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Aus der Abteilung für Herz-, Kreislauf- und Gefäßerkrankungen der MEDIAN Klinik für Akut- und Rehabilitationsmedizin Bad Krozingen, Klinik Lazariterhof Chefarzt: Prof. Dr. med. C. Holubarsch und der Albert-Ludwigs-Universität Freiburg i. Br. Einfluss einer strukturierten, multimodalen, stationären Rehabilitations-Intervention auf NT-proBNP-Werte bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz NYHA II-III Eine Multi-Center 6-Monats-Studie INAUGURAL-DISSERTATION zur Erlangung des Medizinischen Doktorgrades der Medizinischen Fakultät der Albert-Ludwigs-Universität Freiburg i.Br. vorgelegt von geboren in 2009 Antonia Hodapp geb. Schandelmeyer Freiburg i.Br. Dekan: 1. Gutachter: 2. Gutachter: Prof. Dr. med. Christoph Peters Prof. Dr. med. Christian J. F. Holubarsch Prof. Dr. med. Christoph Hehrlein Jahr der Promotion: 2010 Inhaltsverzeichnis III Inhaltsverzeichnis 1 Einleitung 1 1.1 Herzinsuffizienz 1 1.1.1 Definition der Herzinsuffizienz 1 1.1.2 Epidemiologie der Herzinsuffizienz 1 1.1.3 Ätiologie und Pathophysiologie der Herzinsuffizienz 2 1.1.4 Neurohumorale Veränderung bei chronischer Herzinsuffizienz 4 1.1.5 Einteilung und Klassifikation der Herzinsuffizienz 5 1.1.6 Therapie der Herzinsuffizienz 6 1.1.6.1 Die Bedeutung körperlichen Trainings bei der Therapie der 10 chronischen Herzinsuffizienz 1.1.7 Prognose der chronischen Herzinsuffizienz 12 1.2 N-terminal Pro-B-Type Natriuretic Peptide (NT-proBNP) 13 1.2.1 Entdeckung und Geschichte des Brain Natriuretic Peptide 13 1.2.2 Biochemie des Brain Natriuretic Peptide 14 1.2.3 Rezeptorbindung und Elimination 15 1.2.4 Vorteile der Verwendung von NT-proBNP 16 1.2.5 Funktion des N-terminalen Brain Natriuretic Peptide 17 (NT-proBNP) 1.2.6 Das NT-proBNP in der aktuellen Forschung 18 1.3 Kardiologische Rehabilitation in Deutschland 19 1.3.1 Definition von Rehabilitation 19 1.3.2 Sekundärprävention und Rehabilitation von Herz- 19 Kreislauferkrankungen 1.4 Fragestellung 21 1.4.1 Arbeitshypothese 21 Inhaltsverzeichnis IV 2 Material und Methoden 22 2.1 Studienpopulation 22 2.1.1 Reha-Kollektiv 22 2.1.2 Kontroll-Kollektiv 24 2.2 Studiendesign 25 2.2.1 Reha-Kollektiv 25 2.2.2 Kontroll-Kollektiv 25 2.2.3 Strukturierte multimodale Intervention 26 2.3 Laboruntersuchungen 28 2.3.1 NT-proBNP-Test (Roche) 28 2.4 Klinische Untersuchungen 30 2.4.1 Patienten-Stammblatt 30 2.4.2 Patienten-Tagebuch 32 2.4.3 Patienten-Fragebögen 32 2.5 Statistische Auswertung 33 Inhaltsverzeichnis V 3 Ergebnisse 35 3.1 Vergleich der Studiengruppen 35 3.1.1 Klinisch anamnestische Daten 35 3.1.2 Medikation bei Aufnahme 36 3.1.3 NT-proBNP-Messwerte 37 3.2 Ergebnisse im Reha-Kollektiv 39 3.2.1 NT-proBNP-Verläufe in der Rehabilitationsgruppe 39 3.2.2 NT-proBNP-Verläufe in den Untergruppen 40 3.3 Statistische Auswertung 43 3.3.1 Pearson’scher Korrelations-Koeffizient 43 3.3.2 Wilcoxon-Test 45 3.3.3 Prozedur für das allgemeine lineare Modell (GLM): 47 wiederholte Varianz-Messanalyse 3.3.4 Regressionsanalyse 49 3.4 Besondere Fragestellungen 50 3.4.1 Korrelation zwischen NT-proBNP-Werten und Hauptdiagnose 50 3.4.2 Korrelation zwischen NT-proBNP-Werten und Alter 51 3.4.3 Korrelation zwischen NT-proBNP-Werten und LVEF 52 3.4.4 Korrelation zwischen NT-proBNP-Werten und zum BMI 53 3.4.5 Korrelation zwischen NT-proBNP-Werten und Herzfrequenz 54 und Blutdruck 3.4.6 Korrelation zwischen NT-proBNP-Werten und zum Kreatinin 56 Inhaltsverzeichnis VI 4 Diskussion 57 4.1 NT-proBNP und chronische Herzinsuffizienz 58 4.1.1 Aktuelle Studienlage 58 4.2 Diskussion des Studiendesigns 59 4.3 Diskussion ausgewählter Einflussfaktoren 64 4.3.1 Auswirkungen der Hauptdiagnose auf die Peptidspiegel 64 4.3.2 Auswirkungen des Alters auf die Peptidspiegel 65 4.3.3 Auswirkungen der LVEF auf die Peptidspiegel 67 4.3.4 Auswirkungen des BMI auf die Peptidspiegel 68 4.3.5 Auswirkungen der Herzfrequenz und des Blutdrucks auf 69 die Peptidspiegel 4.3.6 Auswirkungen der Nierenfunktion auf die Peptidspiegel 70 4.3.7 Auswirkungen der Pharmakotherapie auf die Peptidspiegel 71 4.3.8 Auswirkungen anderer Störfaktoren 72 4.4. Die Bedeutung des NT-proBNP in der Rehabilitation 73 4.4.1 Limitationen und Ausblick 74 5 Zusammenfassung 75 6 Abbildungs- und Tabellenverzeichnis 76 6.1 Abbildungsverzeichnis 76 6.2 Tabellenverzeichnis 76 7 Literaturverzeichnis 78 8 Lebenslauf 99 9 Danksagung 101 Abkürzungsverzeichnis VII Abkürzungsverzeichnis ACE Angiotension-Converting-Enzym AHA American Heart Association ANP atriales natriuretisches Peptid AT-1 Angiotensin-II-Rezeptor-Subtyp-1 AV atrioventrikulär BMI Body-Mass-Index BNP brain natriuretic peptide cGMP cyclo-Guanosinmonophosphat CNP C-type natriuretisches Peptid CRP C-reaktives Peptid CVR kardiovaskuläre Risikofaktoren DBP diastolischer Blutdruck, engl: diastolic blood pressure DCM dilatative Kardiomyopathie dl Deziliter ECLIA Elektrochemilumineszenz-Sandwich-Immunoassay EDTA Ethylendiamintetraacetat EF Ejektionsfraktion eGFR errechnete Glomeruläre Filtrationsrate, engl: estimated GFR EKG Elektrokardiogramm GFR Glomeruläre Filtrationsrate GLM general linear model GTP Guanosintriphosphat Hb Hämoglobin HF Herzfrequenz i.v. intravenös ICD Implantierbarer Kardioverter-Defibrillator ICD-10 internationale Klassifikation der Krankheiten ICM ischämische Kardiomyopthie IDC Idiopathische Dilatative Kardiomyopathie IGF-1 insulin-like growth factor-1 IQR Interquartiler Range ISA intrinsische sympathomimetische Aktivität K1-2 Kontrollgruppe Abkürzungsverzeichnis kg Kilogramm KHK Koronare Herzkrankheit lBNP logarithmiertes brain natriuretic peptide LVEF linksventrikuläre Ejektionsfraktion m² Quadratmeter µl Mikroliter mg Milligramm ml Milliliter mmHg Millimeter Quecksilbersäule N Anzahl, engl: number NEP neutrale Endopeptidase NO Stickstoffmonoxid NPR natriuretic peptide receptor NR Nonresponder NT-proBNP N-terminales brain natriuretic peptide NYHA New York Heart Association O2 Sauerstoff pg Pikogramm proBNP pro brain natriuretic peptide PTCA Perkutane transluminale Koronarangioplastie Q1, Q3 Quartile 1, 3 R1-5 Rehabilitationsgruppe RAAS Renin-Angiotensin-Aldosteron-System Reha Rehabilitation RR Blutdruck nach Riva-Rocci SBP systolischer Blutdruck, engl: systolic blood pressure TV Therapieversager VO2 Sauerstoffaufnahme z.B. zum Beispiel VIII 1 Einleitung 1 Einleitung 1.1 Herzinsuffizienz 1.1.1 Definition der Herzinsuffizienz 1 Der Begriff Herzinsuffizienz bezeichnet eine Situation, in der das Herz aufgrund einer Störung der eigenen Funktion oder einer Störung seiner „Arbeitsbedingungen“ innerhalb des Herz-Kreislauf-Systems nicht in der Lage ist, Blut in der Menge oder der Geschwindigkeit durch den Körper zirkulieren zu lassen, wie es die Stoffwechsellage und Energiebedürfnisse der Organe und Körpergewebe erfordern [6]. Klinisch liegt dann eine Herzinsuffizienz vor, wenn typische Symptome (Dyspnoe, Müdigkeit, Flüssigkeitsretention) bestehen, denen ursächlich eine kardiale Funktionsstörung zugrunde liegt [148]. 1.1.2 Epidemiologie der Herzinsuffizienz Die Herzinsuffizienz ist eine der häufigsten internistischen Erkrankungen mit geschätzt mehr als 10 Millionen Betroffenen in Europa. Eine vergleichbar große Patientengruppe weist darüber hinaus eine systolische kardiale Dysfunktion ohne Herzinsuffizienzsymptome auf [155]. Allein in Deutschland leiden circa 3 Millionen Menschen an einer manifesten oder (noch) latenten Form einer chronischen Herzinsuffizienz; alleine 10% der über 70-jährigen sind von dieser Krankheitsentität betroffen. Prävalenz und Inzidenz der Herzinsuffizienz sind deutlich altersabhängig. Die Anzahl der jährlichen Neuerkrankungen in den westlichen Ländern liegt bei 2 bis 12/1000 [117]. Nach neueren US-Daten scheint sie aber in den vergangenen Jahrzehnten relativ konstant geblieben zu sein [69, 117]. Im Alter von 45 bis 55 Jahren leiden weniger als 1 Prozent der Bevölkerung an Herzinsuffizienz, 65- bis 75-Jährige bereits zu 2–5 Prozent und über 80-Jährige zu fast 10 Prozent. Männer sind etwa 1,5-fach häufiger betroffen als gleichaltrige Frauen. Mit zunehmendem Lebensalter steigt der Anteil der diastolischen Herzinsuffizienz auf mehr als 30 Prozent, bei Frauen auf mehr als 40 Prozent [54, 87]. 1 Einleitung 2 Veränderte Altersstrukturen unserer westlichen Bevölkerung, sowie ein gehobener Lebensstandard und verbesserte Überlebenschancen durch medizinischen Fortschritt in den letzten Jahrzehnten haben wesentlich zu einer erhöhten Inzidenz von Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz beigetragen [6]. Hieraus ergibt sich ein weit reichendes medizinisches, soziales und wirtschaftliches Problem unserer Gesellschaft, das die Notwendigkeit einer frühen, sicheren Erkennung derjenigen Patienten, die von therapeutischen und/oder präventiven Maßnahmen profitieren können, nötig macht. 1.1.3 Die Ätiologie und Pathophysiologie der Herzinsuffizienz gebräuchliche deutsche Übersetzung „Herzschwäche“ trifft den Begriff Herzinsuffizienz nur ungenau, weil nicht nur eine krankhaft verminderte Pumpfunktion (systolische Herzinsuffizienz oder Herzmuskelschwäche), sondern auch eine gestörte Füllung des Herzens (diastolische Herzinsuffizienz bei normaler oder gar gesteigerter systolischer Funktion) herzinsuffizienten zur Patienten Herzinsuffizienz beruhen führen Symptome kann. auf Bei einer 89-90% der ventrikulären Funktionsstörung, wobei in etwa 60% der Fälle eine systolische Dysfunktion mit einer Linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) ≤ 40% vorliegt [124]. Bei Patienten mit klinischen Herzinsuffizienzzeichen aber überwiegend erhaltener systolischer Pumpfunktion spricht man von einer diastolischen Herzinsuffizienz. Der Herzinsuffizienz können also primär myokardial bedingte Funktionsstörungen, Druck- oder Volumenbelastung des Herzens oder andere intra- oder extrakardial organische oder funktionelle Veränderungen zugrunde liegen. Die Herzinsuffizienz kann in zwei verschiedenen Verlaufsformen auftreten, der chronischen und der akuten Form. Während die akute Herzinsuffizienz, z.B. durch einen Herzinfarkt, plötzlich eintritt, entwickelt sich die chronische Herzinsuffizienz über einen längeren Zeitraum. Die Herzinsuffizienz kann nur das linke Herz (Linksherzinsuffizienz), nur das rechte Herz (Rechtsherzinsuffizienz) oder beide Herzhälften (globale Herzinsuffizienz) betreffen. 1 Einleitung 3 Zu den wichtigsten Ursachen einer chronischen Herzinsuffizienz gehören Koronare Herzkrankheit, arterielle Hypertonie, Herzklappenfehler (im Spätstadium), Dilatative Kardiomyopathie, Zustand nach Peri- oder Myokarditis und Herzrhythmusstörungen. Die häufigste Ursache einer Herzinsuffizienz ist die koronare Herzerkrankung (5470%), die bei 35-52% dieser Patienten von einer arteriellen Hypertonie begleitet ist. Eine isolierte arterielle Hypertonie wird bei 9-20% als Herzinsuffizienzursache angenommen [87, 14, 53, 60]. Die Diagnose Herzinsuffizienz ist daher erst der Ausgangspunkt zur differentialdiagnostischen Klärung zugrunde liegender Erkrankungen. Nach einer initialen myokardialen Schädigung (Druck-/Volumenüberlastung, Gewebeverlust) kommt es - mit dem Ziel der Aufrechterhaltung eines bedarfsgerechten Schlagvolumens - kompensatorisch zu einer ventrikulären Dilatation und einem ventrikulären Remodeling mit Myozytenhypertrophie. Die ventrikuläre Dilatation führt über einen dehnungsinduzierten programmierten Zelltod (Apoptose) zu einer weiteren Dilatation und somit zu einer progredienten Myokardschädigung [20, 2]. Zur Kompensation der reduzierten kardialen Pumpleistung und als Folge der Minderperfusion lebenswichtiger Organe entsteht systemisch eine neuroendokrine Aktivierung (Aktivierung des sympathischen Nervensystems und Renin-AngiotensinAldosteron-Systems, erhöhte Freisetzung von NO, Vasopressin, Zytokinen und ein erhöhter Plasmaendothelinspiegel) [86, 92, 126]. Aus der neuroendokrinen Aktivierung resultieren periphere Vasokonstriktion, Flüssigkeitsretention, Arrhythmieneigung und Katecholaminrefraktärität des Herzens sowie klinisch eine Zunahme der Symptomatik des Patienten. Darüber hinaus begünstigen Angiotensin II und eine Adrenozeptorenstimulation weiterhin einen Zelltod durch Apoptose und Nekrose [119, 135]. Die chronische Herzinsuffizienz stellt somit einen dynamischen Prozeß dar, bei dem Kompensationsmechanismen in einem Circulus vitiosus zu einer weiteren kardialen Funktionsverschlechterung und damit Progression der Erkrankung führen. 