0,2MB
Werbung
Anidulafungin PD Dr. Margarete Borg -von Zepelin Abteilung für Bakteriologie; Universitätsklinikum der Universität Göttingen Nationales Referenzzentrum für Systemische Mykosen Pilzspektrum • Opportunistische Hefen – Candida spp. – Cryptococcus – Andere Hefen C. albicans, Nicht-albicans Spezies C. neoformans Trichosporon species • Opportunistische Schimmelpilze – Aspergillus spp. A. fumigatus, A. terreus, A. flavus A. niger und andere – Zygomyceten – Fusarium spp. Rhizopus spp. Mucor, Absidia F. solani, F. oxysporum und andere Pilzspektrum • Dematiaceae (Phaeohyphomyzeten) – Pseudallescheria boydii – Bipolaris – Alternaria und andere seltene Pathogene • Endemische dimorphe Pilze – – – – Histoplasma capsulatum Coccidioides immitis Bastomyces dermatitidis Penicillium marneffei Therapie • Neue Klasse antimykotisch wirksamer Substanzen Echinocandine – • Dritter Vertreter dieser Klasse: Anidulafungin • Halbsynthetisches Derivat des Echinocandin B • schwach wasserlöslich Echinocandine: Nicht-kompetitive Hemmung der ß-1-3-Glucan Synthase Anidulafungin – Übersicht publizierter Daten folgender Themen • • • • • Wirkungsspektrum in vitro Tiermodelle Metabolismus Toxizität Klinische Studien – Phase I – Phase II – Phase III Wirkungsspektrum in vitro • Testung erfolgte nach NCCLS • Medium: RPMI 1640; oder RPMI 1640 + 2% Glucose • Für Anidulafungin erwies sich jedoch die Testung in Antibiotika-Medium 3 (AM 3) als deutlich effektiver Zusammenfassung der MHK-Werte – Candida spp Spezies Anidulafungin Caspofungin Micafungin 50% 90% 50% 90% 50% 90% C. albicans (733) 0,03 0,03 0,5 0,5 0,03 0,03 C. glabrata (458) 0,03 0,13 0,5 1 0,03 0,06 2 2 2 2 1 2 C. tropicalis (307) 0,03 0,13 0,5 1 0,03 0,06 C. krusei (50) 0,06 0,13 1 2 0,13 0,25 C. lusitaniae (20) 0,06 0,25 1 2 0,06 2 C. dubliniensis (18) 0,03 0,06 0,5 0,5 0,03 0,03 C. parapsilosis (391) Ostrosky-Zeichner et al., AAC, 2003 Empfindlichkeit opportunistischer filamentöser und dimorpher Pilze Spezies Anidulafungin Caspofungin Aspergillus flavus 0,03-0,12 0,5 Aspergillus fumigatus 0,06 0,5 - >16 Aspergillus terreus <0,03 0,06 Fusarium oxysporum 16 - >16 >16 Fusarium solani >16 16 - >16 Rhizopus arrhizus >16 >16 Espinel-Ingroff, JCM, 1998 Anidulafungin - Wirkungsspektrum in vitro • Fungizide Wirkung gegen Candida spp. – auch fluconazol-resistente Spezies • C. albicans, C. tropicalis, C. glabrata, C. krusei • Eingeschränkte Empfindlichkeit gegen: C. parapsilosis, C. guilliermondii und C. lusitaniae Anidulafungin - Wirkungsspektrum in vitro • Gute Aktivität gegen Aspergillus spp. A. fumigatus, A. flavus, A. terreus • Gute Wirksamkeit gegen trophische und cystische Formen von Pneumocystis jiroveci • Eingeschränkt wirksam gegen – Bipolaris spp., Cladiophialophora bantiana, Pseudallescheria boydii, Scedosprium prolificans, Histoplasma capsulatum Anidulafungin – nicht wirksam • Cryptococcus neoformans – aufgrund von Glucan-Polymeren mit einer abweichenden Zusammensetzung (1,6-ß-Glucane) in der Zellwand • T. beigelii • Blastomyces dermatitidis, Sporothrix schenckii, • Rhizopus spp., Fusarium spp. Nachwirkung des Antimykotikums (postantifungal effects – PAFE) • Definition: persistierende Hemmung des Pilzwachstums nach Beendigung des Kontakts mit dem Antimykotikum • Anidulafungin (Caspofungin ): • PAFE für Candida – Dauer des Effekts mehr als 12 Stunden bei vorher eingesetzten Konzentrationen oberhalb der MIC • PAFE für Aspergillus Ernst et al. AAC 2000 – Dauer des Effekts max. 2 Stunden für Echicandine Tiermodell-Studien - Candida • Oropharyngeale und ösophageale Candidose in Kaninchen mit fluconazol-resistenten Candida Anidulafungin effektiver als Fluconazol und Amphotericin B (Petraitis et al. AAC, 2001) • Vaginale und oberflächliche Candidose in Ratten Effektivität nachgewiesen • Systemische Candidose in Mäusen und Kaninchen Anidulafungin ist ähnlich effektiv wie Amphotericin B und Fluconazol Petraitine et al. AAC, 1999 Tiermodell-Studien - Aspergillus • Invasive pulmonäre Aspergillose in neutropenischen Kaninchen bzw. transient neutropenischen Mäusen – Anidulafungin ist effektiv (Petraitis et al. AAC, 1998) – Vergleich mit Ravuconazol: weniger effektiv im Mausmodell (Roberts et al. AAC, 2000) – Neutropenisches Mausmodell mit Amphotericin Bempfindlichem und –resistentem