Uwe Pleyer - Charité
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Aktuelle Behandlungsmöglichkeiten in der Uveitistherapie Uwe Pleyer UNIVERSITÄTSMEDIZIN BERLIN Diagnose und Therapie der Uveitis 20/20 ? Frau Hellmich (47 Jahre, gesund) • • • • Beidseits „Flocken“ „Sehprobleme“ „Verschwommensehen“ „Lichtscheu“ • Wünscht: „Check-up“ Screening (SM) Diagnose und Therapie der Uveitis 20/20 ? • „Eye Scanner“ • „Elektronische Gesundheitskarte“ (Juni 2013) • Biometrische Daten, ABO/Genotyp, medizinische Vorgeschichte, Bildgebende Dx, MRT etc. Retinascanner Hyderabad, Augenklinik Diagnose und Therapie der Uveitis 20/20 ? Diagnose und Therapie der Uveitis 20/20 ? Datenausdruck • HLA-A29+ (A 2902) • Verdachtsdiagnose (95%) „Birdshot Retinopathie“ • CD4+CD25+foxp3+cells reduziert (0.3%) • Rel. Risiko für ZMÖ: 20x • Dringend Konsultation eines Ophthalmologen geraten ERG, ICG Termine vereinbart • Behandlungsplan Birdshot Retinopathie Diagnose und Therapie der Uveitis 20/20 ? Herausforderungen • • • • Spezifische(re) Diagnose „Staging“ der Erkrankung Immunstatus/-genetik „Angepasste“ Therapie (Pharmokogenetik) • Individuelle Prognose Birdshot Retinopathie Gliederung • Entzündung: Diagnostik • Therapie Optionen Aktuell ! Künftig ? • Zusammenfassung Gliederung • Uveitis: Diagnostik • Therapie Optionen Wo stehen wir heute? Welche Entwicklungen? • Ausblick Gliederung • Uveitis: Diagnostik • Therapie Optionen Wo stehen wir heute? Welche Entwicklungen? • Ausblick Gliederung • Uveitis: Diagnostik • Therapie Optionen • Wo stehen wir heute? Steroide DMAID Biologika Andere • Welche Entwicklungen? • Ausblick Differentialdiagnostischer Entscheidungsweg Intraokulare Infektionen Differential Diagnosen APMPPE – ARN – Amöbiasis – Borreliosis – Behcets Disease – Brucellose – Birdshot Retinopathy – Endogenous Endophthalmitis – Echinococcosis – Candidiasis – Colitis ulcerosa -Fuchs‘sche Heterochromic Cyclitis – Frosted Branch Angiitis – Gonorrhö – Giardiasis – HLA B27+ Uveitis anterior – Herpes simplex Uveitis – Histoplasmosis – Kryptococcosis – Lepra – Leptospirosis – Lymphoma – Wegener Gr. – Morbus Bechterew – Morbus Reiter – Morbus Whipple – Morbus Eales – Kawasaki – Morbus Crohn – Onchocerccosis – Psoriasis – Posner Schlossman Syndrome – relapsing Polychondritis – Serpingeous Chorioiditis – Sympathetic Ophthalmia – Toxoplasmosa Retinochorioiditis – Tuberculosis Takayasu Arteritis – Toxocara – Vogt Koyanagi Harada Syndrome – Varicella Zoster Uveitis - Zystizercosis Uveitis: Diagnostik „Gezielte Abklärung“ Anatomische Klassifikation (IUSG) Anteriore Uveitis Intermediäre Uveitis Panuveitis Posteriore Uveitis „Leitbefunde“ • • • • Granulomatöse Uveitis Herpes simplex (HSV, VZV) Sarkoidose Lues, TB, Toxoplasmose VKH Syndrom • • • • Nichtgranulomatöse Uveitis HLA-B27 assoziiert Posner Schlossman Syn. Juvenile idiopathische Arthritis M. Behcet Leitbefund: Granulomatöse Uveitis Infektassoziiert • • • • • Typisch: intrazelluläre Erreger Makrophagen präsentieren T-Lymphozyten – Viren (HSV, VZV, Rubella V.) – Bakterien (Tbc, Lues) – Parasiten (Toxopl. gondii) Autoimmungenese • • • • • Makrophagen präsentieren Autoantigen – Retinale Antigene (SO) – Pigment (VKH) – Linsenkristalline (LIU) – M. Wegener Leitbefund: Granulomatöse Uveitis Bindehautgranulome Busakka – Koeppe Knötchen Leitbefund: Granulomatöse Uveitis ca. 30% der Patienten: Erstmanifestation ca. 25-50% der Sarkoidosepatienten: Augenbeteiligung ca. 80% der Uveitis tritt innerhalb eines Jahres nach Systemerkrankung auf ca. 10% ein Auge erblindet ! Altersgipfel: 20-30 Jahre und 50-60 Jahre Sarkoidose: Haut Erythema nodosum Biopsie: Hautknötchen Hautknötchen Lupus pernio Sarkoidose: Auge Leitbefund: Granulomatöse Uveitis Anteriore Uveitis Nicht Granulomatös Mit Keratitis HSV VZV CMV Granulomatös Infektiös HSV VZV CMV Fuchs Uveitis Cat scratch Borreliose TBc Autoimmun Sarkoidose VKH Sympathische Ophthalmie M. Wegener Maskerade Syndrome