1 Einleitung 1.1.4 4 Neurohumerale Veränderung bei chronischer Herzinsuffizienz Auslösend für eine Herzinsuffizienz ist eine primäre Einschränkung der kardialen Pumpfunktion; nachfolgend kommt es zu neurohumeralen Anpassungsvorgängen, wie der Aktivierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems, des sympathischen Nervensystems, verschiedener Zytokine und vasoaktiver Substanzen [1]. Daraus resultieren periphere Vasokonstriktion, erhöhte myokardiale Inotropie und Chronotropie sowie ein Zunahme des extrazellulären Flüssigkeitsvolumens mit erhöhter enddiastolischer Vordehnung des Herzens (Frank-Starling-Mechanismus) mit dem Ziel, die Perfusion lebenswichtiger Organe zu sichern. Gleichfalls mögliche Folgen sind ansteigende Kapillardrucke mit der Konsequenz pulmonaler Stauung, peripherer Ödeme und zunehmende Herzbelastung (afterload) durch erhöhten peripheren Widerstand und Arrythmieneigung. BNP wird als akute Phase reaktives Peptid als Antwort auf akute Gewebszerstörung angesehen. Hämodynamische Parameter sowie humorale Faktoren wie Interleukin-1b, Endothelin-1 und Angiotensin II induzieren die Sekretion von BNP in der frühen Phase. Aldosteron wird durch Angiotensin II stimuliert aber durch BNP unterdrückt [132]. Daher ergibt sich durch Volumenüberladung durch die Herzinsuffizienz ein Anstieg von BNP und zusammen mit dem über ein durch das RAAS erniedrigtes Angiotensin II ein erniedrigter Aldosteronspiegel, was der Natrium-Wasser-Retention über die Niere entgegen wirkt. Durch Katecholamineffekte auf Kontraktilität und Herzfrequenz ergeben sich eine Verschlechterung der koronaren Ischämie, eine Förderung des Zelltodes von Myozyten durch Angiotensin II und Katecholaminen sowie ein pathologischer Umbau (Remodeling) des Myokards. Zusammenfassend ist die chronische Herzinsuffizienz – in der Akutsituation charakterisiert durch einen Regelkreis hämodynamisch und neurohumoral sinnvoller Kompensationsmechanismen, die jedoch langfristig zu einer weiteren Verschlechterung struktureller wie funktioneller Eigenschaften des Herzens und damit zur weiteren Progression der Erkrankung beitragen. 1 Einleitung 1.1.5 5 Einteilung und Klassifikation der Herzinsuffizienz Die Einteilung der Herzinsuffizienz kann nach der New York Heart Association (NYHA) Klassifikation entsprechend der Leistungsfähigkeit der Patienten erfolgen: NYHA I Keine körperliche Einschränkung. Alltägliche körperliche Belastung verursacht keine inadäquate Erschöpfung, Rhythmusstörungen, Luftnot oder Angina Pectoris. NYHA II Leichte Einschränkung der körperlichen Belastbarkeit. Keine Beschwerden in Ruhe. Erschöpfung, Rhythmusstörungen, Luftnot oder Angina pectoris bei alltäglicher körperlicher Belastung. NYHA III Höhergradige Einschränkung der körperlichen Leistungsfähigkeit bei gewohnter Tätigkeit. Rhythmusstörungen, Keine Luftnot Beschwerden oder Angina in Ruhe. pectoris Erschöpfung, bei geringer körperlicher Belastung. NYHA IV Beschwerden bei allen körperlichen Aktivitäten und in Ruhe. Bettlägrigkeit. Darüber hinaus können Patienten nach der Klassifikation der American Heart Association (AHA), die mehr der Entstehung und Progredienz der Erkrankung berücksichtigt, eingestuft werden [59]. Stadium A Hohes Herzinsuffizienzrisiko, da Faktoren vorliegen, die stark mit der Entstehung einer Herzinsuffizienz assoziiert sind; keine strukturelle Herzerkrankung, noch nie Herzinsuffizienzsymptome. Stadium B Strukturelle Herzerkrankung, die eng mit der Entstehung einer Herzinsuffizienz assoziiert ist, bisher keine Herzinsuffizienzsymptome. Stadium C Frühere oder derzeitige Herzinsuffizienzsymptome bei struktureller Herzerkrankung. Stadium D Fortgeschrittene strukturelle Herzerkrankung und schwere Herzinsuffizienzsymptome in Ruhe trotz maximaler medikamentöser Therapie (spezielle Therapie erforderlich, z. B. Herztransplantation, Katecholamine i. v., Kunstherz). 1 Einleitung 1.1.6 6 Therapie der Herzinsuffizienz Jede symptomatische Herzinsuffizienz aber auch jede kardiale Pumpfunktionsstörung mit einer Ejektionsfraktion < 40% ohne Beschwerden des Patienten stellt eine Behandlungsindikation dar [59]. Im frühen und moderaten Stadium ist die Herzinsuffizienz medikamentös sowie durch krankheitsorientertes Patientenverhalten meist gut kontrollierbar. Die Herzinsuffizienz-Therapie hat das Ziel, die Letalität zu senken, die Progression einer bestehenden kardialen Funktionsstörung bereits im asymptomatischen Stadium zu vermeiden bzw. zu verlangsamen, die Symptome und damit Lebensqualität der Patienten zu verbessern, die Hospitalisationsrate zu vermindern und hämodynamische Parameter zu verbessern. Hierzu stehen medikamentöse und nicht-medikamentöse therapeutische Maßnahmen zur Verfügung. Liegt eine behebbare Herzinsuffizienzursache vor, ist die kausale Therapie vordringlich [57]. Tabelle 1.1: Mögliche kausale Therapieansätze der wichtigsten Ursachen von chronischer Herzinsuffizienz Ätiologie der Herzinsuffizienz Kausale Therapie Arterielle Hypertonie Antihypertensive Therapie Koronare Herzerkrankung mit Myokardrevaskularisation Myokardischämie („hibernating myocard) (Bypassoperation, Angioplastie), Statine Erworbene kongenitale Vitien Operation, Ballonvalvuloplastie Für die nicht- medikamentöse Therapie gilt, dass bei jedem Patienten das Normalgewicht angestrebt werden sollte. Übergewicht führt besonders bei körperlicher Aktivität zu einer zusätzlichen Belastung. Bei ausgezehrten Patienten sollte der Ernährungszustand möglichst verbessert werden. Die Salzzufuhr sollte bei allen Patienten, auch bereits bei der asymptomatischen linksventrikulären Dysfunktion, begrenzt werden (kein Nachsalzen, < 3 Gramm Salz pro Tag), um eine Flüssigkeitsretention herauszuzögern oder zu vermindern. Die Flüssigkeitszufuhr sollte 2 Liter pro Tag, bei schwerer Herzinsuffizienz 1-1,5 Liter pro Tag nicht überschreiten. In besonderen Situationen (Wärme, Erbrechen, Diarrhoe, Fieber etc.) ist die Flüssigkeitszufuhr bzw. ggf. die Diuretikadosis entsprechend anzupassen. 1 Einleitung 7 Bei koronarer Herzerkrankung sollten normale Cholesterinwerte diätetisch, wenn erforderlich auch medikamentös erzielt werden, um eine Progression zu vermindern [62]. Jeder Patient sollte angehalten werden, täglich sein Gewicht morgens nüchtern zu kontrollieren und bei einer Gewichtszunahme >1 Kilogramm pro 24h oder >2 Kilogramm pro Woche einen Arzt zu konsultieren. Alkohol kann das Myokard schädigen und Arrhythmien begünstigen. Der Alkoholkonsum sollte daher vermieden oder auf maximal 30 Gramm pro Tag beim Mann, 20 Gramm pro Tag bei der Frau (0,5 / 0.33 Liter Bier oder 0,25/0,2 Liter Wein) beschränkt werden. Bei Verdacht auf eine alkoholinduzierte Kardiomyopathie ist jeder Alkoholkonsum zu unterlassen. Auch Rauchen sollte von den Patienten eingestellt werden [57]. Tabelle 1.2: nicht-medikamentöse Therapie bei chronischer Herzinsuffizienz 1. Gewichtsnormalisierung 2. Begrenzte Kochsalzzufuhr (≤ 3 Gramm/ Tag) 3. Limitierung der Flüssigkeitszufuhr auf 2 Liter/ Tag, bei schwerer Herzinsuffizienz 1-1,5 Liter/ Tag 4. Reduktion koronarvaskulärer Risikofaktoren 5. Begrenzter Alkoholkonsum (maximal 30 Gramm/ Tag beim Mann und 20 Gramm/ Tag bei der Frau), bei alkoholtoxischer Kardiomyopathie Alkoholkarenz 6. Regelmäßige körperliche Bewegung bei stabiler Herzinsuffizienz, Bettruhe bei akuter/ dekompensierter Herzinsuffizienz 1 Einleitung 8 Bei der medikamentösen Therapie der Herzinsuffizienz wird zwischen Medikamenten mit einer gesicherten prognostischen Indikation und solchen mit einer symptomatischen Indikation unterschieden. Gesicherte prognostische Indikation heißt, dass die dauerhafte Gabe des Medikaments in mehreren Untersuchungen einen eindeutig lebensverlängernden Effekt bewiesen hat. Dazu gehören bei der Herzinsuffizienz • ACE-Hemmer • AT1-Antagonisten: Blocker des Angiotensin-II-Rezeptors (Subtyp 1) • Betablocker, v.a. Bisoprolol, Carvedilol, Metoprolol und Nebivolol • Aldosteronantagonisten ab NYHA-Stadium III Symptomatische Indikation bedeutet, dass diese Medikamente nur eingesetzt werden müssen, wenn bestimmte Symptome vorliegen und diese durch das Medikament gebessert werden. Dazu zählen • Diuretika bei Anzeichen für eine Überwässerung des Körpers • Digitalisglykoside bei Patienten mit Vorhofflimmern, einer deutlichen Leistungsschwäche oder häufigen Krankenhauseinweisungen wegen der Herzinsuffizienz und • Antiarrhythmika bei symptomatischen Herzrhythmusstörungen 1 Einleitung 9 Tabelle 1.3: medikamentöse Stufentherapie bei systolischer linksventrikulärer Dysfunktion (EF < 35%) Medikament NYHA I ACE-Hemmer indiziert nach Infarkt bei Hypertonie β-Blocker ohne ISA Diuretika Thiazide bei Hypertonie Schleifendiuretika - AldosteronAntagonisten - Herzglykoside bei tachysystolischem Vorhofflimmern AT1-Rezeptorblocker - NYHA II NYHA III NYHA IV indiziert indiziert indiziert Indiziert * indiziert * Indiziert * bei Flüssigkeitsretention indiziert und zur Potenzierung der Schleifendiuretikawirkung indiziert und zur Potenzierung der Schleifendiuretikawirkung indiziert indiziert indiziert indiziert indiziert Indiziert bei Nebenwirkun gen der ACEHemmer bei Nebenwirkun gen der ACEHemmer bei Flüssigkeitsretention bei persistierender Hypokaliämie Bei tachysystolischem Vorhofflimmern, bei persistierenden Symptomen unter ACEHemmer und Diuretika bei Nebenwirkungen der ACE-Hemmer ISA = intrinsische sympathomimetische Aktivität * nur bei stabilen Patienten, langsam einschleichend unter engmaschiger Kontrolle 1 Einleitung 1.1.6.1 10 Die Bedeutung körperlichen Trainings bei der Therapie der chronischen Herzinsuffizienz Die Einschränkung der körperlichen Belastbarkeit von Patienten mit Herzinsuffizienz ist nicht nur durch die verminderte kardiale Auswurfleistung bedingt. Bei der Mehrzahl der Patienten wird die Leistung zudem durch Störungen der Ventilation, der peripheren Zirkulation und des Skelettmuskelmetabolismus limitiert [49, 150]. Zahlreiche Untersuchungen zeigen den Nutzen eines individuell angepassten körperlichen Trainings als therapeutische Maßnahme bei stabiler chronischer Herzinsuffizienz. Eine regelmäßige moderate dynamische Betätigung (z.B. Gehen, Radfahren) verbessert bei den meisten Patienten die maximale Belastungstoleranz und das subjektive Wohlbefinden [17, 18, 44]. Darüber hinaus konnte eine Zunahme der maximalen Sauerstoffaufnahme, der Mitochondriendichte und der oxidativen Kapazität der Skelettmuskulatur, eine Verbesserung der endothelialen Funktion nachgewiesen werden [18, 46]. Die inflammatorische Aktivierung wird reduziert [37] und die antiapoptotischen Faktoren (z.B. IGF-I) werden vermehrt gebildet [45]. Auch die ausgeprägte neurohumorale Aktivierung bei chronischer Herzinsuffizienz wird durch das Training positiv beeinflusst: Die Serumspiegel von Angiotensin II, Aldosteron, Arginin-Vasopressin und atrialem natriuretischem Peptid (ANP) nehmen nach einem aeroben Ausdauertraining zwischen 25 und 35% ab [11]. Entgegen früheren Meinungen führt aerobes Ausdauertraining zu einer Nachlastsenkung mit Reduktion des Systemwiderstandes in Ruhe und unter maximaler Belastung sowie geringer Verbesserung der linksventrikulären Ejektionsfraktion und verbessert die periphere Durchblutung [43]. Die Effektivität und die Sicherheit eines aeroben Ausdauertrainings ist inzwischen für Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz in zahlreichen Trainingsstudien untersucht worden. SMART und MARWICK [127] zeigten in einem systematischen Review, dass in 60.000 Patienten-Trainingsstunden keine Todesfälle zu beobachten waren, die in direktem Zusammenhang mit dem Trainings standen. REES et al. [113] fanden in sieben von neun Studien eine signifikante Verbesserung der Lebensqualität bei durch das körperliche Training gesteigerter relativer Sauerstoffaufnahme um 2,16 ml/kg/min, Steigerung der Leistungsfähigkeit im 15,1 Watt und Verlängerung der 6-MinutenGehstrecke um 40,9 Meter. In der ExTraMATCH-Studie [108] war die Teilnahme an einem randomisiert kontrollierten Trainingsprogramm mit einer signifikanten Senkung der Mortalität im Beobachtungszeitraum bis zu einem Jahr verbunden. Es gab keinen Hinweis, dass ein adäquates Training negative Folgen hat. 1 Einleitung 11 Durch ein angepasstes aerobes Ausdauertraining können eine Steigerung der körperlichen Leistungsfähigkeit (12-31%), eine Reduktion der Symptomatik, eine Verbesserung der Lebensqualität und eine Verbesserung der Prognose erzielt werden [109]. Die Empfehlungen zum körperlichen Training gelten insbesondere für Patienten der NYHA-Klassen II und III, da die meisten Trainingsstudien mit diesen Patientengruppen durchgeführt wurden. Strenge körperliche Schonung und Bettruhe sind nur bei dekompensierter Herzinsuffizienz indiziert. Zur Dyspnoe führende körperliche Anstrengungen und speziell isometrische Belastungen, die zu einer peripheren Widerstandserhöhung führen, sind generell zu vermeiden. [58]. Empfehlungen zu dynamischem Krafttraining, wie es seit einigen Jahren bei KHKPatienten in der Praxis Anwendung findet, wird momentan als Trainingsform für Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz noch kontrovers diskutiert. Vor Beginn eines Trainingprogramms ist eine Risikostratefizierung zur Ermittlung von Ausschlusskriterien, des