Rolle der Mitochondrien bei psychiatrischen Erkrankungen
Werbung
Rolle der Mitochondrien bei psychiatrischen Erkrankungen Prof. Dr. rer. nat. Anne Eckert Symposium 7th Swiss Forum for Mood and Anxiety Disorders (SFMAD) Depression, Angst und Altern Zürich, Donnerstag, 14. April 2016 Schweizerische Gesellschaft für Angst und Depression SGAD SSAD Geschaftssstelle Ringstrasse 70 8057 Zürich [email protected] www.sgad.ch 7TH SWISS FORUM FOR MOOD AND ANXIETY DISORDERS Neurobiology Laboratory For Brain Aging and Mental Health Psychiatric University Clinics Basel, Switzerland Das alternde Gehirn: Alternstheorien Freie Radikale und Oxidativer Stress Akkumulation von aggressiven Sauerstoffradikalen, Oxidation von Biomolekülen als Motor des Alterungsprozesses und Auswirkung auf alters-assoziierte Erkrankungen Inflammation Dysfunktion des Immunsystems, Inflammatorische Prozesse “Senescence-Gene” Veränderte Aktivität bestimmter Alterungsgene und deren Produkte als Ursache der Alternsprogression Telomere Kontinuierliche Verkürzung der Chromosomen als Indikator für die Lebensspanne einer Zelle Kalorische Restriktion Reduzierte Nahrungsaufnahme verlangsamt die Alterungsrate und verlängert Lebenszeitspanne (bisher nur im Tiermodell gezeigt) Risikofaktoren: Vielfältige organische Veränderungen kardiovaskuläre Veränderungen, Diabetes, reduzierte Blutzirkulation, Hypoperfusion, ungenügende Versorgung des Gehirns mit O2, Substraten und Energie Universitäre Psychiatrische Kliniken Basel | www.upkbs.ch | 14.04.2016 SGAD Jahrestagung Depression, Angst, Altern 1 Oxidativer Stress, die Schadstoffemission der Mitochondrien, ein wichtiger Grund für Hirnalterungsprozesse 8-OHdG, F2-Isoprostane Marker Universitäre Psychiatrische Kliniken Basel | www.upkbs.ch | 14.04.2016 SGAD Jahrestagung Depression, Angst, Altern Faszination Gehirn: Großverbraucher von Glukose und Sauerstoff Sonderfall Gehirn 2% des Körpergewichts 70% des Glukoseverbrauchs 15 Milliarden Nervenzellen Schnelle Aktionspotentiale (1 ms bei Nervenzelle versus 10-20 ms bei Muskelzelle) Mitochondrien Gehirn: Enormer Bedarf zellulär verfügbarer Energie in Form von ATP (Adenosintriphosphat) Universitäre Psychiatrische Kliniken Basel | www.upkbs.ch | 14.04.2016 SGAD Jahrestagung Depression, Angst, Altern 2 Schädigung der Mitochondrien durch ROS (Reaktive Sauerstoffspezies) m: Abfall des mitochondrialen Membranpotentials (Depolarisation) m ROS O2 O2 O2 2 H2O OH. H2O2 O2.- e- H+ e- ATP ATP -++ Komplexe der Atmungs- IV kette H+ III H+ I -++ ATPSynthase H+ ROS Mitochondrien - Hauptquelle an intrazellulären ROS Akkumulation von oxidativen Schäden an Mitochondrien mit dem Alter Mitochondrien - Hauptziel für ROS Add-On-Faktoren bei Alzheimer Demenz Mitochondriale Erkrankungen Primäre mitochondriale Erkrankungen Erkrankungen, die direkt auf Mutationen der mtDNA oder Mutationen in nukleär codierten Genen der Atmungskette beruhen. Mitochondriale Veränderungen identifiziert in eher häufigeren Erkrankungen wie z.B. der Alzheimer Demenz und der Depression Universitäre Psychiatrische Kliniken Basel | www.upkbs.ch | 14.04.2016 SGAD Jahrestagung Depression, Angst, Altern 3 Klinische Merkmale mitochondrialer Erkrankungen CNS: stroke-like episodes, Eye: External ophthalmoplegia, Ptosis seizures, dementia Cataract, Pigmentary retinopathy psychosis, depression optic atrophy Cardiac: e.g. Hypertrophic Hearing: deafness cardiomyopathy Skin: Palmoplantar keratoderma Renal: e.g. tubular defects Endocrine: e.g. Diabetes mellitus Muscle: myopathy Gastrointestinal: e.g. hepatic failure Peripheral nervous system: axonal sensorimotor neuropathy Schon et al., 2003 STRESS UND SEINE AUSWIRKUNGEN Stress Angst Schlafstörung Burnout Depressive Symptome Klinische Depression Alzheimer‘s Demenz