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5 NEUE TUMORMEDIKAMENTE Dr. Rudolf Morant, FMH Innere Medizin, spez. Hämatologie/Onkologie Brust- und Tumorzentrum ZeTuP AG St.Gallen-Rapperswil-Chur Dr.R.Morant Brust-und Tumorzentrum ZeTuP 1 Viele der neuen Medikamente sind Onkologica ! (Grafik (G f NZZ 19.8.2014)) • Präsentation NZZ Dr.R.Morant Brust-und Tumorzentrum ZeTuP 2 Di Ök Die Ökonomie i d der Onkologie O k l i • USA: 38% aller in Entwicklung befindlichen Medikamente sind Onkologika. (s.auch NZZ 19.8.2014) • Onkologische Medikamente sind extrem teuer geworden • Probleme für Krankenkassen, Krankenkassen deren Träger Träger, Patienten • Probleme für Drittweltländer • Chance für Pharmafirmen, teure Entwicklungen wirtschaftlich machbar zu gestalten • Fast alle grossen Pharmafirmen haben jetzt Abteilungen für Onkologie, da Onkologie ein gewichtiger Wirtschaftszweig geworden ist Dr.R.Morant Brust-und Tumorzentrum ZeTuP 3 Auswahl neuer Medikamente : Hitliste von 5 wichtigen Medikamenten ! • Fortschritte in der medikamentösen Therapie : • 1) ähnliche, ähnliche aber verbesserte Produkte Produkte, Neue Zytostatikaabkömmlinge, neue Tyrosinkinaseinhibitoren,neue Antikörper mit gleichem Zielmolekül etc. • 2) Neue Indikationen, Dosierungen oder Kombinationen für etablierte Medikamente,billigere g Generika • 3) Neue Mechanismen, neue Wirkungsorte Dr.R.Morant Brust-und Tumorzentrum ZeTuP 4 Auswahlkriterien • Interessanter neuer Wirkungsmechanismus • Mögliche Bedeutung in der Onkologie • Häufige Anwendungen • Eher neues Medikament für Mammaca besprechen p als eines für das seltene medulläre Schilddrüsenkarzinom • „Neu“: Zulassung seit 2013 bzw. in näherer Zukunft absehbar b hb Dr.R.Morant Brust-und Tumorzentrum ZeTuP 5 5 wichtige Medikamente - 5 verschiedene Wirkmechanismen • 1. Abraxane® verbessertes Paclitaxel • 2. Kadcyla® ® Konjugat aus Antikörper + Zytostatikum • 3. Xtandi® stark wirksames Antiandrogen • 4. Nivolumab Immuntherapie • • 5. 5 Olaparib PARP Inhibitor Dr.R.Morant Brust-und Tumorzentrum ZeTuP 6 nab Paclitaxel ((= Abraxane ®) Firma Celgene • an Albumin gebundenes Paclitaxel (=Taxol) Dr.R.Morant Brust-und Tumorzentrum ZeTuP 7 Ei Eigenschaften h f von Ab Abraxane® ® • Wirkungsweise: hemmt Mikrotubuli • An Albumin gebundenes Paclitaxel • stabile Bindung, braucht dadurch auch kein zusätzliches Lösungsmittel, wie Cremaphor • dadu dadurch c ohne o e Prämedikation ä ed at o mitt Steroiden Ste o de u und d Antihistaminika t sta a möglich • kein Spezialbesteck • weniger i allergische ll i h Z Zwischenfälle, i h fäll b bessere V Verträglichkeit ä li hk i • Dosierung: 260 mg/m2 über 30 Minuten alle 3 Wochen • höhere Dosierung als Paclitaxel • schnellere Applikation • bessere Wirkung Dr.R.Morant Brust-und Tumorzentrum ZeTuP 8 I dik i Indikationen von Ab Abraxane ® • Anwendung bei Mamma-Pankreas– Lungenca (letztere Zulassung erst USA). • Zugelassen Z l fü für Pat. P t mit it vorbehandeltem b