individuellen Risikos und der Belastbarkeit erforderlich. Standardverfahren der Belastungsuntersuchung bei Herzinsuffizienz ist die Spiroergometrie. [109]. Der nach diesem Verfahren ermittelte VO2-Peak ist einer der stärksten Prädiktoren der Prognose von Patienten mit Herzinsuffizienz [75]. Voraussetzungen für die Aufnahme eines aeroben Ausdauertrainings sind eine optimale medikamentöse Einstellung und ein stabiler Zustand über einen Zeitraum von mindestens 3 Wochen. Die ersten 1-2 Wochen des Trainingsprogramms sollten bevorzugt unter stationärer Überwachung durchgeführt werden [151]. Die aktuellen Trainingsempfehlungen sehen einen Aufbau in Vorbereitungsphase, Aufbauphase und Stabilisationsphase des Trainings vor mit einer Frequenz von 3-5 Mal pro Woche und einer jeweiligen Trainingsdauer von 30 bis 60 Minuten. Herzfrequenzbasierte Trainingsempfehlungen sind bei Patienten mit Herzinsuffizienz aufgrund der häufig vorliegenden chronotropen Inkompetenz nur bedingt geeignet [24]. Patienten mit geringer Belastbarkeit beziehungsweise schlechter Trainingstoleranz können ein Intervalltraining durchführen [151]. BJARNASON-WEHRENS et al. [9] postulieren, dass der langfristigen Fortführung des körperlichen Trainings zur Stabilisierung und Erweiterung der in der Rehabilitation erzielten Erfolge eine besondere Bedeutung zukommt. Leider gibt es derzeit in Deutschland nur wenige spezielle integrierte Langzeitprogramme für Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz. Die Etablierung spezieller Herzgruppen für diese Patienten in Einrichtungen kardiologisch/internistische (Rehabilitationszentren, Arztpraxen) würden Versorgungslücke auf diesem Gebiet zu schließen. helfen, Krankenhäuser, die derzeitige 1 Einleitung 1.1.7 12 Prognose der chronischen Herzinsuffizienz Das Statistische Bundesamt Deutschlands zählt aktuell (2007) die Herzinsuffizienz an dritter Stelle der Todesursachen auf - nach der chronisch ischämischen Herzkrankheit und dem akuten Myokardinfarkt: ICD-10 Pos.-Nr. Todesursache Gestorbene Anzahl Anteil in % Ohne Totgeborene und ohne gerichtliche Todeserklärungen. I25 Chronische ischämische Herzkrankheit 76 915 9,3 I21 Akuter Myokardinfarkt 57 788 7,0 I50 Herzinsuffizienz 49 970 6,0 Die Herzinsuffizienz ist mit einer generell ungünstigen Prognose verbunden. Die Zahl an Todesfälle durch eine Herzinsuffizienz hat sich seit 1968 mehr als vervierfacht. Etwa 92% dieser Todesfälle treten bei Patienten im Alter über 65 Jahren auf [53, 83]. Die Letalität nimmt deutlich mit dem Schweregrad der kardialen Dysfunktion zu und wird zudem von der Therapie beeinflusst [92]. Somit wird die Prognose hauptsächlich durch den Grad der Pumpfunktionsstörung, die Symptomatik, die Belastbarkeit und Begleiterkrankungen beeinflusst [10]. Patienten mit systolischer Herzinsuffizienz haben eine schlechtere Prognose als die mit diastolischer Dysfunktion bei jährlicher Sterblichkeit von 15 bis 19 Prozent versus 8 bis 9 Prozent [38, 145]. Die Zahl der an einer Herzinsuffizienz versterbenden Patienten ist bei Frauen wesentlich höher als bei Männern [12]. Todesursachen sind im Wesentlichen fortschreitendes Pumpversagen (Herztod mit vorausgehend symptomatischer oder hämodynamischer Verschlechterung) und plötzlicher Herztod (Herztod innerhalb einer Stunde nach kardiovaskulärem Kollaps bei vorher stabilem Patienten) [100]. 1 Einleitung 1.2 1.2.1 13 N-terminal Pro-B-Type Natriuretic Peptide (NT-proBNP) Entdeckung und Geschichte des Brain Natriuretic Peptide Eine Revolution in der Diagnostik der Herzinsuffizienz stellte 1981 die Möglichkeit der laborchemischen Analyse des BNP („brain natriuretic peptide“, „B-type natriuretic peptide“) beziehungsweise dessen Begleitprodukt NT-proBNP dar. BNP wurde ursprünglich im Gehirngewebe entdeckt, bald aber in höheren Konzentrationen im Myokardgewebe nachgewiesen [74]. Das B-type natriuretische Peptid (BNP) gehört neben dem atrialen natriuretischen Peptid (ANP), dem C-type natriuretischen Peptid (CNP) und dem Urodilatin zur Familie der natriuretischen Peptide, die hinsichtlich ihrer Struktur und physiologischen Funktion verwandt sind. Diese Neurohormone regulieren über verschiedene Mechanismen den Salz- und Wasserhaushalt des Körpers [42]. Die im Blut zirkulierende Form des humanen BNP ist ein 32-Aminosäuren-haltiges Peptid mit einem über eine Cysteinbrücke geschlossenen Ringsystem aus 17 Aminosäuren (Abb. 1.1). Die Cystein-Reste sind essentiell für die physiologische Aktivität der Peptide. Die Aminosäuresequenz ist hoch spezifisch konserviert [129]. Abbildung 1.1: chemische Strukturformel von BNP [42] 1 Einleitung 1.2.2 14 Biochemie des Brain Natriuretic Peptide BNP ist ein Hormon, welches auf Chromosom 1 des menschlichen Genoms kodiert liegt, und welches insbesondere vom linken Ventrikel des Herzens in seiner niedrigmolekularen Form als BNP-32 mit einem geringeren Anteil an Vorläuferpeptid, dem proBNP (1-108), gebildet und gespeichert wird. Die Expression des Peptids unterliegt der Regulation der Zink-Finger-Transkriptionsfaktoren GATA4 und GATA6 [78]. Im Falle von Stress-Situationen wie Myokard-Dehnung (erhöhte Wandspannung) [74, 142, 149], neuroendokriner Aktivierung durch Noradrenalin oder Angiotensin II [6, 40], Tachykardie und Ischämie [55, 93] wird es kontrolliert exprimiert und in den Kreislauf sezerniert. Während der Sekretion aus den Kardiomyozyten wird das biologisch inaktive, aminoterminale Signalpeptid NT-proBNP (1-76) durch die Serinprotease Corin abgespalten und äquimolar mit dem biologisch aktiven BNP-32 (proBNP (77-108)) sezerniert [152] (Abb. 1.2). Die in-vivo-Halbzeit von NT-proBNP ist mit 120 Minuten wesentlich höher als die von BNP mit 20 Minuten [128]. Abbildung 1.2: Schematische Darstellung der enzymatischen Spaltung von proBNP in BNP und NT-proBNP [42] 1 Einleitung So lässt sich heute mit diesem hormonellen Biomarker 15 eine chronische Herzinsuffizienz nicht nur diagnostizieren [7, 41, 133, 137], sondern auch der Verlauf der Erkrankung prognostizieren [23, 51, 110]. Zudem ist in einigen Studien gezeigt worden, dass eine erfolgreiche medikamentöse Therapie die BNP-Hormonspiegel zu reduzieren vermag [139]. 1.2.3 Rezeptorbindung und Elimination Das aktive Peptid BNP gelangt über die Blutzirkulation zu den Rezeptorbindungstellen NPR-A, NPR-B und NPR-C. NPR-A konnte im Endothel der großen Blutgefäße, NPR-B vor allem im Gehirn und NPR-C in den Nieren sowie im Gewebe kleiner und großer Gefäße lokalisiert werden. NPR-A und NPR-C binden mit der höchsten Affinität ANP, weniger CNP und BNP, während NPR-B mehr CNP, weniger ANP und BNP bindet. Für BNP konnte bis jetzt noch keine spezifische Bindungstelle lokalisiert werden. Die einzelnen Rezeptoren werden unabhängig voneinander reguliert. Die membrangebundenen Proteine NPR-A und NPR-B gehören strukturell zur Familie der Guanylatcyklasen. Diese monomeren Transmembranproteine verbinden eine extrazelluläre, ligandenbindende und eine intrazelluläre Domäne. Intrazellulär kommt es nach Aktivierung durch Bindung des BNP 10 natriuretischen Peptids zur Produktion des second messengers cyclo-Guanosinmonophosphat (cGMP) aus Guanosintriphosphat (GTP). Dieser Botenstoff reguliert dann über weitere cGMP-abhängige Proteinkinasen und Phosphodiesterasen die Effekte der natriuretischen Peptide im Gewebe. In der Niere erfolgen die biologischen Effekte zusätzlich durch die direkte Interaktion von cGMP an Amiloridsensitiven Ionenkanälen. Die Signallöschung erfolgt über Dephosphorylierung am jeweiligen Rezeptor noch während der Ligand an den Rezeptor gebunden ist. Daraufhin wird der Ligand Rezeptor-vermittelt endozytiert, von Lysosomen aufgenommen und enzymatisch gespalten. Zusätzlich können die natriuretischen Peptide durch eine neutrale membrangebundene Endopeptidase (NEP 24.11) eliminiert werden, dessen aktive Seite auf der Zelloberfläche lokalisiert ist. Diese einen Zinkanteil enthaltende Endopeptidase spaltet die Ringstruktur der Peptide und inaktiviert sie auf diese Weise. Sie ist im ganzen Körper, vor allem aber in Nieren, Lunge, dem zentralen Nervensystem und in neutrophilen Granulozyten vorhanden [42]. In besonders hoher Konzentration lässt sie sich in der Bürstensaummembran der proximalen Nierentubuli nachweisen [125]. 1 Einleitung 1.2.4 16 Vorteile der Verwendung von NT-proBNP Aufgrund der geringeren Affinität von BNP zu den genannten Rezeptoren besitzt dieses Peptid die längste biologische in-vivo Halbwertszeit. Sie beträgt 20 Minuten und ist somit siebenmal höher als die von ANP. Die Halbwertszeit von NT-proBNP ist mit 60-120 Minuten vergleichsweise noch höher, da das Spaltungsprodukt nicht durch den hormonellen Einsatz verbraucht wird [116]. NT-proBNP zeichnet im Vergleich zu BNP durch eine längere Plasma-Halbwertszeit und -stabilität aus. Da es also sowohl im Kreislauf - in vivo - und unter laborchemischen Bedingungen - in vitro – stabiler ist als BNP [26, 71, 96], eignet es sich aus praktischen Gründen besonders für Langzeitstudien. Das inaktive Hormon besitzt eine bessere Diskrimination der kardialen Stresssituation bei ventrikulärer Dysfunktion, da sich ein kumulativer Effekt bei fehlendem Verbrauch einstellt, während das aktive BNP eher die momentane Situation wiederspiegelt. Im Gegensatz zu NTproBNP zeigt BNP außerdem eine Beeinflussbarkeit durch Therapeutika wie z.B. Neseritide, welches zu einer Erhöhung der BNP-Werte führt [116]. 1 Einleitung 1.2.5 17 Funktion des N-terminalen Brain Natriuretic Peptide (NT-proBNP) Bei NT-proBNP handelt es sich um ein hormonelles Peptid, das in der Homöostase des Blutkreislaufs durch Inhibierung der Natrium-Rückresorption, der Renin- und Aldosteron-Sekretion sowie des sympathischen Nervensystems Einfluss auf die Nieren- und Herz-Kreislauffunktion ausübt. Dies führt zu einer verstärkten Diurese und Natriumausscheidung mit Vasodilatation und Reduktion des intravaskulären Flüssigkeitsvolumens mit Blutdrucksenkung. Dadurch kommt es zu einer Entlastung des Herzens bei hypervolämischen Zuständen wie z.B. bei der Herzinsuffizienz [4]. Im Hirnstamm und im peripheren Nervensystem senken die natriuretischen Peptide die Aktivität des Sympathikus, im Hypothalamus vermindern sie die Sekretion von ArgininVasopressin und Corticotropin. Der systemische und pulmonale Gefäßwiderstand sowie die Vor- und Nachlast des Herzens werden somit gesenkt. Im Gehirn haben die natriuretischen Peptide außerdem Einfluss auf die Hemmung von Durst und Salzappetit. BNP vermindert als antifibrotischer Faktor zusätzlich die Kollagensynthese der Herz-Fibroblasten, was einer ventrikulären Hypertrophie entgegenwirkt [68]. Die Aktivierung von proBNP im linksventrikulären Myokard erfolgt schnell („kardiales Notfallhormon“) und korreliert invers mit der linksventrikulären Pumpfunktion und somit mit der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) [74, 99]. Die Plasmakonzentration des Markers steigt mit zunehmendem Schweregrad der Herzinsuffizienz teilweise überproportional stark an [79] und kann als ein reaktives Peptid bei akuter Gewebszerstörung z.B. nach einem Myokardinfarkt angesehen werden [132]. NTproBNP ist so auch im Blut messbar, ohne dass dafür ein Zelluntergang stattfinden muss - im Gegensatz zu den Herzinfarktmarkern wie beispielsweise dem Troponin T/I, die nur im Blut nachweisbar sind, wenn sterbende Zellen sie freisetzen. BNP und NTproBNP bilden eine natürliche Notwehrfunktion des Herzens ab. Verschiedene klinische Bedingungen und demographische Daten können die NTproBNP-Werte beeinflussen: Frauen und ältere Leute haben einen bis zu dreifach höheren NT-proBNP-Spiegel als Männer oder jüngere Leute, Übergewicht ist mit einem geringeren Spiegel assoziiert (Angiotensionrezeptor-Antagonisten, Begleiterkrankungen wie [114], Diuretika und verschiedene und Schilddrüsenerkrankungen, Digoxin) Medikamente [153] und Niereninsuffizienz [84], Leberzirrhose [52], Vorhofflimmern [63] und Bluthochdruck [115] können die Peptidlevel verändern. 