Leukämie Retinoblastom Juveniles Xanthogranulom Lymphom Metastase Fuchs Uveitis Syndrom (Heterochromie) • Häufigkeit: etwa 2-3% aller Uveitiden • Unterdiagnostiziert ! (Veränderung im Zeitverlauf) • Diagnosedauer: ø 3,7 Jahre (-20 Jahre) in 79% der Patienten (Brancaleoni A et.al. IOVS 2003) • Verkannt als: Uveitis intermedia, - posterior, Panunveitis • Ursache: Variationen Heterochromie gelegentlich dezent oder nicht vorhanden (braune Iris), gelegentlich sogar invers (sehr helle Iris) Bilateral bei 5-10% (Franschetti 1955, Kimura 1955, Jones 1991) Leitbefunde: Irisatrophie Fuchs Uveitis Syndrom • Irisatrophie, Heterochromie (30%) • – Amslerzeichen (Blutung) • – Prominente Gefäße (keine Neovaskularisation) • – Feinfleckige Pigmentatrophie • (Kirchenfensterphänomen) • Katarakt • Glaskörpertrübungen (>70%) Leitbefunde: Irisatrophie Fuchs Uveitis Syndrom • Oft verkannt ! (Latenz: -20 Jahre) • Endothelpräzipitate (80 - 100 %): – fein, disseminiert (kleiner als bei granulomatöser Iritis) – sternförmig, filamentös – über gesamtes HH-Endothel verteilt • Milder Vorderkammer-Reizzustand • Irisatrophie, Heterochromie (~ 85 %) • Bilateral ca. 10% Fuchs Uveitis Syndrom • • • • Sekundäre Uveitis ? Infektiöse Ursache Rötelnvirus – Intraokulare Antikörperproduktion (>90%)* • – Positiver PCR-Nachweis (<30%)* (Quentin CD, AJO; 2004) * (Quentin CD, 2004; deGroot-Mijnes, 2006; Ruokonen, 2010) „Leitbefunde“ • • • • Granulomatöse Uveitis Herpes simplex (HSV, VZV) Sarkoidose Lues, TB, Toxoplasmose VKH Syndrom • • • • Nichtgranulomatöse Uveitis HLA-B27 assoziiert Posner Schlossman Syn. Juvenile idiopathische Arthritis M. Behcet Anteriore Uveitis Nicht Granulomatös Mit Keratitis Mit Skleritis HSV, VZV Cogan Syndrom Lupus erythematodes Borreliose HSV, VZV M. Wegener Polychonditis Panarteritis nodosa M. Reiter Cogan Syndrom Lupus erythematodes Borreliose Granulomatös Irisatrophie Maskerade i.o. Fremdkörper HSV, VZV, CMV Toxoplasmose Lues Leitbefunde: Irisatrophie Diffus • Fuchs Zyklitis (FHC) • Herpes Simplex Virus Sektorförmig • Varicella Zoster Virus Leitbefunde: Irisatrophie Herpetische anteriore Uveitis (HSV, VZV, CMV) • • • • Ca. 30% bei Zoster Ophth. Ca. 10 % ohne Dermatitis Meist mäßig ausgeprägte Uveitis Bei schwerem Verlauf: Hypopion + Hyphäma • Komplikationen: - Nekrotisierende Vaskulitis - Irisatrophie (20%) - Sek. Glaukom - Anteriore Ischämie und - Phthisis bulbi Leitbefund: Druckanstieg Posner-Schlossman-Syndrom „Glaukomatozyklitische Krise“ • • • • • Klinik Rezidivierende Trabekulitis (Iritis) Geringe Reizung in der VK – Wenige Zellen – Wenig Tyndall Einzelne speckige Endothelbeschläge Anfallsweise Augeninnendruck >50 Asymptomatisch Leitbefund: Druckanstieg • • • • Granulomatös Fuchs Uveitis Syndr. (FHC) HSV, ZVZ, CMV ? Sarkoidose Lues, TB, Toxoplasmose Posner Schlossman Syndrom Posner-Schlossman-Syndrom „Glaukomatozyklitische Krise“ Kammerwasseranalyse (n= 33)* CMV 16 (52%) HSV 8 (24%) VZV 3 (9%) Chee SP & Jap A, AJO, 145: 834-840; 2008 Mietz H et al., Graefe`s Arch Clin Exp Ophthalmol, 238: 905-909, 2000 *Ruokonen et al., submitted Kammerwasseranalyse: Charité Aqueous humour analysis (1998-2007) HSV VZV Toxo CMV Rubella 150 100 50 0 19 98 19 99 20 00 20 01 20 02 20 03 20 04 20 05 20 06 20 07 number (n) 200 Year 1998 - 6/2008 n= 1363 Leitbefunde: Morphologie • • • • Granulomatöse Uveitis HSV, ZVZ Sarkoidose Lues, TB, Toxoplasmose VKH Syndrom • • • • Nichtgranulomatöse Uveitis HLA-B27 assoziiert Juvenile idiopathische Arthritis M. Behcet SLE, Kawasaki Syndrom Fibrinreaktion 30-80%: Assoziiert mit Spondylarthropathie ! Leitbefunde: Hypopion Leitbefunde: Hypopion Modifiziert. nach Zaidi AA et al., Hypopyon in Patients with Uveitis Ophthalmology 2010;117:366–372 Uveitis: Ätiologie Stimulus Genetik1–3 • HLA-B27 (e.g. ankylosing spondylitis) • HLA-A29 (e.g. birdshot retinochoroidopathy) Infektionen Autoimmunität2,3 • Loss of ocular immune privilege/immune tolerance • Molecular mimicry (e.g. bacterial and self antigens) Umwelt1 • Trauma • Ernährung Unbekannter Stimulus 1.American Academy of Ophthalmology. Intraocular Inflammation and Uveitis 2009–2010. Uveitis: Systemische Erkrankungen • Uveitis: häufig Manifestation einer entzündl. Systemerkrankungen • Mögliche Systemerkrankungen: – Sarkoidose – Rheumatische Erkrankungen • Ankylosierende Spondylitis • Psoriasis Arthritis • Juvenile idiopathische Arthritis – M. Behçet American Academy of Ophthalmology. Chapter 7. In: Intraocular Inflammation and Uveitis 2009–2010. Granulomatöse Uveitis Granulomatöse Uveitis Komplikationen der Uveitis Uveitis Patient: Lebensqualität* p-values all p<0.001 vs reference group Altersgematchte Kontrollgruppe (n=122) 100 Besser Uveitis Patient (n=76) 80 60 40 20 Schlechter 0 VFQ-25 subscales: *Based on a US interviewer-administered study on vision-related quality of life for 76 participants with noninfectious uveitis using the National Eye Institute Visual Function Questionnaire (VFQ-25).1 Nahvisus Zeitung lesen Schiffman RM et al. Arch Ophthalmol 2001;119:841–9. Fernvisus Kino PKW Nachtfahrten Abhängigkeit Häuslich gebunden “Mental health” “Frustriert” Uveitis: Folgekomplikationen im Zeitverlauf (n=315) Cystoid macular edema 100 Cataract Retinal detachment Secondary glaucoma Patients (%) 80 Surgical interventions 83 79 66 60 51 40 20 41 38 21 3 0 45 41 0 0 Onset 0 7 10 2 years 7 10 5 years Vidovič-Valentinčič N et al. Br J Ophthalmol 2009;93:477–80. 14 10 14 10 years Uveitis Komplikation: Makulaödem (2 J.) 27% CME 20% CME/cataract 18% Cataract 11% Vitreous debris 8% Macular pathology Glaucoma 5% Optic neuropathy 5% Retinal detachment Other • 4% 3% Chronisches/rezidivierendes CME resultiert oft in irreversiblem Visusverlust Durrani OM et al. Br J Ophthalmol 2004;88:1159–62. *Based on a retrospective, observational study of 315 consecutive uveitis patients attending a tertiary referral centre in the UK over a 2-year period Uveitis Komplikation: Makulaödem Abb. 2 Pathogenese des Makulaödems. a Normale Netzhaut. Proteinarme Extrazellulärflüssigkeit durchströmt die Uveitis Komplikation: Makulaödem Welche Faktoren begünstigen die Entwicklung eines MÖ? • Dauer der Uveitis • Fortgeschrittenes Alter • Bestimmte Uveitis-Entitäten – – – – Sarkoidose JIA Behçet Birdshot 59% 60% 63% 100% HLA-B27 12% Fuchs 14% Herpes-Viren 11% • Rauchen Lardenoye et al., Ophthalmology 2006 Makulaödem bei Uveitis Makulaödem im Rahmen einer aktiven Uveitis gutes Ansprechen auf Steroide + Acetazolamid oder ggf. Immunsuppression meist wenig Probleme Chronisches therapieresistentes Makulaödem Uveitis ruhig oder bereits ausgebrannt Ansprechen nur noch auf inakzeptabel hohe Steroid-Dosen Immunsuppressiva wirkungslos Verschlechterung nach ppV ALTERNATIVEN ? CME: Empfehlung (BVA/DOG) Keine Besserung Ranibizumab IVI Ozurdex IVI Uveitis Komplikation: Makulaödem Anti-VEGF Intravitreales Bevacizumab (Avastin®) • Uneinheitliche Ergebnisse Ziemssen F et al. (2006) – Einmalige Injektion von 1.25 mg Bevacizumab bei 6 Patienten mit therapieresisistentem ME – Kein Effekt auf Foveahöhe und Visus nach einem Monat Cordero-Coma M et al. (2007) – Einmalige Injektion von 2.5 mg Bevacizumab bei 13 Patienten – Abnahme der Foveahöhe bei 6 Patienten (46%) und Visusanstieg bei 5 Patienten (38%)nach 12 Wochen Mackensen F et al. (2008) – 11 Augen mit 1.25 mg oder 2.5 mg Bevacizumab – Visusanstieg bei 4 Augen (36.4%) – Besseres Ansprechen in der 2.5 mg Gruppe – Lediglich vorübergehende Abnahme der Foveahöhe Uveitis Komplikation: Makulaödem TNF-alfa-Antagonisten Markomichelakis et al.: “Infliximab for Chronic Cystoid Macular Edema Associated with Uveitis” Am J Ophthalmol 2004 • 14 Augen von 10 Patienten mit therapieresistentem MÖ ohne sonstige Entz. • Mittlere Dauer 14 (6-47) Monate • Infliximab (Remicade®) 5mg/kgKG initial und nach 1 Monat • Komplette Rückbildung des MÖ innerhalb von 2 Monaten bei 6 Pat. (8 Augen (57%)) • Stabiler