h d lt metastas. t t Brustkrebs und Pankreasca in Komb. mit Gemcitabine • Zugelassen in CH vor 1 Woche Woche, Kompendiumstext 26.8.2014. Dr.R.Morant Brust-und Tumorzentrum ZeTuP 9 Längere Zeit bis zur Tumorprogression, längeres OS im Vergleich zu Paclitaxel bei metastas. Mammaca (Gradishar et al JCO 2005) Dr.R.Morant Brust-und Tumorzentrum ZeTuP 10 Überlebenskurven für Patienten mit fortgeschrittenem Pankreaskarzinom: verlängertes Uberleben mit na-Paclitaxel plus Gemcitabin vs. Gemcitabin allein Von Hoff DD et al. N Engl J Med 2013;369:1691-1703. Kadcyla ® TDM1, Trastuzumab TDM1 T t b plus l DM1 DM1, (ein ( i Maytansinoid plus ein Linker) Firma ROCHE - neuartige Verbindung von Trastuzumab (=Herceptin®) + Zytostatikum - gute Verträglichkeit - Wirksam auch nach Auftreten von Herceptin-Resistenz A ikö AntikörperZ Zytostatikum ik Konjugat K j Dr.R.Morant Brust-und Tumorzentrum ZeTuP 13 K d l ® (R Kadcyla® (Roche, h G Genentech) h) • Ampullen zu 100 und 160 mg, • 3.6 mg/kg alle 3 Wochen, das erste Mal über 90 Minuten, d dann 30 Mi Minuten t Dr.R.Morant Brust-und Tumorzentrum ZeTuP 14 Verbessertes Überleben bei Patientinnen mit vorbehandeltem HER HER-2 2 positivem Mammakarzinom im Vergleich zum Standard Capecitabine/Lapatinib (Emilia Studie) Dr.R.Morant Brust-und Tumorzentrum ZeTuP 15 K d l ® Kadcyla® • Zulassung in CH 2013, für Pat. mit HER-2 positivem Mammaca, die mit Herceptin und Taxol vorbehandelt sind • in Studien auch adjuvante Indikation und fortgeschrittenes HER HER-2 2 positives Magenkarzinom untersucht •g generell g gut verträgliches g Medikament • Nebenwirkungen können sein: • während Infusion allergische g /Überempfindlichkeitsreaktionen mit Hitzegefühl, Fieber, Blutdruckabfall, Atemnot, Tachykardie • Müdigkeit, Muskuloskeletale Beschwerden, Verstopfung, Leberschädigung Herzschädigung,Übelkeit, Leberschädigung, Herzschädigung Übelkeit Thrombopenie Thrombopenie. • interstitielle Lungenerkrankung Dr.R.Morant Brust-und Tumorzentrum ZeTuP 16 Antikörper-Zytostatikum Konjugat- ein generelles ll P Prinzip i i (Mylotarg für AML, Adcetris bei M.Hodgkin, weitere in Entwicklung ) Dr.R.Morant Brust-und Tumorzentrum ZeTuP 17 Massive Rückbildung von Metastasen im PET-CT PET CT nachweisbar Dr.R.Morant Brust-und Tumorzentrum ZeTuP 18 Dank Kadcyla kann auch wieder wild getanzt werden ! Dr.R.Morant Brust-und Tumorzentrum ZeTuP 19 R i M Reine Medikamentendik K Kosten • eine Ampulle zu 100 mg : 2385.15 • eine Ampulle zu 160 mg: 3720 3720.65 65 • für eine 72 kg schwere Patientin braucht es 260 mg (3 (3.6 6 mg/kg), entsprechend: 6105.30.