. Anwendungen Unkatalysierte Huisgen-Reaktion: → → → → 1,3-dipolare Cycloaddition von Alkinen und Aziden nicht regioselektiv (2 Isomere), wenn kein elektronenziehender Rest am terminalen Alkin langsame Umsetzung, wenn keine erhöhte Temperatur (ungünstig an biologischen Systemen) konzertierte Verschiebung der (4+2) π-Elektronen Besonders effektiv: Cu(I)-katalysierte Huisgen-Reaktion → → → → Die „Click“-Reaktion (repräsentativ für CC) keine erhöhte Temperatur, Reaktionsrate 107-fach erhöht stufenweiser Mechanismus regioselektiv 27. November 2008 Schwerpunktkurs: "Metallorganische Reagenzien" 5 1. „Click“-Chemie 2. „Click“-Reaktion 3. Anwendungen Mechanismus: Cu(I)-katalysierte Huisgen-Reaktion (Alkin-Azid-Kupplung) 27. November 2008 Schwerpunktkurs: "Metallorganische Reagenzien" 6 1. „Click“-Chemie 2. „Click“-Reaktion 3. Anwendungen Azide und Alkine inert gegenüber den meisten biologischen und organisch-chemischen Bedingungen: → → → → Trotz der begünstigten Azid-Zersetzung, in der Regel keine Umsetzung bis Erscheinen des Dipolarophils ⇒ hoch-funktionalisierte Biomoleküle molekularer Sauerstoff Wasser gewöhnliche Reaktionsbedingungen organischer Synthesen Einführen der Komponenten wenn geeignet, in nachfolgenden Umsetzungen unberührt Kinetische Stabilität ist Grund für langsame Cycloaddition wenn unkatalysiert 27. November 2008 Schwerpunktkurs: "Metallorganische Reagenzien" 7 1. „Click“-Chemie 2. „Click“-Reaktion 3. Anwendungen Reaktionsprodukt: 1,2,3-Triazole als Analoga zur Peptidbindung → → → → ähnliche elektronische und strukturelle Eigenschaften weniger anfällig für Hydrolyse größerer R1-R2-Abstand (~1,1 Å) größeres Dipolmoment führt zu erhöhten H-Brücken-Eigenschaften ⇒ Biologische Aktivität: anti-HIV-, anti-bakteriell, … Nicht nur biologisch-aktiv, vor allem als Linker in allen Bereichen: Biokonjugation, Materialwissenschaft, Arzneimittelforschung, … 27. November 2008 Schwerpunktkurs: "Metallorganische Reagenzien" 8 1. „Click“-Chemie 2. „Click“-Reaktion 3. Anwendungen Biokonjugation: Absolut verträglich mit Fmoc-/Boc-Strategien in Peptidchemie In wässriger Lösung Vielzahl von modifizierten Biomolekülen zugänglich mit exzellenten Eigenschaften für deren Studium Z.B. Alkin-modifizierte DNA nach gewöhnlicher Phosphoramidit-Chemie dargestellt, danach „Click“-Reaktion Zugabe Cu(I)-Stabilisator notwendig: tris(benzyltriazolylmethyl)amin ⇒ sehr verlässliche und hochdichte Funktionalisierung von Oligodesoxyribonucleotiden 27. November 2008 Schwerpunktkurs: "Metallorganische Reagenzien" 9 1. „Click“-Chemie 2. „Click“-Reaktion 3. Anwendungen Materialwissenschaft: Große Anwendung von „single walled carbon nanotubes (SWNTs)“ in molekularer Elektronik, als Sensoren, … Problem: meist schlechte Löslichkeit für Anwendungen in Lösung Lösung: Azidtragende Polystyrolkette an Alkin-funktionalisierte NanotubeOberfläche → hochdichte Funktionalisierung (45% Polymer im Konjugat) ⇒ Löslich in den meisten organischen Lösungsmitteln! 27. November 2008 Schwerpunktkurs: "Metallorganische Reagenzien" 10 1. „Click“-Chemie 2. „Click“-Reaktion 3. Anwendungen Arzneimittelforschung: Moderne medizinische Chemie hat hohen Bedarf an neuen Substanzen → CC Methode der Wahl (insbesondere „Click“-Reaktion) Einfaches Erstellen von Substanzbibliothen und direktes Screening aus der Reaktionslösung da sehr verlässliche Reaktion ⇒ Entdeckung von neuem Inhibitor der r-1,3-Fucosyltransferase (Fuc-T) Erster Inhibitor für Fuc-T im nanomolaren Bereich 27. November 2008 Schwerpunktkurs: "Metallorganische Reagenzien" 11 Zusammenfassung und Ausblick Immenser Einfluß in vielen chemischen Anwendungsfeldern Äußerst vielfältig, Anwendungsmöglichkeiten scheinen endlos, da noch frühes Entwicklungsstadium Rosige Zukunft für CC, angesichts noch vieler zu entdeckender Reaktionen, welche „Click“-Status besitzen 27. November 2008 Schwerpunktkurs: "Metallorganische Reagenzien" 12 Literatur John E. Moses, Adam D. Moorhouse, The growing applications of click chemistry, Chem. Soc. Rev., 2007 (36), 1249-1262 Victoria D. Bock, Henk Hiemstra, Jan H. van Maarseveen, Cu(I)Catalyzed Alkyne-Azide „Click“ Cycloadditions from a Mechanistic and Synthetic Perspective, Eur. J. Org. Chem., 2006, 51-68 27. November 2008 Schwerpunktkurs: "Metallorganische Reagenzien" 13