Befund über 6 Monate (R)evolution in der Behandlung entzündlicher Erkrankungen Therapeutische Durchbrüche 1930-40 Gold Sulfasalazin Hydroxychloroquin 1950 Glucocorticoide 1960 NSAIDs Penicillamin 1988 1995 1998+ MTX Combi Anti-TNF Biologica Steroide: Hintergrund Nobel Preis 1950 Edward Calvin Kendall Tadeusz Reichstein Philip Showalter Hench Steroide: Hintergrund • Eingeführt seit 1948 • • Standardmedikation für viele entzündliche Erkrankungen • > 6,6 Mio. Verschreibungen/a Deutschland • Gesamtvolumen ~ 10 Mrd. US $/a Steroide: Hintergrund Weltweit: Ophthalmika 33% 33% 67% 67% 750 Mio. Units "Red eye" Others International Market Survey, 2008 Steroide: „Klassische“ Indikationen Steroide: Wirkung Zellkern – Modulation der Gen expression Zellulär – Stabilisierung intrazellulär und extrazellulärer Membranen Biochemisch – Blockierung der Phospholipase A2 Van der Velden VHJ. Glucocorticoid: mechanisms of action and anti-inflammatory potential in asthma. Mediators Inflamm. 1998;7:229-237. Steroide: Wirkung Makrophage Pro-inflammatorische Zytokine, Chemokine Endothelium Adhäsionsmoleküle Verminderte Entzündung Verminderte Zellinfiltration “Schrankenstörung“ Fibroblasten Filtr. Glaukom OP Epithelium Ionentransport Permeabilität Makulaödem Epithelödem Kollagenproduktion Antiproliferativ Veränderte Barriere-Funktion Steroide-Dexamethason: Wirkung Zellkern – Modulation der Gen expression Dexamethason reguliert 4562 Gene ! Primärer Pathway: TGFβ signaling Van der Velden VHJ. Glucocorticoid: mechanisms of action and anti-inflammatory potential in asthma. Mediators Inflamm. 2008;7:229-237. Topische Steroide Anti-inflammatorische Effekte (Kornea) 19% Dexamethason Phosph. 0.1% 28% Prednisolon Phosph. 1.0% 31% Fluormethol. Alkohol 0.1% 40% Dexamethason Alkohol 0.1% Loteprednol 0.5% 51% Entzündungsminderung Leibowitz Ophthalmology. 1980 Aug;87(8):753-8 Prednisolon Acet. 1.0% Kortison: wichtige Dosierungsgrenzen • Dosierungshinweise bei Augentropfen bei Kindern – Systemische Wirkung (Prednisolonacetat: Inflanefran forte®, 10 mg / ml) Tropfengröße: 50 µl = 0,5 mg Prednisolon / Tropfen 0,8 25 kg (8-10 Jahre) 0,7 15 kg (4 Jahre) 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 2 x tägl. (1 mg) 5 x tägl. (2,5 mg) 1-stündl. (6 mg) 1/2-stündl. (12 mg) Topische Kortikosteroide: Loteprednol • Einzige Ester (gg. Keton-) Kortikosteroid • ~10x > lipophiler als Dexamethason1 • 4,3x höhere Glukokortikoid Rezeptor (GR)-bindung gg. Dexamethason2 • Therapeutischer Effekt nach Applikation wird gefolgt von rascher Deaktivierung2 Cl O HO O O O O HO O O OH O O O HO OH OH O O LE loteprednol etabonate 1. Howes JF. Pharmazie. 2000;55:178-183 2. Bodor N, Buchwald P. AAPS J. 2005;7:E820-E833. M-COOH LE, 17-acid metabolite (1-cortienic acid etabonate) (inactive) O 1-cortienic acid (inactive) Topische Steroide Topische Steroide – Sekundäre Drucksteigerung Druckanstieg hängt ab von1,2 – – – – – Klasse/Struktur Dosis Dauer und Häufigkeit genetischer Prädisposition Risikofaktoren: z.B. Myopie 1. Kercey JP, Broadway DC. Corticosteroid-induced glaucoma: a review of the literature. Eye. 2006;20:407-416; 2. Jones R, Rhee DJ. Curr Opin Ophthalmol. 2006;17:163-167 Topische Steroide Keto-Steroide mit hohem Risiko – Dexamethason – Betamethason – Prednisolon Keto-Steroide mit geringerem Risiko – Fluorometholon – Rimexolon Ester-Steroid mit geringem Risiko – Loteprednol 1. Kercey JP, Broadway DC. Corticosteroid-induced glaucoma: a review of the literature. Eye. 2006;20:407-416; 2. Jones R, Rhee DJ. Curr Opin Ophthalmol. 2006;17:163-167 Loteprednol 0.5% bei Steroid Responder • • Mittlerer IOD der Loteprednol Patienten blieb im Normalbereich innerhalb 6 Wochen während der Therapie Loteprednol Pat. wiesen eine geringe Inzidenz einer klinisch sign. (p<0,05) erhöhten IOD (>10 mm Hg) vs Prednisolone acetat 1.0% auf P<0.05 28 P<0.05 26 P<0.05 24 Prednisolone acetate 1% (n=14) 22 20 Loteprednol 0.5% (n=14) 18 16 14 12 0 2 4 Therapie in Wochen 6 1. Result of a double-masked, randomized clinical study comparing LE 0.5% to PA 1%; Analysis used last observation carried forward when data were missing. 