- alle 3 Wochen, entsprechend p 103790.10 auf ein Jahr umgerechnet g entsprechend 3 schönen neuen Mini Cabriolet Cooper Dr.R.Morant Brust-und Tumorzentrum ZeTuP 20 E Enzalutamid l id (Xtandi®), (X di®) Fa.Astellas • Wirkungsmechanismus: Wi k h i stark t k wirksames ik A Antiandrogen ti d („Supercasodex“) • Dosierung: Tabletten, Tabletten 4x40 mg = 160 mg täglich • Indikation: Prostatakarzinom, progredient unter Androgenablation g ((„Kastration“)) , nach Chemotherapie p m. Taxotere • Nebenwirkungen: • im i allgemeinen ll i gutt vertragen, t • Leberenzyme, • Enzyminduktion: y Interaktion mit Stoffwechsel von z.B. HIV Medikamenten, Cumarinen, Antiepileptika, Makrolidantibiotika • Verlängerung der QT Zeit im EKG (Rhythmusstörungen möglich) • epileptische Anfälle beobachtet Dr.R.Morant Brust-und Tumorzentrum ZeTuP 21 Xtandi® ((Firma Astellas)) 1 Packung 112 Stück für 4 Wochen kostet CHF 4409.40 Dr.R.Morant Brust-und Tumorzentrum ZeTuP 22 Wirkungsmechanismus von Enzalutamide:bindet sich an Androgenrezeptor Dr.R.Morant Brust-und Tumorzentrum ZeTuP 23 V lä Verlängert Üb Überleben l b nach h Docetaxel D l • Kastrationsrefraktäres (dh. Progression nach LHRH Agonisten wie Zoladex) Prostatakarzinom nach vorgängiger Therapie mit Docetaxel • OS: 18.4 vs 13.6 Monate (Scher NEJM 2012) • PSA Abfall > 50% 50%, 52% • Randomisierte Phase III Dr.R.Morant Brust-und Tumorzentrum ZeTuP 24 L k bi Attentäter Lockerbie A ä • PanAm Flug 103 in Schottland wegen Bombe explodiert mit 203 Toten, Toten organisiert durch Libyschen Geheimdienst auf Befehl von Gaddafi • (vermutliche) Attentäter in England verurteilt zu lebenslänglicher Haft • 2009 aus humanitären Gründen aus Haft entlassen bei fortgeschrittenem kastrationsrefraktärem Prostataca • Aerzte geben Lebenserwartung mit wenigen Monaten an • 2011: Attentäter stirbt erst drei Jahre später ! • Warum diese falsche Prognose eines bekannten Onkologen ? Dr.R.Morant Brust-und Tumorzentrum ZeTuP 25 medikamentöse Behandlung des fortgeschrittenen Prostatakarzinoms • Testosteronentzug • Orchiektomie • LHRH Agonisten (wie Zoladex®, Lucrin®) - 2004 Erste bewiesene Verlängerung des Überlebens mit Docetaxel (=Taxotere®), ca 19 vs 17 Monate - 2010 Sipuleucel-T Si l l T (Immuntherapie, (I th i in i CH nicht i ht registriert) i t i t) - 2010 Zweitlinienchemotherapie mit bewiesenem Überlebensvorteil: Cabacitaxel (=Jevtana®) - Hormonelle Zweitlinientherapien mit bewiesenem Überlebensvorteil: - 2011 Abirateron (=Zytiga®) nach Taxotere, 2012 vor Docetaxel - 2012 Enzalutamide (=Xtandi®) , 2013 vor Docetaxel - R Radium di 223 , Alpha-Strahler, Al h St hl bei b i Pat. P t mit it K Knochenmetastasen h t t Dr.R.Morant Brust-und Tumorzentrum ZeTuP 26 Überleben von Pat. mit CRPC in den letzten 10 Jahren von rund 20 auf 30 Monate angestiegen Dr.R.Morant Brust-und Tumorzentrum ZeTuP 27 Grund: In Tripolis neue Medi gegen Prostataca angewandt ! in England nicht einmal Taxotere • But Dr. Sikora also writes that his initial three-month prognosis was "based on his treatment as an NHS patient in Glasgow at the time, when not even standard docetaxel chemotherapy was offered." ff • By contrast, "Mr. Megrahi almost certainly had excellent ll t care in i Tripoli." T i li " • Think about that one: Get treated for cancer by the U.K.'s National Health Service Service, and you'll