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Empfehlungen
von
Meinungsbildnern
infektiologie
2014
Dolutegravir (Tivicay®) –
der neue Integrase-Inhibitor
in der HIV-Therapie
Expertenmeeting am 15. November 2013 in Wien
Vorsitz: Ass.-Prof. Dr. Armin Rieger, HIV-Ambulanz, Univ.-Klinik für
Dermatologie, Medizinische Universität Wien
Teilnehmer: OÄ Dr. Maria Geit, Abteilung für Dermatologie und
Venerologie, AKH Linz; Dr. Judith Hutterer, Fachärztin für Dermatologie, Wien; Dr. Andreas Kapper, Facharzt für Innere Medizin,
Graz-Wetzelsdorf; Dr. Horst Schalk, Arzt für Allgemeinmedizin,
Baumgartner Höhe; Univ.-Prof. Dr. Heribert Stoiber, Department
für Hygiene, Mikrobiologie und Sozialmedizin, Medizinische Universität Innsbruck; Dr. NinonTaylor, Univ.-Klinik für Innere Medizin III,
Paracelsus Medizinische Privatuniversität Salzburg
Integrase-Inhibitoren (INI) haben sich als wirksame anti­
retrovirale Therapeutika bei nicht vortherapierten und
vortherapierten HIV-infizierten Patienten erwiesen. (1)
Die INI der ersten Generation, Raltegravir (RAL) und
Elvitegravir (EVG), weisen eine vergleichsweise niedrige Resistenzbarriere und gemeinsame Resistenz-­Path­
ways auf (2-5).
Seit Jänner 2014 steht mit Dolutegravir (DTG; Tivicay®)
ein neuer INI zur Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur Behandlung der HIV-Infektion
bei Erwachsenen und bei Jugendlichen im Alter von
über 12 Jahren zur Verfügung. (6) DTG ist das Ergebnis eines Smart Drug Development, dessen Ziel eine
Substanz mit hoher Potenz, guter Verträglichkeit, optimierter Pharmakokinetik und verbessertem Resistenzprofil war. Mit DTG gelang die Entwicklung eines INI mit
SHUTTERSTOCK
Wien; OÄ Dr. Brigitte Schmied, II. Interne Lungenabteilung, SMZ
guter Wirksamkeit/Verträglichkeit und einer höheren
Resistenzbarriere als die der bisherigen INI. (7)
Bei HIV-1-infizierten Patienten ohne INI-Resistenz liegt
die empfohlene Dosis bei DTG 50mg (eineTablette) einmal täglich, bei Patienten mit dokumentierter oder klinisch vermuteter INI-Resistenz bei DTG 50mg zweimal
täglich. (6)
Pharmakologische Eigenschaften
Nach oraler Einnahme erreicht der Wirkspiegel von DTG
innerhalb von 1,5 bis 2,5 Stunden ein Maximum. Die
Halbwertszeit nach Mehrfachgabe liegt bei 11 bis 12
Stunden. 25 Stunden nach der Einnahme von DTG 50mg
beträgt die Serumkonzentration noch das 13-Fache der
90%igen inhibitorischen Konzentration (IC90). (8,9) DTG
hat eine gut charakterisierte, vom HIV-Wildtyp dosisab-
infektiologie
hängige Wirkung auf die Viruslast und eine sehr geringe interindividuelle pharmakokinetische Variabilität. (8)
Dolutegravir kann unabhängig von der Nahrung eingenommen werden. (Fetthaltige Nahrung erhöht die
DTG-Exposition gegenüber DTG, was aber keinen Einfluss auf die klinische Sicherheit der Substanz hat. (10))
DTG ist zu ≥98,9% an Plasmaprotein gebunden. (6)
­Aktiver Wirkstoff ist ungebundenes DTG, das die BlutHirn-Schranke überwinden kann. Die Konzentration von
DTG im Gehirn entspricht der von ungebundenem DTG
im Plasma. (11)
DTG wird primär über UGT1A1 und nur zu einem geringeren Teil über CYP3A4 metabolisiert. Weniger als 1%
der Dosis wird unverändert renal ausgeschieden. (12,13)
Das Interaktionspotential von DTG ist sehr gering. (6)
Dolutegravir bei therapienaiven Patienten
Bei HIV-Patienten ohne Vortherapie wurde DTG nach einer Phase-IIb-Dosisfindungsstudie im Rahmen von drei
Phase-III-Studien untersucht.