2. Bartlett JD, et al. J Ocul Pharmacol. 1993;9:157-165. Katarakt durch Keto-Steroide In vitro kultivierte Linsen: + Prednisolonacetat oder Nicht-Keton-Analogon PA-Linsen entwickeln deutliche Trübung + Nachweis von PrednisolonProtein-Addukten Keine Trübung mit dem Nicht-Keton-Anologon Beispielhafte Linsen von Ratten Nicht-Keton-Analogon Prednisolacetat (5 nM) Manabe S, Bucala R, Cerami A. Nonenzymatic addition of glucocorticoids to lens proteins in steroidinduced cataracts. J Clin Invest. 1984;74:1803-1810. 67 Prednisolonacetat (50 nM) Steroide: Unerwünschte Wirkungen Uveitis anterior: Lokaltherapie • Kortikosteroide – Augentropfen • Inflanefran forte 1% • Loteprednol AT – Augensalbe • Hydrocortisonacetat AS 2,5% • Mydriasis (Weitstellen der Pupille) • • • • Mydriaticum (Tropicamid) Scopolamin AT 0,25% Cyclopentolat AT Atropin AT (?) Uveitis anterior: Lokaltherapie Loteprednol 0,5%: Akute anteriore Uveitis Ergebnisse Zellen: Vorderkammer (Anteil % Patienten/Visite) LE 0.5% PA 1% (P=0.110) Patients with zero cell score (%) 100 90 96 88 83 80 (P=0.211) 70 60 92 (P=0.952) (P=0.115) 76 Beide Therapien: Effektive Minderung von VK Reizzustand 77 Kein Unterschied beider Therapien 65 57 (P=0.381) 50 40 36 30 30 20 10 0 n=77 n=83 n=74 n=80 n=59 n=75 n=59 n=75 n=58 n=74 Days 2-3 Day 7 Day 14 Day 21 Day 28 Loteprednol Etabonate US Uveitis Study Group. Controlled evaluation of loteprednol etabonate and prednisolone acetate in the treatment of acute anterior uveitis. Am J Ophthalmol. 1999;127:537-544. Neuentwicklungen Selective Glucocorticoid Receptor Agonist (SEGRA) O HC 3 A New Chemical Class CH3 CH3 CF 3 OH NH N F (SEGRA) Steroids contain 17-carbon, 4-ring core: OCH 2Cl CO HO CH3 CH3 HO OH O OCO 2C2H5 H3C CH3 F O O Loteprednol Etabonate Dexamethasone OH O HO CH3 OH O OH OH H3C CH3 CH3 HO HO Triamcinolone O CH3 OH F O OH OH CH3 OH CH3 O O Prednisolone Cortisol Selective Glucocorticoid Receptor Agonist (SEGRA) Transaktivierung GC Bindung führt zur Dimerisation der GR und bindet an GRE -> Resultiert in Nebenwirkungen: IOD Anstieg, Glukoneogenese…. Transrepression GC Bindung führt zur Blockierung von NF-kB Resultiert in anti-entzündlicher Wirkung: reduziert Cytokine/Chemokine Transactivation GR GR GRE Transrepression GR GR GR GR GRE p65 p50 p65 p50 TFIID TFIID NF-B NF-B TATA TATA Hintergrund Ziel: Molekulare Bindung der Steroide zum GR zu verändern (GRAgonist) um bevorzugt Transrepression vs Transaktivierung zu erreichen Corticosteroid Anti-inflammatory effects SEGRA Anti-inflammatory effects Side effects Side effects Improved therapeutic index Steroide: Neue Anwendungsformen Ozurdex Intravitreale Injektion Implantat Uveitis: Therapy (IVI) Intravitreal steroids in posterior uveitis / CME – Intravitreal triamcinolone – Fluocinolone implant inert shell (Retisert) – Dexamethasone implant bioerodible (Ozurdex) Lowder C, Belfort R Jr, Lightman S, Foster CS, Robinson MR, Schiffman RM, Li XY, Cui H, Whitcup SM for the Ozurdex HURON Study Group. Dexamethasone Intravitreal Implant for Noninfectious Intermediate or Posterior Uveitis. Arch Ophthalmol. 2011 Jan 10 epub Visus - Mittlere Verbesserung zum Ausgangswert Sham (n=76) DEX-PS-DDS 350 μg (n=76) DEX-PS-DDS 700 μg (n=77) 16 14 12 10 8 6 4 2 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 Studienwoche Allergan. Data on file. 18 20 22 24 26 Optionen für Ozurdex bei Uveitis Therapiebedürftige nicht-infektiöse intermediäre/posteriore Uveitis Aktive Vitritis Makula Ödem Optic disc granuloma Komplikationen bei retinaler Vaskulitis Retinitis/Chorioretinitis Uveitis mit systemischer Erkrankung Aktive systemische Erkrankung Bilaterale Uveitis die Immunsuppression und/oder hochdosierte Steroidtherapie erfordert Systemic Rx Combi Rx Local Rx Aktive systemische