1 Einleitung 1.2.6 18 Das NT-proBNP in der aktuellen Forschung Einige Studien demonstrieren ebenso die Nützlichkeit wie auch die Limitierungen von natriuretischen Peptiden [142]. Innerhalb der Laboruntersuchungen stellt die Bestimmung der Peptide „Brain natriuretic peptide“ (BNP) und NT-proBNP eine wichtige Neuerung in der Diagnostik der Herzinsuffizienz dar. Diese Marker können hilfreich sein insbesondere zum Ausschluss einer linksventrikulären Pumpstörung bei symptomatischen Patienten und bieten zusätzlich Risikostratifizierung und Verlaufskontrollen bei gesicherter Herzinsuffizienz [74]. BAURIEDEL et al. sehen NT-proBNP besonders zur Diagnostik bei linksventrikulärer Dysfunktion oder Hypertrophie, chronischer Herzinsuffizienz, essentieller Hypertonie, zur Einschätzung der Prognose nach akutem Myokardinfarkt und generell des kardialen Status als geeignet an [6]. Andere Studien belegen den Nutzen des Natriuretischen Peptids als Marker zur Risikostratifizierung und Verlaufskontrolle; So können Patienten auch nach der Entlassung überwacht und Dekompensationen vermieden werden [50]. Mittels des Markers können sogar - laut Studienlage - Mortalitätsprognosen unabhängig von der kardiovaskulären Erkrankung getroffen werden. Ebenso kann differentialdiagnostisch eine hämodynamisch wirksame Nieren- oder Lebererkrankung durch diesen Marker detektiert werden [6]. Eine chronische Niereninsuffizienz ist in der Lage über den Wasserhaushalt eine bereits bestehende Herzinsuffizienz zu verschlechtern [76]. Gleiches gilt für eine hämodynamisch wirksame Leberzirrhose. So fordern GROENNING et al. BNP als Screening-Instrument für systolische Herzinsuffizienz in der allgemeinen Bevölkerung einzusetzen [40]. Bei der Suche nach kostengünstigeren Screeningmethoden für Herzinsuffizienz könnten neurohumorale Marker in einigen Jahren bereits einen großen Stellenwert einnehmen und vielleicht schon bald zur ärztlichen Routine am Krankenbett gehören [7]. 1 Einleitung 1.3 Kardiologische Rehabilitation in Deutschland 1.3.1 Definition von Rehabilitation 19 Rehabilitation ist eine ärztlich koordinierte, zeitlich begrenzte multiund interdisziplinäre, multimodale Intervention mit verhaltensmedizinischer Orientierung. Diese zielt auf Prävention, Kompensation, Linderung und Verzögerung der Folgen chronischer Krankheitsprozesse für Aktivitäten und Teilhabe. 1.3.2 Sekundärprävention und Rehabilitation von HerzKreislauferkrankungen Dekompensationen einer Herzinsuffizienz und ihre Folgeerkrankungen, welche mit längerfristigen Krankenhaus-Aufenthalten und pflegerischen Maßnahmen verbunden sind, bedeuten prognostisch ungünstige und zugleich kostspielige Entwicklungen. Medizinische Strategien, welche solche Dekompensationen mit entsprechenden Konsequenzen verhindern können, sind deshalb aus medizinischer Sicht nicht nur sinnvoll, sondern erforderlich und dringend indiziert. Bei akuter Dekompensation ist körperliche Schonung wichtig [17, 88, 143]. In den letzten Jahren wurde gezeigt, dass Inaktivität ein eigenständiger kardiovaskulärer Risikofaktor ist. Somit wurden Bewegungsübungen in die Therapie der chronischen Herzinsuffizienz eingeführt. Mittlerweile wird auch körperliches Training als wichtiges Therapieprinzip anerkannt, wobei aerobes Ausdauertraining, Gymnastik, Intervalltraining und auch Krafttraining im Hinblick auf Leistungsverbesserung und Beeinflussung von Risikofaktoren untersucht wurden [29, 109, 130]. Trotzdem scheuen sich Akutkardiologen immer noch, sorgsam rekompensierte Patienten einem Bewegungs- oder Trainingsprogramm zuzuweisen. Dabei ist die Herzinsuffizienz nicht eine rein hämodynamische Erkrankung, sondern eine wie zu eingangs erwähnte komplexe neurohormonale und metabolische Erkrankung [103]. 1 Einleitung 20 Die Nutzen/Risiko-Relation von Bewegungs- und Trainingsprogrammen in der Therapie und Rehabilitation von kardiovaskulären Erkrankungen wird wesentlich vom Faktor Belastungsintensität beeinflusst. Man ist daher heute der Ansicht, dass in NYHA-Stadien I-III ein Aufbautraining sinnvoll sein kann [89]. Hintergründe wurden bereits im Kapitel 1.1.6.1 „Die Bedeutung körperlichen Trainings zur Therapie der chronischen Herzinsuffizienz“ beschrieben. Tabelle 1.4: aktuelle Trainingsempfehlungen für ein aerobes Ausdauertraining für Herzinsuffizienz-Patienten (mod. nach [21, 151]). Allgemeines, dynamisches, aerobes Ausdauertraining Trainingsart: Ergometrie mit Monitoring Phase Intensität Dauer Beginnend ca. 5 Minuten, Vorbereitung 40-50 % VO2-peak allmähliche Steigerung auf 10 Minuten Belastungssteigerung abhängig Aufbau von Toleranz und klinischem 10-20 (30) Minuten Status bis 80 % VO2-peak Stabilisierung Langfristige Stabilisierung auf dem erreichten Niveau 15-45 Minuten Häufigkeit 3-5 Tage/Woche 3-5 Tage/Woche 3-5 Tage/Woche Bei der Herzinsuffizienz muss aber unter Umständen die Trainingsintensität und der Umfang beim Ausdauertraining so weit reduziert werden, dass damit kein Trainingseffekt erzielt werden kann. Je nach Schweregrad der Erkrankung bieten sich dann verschiedene Modelle an; für Patienten mit mittel- bis hochgradig eingeschränkter Funktion hat sich ein Intervallprogramm bewährt mit dem Ziel, die periphere Muskulatur zu stärken ohne das Herz zu belasten [89, 90, 91]. Zusätzlich spielen weitere Therapiemodalitäten wie Gymnastik (Hockergymnastik), Sportspiele, Geschicklichkeits- und Koordinationsübungen eine wichtige Rolle [28]. Nicht zu vergessen sind Therapiemaßnahmen wie • psychologische Betreuung • Ernährungsberatung und Gewichtskontrolle • Gesundheitstraining • Entspannungstherapie Patientenschulungen können die Gefahr einer Fehlbelastung vermindern und die hohe Quote stationärer Wiederaufnahmen möglicherweise reduzieren [8]. 1 Einleitung 1.4 21 Fragestellung In Deutschland stellt eine Verschlechterung der chronischen Herzinsuffizienz mit Dekompensation und Klinikeinweisung eine Indikation für eine stationäre oder ambulante Rehabilitationsmaßnahme dar [13]. Inwieweit eine strukturierte multimodale Intervention im Sinne einer kardiologischen Rehabilitation jedoch einen Einfluss auf den Verlauf der Herzinsuffizienz einerseits hat und welche Faktoren hierfür anderseits eine statistisch signifikante Bedeutung haben und hierbei maßgeblich zur Prognoseverbesserung beitragen, ist nicht im Sinne einer kontrollierten, Evidenzbasierten so genannten Endpunktstudie gesichert. In der vorliegenden Studie wird der Frage nachgegangen, inwiefern Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz NYHA II-III, welche sich nach einer klinischen Dekompensation mit Aufenthalt im Akutkrankenhaus einer rehabilitativen Intervention unterzogen von einer solchen Therapie im Vergleich zu einer ambulanten Kontrollgruppe profitieren – unter Verwendung des Surrogat-Parameters NT-proBNP. Diese Arbeit nutzt Daten der Quer- und Längsschnitt-Studie „NT-proBNP: eine MultiCenter-6-Monats-Studie“ und verarbeitet sie zur erstmaligen Erfassung von NTproBNP-Daten. 1.4.1 Arbeitshypothese Hierbei wird ein positiver Effekt des Interventions-Programms auf die NT-proBNPSpiegel während des stationären Aufenthaltes, und entweder eine Konstanz dieser Werte nach der Entlassung oder – aufgrund von mangelnder Compliance – sogar ein Wiederanstieg der Werte bis zu sechs Monaten nach Entlassung erwartet. 2 Material und Methoden 2 Material und Methoden 2.1 Studienpopulation 22 Das Patientenkollektiv dieser multizentrischen Studie setzt sich aus zwei Gruppen zusammen: • 85 Patienten der Rehabilitationsgruppe (R) • 43 Patienten der ambulanten Kontrollgruppe (K) Aufgrund der sozialmedizinischen Situation in Deutschland war eine Randomisierung der Patienten in Rehabilitations- und Kontrollgruppe nicht möglich. Daher konnte keine Randomisierung erfolgen, sodass die Rehabilitationsgruppe nur mit einem historischen Kontrollkollektiv von Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz in ambulanter Behandlung verglichen werden konnte. 2.1.1 Reha-Kollektiv 85 Patienten (74 Männer, 11 Frauen) mit chronischer Herzinsuffizienz wurden aus verschiedenen medizinischen Zentren (Tabelle 2.1) für die vorliegende Studie ausgesucht. Die Studie begann im März 2004 und wurde mit Erhebung der letzten Patientendaten im September 2005 beendet. Tabelle 2.1: Teilnehmende Rehazentren Reha-Kliniken Betreuende Ärzte Anzahl Median Kliniken, Bad Krozingen Dr. R. Brantner, Prof. Dr. C. Holubarsch 21 Bad Wörrishofen Dr. M. Serafin 20 Bliestal-Kliniken, Blieskastel Dr. G. Berg 14 Dr. T. Witt 11 Bad Schönborn PD Dr. Fries 11 Elbe-Saale-Klinik, Barby Dr. Montanus 8 LVA Herz-Kreislaufklinik, Fachklinik Sonnenhof, Waldachtal Gotthard-Schettler-Klinik, Reihenfolge der teilnehmenden Reha-Zentren, in Abhängigkeit von der Anzahl der rekrutierten Patienten 2 Material und Methoden 23 Einschlusskriterien für die Patienten der Reha-Gruppe waren: Chronische Herzinsuffizienz NYHA II-III zum Zeitpunkt des Eintritts in die Studie mit stationärer Aufnahme in eine Rehabilitationsklinik im Sinne einer Anschlussheilbehandlung oder eines Heilverfahrens. Die Ätiologie der linksventrikulären Dysfunktion durfte sein: • Koronare Herzerkrankung (KHK) oder ischämische Kardiomyopathie (ICM) • Idiopathische dilatative Kardiomyopathie (IDC) • Arterielle Hypertonie Zudem mussten die Patienten zu Beginn der Studie eine linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) von ≤ 35% haben und älter als 18 Jahre sein. Die Studie wurde durch die Ethikkommission der Universität Freiburg geprüft. Die schriftliche Einverständniserklärung des Patienten war Voraussetzung für die Aufnahme in die Studie. Als Ausschlusskriterien galten: Eine chronische Herzinsuffizienz im Stadium NYHA I oder IV, ventrikuläre Tachykardien - ohne Schutz durch Medikamente oder implantierbaren KardioverterDefibrillator, ein Sick-Sinus-Syndrom oder ein AV-Block II. oder III. Grades ohne Schutz durch einen Schrittmacher, angeborene Herzfehler, hämodynamisch relevante Herzklappenerkrankungen, eine hypertrophe oder restriktive Kardiomyopathie oder eine linksventrikuläre Hypertrophie ohne Dilatation. Akute kardiale Ereignisse wie Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris oder eine Herzoperation bzw. eine kardiale Intervention wie PTCA und Stenting durfte nicht kürzer als 14 Tage vor Eintritt in die Studie stattgefunden haben. Ebenso wurden keine Patienten hinzugenommen, bei denen ein chirurgischer oder interventioneller Eingriff während des Beobachtungszeitraumes geplant war. Ebenfalls ausgeschlossen wurden Patienten mit einer malignen Grunderkrankung. Da eine chronische Niereninsuffizienz die NT-proBNP-Werte beeinflusst, waren ebenfalls Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz mit einem Kreatinin ≥ 2,5 mg/dl von der Studie ausgeschlossen. Ebenfalls litt keiner der beteiligten Patienten an einer hämodynamisch wirksamen Leberzirrhose. Insgesamt brachen 13 Patienten vorzeitig die Studie ab: eine Patientin aufgrund eines Tumorleidens, der restliche Patientenanteil aus mangelnder Compliance. 2 Material und Methoden 2.1.2 24 Kontroll-Kollektiv Die historische Kontrollgruppe wurde nach Abschluss der Studie in den Reha-Kliniken aus der Herzinsuffizienzambulanz des Universitätsklinikums Heidelberg rekrutiert. Sie bestand aus n=43 Patienten, die sich in der dortigen Ambulanz regelmäßig medizinisch kontrollieren ließen und bei welchen die NT-proBNP-Werte im Follow-up in einem Intervall von 180 ± 10 Tagen analysiert wurden. Die Daten stammen aus der Zeit vom Oktober 2000 bis März 2006 einschließlich der Nachbeobachtungszeit von sechs Monaten und sind eben aus sozialmedizinischen genannten Gründen historisch ausgewählt. Die demographischen Daten unterscheiden sich – bis auf die unterschiedliche Verteilung der Ätiologie der Herzinsuffizienz – nicht von denen der Reha-Gruppe (Tabelle 2.2). Alle Patienten wurden in der Herzinsuffizienz-Ambulanz betreut, weil sie zuvor (2 bis 4 Wochen) wegen einer Dekompensation ihrer Herzinsuffizienz stationär behandelt worden waren. Tabelle 2.2: Alter, Geschlecht, Ätiologie und linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) der Reha- und Kontrollgruppe Reha-Gruppe Kontroll-Gruppe 85 43 Alter (Jahre) 59 ± 11 59 ± 10 Geschlecht 87% M./ 13% W. 84% M./ 16% W. KHK/IDC 65% / 35% 40% / 60% LVEF (%) 27 ± 7 22 ± 7 N ± angegeben sind jeweils die Mittelwerte mit ihren Standardabweichungen LVEF = linksventrikuläre Ejektionsfraktion zu Beginn der Messungen (t1) KHK: Koronare Herzkrankheit; IDC: Idiopathische Dilatative Kardiomyopathie M: männlich; W: weiblich 2 Material und Methoden 2.2 25 Studiendesign Ziel der Studie war die serielle Erfassung von NT-proBNP-Werten bei sowohl Patienten, die sich Trainingseinheiten in einem befanden, Rehabilitationsprogramm als auch bei mit ambulanten gezielt kardialen Patienten, deren Herzinsuffizienz rein medikamentös behandelt wurde. 2.2.1 Reha-Kollektiv Als Surrogat-Parameter für Herzinsuffizienz wurde der NT-proBNP-Spiegel dreifach während des stationären Aufenthaltes (R1, R2, R3) bestimmt. Um die Auswirkungen einer stationären Rehabilitationsmaßnahme bei diesen Patienten im Langzeitverlauf zu evaluieren, wurden NT-proBNP-Werte in Zusammenarbeit mit den Hausärzten drei Monate (R4) und sechs Monate (R5) nach Entlassung aus den Rehabilitationskliniken bestimmt. Ein kompletter Datensatz wurde bei n=61 Patienten erreicht. Parallel zu dieser laborchemischen Körpergewicht, Erfassung wurden Ausdauertraining vitale und Parameter Symptome wie durch Blutdruck, das Puls, Führen von Patiententagebüchern erfasst. Patientenfragebögen nach dem Heart Failure-Minnesota Score komplettieren die Studie; diese sollen jedoch nicht Inhalt dieser Auswertungen sein. Zusätzlich stehen die ergometrischen und echokardiographischen Daten, die während des stationären Aufenthaltes in der Reha-Klinik erhoben wurden, zur Verfügung. 