Dosisfindungsstudie DTG/2 NRTI vs. Efavirenz/2 NRTI
(SPRING-1-Studie) (14): In dieser Phase-IIb-Studie mit
205 Patienten wurde mit DTG 50mg einmal täglich plus
zwei nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTI) ein vergleichbares Therapieansprechen erzielt wie mit einem EFV-basierten Regime. Nach über
96 Wochen lag die Viruslast bei 88% der Patienten des
DTG-Arms und bei 72% der Patienten des EFV-Arms
bei <50 Kopien/ml. Es traten keine INI-Mutationen auf.
DTG wurde gut vertragen (14,15), Studienabbrüche aufgrund unerwünschter Ereignisse waren unter DTG seltener als unter EFV. (15) DTG hatte keinen klinisch relevanten Einfluss auf Lipidparameter. (14)
DTG plus Abacavir/Lamivudin (ABC/3TC) vs. Efavirenz/
Tenofovir/Emtricitabine (EFV/TDF/FTC) (SINGLE-­
Studie) (16): In dieser prospektiven, doppelblinden,
randomisierten, multizentrischen Double-Dummy-Studie mit 833 Patienten konnte mit DTG plus ABC/3TC
über 48 Wochen eine statistisch signifikant höhere Ansprechrate erzielt werden als mit EFV/TDF/FTC (Patienten mit HIV-1-RNA <50 Kopien/ml: 88 vs. 81%, p=0,003,
Abb.1). Unter dem DTG-basierten Regime kam es zu
einem signifikant stärkeren CD4+-Zell-Anstieg als unter
EFV/TDF/FTC (p<0,001) und das DTG-basierte Regime
erwies sich als generell besser verträglich (2%Therapieabbrüche aufgrund von Nebenwirkungen im DTG-Arm
vs. 10% im EFV-Arm).
Nebenwirkungen Grad 2–4 mit einer Häufigkeit von
≥2% waren Schlafstörungen (3%) und Kopfschmerzen
(2%) für DTG plus ABC/3TC und für EFV/TDF/FTC Hautausschlag (6%), Schwindel (5%), Übelkeit (3%) und
Schlafstörungen, abnormale Träume, Kopfschmerzen,
Diarrhoe und Gleichgewichtsstörungen (je 2%). Virologisches Versagen war in beiden Studienarmen sehr sel-
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Abb.1: Virologisches Ansprechen auf Dolutegravir
plus ABC/3TC vs. EFV/TDF/FTC bei therapieunerfahrenen
Patienten mit HIV-Infektion (SINGLE-Studie)
Studienteilnehmer (%)
100
DTG/ABC/3TC, 88%
80
EFV/TDF/FTC, 81%
60
Unterschied im Ansprechen zu Woche 48:
7 Prozentpunkte (95% CI, 2–12)
p=0,003
40
DTG = Dolutegravir
ABC/3TC = Abacavir/Lamivudin
EFV/TDF/FTC = Efavirenz/Tenofovir/Emtricitabine
20
0
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2 4
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8
12
16
24
Woche
32
40
48
Baseline
Nach: Walmsley S et al., ICAAC 2012; Abstract H-556b
ten, bemerkenswert war jedoch, dass im DTG-Arm weder INI- noch NRTI-Mutationen beobachtet wurden.
DTG vs. Raltegravir (+2 NRTI) (SPRING-2-Studie) (17):
In der doppelblinden, multizentrischen, randomisierten Double-Dummy-Studie mit 822 Patienten war DTG
50mg einmal täglich, RAL 400mg zweimal täglich, jeweils in Kombination mit 2 NRTI, nicht unterlegen. Wie
RAL hatte DTG rasch einsetzende und anhaltende antivirale ­Aktivität. Nach 48 Wochen lag der Anteil der Patienten mit HIV-1-RNA <50 Kopien/ml unter DTG bei 88
vs. 85%, unter RAL (Woche 96: 81 vs. 76%). (18) DTG
führte über 96 Wochen zu einem CD4+-Anstieg in beiden Armen. (18) Unter DTG traten keine INI- oder NRTI-­
Mutationen auf (RAL: ein Patient mit Therapieversagen mit Nachweis einer INI-Resistenz, vier Patienten
mit Therapieversagen und begleitender NRTI-Resistenz). (18) DTG und RAL wurden gut vertragen und hatten ein vergleichbar gutes Sicherheitsprofil. (17-19)
DTG vs. DRV/r (+2 NRTI) (FLAMINGO-Studie) (20): Das
DTG-basierte Regime erwies sich im Rahmen dieser randomisierten, multizentrischen Studie mit 484 Patienten
als dem DRV/r-basierten Regime überlegen. Nach 48
­Wochen erreichten in der FDA-Snapshot-Analyse 90%
der Patienten des DTG-Arms eine Reduktion der HIV-1RNA auf <50 Kopien/ml im Vergleich zu 83% der Patienten unter DRV/r (p=0,25 für Überlegenheit). Die Per-Protocol-Analyse zeigte ein ähnliches Ergebnis (91 vs. 84%).