Erkrankung Bilaterale Uveitis die Immunsuppression und/oder geringdosierte Steroidtherapie erfordert Kontrollierte Systemerkrkg. mit bilateraler therapiebedürftiger Uveitis Aktive systemische Erkrankung die Immunsuppression oder systemische Steroide Erfordert Mit unilateraler aktiver uveitis Kontrollierte Systemerkrkg. ohne Steroid/Immunosuppr. Bedarf mit unilateraler therapiebedürftiger Uveitis Aktive systemische Erkrankung mit geringem bedarf an Steroid/Immunsuppres. Unilaterale therapiebedürftige Uveitis Systemic Rx Combi Rx Local Rx Bilaterale Uveitis beide Augen therapiebedürftig Uveitis ohne systemische Erkrankung Bilaterale Uveitis asymmetrisch ausgeprägt nur ein Auge therapiebedürftig Unilaterale Uveitis mit schwer betroffenem Auge Unilaterale Uveitis Patientenbeispiel 2 Patientenalter: B.G.N.; 36 Jahre Geschlecht: weiblich Diagnosen: R/L: intermediäre Uveitis R/L: rezidivierendes MÖ Uveitis seit: > 5 Jahren Operationen: LA: pars plana Vitrektomie, Gas, Laser Z.n. 5x Lucentis (RA 2x - LA 3x) BisherigeTherapie: Cyclosporin A, Mycophenolat Mofetil Prednisolon (>7,5 mg) Acetazolamid, Kalinor Allgemein: Kinderwunsch © Prof. Pleyer, Berlin Patientenbeispiel 2 Ozurdex Implantat RA: 17.2.2011 Befunde RA: 17.2.2011 12.5.2011 Visus Ferne: Metamorphopsien: IOD: 0,7 + 14 mmHg 0,9 17 mmHg Vorderkammer: Glaskörper: reizfrei Zellen +(+) reizfrei (+) © Prof. Pleyer, Berlin Patientenbeispiel 2 Mycophenolat Mofetil Prednisolon (>7,5 mg) Acetazolamid, Kalinor Therapie ausschleichend beendet (Kinderwunsch) Angiografie: Früh-Spätphase 17.2.2011 Patientenbeispiel 2 B.G.N.; 36 Jahre Postop. Kontrolle: 18.2.2011 RA: Visus 0,9 IOD: 17 mmHg Patientenbeispiel 2 Befunde RA vor Ozurdex (17.2.2011) Visus 0,7 Befunde RA nach Ozurdex (12.5.2011) Visus 0,9 MM: ++ MM: - Eigene Ergebnisse OCT – Makuladicke (um) p = 0,01 p = 0,001 Eigene Ergebnisse Unerwünschte Wirkungen: IOD IOD Erhöhung > 5 mmHg 45/66 Augen > 10 mmHg 20/66 Augen Einstellung mit Einfach- (20) Kombitx. (15) Eigene Ergebnisse (IOD-TX.) Uveitis - Therapie • 1. Wahl: antientzündlich Steroide Ausschluss – infektiöse Genese • Viren: akute Retinanekrose • Bakterien, Pilze: Endophthalmitis • ... – Maskeradesyndrom • Malignom, Lymphom • Ablatio, Pseudoexfoliationssyndrom • ... Nicht zufriedenstellend: Immunsuppression Indikationen zur Immunsuppression + Entzündung Visusbedrohung Visus ≤ 0,6 CMÖ Retinale Nekrose, Gefäßokklusion (M. Behçet, Vaskulitis) Chorioretinitis (Serpiginöse, Birdshot, SO, MCP, VKH) Panuveitis + Versagen / Nebenwirkungen von Steroiden = Indikation zur Immunsuppression Immunsuppressiva-Klassen Steroide: antientzündlich, immunsuppressiv bei Langzeittherapie wirkt auf alle Zellen bei Entzündung, auch RPE, Endothelien, Müllerzellen etc. Calcineurininhibitoren: Hemmung der Aktivierung durch IL-2 T-Lymphozyten Antimetabolite: Hemmung der Proteinsynthese bei Aktivierung Leukozyten, antigenpräsentierende Zellen Zytostatika: Hemmung der DNA- / RNA-Synthese bei Entzündung proliferierende Zellen (Lymphozyten, Leukozyten) Antibiotika: Hemmung der Proteinsynthese Leukozyten Biologicals: Hemmung von entzündlich wirkenden Zytokinen TNF-a: alle Zellen bei Entzündung IL-2: T-Lymphozyten Immunmodulation IFN-a2a: NK-, NKT-Zellen, DC ? Calcineurininhibitoren Wirkstoff Dosierung und Anwendung Wichtigste Nebenwirkungen Cyclosporin A 2,5 - 7 mg/kg/Tag, oral Nierentoxizität, Hypertonie, Übelkeit, Hypertrichosis, Gingivahyperplasie, Lebertoxizität, Parästhesien, Kopfschmerz 0,1 – 0,25 mg/kg/Tag, oral Nierentoxizität, Hypertonie, Neurotoxizität, Lebertoxizität, D. m. Gut wirksame Immunsuppression Deutliche Nebenwirkungen Einzig zugelassene Therapie ! (SS +) Tacrolimus Polypocladium inflatum Ciclosporin A (Sandimmun optoral /Immunosporin) •Hemmung der T-Zell Proliferation •Inhibition nukleärer Transkriptionsfaktoren •Synthese von lnterleukin-2, aber auch IL-3, IL-4, IL-5, IL-8 und Interferon-g unterdrückt Calcineurininhibitoren