2.2.2 Die Kontroll-Kollektiv NT-proBNP-Bestimmungen der ambulanten Herzinsuffizienzgruppe erfolgten bei erstmaliger Vorstellung (K1) und nach ebenfalls 6 Wiedervorstellung. (n=43) Monaten (K2) 2 Material und Methoden 2.2.3 26 Strukturierte multimodale Intervention Alle sechs Reha-Zentren (Tabelle 2.1) boten ihren Patienten eine Herz-KreislaufRehabilitation nach modernsten Kriterien an, welche aus folgenden Elementen bestand: (1) Optimierung der medikamentösen Therapie (2) Einweisung in und Durchführung eines täglichen körperlichen Trainings (3) Systematische Information und Ausbildung – die Krankheit, Ernähung und das Patientenverhalten betreffend (4) Erlernen und Ausführen von Entspannungs-Techniken. (1) Optimierung der medikamentösen Therapie: Einsatz- oder Dosis-Optimierung von β-Blockern mit folgender Zieldosis: Carvedilol 2x25 mg, Bisoprolol 1x10 mg, Metoprolol in retardierter Form 1x200 mg oder Nebivolol 1x10 mg. Einsatz– oder Dosisoptimierung von ACE-Hemmern mit folgender Zieldosis: Ramipril 1x10 mg, Enalapril 2x10 mg, Lisinopril 1x40 mg, Benazepril 2x10 mg. Bei Unverträglichkeit von ACE-Hemmern (Husten) wurde ein Ersatz durch AT1-Blocker gewählt. Eine Kombination von ACE-Hemmern und AT1-Blockern wurde erlaubt, jedoch nicht gezielt angestrebt. Einsatz von Aldosteron-Antagonisten Spironolacton und Eplerenon mit jeweils 25 mg, Eine bereits bestehende Therapie mit Digitalis (Digoxin, Digitoxin) wurde unverändert belassen, 2 Material und Methoden (2) 27 Einweisung und Durchführung eines täglichen kontrollierten körperlichen Trainings: Obligatorisches EKG-kontrolliertes Ergometertraining, beginnend auf niedriger Belastungsstufe für 20 Minuten pro Tag. Die Wattzahl wurde in Abhängigkeit vom subjektiven Wohlbefinden und objektiven Kriterien wie linksventrikulärer Ejektionsfraktion und maximaler Leistungsfähigkeit gesteigert. In einigen wenigen Fällen mit sehr reduzierter Leistungsfähigkeit wurde ein individuelles Intervall-Training absolviert. Des Weiteren nahmen alle Patienten an der Koronarsportgruppe, der medizinischen Trainings-Therapie und am Nordic Walking – je nach persönlicher Neigung und Entscheidung – teil. Bezüglich des Laufens (Spazieren, Wandern, Walking, Jogging) fand eine individuelle Beratung statt. Schwimmen war bei diesen Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz und einer LVEF ≤ 35% nicht erlaubt. Die Patienten wurden angehalten, unter häuslichen Bedingungen ein ebensolches Trainingsprogramm einzuhalten; eine ambulante Koronarsportgruppe wurde allen Patienten empfohlen. (3) Systematische Information und Ausbildung – die Krankheit, Ernährung und das Patientenverhalten betreffend: Es erfolgte eine individuell-orientierte aber wissenschaftlich fundierte Ernährungsberatung - die Belange eines herzinsuffizienten Patienten betreffend - mit der Empfehlung für kochsalzarme und kaliumreiche Kost, zuckerreduzierte Kost, kalorienkontrollierte Ernährung sowie – bei KHK-Patienten – eine cholesterin- und fettarme Ernährung. (4) Erlernen und Ausführen von Entspannungs-Techniken Hierbei kamen Autogenes Training und progressive Muskelrelaxation nach Jacobson zum Einsatz. 2 Material und Methoden 2.3 Laboruntersuchungen 2.3.1 NT-proBNP-Test (Roche) 28 Seit ihrer Entdeckung im Jahre 1981 stehen die natriuretischen Peptide als pharmakologische Wirkstoffe und labordiagnostische Parameter im Interesse der klinischen Forschung. Als Diagnosemarker haben Forschungsergebnisse das „Brain natriuretic peptide“ sich aufgrund der (BNP) und NT-proBNP gegenüber anderen biochemischen Markern wie Norepinephrin, Angiotensin II, Adrenomedullin und Endothelin sowie den natriuretischen Peptiden ANP und NTproANP als überlegen erwiesen [132]. Für die Anwendung in der Labordiagnostik sind die hohe Probenstabilität und die problemlose Präanalytik der NT-proBNP-Bestimmung von Bedeutung. Zur Bestimmung des NT-proBNP können die gebräuchlichen Probenmaterialien Serum, Heparin- und EDTA-Plasma eingesetzt werden. Die Lagerung des Probenmaterials (Vollblut/Serum/Plasma) bei Raumtemperatur bis zu 72 Stunden und Serum/Plasma bei Kühlschranktemperatur (+ 4° Celsius) über 26 Tage f ührt nicht zu einer Abnahme der NT-proBNP-Konzentration in der Probe und erlaubt daher auch den problemlosen Versand von Vollblutproben an das Labor. Darüber hinaus sind bei der Blutentnahme keine besonderen Einschränkungen zu beachten. Eine zirkadiane Rhythmik, diätetische Einflüsse oder Abhängigkeit von körperlicher Aktivität konnten nicht nachgewiesen werden [138]. NT-proBNP wurde in der vorliegenden Studie mit der modernen Hochqualitätsanalytik der Elektrochemilumineszenz „Elecsys® proBNP“ des Herstellers Roche Diagnostics GmbH, Mannheim in Kooperation mit Lab Consult Freiburg bestimmt. Das Prinzip der etwa 18 Minuten dauernden Messung basiert auf einem ElektrochemilumineszenzSandwich-Immunoassay (ECLIA), der als ein immunologisches Nachweisverfahren auf einer enzymatischen Farbreaktion basiert. Dabei wird zunächst die Probe (20 µl) mit zwei polyklonalen Antikörpern gegen Epitope in der N-terminalen und C-terminalen Region des NT-proBNP (Epitop 1: 1-21, Epitop 2: 39-51) inkubiert, wobei es zur Bildung eines Sandwichkomplexes kommt. Der Antikörper des Epitops 1 ist dabei biotinyliert, der am Epitop 2 Ruthenium-markiert. Anschließend wird durch Zugabe von Streptavidin-beschichteten Mikropartikeln der Sandwich-Komplex über den biotinylierten Antikörper an die Festphase der Mikropartikel gebunden. Nach Abtrennung der nicht gebunden Anteile in einem Waschschritt wird der restliche 2 Material und Methoden 29 Komplex in eine Messzelle überführt, wo er magnetisch an die Oberfläche einer Elektrode fixiert wird. Daraufhin kann die elektrisch induzierte ChemilumineszenzEmission durch einen Photomultiplier detektiert werden. Der Messbereich des Verfahrens liegt zwischen 5 pg/ml und 53000 pg/ml, die untere Nachweisgrenze wurde bei 3,4 pg/ml festgesetzt. Als Probenmaterial diente Blutplasma in EDTA-Plastikröhrchen, das zur Aufbewahrung bei -20° Celsius gelagert war. Analytisch gibt es keine Kreuzreaktionen (< 0,001%) mit ANP, NT-proBNP und proBNP, keine Interferenzen und keinen „High Dose Hook Effekt“ bis zu Konzentrationen von 373000 pg/ml. Mit Medikamenten konnten keine Interferenzen festgestellt werden [116]. Diverse Studien belegen die messtechnische Überlegenheit des Elecsys Teststreifen gegenüber anderen Messverfahren [97, 138]. Dieses Testprinzip zeichnet sich durch hohe analytische Präzision sowie durch Automatisierung aus. Damit sind die wichtigsten methodischen Voraussetzungen für die medizinische Alltagsroutine gegeben: • schnelle Verfügbarkeit der Testergebnisse • keine Einschränkung bei Probengewinnung und Probenversand • Zuverlässigkeit der Analytik und sichere evidenzbasierte Interpretation • Klinisch gesicherte Referenzbereiche als Interpretationsbasis 2 Material und Methoden 2.4 30 Klinische Untersuchungen Da eine gute Aufklärung des Patienten über seine Erkrankung und die damit verbundene Durchführung einer Studie zur Evaluation einer möglichen Verbesserung des Verlaufs seiner Erkrankung das Verständnis für die mit der Teilnahme an einer solchen Studie verbundenen Compliance erhöht, erfolgte diese sowohl schriftlich als auch mündlich durch den betreuenden Arzt. Die Patienten erklärten hierbei ihr Einverständnis für eine fünfmalige Blutentnahme, das viermalige Ausfüllen des Patienten-Fragebogens, das Führen des PatientenTagebuchs über sechs Monate sowie zwei Telefonkontakte durch den behandelnden Arzt. 2.4.1 Patienten-Stammblatt Zu Beginn des jeweiligen Rehabilitationsaufenthaltes des Patienten wurde für ihn ein Patientenstammblatt durch den betreuenden Arzt angelegt. Darin enthalten waren: • Personenbezogene Daten wie Geburtsdatum • Aufnahme-Parameter wie Datum, Herzfrequenz, Blutdruck, Körpergewicht, die LVEF der Herz-Echokardiographie (Herz-ECHO) aus der zuweisenden Klinik und einige wichtige Laborparameter wie Kreatinin, Kalium, C-reaktives Protein (CRP) und der Hämoglobinwert (Hb) des Patienten • Es enthielt die Hauptdiagnosen • Sowie die medikamentöse Therapie bei Aufnahme und bei Entlassung • Ebenfalls machte es Angaben zur Trainings-Therapie des Patienten, betreffend die Art, die Häufigkeit, die Dauer und die Intensität der Übung zu Beginn und am Ende des Reha-Aufenthaltes • Zuletzt wurden die Entlass-Parameter ebenfalls in Datum, Herzfrequenz, Blutdruck, Körpergewicht und LVEF der Herz-Echokardiographie – diesmal aus der Reha-Klinik – festgehalten. 2 Material und Methoden 31 Zusätzlich zu diesen Patienten-Parametern aus dem Stammblatt wurden die Entlassbriefe der Reha-Kliniken für die jeweiligen Patienten angefordert, um weiter Parameter wie zum Beispiel den Body-Mass-Index (BMI) zur Auswertung hinzuzunehmen. Außerdem waren so die Nebendiagnosen und das Vorliegen sämtlicher kardiovaskulärer Risikofaktoren (CVR) ersichtlich sowie eine Überwachung der Trainingseinheiten möglich. Somit konnten folgende Parameter erfasst werden: • Alter • Geschlecht • Hauptdiagnose: KHK oder IDC • Body-Mass-Index (BMI) in kg/m² • Herzfrequenz (HF) in Schlägen/min • Blutdruckwerte (RR) in mmHg • linksventrikuläre Ejektionsfraktion in % zu Beginn (LVEF) • Kreatinin • Medikation zu Beginn der Studie 2 Material und Methoden 2.4.2 32 Patienten-Tagebuch Um die Patienten bezüglich ihrer Compliance bei der Medikamenteneinnahme, der sportlichen Aktivität und der Ernährungs- und Verhaltensweise zu unterstützen, wurde ein Patienten-Tagebuch erfasst, welches jeder Patient während des stationären Aufenthaltes erhielt, im Sinne einer Compliance-Kontrolle über die sechs Monaten Beobachtungszeitraum führte, und anschließend an das jeweilige Zentrum zurücksandte. In dieses Tagebuch wurden täglich das Körpergewicht, der Blutdruck und die Herzfrequenz protokolliert. Ebenfalls dokumentiert wurden Veränderungen der Medikation, Arztbesuche und Klinikaufenthalte. Komplettiert wurde das ComplianceTagebuch durch individuelle, telefonisch geführte Gespräche der betreuenden Ärzte mit den Patienten. So erhielten wir als Abschluss der sechsmonatigen Nachbeobachtungszeit ein Bild von der jeweiligen Entwicklung der chronischen Herzinsuffizienz eines jeden Patienten. 2.4.3 Patienten-Fragebögen Patientenfragebögen nach dem Heart Failure-Minnesota Score komplettierten die Studie. Sie erfragen die Lebensqualität bezüglich „Leben mit Herzinsuffizienz“. Diese Bögen sollen jedoch nicht Inhalt dieser Auswertungen sein, sondern werden durch einen Psychologen getrennt begutachtet. 2 Material und Methoden 2.5 33 Statistische Auswertung Die statistischen Berechnungen erfolgten mit dem Softwareprogramm Excel für Windows. Die beiden Studienkollektive sind nicht normal verteilt; daher werden in den Berechnungen über die Entwicklung der NT-proBNP-Werte die kontinuierlichen Variablen als Median und die Spannweite mit dem Interquartilen Range Test angegeben. Statistische Analysen wurden durchgeführt für alle Patienten (n = 85); bei den unvollständigen Datensätzen (n=61) wurde zur besseren Vergleichbarkeit der Gruppen die Methode „last-value-carried-forward“ angewandt. Für die Beobachtung der möglichen Einflussfaktoren setzten wir folgende statistische Methoden ein [48, 120, 123]: (1) Pearson’scher Korrelations-Koeffizient (2) Wilcoxon-(Rangsummen-)Test (3) Prozedur für das allgemeine lineare Modell: wiederholte Varianz-Messanalyse (4) Regressionsanalyse 2 Material und Methoden (1) 34 Der lineare Zusammenhang von Alter, BMI, Herzfrequenz, systolischem und diastolischem Blutdruck, der Ejektionsfraktion sowie dem Kreatininwert einerseits und den NT-proBNP-Werten andererseits wurde anhand des Korrelationskoeffizienten oder der Produkt-Moment-Korrelation (von Bravais und Pearson, daher auch PearsonKorrelation genannt) errechnet. (2) Der Man-Whitney-Wilcoxon-Test ist ein Verfahren aus dem Bereich der Varianzanalyse und gehört zu den Rangsummentests. Er wird eingesetzt, wenn eine unbekannte Verteilung der Daten vorliegt und der Student-t-Test nicht eingesetzt werden kann. Er ist der gebräuchlichste nichtparametrische Test für den Vergleich zweier unabhängiger Gruppen für unverbundene Stichproben. Diese paarigen/abhängigen Stichproben werden auf Signifikanz geprüft. Unterschiede zwischen Medianen wurden mit der Hilfe des Chi-Quadrat-Tests geprüft. Als Signifikanzniveau wurde p > 0,05 (5%) angenommen. (3) Mit der Prozedur für das allgemeine lineare Modell lassen sich wiederholte Varianzanalysen und Kovarianzanalysen durchführen. Besonders geeignet ist sie jedoch für Varianzanalysen, auch mit unbalancierten Designs, das heißt, wenn die Gruppen verschieden groß sind wie im vorliegenden Fall. (4) Die Regressionsanalyse basiert ebenfalls auf einer Varianzanalyse. Der Determinationskoeffizient R², der den beiden Prozeduren gleich ist, stellt die „Variabilität“ als Summe der Quadrate dar. Er gibt an, wie gut eine Regressionslinie die tatsächlichen Datenpunkte eines annähernd linearen Modells approximiert. 