Unter den Patienten mit Baseline HIV-1-RNA >100.000
Kopien/ml war die Rate virologischer Non-Responder
(HIV-1-RNA >50 Kopien/ml) in der FDA-Snapshot-Analyse im DTG-Arm geringer als im DRV/r-Arm.
In keinem der beidenTherapiearme traten INI-, PI- oder
NRTI-Mutationen auf. Weniger Patienten des DTG-Arms
brachen die Therapie aufgrund unerwünschter Ereignisse oder anderer Gründe ab als unter DRV/r (2 vs. 4%).
2014
INI-resistente Patienten
Abb.2: Virologisches Ansprechen auf Dolutegravir
vs. Raltegravir bei vorbehandelten HIV+ Patienten mit
≥2-Klassen-Resistenz (SAILING-Studie)
Anteil der Patienten (%)
100
Dolutegravir 50mg 1x täglich
80
60
Raltegravir 400mg 2x täglich
40
p = 0,003 für den Unterschied zu Woche 24
p = 0,03 für den Unterschied zu Woche 48
20
0
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4
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12
16
24
Woche
32
40
48
Baseline
Nach: Cahn P et al., Lancet 2013; 382:700-708
Dolutegravir bei therapieerfahrenen Patienten
Das Studienprogramm zu DTG bei therapieerfahrenen
Patienten umfasst eine Studie mit vorbehandelten, aber
INI-naiven Patienten sowie vier Studien mit INI-vorbehandelten Patienten, von denen zwei vollständig ausgewertet sind.
INI-naive Patienten
DTG vs. RAL (SAILING-Studie) (21): Im Rahmen dieser
randomisierten, doppelblinden, multizentrischen Double-Dummy-Studie der Phase-III erhielten 715 INI- und
INI-naive Patienten mit HIV-1-RNA ≥400 Kopien/ml und
Resistenz gegenüber mindestens zwei Klassen von
­anti­retroviralen Substanzen (mit Ausnahme von INI-­
Resistenz) DTG 50mg einmal täglich oder RAL 400mg
zweimal täglich, jeweils zusätzlich zur optimierten Background-Therapie (OBT).
Nach 48 Wochen erreichten statistisch ­signifikant mehr
Patienten unter DTG eine HIV-1-RNA <50 Kopien/ml als
unter RAL (71 vs. 64%; p=0,03, Abb.2). DTG war RAL in
allen Subgruppen mit Ausnahme der Patienten ≥50 Jahren überlegen; in dieser Gruppe war der ­Effekt beider
Wirkstoffe ähnlich. Der Anstieg der CD4+-Zell­zahl war
in beiden Armen vergleichbar. Virologische Non-Responder waren unter DTG seltener (20 vs. 28%). Genotypische oder phänotypische INI-Resistenzen (1 vs. 5%;
p=0,003) und Resistenzen gegen das Background-Regime (1 vs. 3%) waren unter DTG statistisch signifikant
seltener als unter RAL. (22)
DTG wurde von den Patienten aller analysierten Subgruppen mit verschiedensten Hintergrund-Therapien
generell gut vertragen. Die Abbruchraten waren generell niedrig. Nur 6% der Patienten unter DTG brachen die Therapie aufgrund von Unwirksamkeit ab
(RAL: 12%).