you ll be dead by Christmas Christmas. But get treated for the same cancer in Libya, and you may have yyears to live. No wonder Americans are terrified of government-run medicine and rationing boards. • Dr.R.Morant Brust-und Tumorzentrum ZeTuP 28 Ni l Nivolumab b (O (Opdivo®) di ®) • anti PD-1 monoklonaler Antikörper, in Japan registriert Juli 2014, in CH noch nicht registriert • ganz neuer Wirkungsmechanismus, Wi k h i kö körpereigenes i Immunsystems wird deblockiert und kann jetzt Tumor zerstören • Anwendungen zuerst erfolgreich bei Melanomen, prinzipiell p p e be bei vielen e e verschiedenen e sc ede e Tumoren u o e möglich, ög c , allein oder in verschiedenen Kombinationen. Dr.R.Morant Brust-und Tumorzentrum ZeTuP 29 Dr.R.Morant Brust-und Tumorzentrum ZeTuP 30 Ni l Nivolumab b in i M Melanom l • Randomisierte R d i i t Ph Phase III St Studie di vs. Dacarbazine D b i Check-Mate Ch k M t 066, Erstlinientherapie bei Pat. ohne BRAF Mutation • 3mg/kg g g alle 2 Wochen vs Dacarbazine 100 mg/m2 g alle 3 Wochen mit verlängertem Überleben • 418 Patienten, Studie vorzeitig gestoppt wegen guten Resutaten • Überlebensvorteil bewiesen • Indirekter Vergleich: Nivolumab RR 32%, Dauer des Ansprechens 23 Monate, 3 J. Ueberleben 41% im Vergleich zu Dacarbazine RR: 13% Überleben nur 5 bis 11 Monate Monate. • Kombinationen von Nivolumab und Ipilimumab (Yervoy®) mit noch besseren Resultaten, so bei Melanom: Überleben nach einem i JJahr h von 85% 85%, nach h 2 JJahren h 79% 79%. • Wirksamkeit auch in anderen Tumoren, so Lungenkrebs, Blasenkrebs und andere Dr.R.Morant Brust-und Tumorzentrum ZeTuP 31 PD 1 blockiert Anti Tumor Wirkung von T PD-1 Lymphozyten Dr.R.Morant Brust-und Tumorzentrum ZeTuP 32 I ili Ipilimumab b (Yervoy®), (Y ®) Fa. Bristol-Myers • Antikörper, der bei vorbehandelten Melanomen das Überleben verlängern kann • z.T. T schwere h N b Nebenwirkungen ik wie i A Autoimmunerkrankung, t i k k oder GvHD, mit Durchfall, Hautreaktionen. 10-15% schwere Nebenwirkungen Dr.R.Morant Brust-und Tumorzentrum ZeTuP 33 Dr.R.Morant Brust-und Tumorzentrum ZeTuP 34 Kombinationen von Ipilimumab p und Nivolumab in Melanomen • zwei verschiedene immunologische • • • • • Ansatzpunkte synergistische Wirkungen Mario Sznol, NEJM 2013 in 41% > 80% Tumorrückgang Überleben nach 1 Jahr 85%, Überleben nach 2 J. 79% • Dr.R.Morant Brust-und Tumorzentrum ZeTuP 35 Eindrückliche Regression von Melanommetastasen bei Kombination von Nivolumab und Ipilimumab. Dr.R.Morant Brust-und Tumorzentrum ZeTuP Wolchok JD et al. N Engl J Med 2013;369:122-133. 