3 Ergebnis 3 35 Ergebnisse Die Arbeit untersucht, ob und inwieweit eine stationär durchgeführte und multimodal strukturierte Intervention bei chronischen Herzinsuffizienzpatienten einen Einfluss auf den Verlauf der Herzinsuffizienz hat und welche Faktoren hierfür eine statistisch signifikante Bedeutung haben und deshalb maßgeblich zur Prognoseverbesserung beitragen. Dabei werden Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz NYHA II-III, welche sich nach einer klinischen rehabilitativen Dekompensation Intervention mit Aufenthalt unterzogen, im im Vergleich Akutkrankenhaus zu einer einer ambulanten Kontrollgruppe untersucht. Diese Arbeit nutzt Daten der Quer- und Längsschnitt-Studie „NT-proBNP: eine Multi-Center-6-Monats-Studie“. 3.1 Vergleich der Studiengruppen 3.1.1 Klinisch anamnestische Daten Die klinischen Daten des Gesamtstudienkollektivs zum Zeitpunkt der Aufnahme der Patienten in die Studie sind in Tabelle 3.1 dargestellt. Wesentlich unterscheiden sich die beiden Studiengruppen lediglich in der prozentualen Verteilung der Hauptdiagnosen: während in der Reha-Gruppe die Koronare Herzkrankheit 65% ursächlich für die chronische Herzinsuffizienz ist, sind in der Kontrollgruppe 60% auf eine Dilatative Kardiomyopathie zurückzuführen. Die Reha-Gruppe stellt mit n = 85 ein doppelt so großes Patientenkollektiv im Vergleich zur Kontrollgruppe dar. Ansonsten hat die Reha-Gruppe einen im Schnitt 13 mmHg höheren systolischen und um 5 mmHg höheren diastolischen Ausgangs-Blutdruckswert. Auch ist die LVEF in der Kontroll-Gruppe um 5% erniedrigt gegenüber dem Wert der Reha-Gruppe. 3 Ergebnis 36 Tabelle 3.1: klinische Daten des Gesamtstudienkollektivs bei Aufnahme Reha-Gruppe Kontroll-Gruppe Patientenanzahl n=85 n=43 Alter (in Jahren) 59,0 ± 11 59,4 ± 10 Geschlecht (männlich/weiblich) 87% / 13% 84% / 16% KHK/DCM 65% / 35% 40% / 60% NYHA-Klasse 2-3 2-3 Body-Mass-Index (kg/m²) 27,6 ± 5,4 28,3 ± 4,6 Herzfrequenz (/min) 80 ±13 73 ± 13 Systolischer Blutdruck (mmHg) 121 ± 22 108 ± 22 Diastolischer Blutdruck (mmHg) 76 ± 12 71 ± 12 LV-EF (%) 27 ± 7 22 ± 7 Kreatinin (mg/dl) 1,1 ± 0,29 1,3 ± 0,39 ± angegeben sind jeweils die Mittelwerte mit ihren Standardabweichungen 3.1.2 Medikation bei Aufnahme Tabelle 3.2 zeigt die Medikamentengruppen, die zur Unterstützung der Behandlung der chronischen Herzinsuffizienz sowohl in der ambulant behandelten Kontroll-Gruppe wie auch der Reha-Gruppe mit einem intensivierten Bewegungsprogramm verordnet wurden. Angegeben sind jeweils die Anzahl der Patienten, die regelmäßig das Medikament über den Studienzeitraum eingenommen haben. Dabei zeigen sich in 3 Medikamentengruppen unterschiedlich häufige Gabe an Patienten in Reha- und Kontroll-Gruppe: Tabelle 3.2: Medikation des Gesamtstudienkollektivs bei Aufnahme Reha-Gruppe Kontroll-Gruppe Schleifendiuretikum 44 (52%) 23 (54%) Thiaziddiuretikum 39 (46%) 4 (9%) Aldosteronantagonist 41 (48%) 22 (51%) ACE-Hemmer 68 (80%) 36 (84%) 8 (9%) 20 (47%) β-Rezeptorblocker 69 (81%) 42 (98%) Herzglykosid 19 (22%) 18 (42%) AT1-Rezeptor-Antagonist 3 Ergebnis 37 Ein Thiaziddiuretikum wurde fünfmal so häufig in der Reha-Gruppe im Vergleich zur Kontrollgruppe verordnet und eingenommen. Außerdem fand eine fünfmal höhere Verschreibung von Angiotensin-Rezeptor-Antagonisten in der Kontroll-Gruppe aus Heidelberg statt. Ebenso wurde die Herzfunktion dieser Gruppe doppelt so oft durch ein Herzglykosid unterstützt. 3.1.3 NT-proBNP-Messwerte Der Hauptlaborparameter NT-proBNP, dem diese Studie zugrunde liegt und der hier als Surrogatparameter für die Entwicklung der Herzinsuffizienz untersucht wird, ist entsprechend der Blutabnahme in beiden Gruppen in Tabelle 3.3 verdeutlicht. R1, R2 und R3 repräsentieren Blutabnahmen während des stationären Aufenthaltes, R4 entspricht dem 3-Monats- und R5 dem 6-Monatswert. K1 bei Beginn und K2 sechs Monate nach Beginn der ambulanten Betreuung. Da in der Reha-Gruppe lediglich ein kompletter Datensatz der NT-proBNP-Werte für 61 Patienten vorlag, wurden bei den fehlenden R4- und R5-Abnahmen nach der statischen Methode „last value carried forward“ die R3- und R4-Werte weitergezogen und so von einer Konstanz dieser Werte ausgegangen. Tabelle 3.3 : NT-proBNP-Messwerte des Gesamtstudienkollektivs Reha-Gruppe R1 R2 R3 R4 R5 Median (pg/ml) 1988 1731 1825 1016 858 Messwert in % 100 87 92 51 43 logNT-proBNP 1,30 1,21 1,20 1,05 0,98 Q1 (pg/ml) 1144 886 897 581 323 Q3 (pg/ml) 3433 3030 2576 1785 1703 K1 K2 Median (pg/ml) 1300 1128 Messwert in % 100 87 logNT-proBNP 1,20 1,13 Q1 (pg/ml) 748 575 Q3 (pg/ml) 3211 2617 N = 85 Kontroll-Gruppe N = 43 3 Ergebnis 38 Aus der Auflistung geht deutlich hervor, dass die NT-proBNP-Werte in der RehaGruppe im Vergleich zur Kontrollgruppe über den Beobachtungszeitraum stärker absinken: In der Reha-Gruppe ergaben die Messungen im Median 1988 pg/ml (100%) zum Zeitpunkt R1, 1731 pg/ml (87%) zu Mittel des Rehabilitationsaufenthaltes. Gegen Ende der stationären Behandlung stiegen die Werte leicht auf 1825 pg/ml (92%) an. Entgegen unserer Ausgangshypothese fielen die Werte dann aber noch nach dem stationären Programm ab: zum Messzeitpunkt nach drei Monaten ergab sich ein Median von 1016 pg/ml (51%) und nach sechs Monaten ein Median von 858 pg/ml (43%), was einer prozentualen Abnahme zum R1-Wert von 57% auf macht. Die Kontroll-Gruppe zeigt hingegen im Verlauf von sechs Monaten lediglich einen Abfall von 1300 pg/ml (100%; K1) auf 1128 pg/ml (87%; K2). Hier liegen keine Zwischenwerte vor, so dass Schwankungen in dem Beobachtungszeitraum in dieser Gruppe nicht erfasst werden konnten. Alle Werte sind mit dem IQR-Intervall (Interquartiler Rangtest) angegeben. Dieses zeigt den Werteverlauf bis zur 1. (untere) bzw. 3. (obere) Perzentile d.h. bis zu dem Wert, unter dem 25% bzw. 75% aller gemessener Werte liegen. Der Ausgangswert liegt bei der Reha-Gruppe mit 1988 pg/ml zwar um fast 700 pg/ml höher als in der Kontrollgruppe mit 1300 pg/ml, sinkt aber ebenfalls in der logarithmierten Form (log10(100+x)-2), die hier zur besseren statistischen Vergleichbarkeit der beiden Gruppen berechnet und hinzugefügt wurde, ebenfalls signifikant ab (Abbildung 3.1). 4.000 NT-proBNP (pg/ml) 3.500 3.000 2.500 2.000 1988 1.500 1.300 1.000 1.128 858* 500 0 R1 Abbildung 3.1: R5 K1 K2 NT-proBNP-Werte am Anfang und nach 6 Monaten für die Kontrollgruppe (n = 43, nicht signifikant, K1 und K2) sowie für die Rehagruppe (n = 85, * p < 0.001 für R1 nach R5) 3 Ergebnis 3.2 39 Ergebnisse im Reha-Kollektiv Um die genaueren Gründe für den klinisch positiven Verlauf der NT-proBNP-Werte zu verstehen, werden nun die einzelnen Entwicklungen in der Reha-Gruppe und speziell in den einzelnen, von uns zur Abklärung der Gründe für den starken Abfall des Surrogatparameters eingeführten Untergruppen der Reha-Gruppe analysiert und mit einer Graphik verdeutlicht. 3.2.1 NT-proBNP-Verläufe in der Rehabilitationsgruppe Zur besseren Ansicht der Einzelwerte im Reha-Kollektiv zeigt Abbildung 3.2 den graphischen Verlauf der Mediane mit dem IQR-Intervall. Die Kurve beschreibt einen annähernd linearen Verlauf über die Zeit mit Ausnahme des R3-Wertes, den wir hier als „Ausreißer“ festhalten wollen. Umso stärker stellt sich demnach der Abfall von R3 nach R4 dar. 4.000 NT-proBNP (pg/ml) 3.500 3.000 2.500 2.000 1.988 1.731 1825 1.500 1016* 1.000 858 500 0 R1 Abbildung 3.2: R2 R3 R4 NT-proBNP-Werte der Rehabilitationsgruppe (n=85), * signifikanter Abfall von R3 nach R4 R5 3 Ergebnis 3.2.2 40 NT-proBNP-Verläufe in den Untergruppen Um einen genaueren Hinweis für die Gründe des signifikanten Abfalls der RehaGruppe zu finden, wurde diese Gruppe in Responder (R), Non-Responder (NR) und Therapieversager (TV) eingeteilt: Ansprechen der statistische Definition Rehabilitation Responder (R) Patient zu R5 mit NTproBNP-Wert < 75% Non-Responder (NR) Patient zu R5 mit NT-proBNP-Wert >75%, aber < 125% Therapieversager (TV) Patient zu R5 mit NT-proBNP-Wert > 125% Die im folgenden den Verlauf der NT-proBNP-Spiegel graphisch darstellende Übersichten zeigen jeweils die dick gedruckten Medianwerte. Dem IQR-Intervall sind zur Übersicht über den Werteumfang ebenfalls die Werte für die 1. und 3. Perzentilen in der Graphik angegeben. 62 der 85 Patienten (73%) können zur Responder-Gruppe gerechnet werden (Abbildung 3.3). Die Gruppe zeigt den NT-proBNP-Abfall entsprechend der von uns vorgenommen Einteilung sehr deutlich. Der Median sinkt von 1996 pg/ml (100%) auf 624 pg/ml, was einer Reduktion um 69% gleich kommt. 4.000 NT-proBNP (pg/ml) 3.500 3.000 2.500 2.000 1.996 1.619 1.500 1.529 1.000 844* 624* 500 0 R1 Abbildung 3.3: R2 R3 NT-proBNP-Werte der 62 Responder. * signifikant zum Ausgangswert R1 R4 R5 3 Ergebnis 41 Der graphische Verlauf der 16 Werte der Non-Responder-Gruppe (Abbildung 3.4) zeigt hingegen – wiederum entsprechend den von uns gesetzten Vorgaben eines ausbleibenden über 25%-Punkte hinausgehenden Abfall oder Anstieg der NT-proBNPWerte – einen kaum zum Ausgangswert veränderten R5-Spiegel. Der leichte Anstieg um 6% von 2253 pg/ml auf 2379 pg/ml spiegelt den ausbleibenden therapeutischen Erfolg in dieser Gruppe wieder. 4.000 NT-proBNP (pg/ml) 3.500 3.157 3.000 2.870 2.670 2.500 2.379 2.253 2.000 1.500 1.000 500 0 R1 Abbildung 3.4: R2 R3 R4 NT-proBNP-Werte der 16 Non-Responder R5 3 Ergebnis 42 7 Patienten wurden als Therapieversager ermittelt. Der ebenfalls in dieser Gruppe ausbleibende Erfolg und unserer Definition entsprechende Anstieg um 58% von 1816 pg/ml auf 2875 pg/ml NT-proBNP zeit sich in Abbildung 3.5. 4.500 NT-proBNP (pg/ml) 4.000 3.500 3.000 2.875 2.500 2.000 1.816 1.500 2.015 2.015 1.731 1.000 500 0 R1 Abbildung 3.5: R2 R3 R4 NT-proBNP-Werte der 7 Therapieversager. R5 3 Ergebnis 3.3 Statistische Auswertung 3.3.1 Pearson’scher Korrelations-Koeffizient 43 Der lineare Zusammenhang von Alter, BMI, Herzfrequenz, systolischem und diastolischem Blutdruck, der Ejektionsfraktion sowie dem Kreatininwert einerseits und den NT-proBNP-Werten andererseits wurde anhand des Korrelationskoeffizienten, auch Pearson-Korrelation genannt, errechnet. Im vorliegenden Versuch eine Korrelation zwischen den klinischen Parameter und den gemessenen NT-proBNP-Werten darzustellen, erkennt man aus Tabelle 3.4, dass in der Reha-Gruppe das Patientenalter, der Body-Mass-Index und der ursprüngliche Kreatininwert den NT-proBNP-Wert in seiner Höhe bestimmen. Dabei schlägt sich das Alter der Patienten in der Reha-Gruppe zwischen 31 und 49% in der Peptidhöhe nieder. Ebenso steigt der Peptidlevel mit zunehmenden Serum-Kreatinin-Werten (29 bis 44% Korrelation). Eine hohe negative Korrelation ergibt sich zwischen BMI und NT-proBNP. Für die Kontrollgruppe ergeben sich ähnliche Zusammenhänge: 40-47% negative Korrelation von BMI zu NT-proBNP (im Vergleich zu 26-39% in der Reha-Gruppe) und 41-53% positiv linearer Zusammenhang zwischen Kreatinin und NT-proBNP. Lediglich beim Alter ergibt sich hier in den Berechnungen ein negativer und wenig signifikanter Zusammenhang. 3 Ergebnis 44 Tabelle 3.4: Pearson Korrelations-Koeffizienten der NT-proBNP-Werte mit allgemeinen klinischen Parametern zum Messzeitpunkt T1 Rehagruppe lBNP1 lBNP2 lBNP3 lBNP4 lBNP5 KK p n KK p n KK p n KK p n KK p n Kontrollgruppe lBNP1 lBNP5 KK p n KK p n Alter BMI HF SBP DBP LVEF Kreatinin 0,49561 <0,0001 81 0,41523 0,0001 82 0,31523 0,0039 82 0,41228 0,0004 70 0,39762 0,0009 66 -0,3338 0,0039 73 -0,3823 0,0008 74 -0,3326 0,0038 74 -0,2648 0,0376 62 -0,3898 0,0021 60 0,0253 0,8229 81 -0,0331 0,7682 82 -0,0585 0,6014 82 -0,0471 0,6989 70 -0,0583 0,6418 66 -0,0898 0,4254 81 -0,1374 0,2183 82 -0,1611 0,1482 82 -0,2213 0,0656 70 -0,3170 0,0095 66 -0,1574 0,1604 81 -0,1487 0,1825 82 -0,1745 0,1169 82 -0,2675 0,0252 70 -0,3315 0,0066 66 -0,0446 0,6927 81 -0,0465 0,6784 82 -0,0763 0,4959 82 -0,0070 0,9539 70 -0,0102 0,9353 66 0,4371 <0,0001 80 0,1693 0,1332 80 0,1612 0,1531 80 0,3096 0,0102 68 0,2908 0,0218 62 Alter BMI HF SBP DBP LVEF Kreatinin -0,0213 0,8923 43 -0,0511 0,7449 43 -0,4760 0,0019 40 -0,4099 0,0086 40 0,1856 0,2646 38 -0,1941 0,2430 38 -0,0741 0,6497 40 -0,1579 0,3305 40 -0,2324 0,1489 40 -0,0975 0,5496 40 -0,15953 0,4363 26 -0,0978 0,6344 26 0,4109 0,0217 31 0,5349 0,0019 31 lBNP = logarithmierter NT-proBNP-Wert zum jeweiligen Messzeitpunkt T1-T5; KK = Korrelations-Koeffizient nach Pearson; p = p-Wert (<0,0001 = hochsignifikante Korrelation der Werte); n = Anzahl der jeweils einfließenden Patienten für die Korrelation; BMI = Body-Mass-Index (kg/m²) HF = Herzfrequenz, SBP = systolischer Blutdruck; DBP = diastolischer Blutdruck; LVEF = linksventrikuläre Ejektionsfraktion. 