2014
Im Rahmen einer Dosisfindungsstudie zu DTG (VIKINGKohorte-I und -Kohorte-II) (23) wurde DTG 50mg
­zweimal täglich bei stark vorbehandelten Patienten mit
drei Klassen Resistenz, inklusive INI-Resistenz, als deutlich wirksamer gegenüber DTG 50mg einmal täglich
­eingestuft (Vergleich Kohorte I mit Kohorte II). Das
­Sicherheitsprofil war in beiden Kohorten vergleichbar,
weshalb im Folgenden eine zweimal tägliche Gabe von
DTG bei Patienten mit INI-Resistenz festgelegt wurde.
DTG 50mg zweimal täglich und OBT (VIKING-III) (24):
In diese einarmige, offene Phase-III-Studie waren 183
Patienten mit HIV-1-RNA ≥500 Kopien/ml mit bestehender oder anamnestisch dokumentierter Drei-KlassenResistenz (inklusive einer RAL- und/oder einer EVG-­
Resistenz) eingeschlossen, die unter dem aktuellen
Regime ein Therapieversagen zeigten. Von Tag eins
bis Tag sieben wurde DTG 50mg zweimal täglich zusätzlich zur nicht mehr wirksamen Background-Therapie verabreicht.
AbTag acht schloss sich die 48-wöchige optimierte Phase mit DTG 50mg zweimal täglich plus OBT mit mindestens einer voll­aktiven antiretroviralen Substanz an.
21% der Patienten waren HBV- oder HCV-koinfiziert.
Nach der siebentägigen funktionellen Monotherapie mit
DTG waren die HIV-1-RNA-­Kopien/ml um 1,4 Logstufen
reduziert.
Zur noch nicht beendeten Studie liegt derzeit ein
­Zwischenergebnis vor. Von jenen 183 Patienten mit
24-Wochen-Daten erreichten 69% eine vollständige
­Virussuppression (Snapshot, ITT-E). Der Anteil der
­virologischen Non-Responder lag zu Woche 24 bei
27% und zu Woche 48 bei 39%. Der mit DTG erzielte
Effekt war unabhängig von Geschlecht, Rasse oder
­Alter.
Trotz des fortgeschrittenen Erkrankungsstadiums wurde DTG 50mg zweimal täglich generell gut vertragen.
Die Rate der Therapieabbrüche aufgrund unerwünschter Ereignisse oder Tod lag bei 4% und war in allen
Subgruppen vergleichbar.
Weitere/geplante Studien
Seit dem Jahr 2012 läuft die VIKING-IV-Studie (25), eine
multizentrische, Open-Label-, Double-Dummy-Studie mit
30 Patienten, welche ein virologisches Therapieversagen unter einem RAL- oder EVG-hältigen Regime und
eine INI-Resistenz aufweisen. Die ersten sieben Tage wird
DTG 50mg zweimal täglich bzw. Plazebo zusätzlich verabreicht (im Falle einer DTG-Gabe wird RAL bzw. EVG
gestoppt), abTag acht werden die zwei Arme zusammengeführt und alle Patienten erhalten DTG und eine optimierte Background-Therapie. Primärer Endpunkt ist die
Veränderung der HIV-1-RNA-Kopien/ml vom Ausgangswert am Tag acht.
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infektiologie
Da die Anzahl der Frauen im Studienprogramm gering
war, werden auch Studien zur Wirkung von DTG speziell bei Frauen durchgeführt.
Anwendung in der Praxis
Die empfohlene Dosierung ist Dolutegravir 50mg einmal täglich (Patienten ohne INI-Resistenz) bzw. DTG
50mg zweimal täglich (Patienten mit INI-Resistenz).
DTG kann unabhängig von einer Mahlzeit eingenommen werden. Bei Vorliegen einer INI-Resistenz sollte
DTG bevorzugt zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen werden, um die Exposition zu erhöhen. Dies
gilt besonders für Patienten mit Q148-Mutation.
Die Tabelle zeigt einen Auszug über empfohlene Dosis­
adjustierungen von DTG im Rahmen von antiretroviralen Kombinationsregimen und bei Kombination mit
häufig verordneten Arzneimitteln. Eine vollständige
Auflistung finden Sie in der aktuellen Fachinformation.