A. fumigatus - Isolat: – In Dosen von10 und 25 mg/kg war Anidulafungin dem Amphotericin B überlegen (Verweij et al. AAC, 1998) Metabolismus • In Kaninchen wurde eine lineare Pharmakokinetik gezeigt – Gewebekonzentrationen in der Lunge und in der Leber am höchsten – nachzuweisen auch im Gehirn (Groll et al. AAC, 2001) • Metabolisierung über die Leber – Mechanismus unklar, nicht über das Cytochrom P450 Isozym System • In menschlichen Freiwilligen: Zeit-, pH und Temperaturabhängiger nicht enzymatischer Abbau • In Hunden: Substanz-Aufnahme war während der Nahrungsaufnahme reduziert die parenterale Verabreichung ist erforderlich Fleisher et al. J. Pharm. Sci. 2001 Toxizität • Gezeigt in Mäusen, die mit Glukokorticoiden vorbehandelt waren • Ataxie, Unbeweglichkeit, zerzaustes Fell, Lethargie, schwere Atmung, und mögliche Dehydratation (Clemons et al. AAC, 2000) • Muss sehr sorgfältig beim Menschen weiter untersucht werden Klinische Studien – Phase I Gesunde Freiwillige - Verträglichkeit Gruppe A: Ergebnis Gruppe B: Ergebnis Anfangsdosis Erhaltungsdosis 100mg / Tag 70 mg / Tag gute Toleranz 140mg / Tag 100mg / Tag Epigastrische Schmerzen, Übelkeit, Kopfschmerzen Klinische Studien – Phase I • Findung der maximalen Dosis – Gruppe 1: (100 / 75 mg / Tag) – Gruppe 2: (200 / 100 mg / Tag) – Gruppe 3: (260 / 130 mg / Tag) transiente Erhöhung der Transaminasen (Gruppe 3) • Interaktion mit Cyclosporin A: reversible leichte Transaminasenerhöhung Klinische Studien – Phase I • Patienten mit Leberschädigung – Anidulafungin-Konzentration – Substanz-Clearance (66%) • Patienten mit Hämodialyse • Patienten mit Nierenfunktionsstörungen keine Dosisanpassung erforderlich Klinische Studien – Phase II • Offene randomisierte Dosis-Findungsstudie 120 Patienten mit invasiver Candidose (Candidämie, histologisch gesicherte Candida Infektion, Kulturbefunde aus sterilen Materialien) Patienten mit mind. 72h Überlebenschance. • Patientengruppen erfolgreichesAnsprechen – 100 / 50 mg / Tag – 150 / 75 mg / Tag – 200 / 100 mg / Tag am Ende der Therapie: 83,3 % 92,9 % 92,3 % Schranz et al. ICAAC 2003 Klinische Studien – Phase II • Studie zur Candida-Ösophagitis Höhere Dosis war effektiver als niedrigere Dosis Klinische Studien – Phase III • Candida • Vergleichsstudie, doppelt-blind, randomisiert Anidulafungin vs. Fluconazol 504 auswertbare Patienten mit Candida-Ösophagitis, Auswertung nach endoskopischem, klinischem und mikrobiologischem Erfolg Anidulafungin : gleich effektiv wie Fluco jedoch höhere Rückfallquote Nebenwirkungsrate gleich hoch Krause et al. ICAAC 2003 Klinische Studien – Phase III • Aspergillus • Offene nicht-vergleichende Phase III-Studie bei Patienten mit invasiver Aspergillose • Ziele – globale Ansprechrate – Überleben innerhalb von 28 Tagen nach Beendigung der Therapie – mykologische, radiologische und klinische Ansprechrate Nebenwirkungen und Kontraindikationen • Phase I: Übelkeit, Kopfschmerzen, epigastrische Schmerzen • Phase III: Übelkeit, Thrombozytopenie und Phlebitis • Transiente Transaminasen-Erhöhung Derzeitige Beurteilung • Neues Breitspektrum-Antimykotikum • Keine Kreuzresistenzen in vitro mit anderen Antimykotikaklassen • Erscheint gut tolerierbar • Wenige Nebenwirkungen bekannt • Günstige Pharmakokinetik • „Nachwirkung“ (postantifugal effekt) • Nachteil: geringe orale Verfügbarkeit • Vorteil gegenüber Caspofungin derzeit: keine Interaktion mit Cyclosporin Wirkungsweise - Anidulafungin • • • • Halbsynthetisches Derivat des Echinocandin B ist schwach wasserlöslich Schlecht oral resorbierbar nach i.v. Applikation jedoch gute Wirkspiegel • Interferenz mit der Pilzzellwand durch nichtkompetitive Hemmung der 1,3-ß-D-GlucanSynthase • Glucan-Polymere sind essentiell in Pilzzellwänden, sie kommen jedoch nicht in menschlichen Zellwänden vor Die Inzidenz von Pilzinfektionen ist stetig angestiegen in den letzten zwei Jahrzehnten Krankheitsspektrum oberflächliche Mykosen der Haut und der Schleimhäute ð tiefen, invasiven Mykosen Ursachen • Organtransplantationen • Patienten mit AIDS • Patienten mit schweren Erkrankungen und lang dauernder Antibiotikatherapie • Tumorpatienten • Im besonderen Patienten mit hämatologischen Erkrankungen unter Induktions- und Konsolidierungstherapie • Patienten nach Knochenmarkstransplantationen