3 Ergebnis 3.3.2 45 Wilcoxon-(Rangsummen-)Text Der Wilcoxon-Test prüft die Stichproben aus der Reha- und Kontroll-Gruppe auf Signifikanz und testet, ob die Mediane für die klinischen Parameter und die NTproBNP-Werte der Reha- und der Kontrollgruppe voneinander abhängig oder unabhängig sind. Hierbei findet auch der Chi-Quadrat-Test Anwendung: er untersucht die Verteilungseigenschaften einer statistischen Grundgesamtheit. Es wird die Nullhypothese „Ho: Das Merkmal x ist vom Merkmal y stochastisch unabhängig“ aufgestellt, was im vorliegenden Fall soviel heißt wie: Der Median des jeweiligen Parameters in der Reha-Gruppe ist von dem der Kontrollgruppe unabhängig. Da in der Kontrollgruppe lediglich 2 NT-proBNP-Messwerte vorliegen, wurden die Mean Scores der NT-pro-BNP-Werte zum Zeitpunkt R1 und R5 auf stochastische Unabhängigkeit in den beiden Gruppen geprüft. Da der Chi-Quadrat-Test eine kleine Prüfgröße für beide Werte ergibt, kann man davon ausgehen, dass beide Werte in den Gruppen wahrscheinlich unabhängig voneinander sind und Ho kann somit angenommen werden. Die beiden Messwerte sind voneinander unabhängig. Tabelle 3.5: Wilcoxon-Test der NT-proBNP-Werte bei beiden Gruppen Reha-Gruppe Parameter Kontroll-Gruppe Chi-Quadrat-Test n Mean Score n Mean Score BNP1 84 67,2679 43 57,6163 1,95574 BNP5 85 60,9588 43 71,5000 2,30592 Inklusive aller ergänzter Werte (last value carried forward) n = Anzahl der jeweils einfließenden Patienten für den Vergleich der Parameter zwischen den beiden Studiengruppen; 3 Ergebnis 46 Betrachtet man die Wahrscheinlichkeit für eine Unabhängigkeit der klinischen Parameter, so ergibt die Analyse eine sichere Unabhängigkeit lediglich für das Alter, den Body-Mass-Index und den diastolischen Blutdruck. Unter den anderen Werten wie Herzfrequenz, systolischer Blutdruck, linksventrikulärer Ejektionsfraktion und Kreatinin kann man beobachten, dass eine Abhängigkeit zwischen den beiden Gruppen wahrscheinlicher wird. Am stärksten zeigt dies der systolische Blutdruck mit einer Chi-Quadrat-Probenwahrscheinlichkeit von 10,6. Alle Testgrößen sind aber kleiner als der in Tabelle IV nach HARMS [1] aufgeführte für f > 40 Freiheitsgrade (Anzahl der Probanden), einem α-Fehler von 0,10 für zweiseitige Fragestellung geltende Τ -Wert von 100. Deshalb kann Ho nicht verworfen werden und die Messwerte sind untereinander unabhängig. Tabelle 3.6: Wilcoxon-Test der allgemeinen klinischen Parametern zum Messzeitpunkt T1 bei beiden Gruppen n Mean Score n Mean Score ChiQuadratTest Alter 82 62,1646 43 64,5930 0,1268 0,7218 BMI 74 55,3176 40 61,5375 0,9196 0,3376 Herzfrequenz 82 66,6829 38 47,1579 8,2000 0,0042 SBP 82 68,7622 40 46,6125 10,6441 0,0011 DBP 82 65,6829 40 52,9250 3,6492 0,0561 LVEF 82 58,8049 26 40,9231 6,6164 0,0101 Kreatinin 80 51, 0250 31 68,8387 6,8964 0,0086 Reha-Gruppe Kontroll-Gruppe Parameter Τ Tail Probability n = Anzahl der jeweils einfließenden Patienten für den Vergleich der Parameter zwischen den beiden Studiengruppen; BMI = Body-Mass-Index (kg/m²); SBP = systolischer Blutdruck; DBP = diastolischer Blutdruck; LVEF = linksventrikuläre Ejektionsfraktion. _____________________________________________________________________ [1] Volker HARMS, Biomathematik, Statistik und Dokumentation, 7. Auflage, tabellarischer Anhang: Tab. IV: Kritische Werte von Τ für den Test von Wilcoxon 3 Ergebnis 3.3.3 47 Prozedur für das allgemeine lineare Modell (GLM): wiederholte Varianz-Messanalyse Wiederholte Varianzanalysen wurden ausgeführt für alle Patienten (n = 85); bei den unvollständigen Datensätzen wurde die Methode „last-value-carried-forward“ angewandt. Mit dem F-Test werden Unterschiede zwischen zwei statistischen Populationen aufgezeigt; je größer der F-Test-Wert, desto signifikanter (<0,0001) das Ergebnis und desto wahrscheinlicher ist ein zeitlicher Effekt der Variablen. Aus Abbildung 3.2 (NT-proBNP-Level der Reha-Gruppe, n=85) geht graphisch ein annähernd linearer Kurvenverlauf für die fünf Messwerte der Peptidlevel hervor. Lediglich der Messwert NT-proBNP zum Zeitpunkt R3 stellt einen Ausreißer nach oben dar. In der vorliegenden Prozedur, in der ein zeitlicher Effekt innerhalb den einzelnen NTproBNP-Werten gezeigt werden soll, wurden die höchsten F-Testwerte bei der Varianzanalyse für alle 5 Messwerte (F-Test 35,55) bzw. für alle ohne den R2Messwert (F-Test 41,50) ermittelt. Das heißt, dass im Gesamtverlauf der Werte und besonders ohne Berücksichtigung des 2. Messwertes ein zeitlicher Effekt innerhalb der Einzelwerte besteht, die Messproben also durch einen Zeitfaktor über den gesamten Beobachtungszeitraum beeinflusst werden. Der F-Test von 8,75 für eine Analyse zwischen BNP 1,2 und 3 beschreibt den zeitlichen Unterschied zwischen diesen drei Messpunkten im Vergleich zum Zeitpunkt R4 und R5, die in einem größeren Intervall gemessen wurden. Tabelle 3.7: GLM Prozedur: wiederholte Varianz-Messanalyse Eindimensionaler Test auf Hypothese für zeitliche Effekte innerhalb der NT-proBNP-Messwerte n Abhängige Variable F-Test Pr > F 84 BNP1, BNP2, BNP3, BNP4, BNP5 35,55 <0,0001 84 BNP1, BNP2, BNP3, BNP4 23,07 <0,0001 84 BNP1, BNP2, BNP3 8,75 0,0002 85 BNP3, BNP4, BNP5 28,85 <0,0001 85 BNP3, BNP4 19,00 <0,0001 85 BNP4, BNP5 15,03 0,0002 84 BNP1, BNP3, BNP4, BNP5 41,50 <0,0001 3 Ergebnis 48 Betrachtet man nun noch einmal speziell die Effekte zwischen den einzelnen Werten durch ein polynominales Testverfahren, geht aus Tabelle 3.8 hervor, dass sich hier besonders in der Anfangszeit des Beobachtungszeitraums eine zeitliche Abhängigkeit der einzelnen NT-proBNP-Werte voneinander ergibt. Betrachtet man zuerst alle 5 Messpunkte als Kontrastvariablen (linke Spalte in Abbildung 3.8) fällt hier auf, dass je später man die Effekte zwischen den Werten betrachtet, desto kleiner wird der F-Testwert mit Ausnahme des letzten Intervalls (R4 nach R5) und somit weniger signifikant. Dieser Ausreißer zu Ende fällt allerdings in der rechten Spalte weg, in der der zweite Messzeitpunkt, der ja zeitlich sehr eng zwischen dem ersten und dritten gewählt wurde, von der Analyse ausgenommen wurde. Gerade zu Beginn der Messungen (F-Test 74,73 bzw. 80,07 auf den Zeitpunkt R3 bezogen) stellt die Zeit einen sehr großen Einflussfaktor auf die Höhe des Peptidlevels dar. Betrachtet man nun sowohl in Abbildung 3.7 wie auch in 3.8 alle F-Testwerte, geht daraus hervor, dass sich vor allem der dritte NT-proBNP-Wert zu Entlassung der Patienten aus der Rehabilitation oder zumindest Messergebnisse um diesen und den zweiten Messzeitpunkt herum durch einen anderen Einfluss als dem Therapieerfolg erklären lassen, nämlich der Zeit, da die anteilig höchsten F-Werte aus der Einbeziehung dieses Wertes hervorgehen. Tabelle 3.8: GLM Prozedur: wiederholte Varianz-Messanalyse Varianzanalyse der Kontrastvariablen: Polynominaler Test auf zeitlichen Effekt zwischen den NT-proBNP-Werten der Reha-Gruppe n 83 83 83 83 KontrastVariable Zeit 1: BNP1 BNP2 Zeit 2: BNP2 BNP3 Zeit 3: BNP3 BNP4 Zeit 4: BNP4 BNP5 Für t1,t2,t3,t4,t5 F-Test Pr > F 74,73 <0,0001 1,46 0,2301 0,00 0,9518 11,61 0,0010 KontrastVariable Zeit 1: BNP1 BNP3 Zeit 2: BNP3 BNP4 Zeit 3: BNP4 BNP5 F-Test Pr > F 80,07 <0,0001 0,93 0,3378 1,39 0,2413 Für t1,t3,t4,t5 Die Zeit x bezeichnet den Zeitraum zwischen den jeweils darunter genannten NT-proBNP-Messungen. Werte ebenfalls mit last value carried forward-Methode abgeglichen. GLM = general linear model (allgemein lineares Modell). 3 Ergebnis 3.3.4 49 Regressionsanalyse Die Regressionsanalyse untersucht als polynominaler Test den zeitlichen Effekt zwischen den NT-proBNP-Werten der Reha-Gruppe, und versucht eine Erklärung für die Variablität der Werte zu geben. Als Erklärung für den NT-proBNP-1-Wert lieferte in dieser Analyse zu 0,2647 (26,5 %) das Alter, zu 0,1952 (19,5 %) der Kreatininwert und zu 0,1172 (11,7 %) der BMI, sodass man sagen kann, der anfängliche NT-proBNP-Wert zu R1 kann zu circa 48% durch diese drei Parameter erklärt werden. Für die Höhe des NT-proBNP-2-Wertes ist alleine mit 57% der NT-proBNP-1-Wert ausschlaggebend. Die zweite Hauptkomponente stellt das Alter mit 0,20 (20%) dar. Betrachtet man die klinischen Parameter zusammen mit dem ersten NT-proBNP-Wert liefert dieser zusammen mit dem Geschlecht zu 0,61 (61%) die Erklärung für die Höhe des zweiten Wertes. Auch für die weiteren Peptidwerte spielt dessen Ausgangshöhe eine entscheidende Rolle: 49% für den dritten, 52% für den vierten und 44% für den fünften NT-proBNPWert. Die Entwicklung der R²-Werte zeigt, dass der jeweils vorausgehende NT-proBNP-Wert die jeweils stärkste Determinante für den folgenden Wert ist (NT-proBNP-5 zu 83% durch den vierten, zu 51% durch den dritten, zu 50% durch den zweiten und zu 44% durch den ersten NT-proBNP-Wert erklärt). Allerdings spielt für die Entwicklung des vierten NT-proBNP-Wertes die Ausgangshöhe wieder die entscheidende Rolle, wahrscheinlich weil der dritte gemessene NT-proBNP-Mittelwert einen Ausreißwert im insgesamt linearen Abfall darstellt. Dabei verliert das Alter als Determinante an Bedeutung: für die Entwicklung des NTproBNP-3-Wertes ist es bereits nur noch zu 12,5% ausschlaggebend. Auch für die NT-proBNP-Werte 4 und 5 ist das Alter mit 12% sowie das Kreatinin wieder mit 10% beeinflussender Faktor. 3 Ergebnis 3.4 50 Besondere Fragestellungen Hinsichtlich der oben dargstellten Ergebnisse des statistischen Teils geht der folgende Ergebnisteil insbesondere der Frage nach, wie sich die fünfmalig erhobenen Messwerte des NT-proBNPs in Absolutwerten entwickeln, wenn man sie bezüglich den Untergruppen versucht einzuteilen. Hierzu verwendeten wir die Mediane der NT-proBNP-Absolutwerte in pg/ml und das dazugehörige Intervall, den Interquartilen Range (IQR). 3.4.1 Korrelation zwischen NT-proBNP-Werten und Hauptdiagnose Zuerst wollten wir wissen, ob sich die NT-proBNP-Entwicklung bei den beiden von uns zur Studie zugelassenen Hauptdiagnosen bemerkbar macht. Außerdem stellte sich die Frage, ob es diese Unterschiede auch in den jeweiligen Studienkollektiven geben würde. Es wurden ungefähr die eine Hälfte der Patienten mit Koronarer Herzkrankheit und die andere Hälfte mit Dilatativer Kardiomyopathie eingeschlossen, jedoch der etwas größere Anteil mit KHK, was zu den Prävalenzdaten in der Bevölkerung passt. Vergleicht man nun den Endpunkt nach 6 Monaten in der KHK- und in der IDC-Gruppe, kommt man zu dem Ergebnis, dass die KHK-Gruppe hinsichtlich der prozentualen Abnahme am Medianwert des NT-proBNP im Vergleich zu R1 (Beginn der Studie) deutlich besser abschneidet (50% Reduktion) im Gegensatz zur IDC-Gruppe (lediglich 39% Reduktion). Betrachtet man nun die NT-proBNP-Verläufe aufgeschlüsselt nach Hauptdiagnosen in den beiden Kollektiven getrennt, so erkennt man keinen Unterschied im Abfall der KHK-Gruppen (sowohl in der Reha- als auch in der Kontroll-Gruppe), jedoch einen Unterschied von 10% in der IDC-Gruppe zwischen Reha-Gruppe, die mit 60% Reduktion deutlich besser abschnitt, als die Kontroll-Gruppe, die hier nur eine 48prozentige Reduktion der Werte erzielen konnte. 3 Ergebnis 3.4.2 51 Korrelation zwischen NT-proBNP-Werten und Alter Das mittlere Alter in beiden Gruppen lag bei 59 Jahren, wobei die Reha-Gruppe mit 57 Jahren medianes Alter nur wenig jünger war als die Kontroll-Gruppe mit einem medianen Alter von 61 Jahren. Betrachtet man nun die Kollektive wieder gemeinsam und betrachtet die NT-proBNP-Entwicklung in der Gruppe jünger und älter als 59 Jahren, erkennt man, dass die jüngere Gruppe mit 62% Reduktion ihres Endwertes von 1452 pg/ml auf 694 pg/ml einen deutlicheren Vorteil gegenüber der älteren Gruppe hat, die ihren NT-proBNP-Wert lediglich um 49% von 2415 pg/ml auf 1225 pg/ml reduzieren kann. Interessant ist auch, dass nun, wenn man die Reha- und Kontroll-Gruppe wieder getrennt unter dem gleichen Aspekt untersucht, man einen deutlichen Vorteil der RehaGruppe sehen kann. Diese profitiert sowohl in der jüngeren (68% Reduktion) als auch in der älteren Gruppe (56% Reduktion) deutlich und somit weit über dem Schnitt der Kontroll-Gruppe. In der Kontroll-Gruppe ist sogar in der jüngeren Gruppe ein Zuwachs der Werte um 5% zu verzeichnen. Die ältere Gruppe kann ihren Peptidlevel nur um 34% senken. Ebenso auffällig sind die höheren Absolutwerte mit fortgeschrittenem Alter, wenn man die NT-proBNP-Entwicklung in den einzelnen Altersklassen betrachtet (Tab. 3.9). Tabelle 3.9: Korrelation zwischen NT-proBNP-Werten und Alter Reha-Gruppe NT-proBNP [pg/ml]* Alter [Jahre] n R1 R2 R3 R4 37 - 49 Jahre 20 1402 843 1549 859 50 - 59 Jahre 23 1491 1177 1050 671 60 - 69 Jahre 24 2939 2369 2039 1723 70 - 84 Jahre 15 3250 3782 2466 1667 * Mediane (mit prozentualer Reduktion zum Zeitpunkt R5) R5 718 (-48,8%) 339 (-77,3%) 1157 (-60,6%) 1349 (-58,5%) 3 Ergebnis 3.4.3 52 Korrelation zwischen NT-proBNP-Werten und LVEF Betrachtet man die Abhängigkeit der NT-proBNP-Reduktion von der linksventrikulären Ejektionsfraktion kann man bei einem Median von 25% LVEF in beiden Kollektiven keinen wesentlichen Unterschied in dem Erfolg der NT-proBNP-Peptidlevel-Reduktion erkennen. Die Gruppe mit der höheren LVEF zu Studienbeginn kann ihre Peptidlevel um ca. 10% mehr reduzieren (56% Reduktion von 1892 pg/ml auf 825 pg/ml) im Vergleich zu der Gruppe mit einer LVEF ≤25% (47% Reduktion von 1981 pg/ml auf 825 pg/ml). Betrachtet man hier ebenfalls die Studienkollektive getrennt, kann man auch hier einen deutlichen Vorteil in der Reha-Gruppe erkennen jedoch unabhängig von der Höhe der LVEF. Sowohl die Gruppe mit einer LVEF > 25% als auch die Gruppe ≤25% kann ihre Werte um >50% reduzieren. Dahingegen können beide Untergruppen der Kontrollgruppe lediglich eine Reduktion von ca. 30% erzielen. Auch eine Einteilung nach den üblichen Schweregraden einer Einschränkung in der linksventrikulären Ejektionsfraktion in Intervallen erbringt keine Unterschiede in den einzelnen Subgruppen bezüglich einer Reduktion des NT-proBNP, sowohl in der Rehaals auch in der Kontroll-Gruppe. 