Bei Kombination mit Proteaseinhibitoren mit Ausnahme von Fosamprena­vir(FPV)/r und Tipranavir(TPV)/r
ist keine Dosisanpassung von DTG erforderlich. Bei
­gemeinsamer Gabe mit FPV/r oder TPV/r sollte DTG
zweimal täglich gegeben werden. Dies gilt auch für die
Kombination mit dem nicht nukleosidischen ReverseTranskriptase-Inhibitor (NRTI) Efavirenz (EFV). Eine Komedikation mit Nevirapin (NVP) sollte vermieden werden. DTG sollte nicht gemeinsam mit Etravirin (ETR)
alleine kombiniert werden; eine Kombination mit
ETR und Darunavir(DRV)/r, Lopinavir(LPV)/r oder
Atazanavir(ATV)/r ist ohne Dosis­anpassung möglich.
Bei Kombination mit nukleosidischen Reverse-Trans­
kriptase-Inhibitoren (NRTI) wie auch bei Kombination
mit Maraviroc ist ebenfalls keine Dosisanpassung von
DTG erforderlich.
Besonders zu beachten ist, dass Dolutegravir nicht
gleichzeitig mit Antazida eingenommen werden sollte.
Die Einnahme sollte zwei Stunden vor oder sechs Stunden nach der Einnahme eines Antazidums erfolgen.
Bei leichter, mittelgradiger oder schwerer Nierenfunk­
tionsstörung sowie leichter und mittelgradiger Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung von Dolutegravir
erforderlich. Daten zu Dialysepatienten und zu Patienten
mit schwerer Leberfunktionsstörung liegen nicht vor.
Es bestehen keine spezifischen Kontraindikationen gegenüber DTG mit Ausnahme der gleichzeitigen Anwendung mit Dofetilid (in Europa nicht zugelassen).
Auswahl klinisch relevanter Sicherheitsinformationen zu Tivicay®
Kontraindikationen: Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile; gleichzeitige Einnahme von
Dofetilid.
Warnhinweise: Auftreten eines Immun-Rekonstitutions-Syndroms; Auftreten von Überempfindlichkeitsreaktionen; Vorliegen der
­Integrase-Mutation Q148 in Kombination mit mehr als zwei der Sekundärmutationen G140A/C/S, E138A/K/T, L741; engmaschige Überwachung bei gleichzeitiger Gabe von Metformin.
Nebenwirkungen: Die am häufigsten unter Dolutegravir berichteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen waren Kopfschmerzen,
Übelkeit, Durchfall, gastrointestinale Nebenwirkungen.
Für eine vollständige Auflistung der Kontraindikationen, Warnhinweise und Nebenwirkungen siehe Tivicay®-Fachinformation.
Tab.: Wenige Medikamentenwechselwirkungen mit den häufigen Medikamenten a,b
Häufige Medikamente
Dosisanpassung
Orale Kontrazeptiva
Nein
ProtonenpumpenhemmerNein
H2-Antagonisten (inkl. Cimetidin, Famotidin, Nizatidin, Ranitidin)cNein
MethadonNein
Hepatitis-B-Transkriptase-Hemmer (Adefovir)
Nein*
Hepatitis-C-Protease-Hemmer (Telaprevir, Boceprevir)
Nein
AntidepressivaNein*
StatineNein*
MultivitamineNein*
RifampicinTivicay® 50mg zweimal täglich
Antazida mit polyvalenten Kationen (z.B. Mg, Al oder Ca)
Dosis von Tivicay® 2 Stunden davor oder 6 Stunden danach
EFV, NVP und TPV/r
Tivicay® 50mg zweimal täglich
ETR
Darf nur in Kombination mit ATV/r, DRV/r oder LPV/r in
einer 50mg-Dosierung einmal täglich eingenommen werden.
a
Tivicay® Fachinformation: Tivicay® und die gleichzeitige Gabe von Dofetilid ist aufgrund potentieller lebensbedrohlicher Toxizität,
verursacht durch hohe Dofetilidkonzentration, kontraindiziert.
Eine vollständige Auflistung finden Sie in der aktuellen Fachinformation.
c
Data on file. Clinical Study Report ING114467. Research Triangle Park, NC: ViiV Healthcare und GlaxoSmithKline Unternehmensgruppe; 18. September 2012
*
Gemäß den Ergebnissen von anderen Studien zu Medikamentenwechselwirkungen ist nicht zu erwarten, dass Tivicay® die Pharmakokinetik dieser Medikamente beeinflusst.
b
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infektiologie
experten-statements
„Ein wesentlicher Vorteil von Dolutegravir für die Patienten ist die einmal tägliche Gabe.