Wirkstoff Dosierung und Anwendung Wichtigste Nebenwirkungen Cyclosporin A 2,5 - 7 mg/kg/Tag, oral Nierentoxizität, Hypertonie, Übelkeit, Hypertrichosis, Gingivahyperplasie, Lebertoxizität, Parästhesien, Kopfschmerz Tacrolimus 0,1 – 0,25 mg/kg/Tag, oral Nierentoxizität, Hypertonie, Neurotoxizität, Lebertoxizität, D. m. Voclosporin 0,4 mg/kg/Tag, oral (LUVENIQ) Nierentoxizität, Hypertonie, Lebertoxizität Keine Wirkspiegelkontrolle notwendig Zulassung für Uveitis: 2014 ? Antimetabolite Wirkstoff Dosierung und Anwendung Wichtigste Nebenwirkungen Azathioprin 1 - 3 mg/kg/Tag oral KM-Suppression, Leukopenie, sek. Infekte, Übelkeit Methotrexat 0,15 mg/kg einmal wöchentlich, s.c., KM-Suppression, Leukopenie, Lebertoxizität, GI-TraktStörungen Mycophenolat mofetil 1000 mg, 2 x tgl., oral KM-Suppression, Leukopenie, sek. Infekte, Übelkeit, Nierentoxizität, GI-TraktStörungen Gute Verträglichkeit (SS -) Mäßige tiefe Immunsuppression Cyclophosphamid Dauertherapie oral: 1 - 2 (- 4) mg/kg/tgl. oral Hämorrhagische Zystitis, i.v.-Bolus: 15 - 20 mg/kg (oder 1 g/m2 Myelosuppression, Oberfläche), i.v. Sekundärtumore, sek. Infekte, Haarausfall, Infertilität, Juvenile idiopathische Teratogenität Chlorambucil Arthritis + Uveitis 12 - 18 mg/Tag (0,1 – 0,2 mg/kg/Tag), oral Myelosuppression, Lebertoxizität, Gonadendysfunktion, Sekundärtumore Wirkstoff Dosierung und Anwendung Wichtigste Nebenwirkungen Azathioprin 1 - 3 mg/kg/Tag oral KM-Suppression, Leukopenie, sek. Infekte, Übelkeit Methotrexat 0,15 mg/kg einmal wöchentlich, s.c., KM-Suppression, Leukopenie, Lebertoxizität, GI-TraktStörungen Mycophenolat mofetil 1000 mg, 2 x tgl., oral KM-Suppression, Leukopenie, sek. Infekte, Übelkeit, Nierentoxizität, GI-TraktStörungen Cyclophosphamid Dauertherapie oral: 1 - 2 (- 4) mg/kg/tgl. oral Hämorrhagische Zystitis, i.v.-Bolus: 15 - 20 mg/kg (oder 1 g/m2 Myelosuppression, Oberfläche), i.v. Sekundärtumore, sek. Infekte, Haarausfall, Infertilität, Teratogenität 12 - 18 mg/Tag (0,1 – 0,2 mg/kg/Tag), oral Verträglichkeit (SS--) Gute Langzeit- Gute Immunsuppression Chlorambucil Myelosuppression, Lebertoxizität, Gonadendysfunktion, Sekundärtumore Mycophenolat-Mofetil (Cellcept®; Myfortic®, Myfenax) Wirkung: de novo - Purinsynthese↓ T / B- Lymphozyten↓, NW: Diarrhoe/Erbrechen (-31%), Infektion (CMV 46%), KM, Lymphomrisiko (0,6%), teratogen (Kontrazeption), Kindesalter: Transpl., Lupus- Nephritis Datenlage: in Erwachsenenstudien gut, keine pädiatrischen Studien Zytostatika Wirkstoff Dosierung und Anwendung Wichtigste Nebenwirkungen Azathioprin 1 - 3 mg/kg/Tag oral KM-Suppression, Leukopenie, sek. Infekte, Übelkeit Methotrexat 0,15 mg/kg einmal wöchentlich, s.c., KM-Suppression, Leukopenie, Lebertoxizität, GI-TraktStörungen Mycophenolat mofetil 1000 mg, 2 x tgl., oral KM-Suppression, Leukopenie, sek. Infekte, Übelkeit, Nierentoxizität, GI-TraktStörungen Cyclophosphamid Dauertherapie oral: 1 - 2 (- 4) mg/kg/Tag oral Hämorrhagische Zystitis, i.v.-Bolus: 15 - 20 mg/kg (oder 1 g/m2 Myelosuppression, Oberfläche), i.v. Sekundärtumore, sek. Infekte, Haarausfall, Infertilität, Teratogenität 12 - 18 mg/Tag (0,1 – 0,2 mg/kg/Tag), oral Myelosuppression, Lebertoxizität, Gonadendysfunktion, Sekundärtumore Stark wirksame Immunsuppression Schwere Nebenwirkungen, Malignome (SS-) Chlorambucil Wird nur selten indiziert Antibiotika Wirkstoff Dosierung und Anwendung Wichtigste Nebenwirkungen Sulfasalazin 100 - 2000 mg/Tag Exantheme, Übelkeit, Erbrechen, Kopfschmerzen, Oligospermie Vor allem bei HLA-B27assoziierten Erkrankungen Antagonism of the S1P1 receptor diminishes endothelial junctional integrity Fingolimod may cause receptor internalization, leading to breakdown of the inner blood–retinal barrier. Jain N , Bhatti M T Neurology 2012;78:672-680 Dose-dependent incidence of macular edema The data were extracted from 4 separate phase III clinical trials with varying inclusion and exclusion criteria, as well as varying protocols