0,5MB
Werbung
Frühjahrstagung der PEG-Sektion Antimykotische Therapie, Bonn, 8. Mai 2004 Kontroverse II - Dosiseskalation Dr. med. Oliver A. Cornely Klinik I für Innere Medizin Prof. Dr. med. M. Hallek Hämatologie / Onkologie / Klinische Infektiologie / Intensivmedizin Universität zu Köln Rationale für Dosiseskalation • Reduzierte Toxizität neuerer Antimykotika erlaubt wesentlich höhere Dosen verglichen mit cAmB • Potentielle Vorteile • Behandlungserfolg bei bisher nicht ansprechender Infektion • Bei Ansprechen - schnellerer Erfolg • damit kürzere Behandlungsdauer Definition der Dosiseskalation AmBisome - MTD Pharmacokinetics: • Nonlinear pharmacokinetics over dose range of 7.5 to 15 mg/kg/day • Cmax and AUC reached maximal values at a dose of 10 mg/kg/day Invasive Aspergillose L-AmB 1mg/kg vs 4mg/kg L-AmB 1 n=89 42 klin. CR od. PR 26 radiologisch 24 Überleben 8 Wo. 23 Überleben 12 Wo. 17 Krea +100% 3 L-AmB 4 47 23 25 24 15 5 n.s. n.s. n.s. n.s. n.s. Underpowered EORTC Protocol 19923. Ellis M et al. CID 1998; 27: 1406-12 L-AmB - MTD • MTD bei Dosierungen bis 15 mg/kg/d nicht erreicht • Gute Verträglichkeit von 7,5 - 15mg/kg • Keine dosisabhängigen Unterschiede in Bezug auf – Nephrotoxizität* – infusionsbedingte Reaktionen – Therapieabbrüche aufgrund von AEs – Hepatotoxizität – Anämie • Schwere Hypokaliämien unter 12,5 und 15 mg/kg/d in 35% der Patienten * Anstieg des Serumkreatinins um mindestens den Faktor 2,0 gegenüber Baseline. MTD = maximal tolerierte Dosis. Walsh T. J. et al. Antimicrob Agents Chemother. 2001;45:3487-3496. AmBi-Load - Studiendesign Invasive Fadenpilzinfektion Rand. d0 d1-14 blind d15-EOT offen Ambisome® 10mg/kd Ambisome® 3mg/kd Ambisome® 3mg/kd Polyene - Dosiseskalation L-AmB ist sicher bis >= 10mg/kg. L-AmB ist effektiver in der Dosiseskalation ? Diese Frage wird beantwortet werden. Triazole der zweiten Generation Echinocandine Caspofungin (MK0991) Anidulafungin (LY303366) Micafungin (FK463) AUC Gewebe/AUC Plasma Caspofungin Gewebeverteilung im Tiermodell* (AUC Gewebe/Plasma) 20 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 AUC(0-24) G/P Plasma Leber Niere Kolon Lunge Milz Herz Muskel 1 20 7,1 4,3 1,1 1 0,3 0,2 *Maus, Ratte, Rhesusaffe, Schimpanse ? Gehirn 0,1 Hajdu R et al. AAC 1997; 41 (11): 2339-44. Caspofungin vs c-AmB - Ansprechen (%) Candidaösophagitis & -Oropharyngitis Indikation Cas 35 Cas 50 Cas 70 c-AmB 0,5 Ösoph. 003 n=128 – 83 89 67 Ösoph. 004 n=60 79 93 87 69 Oroph. 004 n=35 78 91 100 83 Mittelwert 78 86 87 69 Protokolle 003 / 004. MSD Germany Caspofungin - Toxizität (%) Klinische UEW Protokolle 003/4, 019, 020 Sable C et al. Transpl Inf Dis 2002, 4: 25-30. Caspofungin - Toxizität (%) Labor UEW Protokolle 003/4, 019, 020 Sable C et al. Transpl Inf Dis 2002, 4: 25-30. Caspofungin - MTD Caspofungin PK Mittlere Plasmaspiegel nach Einzeldosis Stone JA et al. ICAAC 2002. Caspofungin PK Mittlere Plasma-Talspiegel nach multiplen Dosierungen Stone JA et al. ICAAC 2002. Micafungin - MTD Sequentielle Gruppen: 10, 10, 8 und 8 Patienten Medianes Alter: 47,5 Jahre (19-62), 23M, 13F Therapie: 23 autologe, 13 allogene SCT Indikation: Prophylaxe Powles R. ASH 2001, Blood 98: 361B. Micafungin - MTD Dosisgruppen: Behandlungsbeginn: Mediane Dosis: Minimale Dauer: Mediane Dauer: Maximale Dauer: Maximale Dosis: Infusionsdauer: Behandlungsende: Toxizitätskriterien: Definition MTD: 3.0, 4.0, 6.0 und 8.0 mg/kg/d d -2/-3 245, 294, 420, 578 mg/d 7d 16.5, 18.5, 22.5 und 20.0 d pro Gruppe 28 d 900mg/d 1h 28 d SWOG höchste Dosis, die nicht dieselbe Grad 3/4Toxizität in >= 3 Patienten verursacht Powles R. ASH 2001, Blood 98: 361B. Micafungin - MTD Mögliche zugehörige Grad 3/4 UEW: keine Dosis-abhängige Toxizität: keine SAE: keine Therapieabbrüche wg. AE keine Powles R. ASH 2001, Blood 98: 361B. Micafungin - MTD Micafungin MTD - Unerwünschte Wirkungen Exanthem Hyperbilirubinämie Hypervolämie Hyperglykämie Hypokaliämie Anämie Thrombopenie Erbrechen Mukositis Übelkeit Diarrhoe Tachykardie Infektion Fieber 40 50 60 70 80 90 % Powles R. ASH 2001, Blood 98: 361B. Micafungin - MTD Labor-AEs Leber: Niere: verzögertes Engraftment: nein nein nein Therapieabbruch wg. possible IFI: 11/36 Patienten Therapiedauer bis Abbruch: Median 14 d (8-25) proven/probable IFI: keine Powles R. ASH 2001, Blood 98: 361B. Anidulafungin - MTD 3x 10 Probanden Therapiedauer: 10 Tage Dosierung: d1 2fach Tagesdosis d2-d10: 75mg oder 100mg oder 130mg Thye D. 41st ICAAC 2001, Chicago. Anidulafungin - MTD 29 Probanden auswertbar / 1 drop-out (nicht AE-bedingt). Keine dosis-limitierende Toxizität. Dosisstufe 3: 3/10 Probanden mit OT/PT >2xULN. Kein SAE. Thye D. 41st ICAAC 2001, Chicago. Echinocandine - MTD Caspofungin ist sicher und effektiv bei ~1-2mg/kg. Micafungin ist sicher und effektiv bis >= 8mg/kg. Anidulafungin ist sicher bis >= ~2mg/kg. Powles R. ASH 2001, Blood 98: 361B.