Diese ist nicht nur bei therapienaiven, sondern auch bei therapieerfahrenen Patienten ohne
INI-Resistenz möglich. Auch bei Polymedikation, schwierig zu behandelnden Patienten oder
bei Patienten unter Substitutionstherapie bewährt sich die Einmalgabe. In der Praxis zeigt
sich, dass Patienten der Einmalgabe besonderen Stellenwert einräumen und die Therapie
konsequent einnehmen. Für Dolutegravir spricht auch das geringe Interaktionspotential. Bei
gleichzeitiger Einnahme einer Tuberkulose-Therapie wird Dolutegravir zweimal täglich eingenommen, Tuberkulose-Medikamente selbst bedürfen keiner Dosisanpassung.“
OÄ Dr. Maria Geit, Abteilung für Dermatologie und Venerologie, AKH Linz
„Auf Basis der guten Datenlage bietet sich Dolutegravir auch als Therapieoption für Pa­
tienten an, bei denen ich mich derzeit für die Therapie mit einem geboosterten Protease­
inhibitor entscheide. Therapienaive Patienten und auch vortherapierte Patienten ohne INIResistenzen profitieren von der einmal täglichen Einnahme von Dolutegravir 50mg.
Patienten mit bestehenden INI-Resistenzen haben mit Dolutegravir 50mg zweimal täglich
eine gute Chance auf eine anhaltende Virussuppression.“
Dr. Judith Hutterer, Fachärztin für Dermatologie, Wien
„Mit Dolutegravir haben wir nun ein neues Ass im Ärmel für HIV-infizierte Patienten. Ein
Vorteil neben der gezeigten hohen Wirksamkeit auch bei Patienten mit Drei-Klassen-Resistenzen ist die gute Verträglichkeit von Dolutegravir. Diese spielt im zunehmend älter
werdenden Kollektiv der HIV-Patienten eine immer größere Rolle. Hält Dolutegravir bezüglich Wirksamkeit, Resistenzverhalten und Sicherheit, was die Studien versprechen, bietet die Substanz großen Vorteil gegenüber Proteaseinhibitoren.“
Dr. Andreas Kapper, Facharzt für Innere Medizin, Graz-Wetzelsdorf
„Dolutegravir ist ein neuer Integrase-Inhibitor mit einem einzigartigen Resistenzprofil, im
Allgemeinen guter Verträglichkeit und geringem Interaktionspotential. Dolutegravir eignet sich für alle Stadien in der Therapie HIV-infizierter Patienten. Bei therapienaiven Patienten konnte das Therapieansprechen in den Studien sehr rasch beurteilt werden. Dadurch könnte bei eventuellem Therapieversagen eine Resistenzselektion auch in Bezug
auf die Background-Therapie vermieden werden. Im täglichen klinischen Alltag ist das geringe Interaktionspotential von Dolutegravir ein großer Vorteil. ­Dolutegravir sollte als Kombinationspartner für NRTI-freie Regime getestet werden, da NRTIs in der Langzeittherapie in verschiedenen Organsystemen toxizitätsbedingte Probleme verursachen können.“
Ass.-Prof. Dr. Armin Rieger, HIV-Ambulanz,
Univ.-Klinik für Dermatologie, Medizinische Universität Wien
„Dolutegravir erscheint aufgrund der Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten als gut geeignetes ­Medikament sowohl für die First-Line- als auch als Second-Line-Therapie der HIV-1-Infektion. Ein Vorteil, den viele HIV-infizierte Patienten schätzen dürften, ist, dass Dolutegravir nahrungsunabhängig, also auch in der Früh ohne Frühstück, eingenommen werden kann.