for ophthalmic surveillance examination.29–31,41. Jain N , Bhatti M T Neurology 2012;78:672-680 Anti-TNF Therapie bei Uveitis Enbrel Keine Häufung von Infektionen Keine Häufung von Malignomen Lupus-Like-Syndrom Demyeliniserungen (?) Herz-Kreislauf bei vorbestehenden Risiken (?) Adlimumab/Infliximab oder Human antibody to TNF- α Chimeric IgG1 human mouse antibody to TNF-α FDA approved RA, Crohn’s, AS, PA 5-10 mg/kg IV infusion at baseline Concomitant IMT (MTX) 2-weekly sc Etanercept ? Fusion protein recombinant, soluble P75 TNF receptors / Fc portion IgG1 FDA approved adult RA, JIA 25mg Sc 2x week Fully human Biologicals: anti - TNF Wirkstoff Dosierung und Anwendung Wichtigste Nebenwirkungen Etanercept 25 mg 2 x pro Woche, s.c. Z.T. schwere Sekundärinfekte / Pneumonien, Lokalreaktion an der Einstichstelle, Panzytopenie Interferon-a2a 3 - 5 mg/kg, i.v., Wiederholungen nach Infusionsreaktion, z.T. schwere 2 und 6 Wochen, dann alle 8 Wochen Sekundärinfekte / Pneumonien 6 Mio. IU/Tag, Grippeähnliche Symptome, Bei Uveitiden wenig wirksam (SS-) Infliximab Erhaltung 2 - 3 Mio. IU 3 x pro Woche, s.c. Autoantikörper, Thyroiditis, SLE, hämolytische Anämie Behçet-Uveitis, retinale Vaskulitiden "Rescue"-Therapie bei schwerer, aktiver Entzündung Keine langanhaltende Wirkung (SS-) Daclizumab 2 mg/kg, 2 x in 2 Wochen, dann Granulomatöse Dermatitis, GI- 1 mg/kg alle 4 Wochen, i.v. Trakt-Störungen, Neuropathien, Infektionen Uveitis therapy: Biologics Etanercept - Infliximab - Adalimumab Elewaut, D. et al. Rheumatology 2009 48:1029-1035 Biologicals Wirkstoff Dosierung und Anwendung Wichtigste Nebenwirkungen Etanercept 25 mg 2 x pro Woche, s.c. Z.T. schwere Sekundärinfekte / Pneumonien, Lokalreaktion an der Einstichstelle, Panzytopenie Adalimumab 3 - 5 mg/kg, i.v., Wiederholungen nach Infusionsreaktion, z.T. schwere 2 und 6 Wochen, dann alle 8 Wochen Sekundärinfekte / Pneumonien 40mg s.c. Z.T. schwere Sekundärinfekte / 1-2 wöchentl. Pneumonien, Lokalreaktion an der Einstichstelle, maligne Lmyphome Humaner Antikörper, Behçet-Uveitis, JIA, retinale Vaskulitiden (SS-) Infliximab Biologicals Wirkstoff Dosierung und Anwendung Wichtigste Nebenwirkungen Etanercept 25 mg 2 x pro Woche, s.c. Z.T. schwere Sekundärinfekte / Pneumonien, Lokalreaktion an der Einstichstelle, Panzytopenie Infliximab Interferon-a2a 3 - 5 mg/kg, i.v., Wiederholungen nach Infusionsreaktion, z.T. schwere 2 und 6 Wochen, dann alle 8 Wochen Sekundärinfekte / Pneumonien 6 Mio. IU/Tag, Grippeähnliche Symptome, Erhaltung 2 - 3 Mio. IU 3 x pro Woche, s.c. Autoantikörper, Thyroiditis, SLE, hämolytische Anämie 2 mg/kg, 2 x in 2 Wochen, dann Granulomatöse Dermatitis, GI- 1 mg/kg alle 4 Wochen, i.v. Trakt-Störungen, Neuropathien, Infektionen Behçet-Uveitis, retinale Vaskulitiden "Rescue"-und Erhaltungstherapie (SS--) Daclizumab Juvenile Arthritis & Uveitis - Therapy Nicht-steroidale Antirheumatika Methotrexat Cyclosporin A Glukokortikoide, systemisch Azathioprin Basistherapie Biologika Daten: Kerndokumentation rheumakranker Kinder und Jugendlicher 1998-2011. JIA & uveitis: Less complications with biologics !! Häufigkeit von UveitisFolgekomplikationen in ersten 4 Krankheitsjahren bei Oligoarthritis Daten Kerndokumentation2000 -2009: neu an JIA erkrankte Kinder und Jugendliche. Therapie – Kosten/Jahr (w/o Monitoring) 25.000 € 20.000 € 15.000 € 10.000 € 5.000 € 0€ Zusammenfassung Therapie: Heute • Breites Spektrum „konventioneller“ Immunosuppressiva • Ínteressant: Wirkstoffdepot Systeme • Biologika im „Vormarsch“ Limitierungen • Wenig „Level 1 Evidenz“ (randomisierte Studien) • Unerwünschte Wirkungen ?! Zusammenfassung Herausforderungen • • • • Spezifische(re) Diagnosen „Staging“ Immunogenetik Translation in Antigen-spezifische Therapieansätze • „Massgeschneiderte, individuelle Therapie (Pharmokogenetik) Vielen Dank ! Anmeldung [email protected] BIS FAX: 030 450 554900 Berliner www.BBAG Immunologie Seminar Samstag, 14. Juni 2014