36 BRCA 1 und d2 mutierte Gene können Neigung zu Brust und Ovarialca vererben • vor 20 J Jahren h wurde d d das Gen BRCA 1 sequenziert das für einen sequenziert, Teil der vererbten Fälle von Brustkrebs verantwortlich ist • aktueller Film über diese Entdeckung :“ Decoding Annie Parker“ Dr.R.Morant Brust-und Tumorzentrum ZeTuP 37 Mutierte BRCA (Breast Cancer) 1 und 2 Gene • etwa 10 % der Mammaca haben genetisch vererbte Veranlagung als Hintergrund, dabei am häufigsten mutierte Gene BRCA 1 und 2 verantwortlich • bei mutierten BRCA 1 und 2 Genen bis 80% Wahrscheinlichkeit im Laufe des Lebens Brustkrebs zu Wahrscheinlichkeit, erkranken • Auch uc e erhöhte ö e Wahrscheinlichkeit, a sc e c e , a an O Ovarialkarzinom a a a o zu u erkranken (und andere Tumoren) , ca 40% • Folge: g • intensivierte Vorsorge, • zu diskutieren: • zu diskutieren: prophylaktische Medikamente (Tamoxifen) prophylaktische Operationen Dr.R.Morant Brust-und Tumorzentrum ZeTuP 38 2013: Angelina Jolie, mut-BRCA 1 Trägerin: Thema von vererbter Neigung zu Brustkrebs und präventiver Operation wird seither auch in der Schweiz deutlich zunehmed diskutiert Dr.R.Morant Brust-und Tumorzentrum ZeTuP 39 BRCA 1 und d2 • BRCA 1 ist ein Gen auf Chromosom 17, gehört zu den Tumorsuppressorgenen, Tumorsuppressorgenen BRCA2 auf Chromosom 13 • Aufgabe ist die Reparatur von geschädigter DNS. • be bei mutiertem u e e Ge Gen treten ee vermehrt unterschiedliche nicht mehr reparierte Genschäden auf, die zu Tumoren führen können Dr.R.Morant Brust-und Tumorzentrum ZeTuP 40 Olaparib, ein PARP Inhibitor Olaparib Inhibitor, (Astra Zeneca) • ein sog. PARP (poly ADP Ribose Polymerase) Inhibitor • hat Aufgabe bei der Reparatur von Einzelstrang-DNS - Schäden S häd • PARP Inhibitoren führen zu multiplen (nicht reparierten) Doppelstrang DNS Brüchen Brüchen, die von normalen Zellen wiederum repariert werden können, nicht jedoch, wenn die d e BRCA C Ge Gene e du durch c Mutation u a o aus ausfallen. a e • PARP Inhibitoren sollten somit spezifisch p dann wirken, wenn ein Tumor eine BRCA 1 oder 2 Mutation aufweist Dr.R.Morant Brust-und Tumorzentrum ZeTuP 41 Dr.R.Morant Brust-und Tumorzentrum ZeTuP 42 Dr.R.Morant Brust-und Tumorzentrum ZeTuP 43 Dr.R.Morant Brust-und Tumorzentrum ZeTuP 44 Medikamentöse Therapie: aktuelle und erwartete Erfolge und Herausforderungen • Bessere B Th Therapien, i b besseres Üb Überleben l b unserer P Patienten ti t • Viele neue Möglichkeiten für unsere Patienten, Kombinationen von Medikamenten, Sequenzen, Wahlmöglichkeiten • Medizinische sehr interessante Zeit • Herausforderungen: • Optimaler Einsatz braucht weitere Forschung • Onkologie wird komplexer • Qualitätssicherung, Qualitätssicherung Netzwerke Netzwerke, Tumorboards Tumorboards, Subspezialisten • Weiterbildung auf allen Stufen notwendig, für optimalen Medikamenteneinsatz, zur Beratung der Patienten, Erkennen und Vorbeugen von Nebenwirkungen • Enorm teure Medikamente ! • Grenzen der Bezahlbarkeit auch für reiche Länder erreicht • Für ärmere Länder oft unerschwinglich • Bilden wir genügend Personal aus für den zunehmenden Einsatz von T Tumortherapien th i ?W Wenn nicht, i ht neue A Aufgabenverteilungen f b t il ? Dr.R.Morant Brust-und Tumorzentrum ZeTuP 45 Danke für die Aufmerksamkeit – bis zum Ende eines langen Tages ! Dr.R.Morant Brust-und Tumorzentrum ZeTuP 46