Bisher mussten alle wirksamen antiretroviralen Therapien gemeinsam mit Nahrung eingenommen werden. Hinzu kommt, dass der Wirkspiegel von Dolutegravir nach der Einnahme
deutlich über 25 Stunden über der 90%igen Hemmkonzentration liegt. Daher dürfte der Wirkstoff ein einmaliges Vergessen verzeihen.“
Dr. Horst Schalk, Arzt für Allgemeinmedizin, Wien
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infektiologie
„In der HIV-Therapie sind Kombinationstherapien erfolgreich. Mit Dolutegravir steht ein
neuer Integrase-Hemmer zur Verfügung, der mit vielen antiretroviralen Therapien und
vielfach ohne Dosismodifikation kombiniert werden kann. Dolutegravir bietet sich besonders auch für die Kombination mit Abacavir/Lamivudin (Kivexa®) an. Denn diese Kombination wurde auch als Kombinationstablette zur Zulassung eingereicht. Eine Umstellung
auf das Ein-Tabletten-Regime wäre dann einfach.“
OÄ Dr. Brigitte Schmied, II. Interne Lungenabteilung, SMZ Baumgartner Höhe
„Auffallend ist die Pharmakokinetik von Dolutegravir. 25 Stunden nach Einnahme der zugelassenen Dosierung von 50mg liegen die Blutspiegel im Serum 13-Fach über der IC90Konzentration. Das gibt eine gewisse Sicherheit beim einmaligen Vergessen der Einnahme.
Die Wirksamkeitsdaten sprechen für einen guten Effekt von Dolutegravir sowohl bei therapienaiven Patienten mit hoher Viruslast als auch bei therapieerfahrenen Patienten mit
Resistenzen. Bei INI-Resistenz muss Dolutegravir 50mg zweimal täglich dosiert werden.“
Univ.-Prof. Dr. Heribert Stoiber, Department für Hygiene,
Mikrobiologie und Sozialmedizin, Medizinische Universität Innsbruck
„Derzeit erhalten therapienaive HIV-Patienten mit hoher viraler Last einen geboosterten
Proteaseinhibitor. Die Ergebnisse des Studienprogramms zu Dolutegravir zeigen, dass der
neue Integrase-Inhibitor bei therapienaiven Patienten zu einem raschen und anhaltenden
Virusabfall unter die Nachweisgrenze führt. Unter dem Aspekt der Wirksamkeit ist Dolutegravir auch bei therapienaiven Patienten mit hoher Viruslast durchaus eine Therapiealternative zu Proteaseinhibitoren. Große Vorteile sind die einmal tägliche Gabe und die gute
Verträglichkeit des Wirkstoffs.“
Dr. Ninon Taylor, Univ.-Klinik für Innere Medizin III,
Paracelsus Medizinische Privatuniversität Salzburg
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TULBPE19 (25) http://clinicaltrials.gov/show/NCT01568892 (accessed 3/10/13)
FACHKURZINFORMATIONEN:
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS: Kivexa 600 mg/300 mg Filmtabletten. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG: Jede Filmtablette enthält 600 mg Abacavir
(als Sulfat) und 300 mg Lamivudin. Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: 1,7 mg Gelborange S (E110) pro Filmtablette. Tablettenkern: Magnesiumstearat, Mikrokristalline Cellulose,
Poly(O-carboxymethyl)stärke, Natriumsalz. Filmüberzug: Opadry Orange YS-1-13065-A enthält: Hypromellose, Titandioxid (E171), Macrogol 400, Polysorbat 80, Gelborange S, Aluminiumsalz
(E110). KLINISCHE ANGABEN: Pharmakotherapeutische Gruppe: Antivirale Mittel zur systemischen Anwendung, Antivirale Mittel zur Behandlung von HIV-Infektionen, Kombinationen, ATCCode: J05AR02. Anwendungsgebiete: Kivexa ist eine fixe Kombination aus zwei Nukleosidanaloga (Abacavir und Lamivudin). Kivexa ist angezeigt in der antiretroviralen Kombinationstherapie zur Behandlung von Infektionen mit dem humanen Immundefizienz-Virus (HIV) bei Erwachsenen und Jugendlichen über 12 Jahren (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1 der Fachinformation). Vor
Beginn der Behandlung mit Abacavir sollte unabhängig von der ethnischen Zugehörigkeit jeder HIV-infizierte Patient auf das Vorhandensein des HLA-B*5701-Allels hin untersucht werden. Ebenso wird vor Wiederaufnahme der Behandlung mit Abacavir eine Untersuchung für Patienten mit unbekanntem HLA-B*5701-Status empfohlen, die vorher Abacavir vertragen hatten (siehe Abschnitt „Vorgehen bei erneuter Einnahme von Kivexa nach vorherigem Abbruch der Behandlung“ der Fachinformation). Patienten, bei denen bekannt ist, dass sie das HLA-B*5701-Allel tragen,