Komorbidität 4 Stress und Mitochondrien Mitochondrien – Zellkraftwerke Stress Cortisol Glucocorticoid Rezeptor Gentranskription Stress schädigt Mitochondrienfunktion Zhang et al., 2006 5 Bipolar Disorder Disruption of energy balance e.g. prefrontal cortex Downregulation of proteins from mitochondrial electron transport chain in postmortem hippocampus from bipolar patients Konradi et al., Ach. Gen. Psychaitry 2004 6 Linking Mitochondria to Synapses: New Insights for Stress-Related Neuropsychiatric Disorders Freddy Jeanneteau and Margarita Arango-Lievano Neural Plasticity Volume 2016, Article ID 3985063 The mitochondria-synapse signaling loop is modulated by glucocorticoids. Acute and moderate glucocorticoid peaks rapidly promote the formation of new dendritic spines In contrast, glucocorticoid-mediated spine elimination is delayed and requires the transcription of new gene products in chronic stress model. Mitochondrien im alternden Gehirn Brain Antioxidant Capacity Brain ATP Content * * Universitäre Psychiatrische Kliniken Basel | www.upkbs.ch | 14.04.2016 SGAD Jahrestagung Depression, Angst, Altern 7 Mitochondrial dysfunction in AD brain Eckert et al., Alzheimers Res Ther. 2011 Oxidativer Stress-Marker: Malondialdehyd 8 Neuroaktive Steroidhormone Regulation von Neurotransmitter Systemen, Viabilität von Neuronen, Beeinflussung kognitiver Prozesse (learning and memory) (Schumacher et al. 2003, Karishma et al. 2002, Tsutsui 2008, Magnaghi 2001); Neuroprotektion (Meyer et al. 2013, Patte-Mensah et al. 2014, Grimm et al. 2012) Ungleichgewicht der Steroidhormone bei Depression Reduzierte Spiegel im Alter und bei Demenz Cholesterol TSPO P450scc PREG Mitochondrion P450c17 3β-HSD 17OH-PREG P450c17 3β-HSD P450c17 PROG DHEA 3β-HSD P450c17 17OH-PROG 17β-HSD Androstenedione 5α - R Testosterone Arom. Arom. 5α - R Estradiol DHT 17β-HSD DHP Estrone 3α - HSOR 3α - HSOR ALLOPREG 3α - androstanediol Neuroaktive Steroidhormone Ungleichgewicht der Steroidhormone bei Depression Reduzierte Spiegel im Alter und bei Demenz Mitochondrien: i) Wichtiges ersten Zellkompartiment für die Herstellung der Neurosteroide ii) Neurosteroide wiederum können den Energiehaushalt modulieren Cholesterol TSPO P450scc PREG Mitochondrion P450c17 3β-HSD 17OH-PREG 3β-HSD P450c17 PROG 5α - R P450c17 DHEA 3β-HSD P450c17 17OH-PROG 17β-HSD Androstenedione Arom. Testosterone Arom. 5α - R Estradiol DHT 17β-HSD DHP 3α - HSOR ALLOPREG Estrone 3α - HSOR 3α - androstanediol 9 Mitochondrien: i) Wichtige Rolle in Energiehaushalt ii) Beeinflussen ROS / oxidative Stresspegel der Zellen iii) Wichtig für Generierung von Neurosteroiden und werden gleichzeitig durch diese in ihrer Funktion moduliert Zusammenfassung Das Gesamtbild basierend auf den Evidenzen aus der Literatur bestätigt die mögliche Involvierung einer mitochondrialen Dysfunktion bei psychiatrischen Erkrankungen: Depression, bipolare Störung, alters-bezogenen Erkrankungen wie Demenz Weitergehende Untersuchungen sollen spezifische Mechanismen aufklären bzgl. der Frage Welcher mitochondriale Defekt zu den unterschiedlichen spezifischen Symptomen psychiatrischer Erkrankungen führt. Universitäre Psychiatrische Kliniken Basel | www.upkbs.ch | 14.04.2016 SGAD Jahrestagung Depression, Angst, Altern Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit Prof. Dr. Anne Eckert, PhD Neurobiology Laboratory for Brain Aging & Mental Health Transfaculty Research Platform Molecular & Cognitive Neuroscience University of Basel Psychiatric University Clinics Basel Wilhelm Klein-Strasse 27 CH-4012 Basel Switzerland Phone office: +41 61 325 5487 Fax: +41 61 325 5577 e-mail: [email protected] Universitäre Psychiatrische Kliniken Basel | www.upkbs.ch | 14.04.2016 SGAD Jahrestagung Depression, Angst, Altern | 20 10