sollten Abacavir nicht anwenden, außer wenn basierend auf der Behandlungsgeschichte und den Ergebnissen der Resistenztestung keine andere Therapieoption für diese Patienten verfügbar
ist (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8 der Fachinformation). Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 der Fachinformation genannten sonstigen
Bestandteile. Siehe INFORMATION ZU ÜBEREMPFINDLICHKEITSREAKTIONEN AUF ABACAVIR IM KASTEN in den Abschnitten 4.4 und 4.8 der Fachinformation. Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen. INHABER DER ZULASSUNG: ViiV Healthcare UK Limited, 980 Great West Road, Brentford, Middlesex, TW8 9GS, Vereinigtes Königreich. ZULASSUNGSNUMMERN: EU/1/04/298/001-003. Abgabe: NR, rezept- und apothekenpflichtig. Weitere Angaben zu Warnhinweisen und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung, Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstigen Wechselwirkungen, Schwangerschaft und Stillzeit und Nebenwirkungen entnehmen Sie bitte der veröffentlichten
Fachinformation. Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS: Tivicay 50 mg Filmtabletten. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG: Jede Filmtablette enthält Dolutegravir-Natrium, entsprechend 50 mg Dolutegravir. Sonstige Bestandteile: Tablettenkern: Mannitol (E421), Mikrokristalline Cellulose, Povidon K29/32, Poly(O-carboxymethyl)stärke-Natriumsalz, Natriumstearylfumarat. Filmüberzug: Poly(vinylalkohol), Titandioxid (E171), Macrogol, Talkum, Eisen(III)-hydroxid-oxid (E172).KLINISCHE ANGABEN: Pharmakotherapeutische Gruppe: Antivirale Mittel zur systemischen Anwendung, andere antivirale Mittel, ATC-Code: J05AX12. Anwendungsgebiete: Tivicay ist angezeigt in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur Behandlung
von Infektionen mit dem humanen Immundefizienz-Virus (HIV) bei Erwachsenen und bei Jugendlichen im Alter von über 12 Jahren. Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 der Fachinformation genannten sonstigen Bestandteile. Die gleichzeitige Anwendung mit Dofetilid (siehe Abschnitt 4.5 der Fachinformation). INHABER
DER ZULASSUNG: ViiV Healthcare UK Limited, 980 Great West Road, Brentford, Middlesex, TW8 9GS, Vereinigtes Königreich. ZULASSUNGSNUMMERN: EU/1/13/892/001.
EU/1/13/892/002. Abgabe: NR, rezept- und apothekenpflichtig. Weitere Angaben zu Warnhinweisen und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung, Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstigen Wechselwirkungen, Schwangerschaft und Stillzeit und Nebenwirkungen entnehmen Sie bitte der veröffentlichten Fachinformation.
Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.
Die Patientensicherheit steht für GSK stets an oberster Stelle. Jeder Verdacht auf eine unerwünschte Wirkung, die bei einem Patienten auftritt, ist dem Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen/Medizinmarktaufsicht in Übereinstimmung mit dem nationalen Erfassungssystem für Spontanberichte zu melden. Gerne steht Ihnen auch unsere Pharmakovigilanzabteilung für
die Erfassung dieser Informationen zur Verfügung. Sie erreichen uns telefonisch unter 01/970 75 – 0 oder schriftlich unter [email protected].
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AT/DLG/0022/14, Stand April 2014
IMPRESSUM: advice ist eine Publikation von MEDahead Gesellschaft für medizinische Information m.b.H., 1070 Wien, Seidengasse 9/Top 1.3, [email protected]. Für den Inhalt verantwortlich: MEDahead. Chefredaktion: Dr. Claudia Uhlir. Hinweis: Die in dieser Publikation dargestellten Empfehlungen stellen das Wissen und die Erfahrungen der teilnehmenden Ärzte dar. Angaben über Dosierungen, Applikationsformen und Indikationen von pharmazeutischen Spezialitäten entnehmen Sie bitte der aktuellen österreichischen Fachinformation. Trotz sorgfältiger Prüfung übernimmt der Medieninhaber keinerlei Haftung für inhaltliche oder drucktechnische Fehler. Die in dieser Publikation verwendeten
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