3 Ergebnis 3.4.4 53 Korrelation zwischen NT-proBNP-Werten und BMI Betrachtet man den BMI im Verhältnis zur NT-proBNP-Reduktion, kann man mehrere Ereignisse feststellen: 1. der BMI beträgt in beiden Kollektiven etwa gleich viel (Median = 26,7 kg/m² (RehaGruppe) und 26,9 kg/m² (Kontrollgruppe)), 2. der NT-proBNP-Verlauf in den Gruppen jeweils über und unter dem Median des BMI gestaltet sich ähnlich, was die prozentuale Abnahme des Peptidlevels angeht (44% bei niedrigerem BMI und 40% bei BMI über dem Median), wobei 3. festzuhalten wäre, dass ein großer prozentualer Unterschied besteht zwischen der Abnahme des Peptidlevels in der Reha- visus dem der Kontroll-Gruppe (47% und 38% in der Reha-Gruppe (über bzw. unter dem Median) visus 8% und 3% (über bzw. unter dem Median) in der Kontrollgruppe). 4. Ebenfalls zu bemerken ist, dass die Patientengruppe mit einem BMI über dem Median, also rein klinisch alle Patienten ab einem Präadipositas-Stadium um einiges niedrigere Absolutwerte des Peptidlevels zu Studienbeginn aufzeigen als die normaloder leicht untergewichtigen Probanden des Studienkollektivs. Dies zeigt sich noch deutlicher in der Stadieneinteilung des BMI in Untergewicht < 19 kg/m², Normalgewicht 19-25 kg/m², Präadipositas 25-30 kg/m², Adipositas Grad I 30-35 kg/m², Adipositas Grad II 35-40 kg/m²,. Einzig bei Adipositas Grad III (per magna) > 40 kg/m² lässt sich ein sehr hoher Peptidlevel feststellen, der im Studienverlauf von 2680 pg/ml auf 3171 pg/ml ansteigt. 3 Ergebnis 3.4.5 54 Korrelation zwischen NT-proBNP-Werten und Herzfrequenz und Blutdruck Parameter wie die Herzfrequenz und der Blutdruck wurden zu Beginn der Beobachtungszeit in Ruhe gemessen und ergeben sich unter der bereits durch das Akutkrankenhaus begonnenen oder fortgeführten Medikation wie zum Beispiel einer therapeutischen ß–Blockade. Hinsichtlich einem herzfrequenzabhängigen Benefit kann man beim Gesamtkollektiv bei einer medianen Herzfrequenz von 77/min zuerst keine Unterschiede erkennen. Sowohl die Gruppe > 77/min als auch die Gruppe mit einer niedrigeren Herzfrequenz profitieren mit einer Reduktion des NT-proBNP um jeweils 50% nach 6 Monaten. Ebenso ergeben sich keine Unterschiede bei einer nach Studienkollektiv getrennt aufgelisteten Übersicht der NT-proBNP-Verläufe. Betrachtet man allerdings die NT-proBNP-Reduktion in Intervallen im Gesamtkollektiv (Tab. 3.14), so fällt auf, dass besonders Patientin mit einer zu niedrigen Herzfrequenz (≤ 60/min) und Patienten mit einer zu hohen Herzfrequenz (> 100/min) nicht von einer Reduktion ihrer Peptidspiegel profitieren können. Allerdings trifft dies in einer separaten Listung der Reha-Gruppe nur für die Gruppe mit einer HF > 100/min zu, die niedrigeren Herzfrequenzen können ebenso ihre Peptidspiegel um ca. 60% senken. Im Gesamtkollektiv zeigt sich ein nach Riva Rocci gemessener medianer Blutdruck von 115/75 mmHg. 64 Patienten unter dem Median konnten eine Reduktion ihrer Peptidspiegel um nur 39% (systolischer Blutdruck) bzw. 32% (diastolischer Blutdruck) erzielen. Dahingegen konnten 58 Patienten in der Gruppe > 115/75 mmHg ihre Peptide um 57% (systolischer Blutdruck) bzw. 55% (diastolischer Blutdruck) verringern. In der Reha-Gruppe zeigte sich ein medianer Blutdruck von 120/80 mmHg. Die Kontroll-Gruppe lag mit 105/70 mmHg deutlich darunter. Betrachtet man den Einfluss des Blutdruckes über bzw. unter dem Median der einzelnen Gruppen zeigt sich in der Reha-Gruppe ein vom Blutdruckbereich - sowohl systolischer als auch diastolischer Blutdruckwert einschließend – unabhängiger positiver Effekt auf die Reduktion der NT-proBNP-Werte, die hier im Schnitt 55% nach 6 Monaten ergibt. Lediglich bei erhöhten diastolischen Blutdruckwerten schneidet die Gruppe mit 74% Reduktion noch besser ab. 3 Ergebnis 55 Die Kontroll-Gruppe schneidet bei schon hypotonen Medianen im unteren Bereich des systolischen Blutdrucks (≤ 105 mmHg) mit einer Zunahme der Peptidlevel um 12% am Schlechtesten ab. Kontroverserweise schneidet die ambulante Kontrollgruppe bei höheren diastolischen Werten (> 70 mmHg) – was klinisch teilweise allerdings durchaus noch im normotensiven Bereich liegt – deutlich schlechter ab als die RehaGruppe und hat hier sogar eine 4prozentige Zunahme zum Ausgangs-Peptidspiegel zu verzeichnen, was sich sicher zusammen mit den Werten der Reha-Gruppe in dieser Untergruppe in der Auflistung des Gesamtkollektivs ausgleicht und zu obigem Ergebnis von 55% Reduktion führt.. Listet man nun wieder die Blutdruckwerte in Intervalle auf, so zeigt sich in der Gesamtübersicht ein ungünstiger Einfluss besonders niederer (≤ 100 mmHg; 34% Reduktion) und besonders hoher (> 160 mmHg; 17% Reduktion) systolischer Blutdruckwerte und ebenso besonders niederer diastolischer Blutdruckwerte (≤ 60 mmHg; 22% Reduktion). In diesen Bereichen kann der Peptidlevel nicht annähernd so gut in 6 Monaten gesenkt werden wie im Vergleich in normotensiven Blutdruckbereichen. Am besten ist das Outcome im Bereich 100-140 mmHg systolischen Blutdrucks und 60-80 mmHg diastolischen Blutdrucks. Ebenfalls angemerkt werden muss die Höhe der Peptidlevel in der Gruppe mit einem systolischen Blutdruck > 160 mmHg. Diese weißt mit einem Absolutwert von 3546 pg/ml nach 6 Monaten (R5) einen noch deutlich höheren Level auf als alle anderen Gruppen zu Beginn der Studie (R1). 3 Ergebnis 56 3.4.6 Korrelation zwischen den NT-proBNP-Werten und Kreatinin Der Kreatininwert wurde regelmäßig mit allen untersuchten NT-proBNP-Werten abgenommen und war innerhalb eines Studienkollektivs über die gesamte Beobachtungszeit konstant (Reha-Gruppe 1,1 ± 0,3 mg/dl, Kontroll-Gruppe 1,3 ± 0,4 mg/dl). Kein Patient überschritt zu irgendeinem Messzeitpunkt den zulässigen Höchstspiegel von 2,5 mg/dl Kreatinin. 4 Diskussion 4 57 Diskussion Mit der Erforschung des Herzens als endokrines Organ wurde vor etwa 50 Jahren begonnen [42]. 1981 kam es zur Entdeckung des atrialen natriuretischen Peptides (ANP) durch DE BOLD et al. Weitere Untersuchungen führten im Jahre 1988 zur Entdeckung des B-type natriuretischen Peptids (BNP) und des C-type natriuretischen Peptids (CNP) durch MATSUO et al. Beide Stoffe wurden aus dem Gehirn von Schweinen isoliert [131]. In weiteren Studien konnte festgestellt werden, dass BNP wie ANP unter anderem in den kardialen Myozyten produziert wird [42, 64]. Nachdem es in den letzten 10-15 Jahren zu einer zunehmenden Erforschung von BNP kam, konnte dieses Peptid auch als nützliches Werkzeug bei der Evaluation der Herzinsuffizienz identifiziert werden [15]. Gegenstand unserer Studien war das inaktive Spaltprodukt von proBNP, NT-proBNP. Biochemische Untersuchungen zeigten [116], dass auch dieses Spaltprodukt, das sich unter anderem durch eine höhere Stabilität auszeichnet, eine Aussagekraft hinsichtlich kardiovaskulärer Erkrankungen hat [85]. Der kürzere Zeitraum der Erforschung von NT-proBNP im Gegensatz zu BNP bringt allerdings ein weniger breites Spektrum an Literatur und Forschungsarbeiten mit sich. Dies ist der Grund, warum in der vorliegenden Arbeit trotz der Untersuchung von NTproBNP auch Literatur über BNP zur Diskussion hinzugezogen wurde. Beide Stoffe zeigen in fast gleichem Maße in mehreren Studien ein prognostisches Potential und eine hohe Sensivität für eine Herzinsuffizienz [27, 30, 98]. PFISTER et al. verglichen die Werte der beiden Peptide und konnten eine signifikante Korrelation zwischen ihnen nachweisen, wobei NT-proBNP um einen Faktor von 7,9 höher war als BNP. In dieser Studie konnte kein relevanter klinischer Unterschied hinsichtlich der Aussagekraft zwischen BNP und NT-proBNP festgestellt werden [106]. Auch Hammerer-Lercher et al. konnten bei der Untersuchung der diagnostischen Wertigkeit der beiden Stoffe im Vergleich keinen signifikanten Unterschied finden [47]. Es konnte keine Studie gefunden werden, die einen relevanten klinischen Unterschied nachweisen würde. Damit können Erkenntnisse, die in Studien über BNP gewonnen wurden, in die Diskussion einbezogen werden. 4 Diskussion 58 Die vorliegende Studie ist bislang die einzige, welche die Bedeutung eines multimodalen Interventionsprogramms bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz im Stadium NYHA II und IIII nach einer akuten Dekompensation im Vergleich zu einer ambulanten Kontrollgruppe anhand des Laborparameters NT-proBNP über 6 Monate in einem größeren Kollektiv untersucht. 4.1 4.1.1 NT-proBNP und chronische Herzinsuffizienz Aktuelle Studienlage Schon PASSINO et al. untersuchte 2006, ob eine NT-proBNP-gesteuerte Behandlung bei chronischer Herzinsuffizienz die Morbidität und Mortalität im Vergleich zur bisher standardisierten klinischen Therapie zu reduzieren vermag [105]. Giallauria et al. bemerkten zum ersten Mal 2006 den signifikanten Unterschied in der Reduktion der NT-proBNP-Level nach 3 Monaten in einem kleinen Kollektiv von Patienten, die an einem übungsbasierten kardiologischen Rehabilitationsprogramm teilnahmen im Vergleich zu einer Gruppe, die mit weniger Instruktionen für die körperliche Belastung nachhause entlassen wurde [36]. ARAD et al. stellten im Mai 2008 ihre Studie zur chronischen Herzinsuffizienz vor, in der sie in einem sehr kleinen Kollektiv wohl einen physischen Vorteil in moderatem körperlichen Training für fortgeschrittene Herzinsuffizienzpatienten sahen, jedoch keine Veränderungen im NT-proBNPPeptidlevel detektieren konnten [3]. Giallauria et al. führten ihre Studie von 2006 fort und konnten einen deutlichen Vorteil eines kleinen Kollektivs nach einem sechsmonatigen Trainingsprogramm im Vergleich zu einem nichttrainierten Kollektiv hinsichtlich der NT-proBNP-Reduktion beobachten. Die Peptidlevel sanken und korrelierten signifikant mit dem linksventrikulären enddiastolischen Volumenindex und der maximalen Sauerstoffaufnahme unter dem Training [35]. Natriuretische Peptide (BNP, NT-proBNP) sind nachweislich geeignet, eine chronische Herzinsuffizienz zu diagnostizieren [7, 33, 41, 106, 133, 137, 154], die therapeutische Intervention und den Krankheitsverlauf zu überwachen [23, 51, 66, 106, 110, 118, 139, 156] sowie die Prognose des Krankheitsstadiums abzuschätzen [23, 51, 110, 156]. Erstmalig haben wir diesen Laborparameter (Biomarker) in der kardiovaskulären Rehabilitationsmedizin an einer größeren Zahl von Patienten multizentrisch getestet. 4 Diskussion 4.2 59 Diskussion des Studiendesigns Die vorliegende Studie wurde in Form einer Längsschnittstudie durchgeführt, mit welcher es möglich ist, nach einer Selektion von vorher definierten Erkrankungen – hier die Koronare Herzerkrankung und idiopathische Dilatative Kardiomyopathie, beides Erkrankungen mit systolischer Pumpstörung des Herzens – das Einwirken verschiedener Faktoren auf die zeitliche Entwicklung eines Wertes – hier NT-proBNP – zu untersuchen. Um den speziellen Zusammenhang zwischen der Entwicklung der NTproBNP-Werte und dem Einfluss bestimmter vorher festgelegter Faktoren untersuchen zu können, wurde hier eine adäquat gebildete ambulante „Kontrollgruppe“ gegenübergestellt. Bei dieser Form des Studiendesigns, der Panelstudie, erfolgte die Erhebung zu mehreren Zeitpunkten mit derselben Stichprobe. Auf diese Art lassen sich auch intraindividuelle Veränderungen erfassen (so genannte interne Fluktuation), z.B. Gründe für mögliche Ausreißer lassen sich eruieren. Die aggregierten Werte ermöglichen außerdem – wie beim Trenddesign – den Rückschluss auf interindividuelle, d. h. die gesamte Stichprobe betreffende, Veränderungen (so genannte Nettoveränderungen) z.B. die sich aus dem zeitlichen Zusammenhang heraus entwickelnden gegenseitigen Beeinflussungen der klinischen Parametern und des Gesamtverlauf des NT-proBNP bei herzinsuffizienten Patienten. Nach Erhebung und Auswertung der Daten können die Fall- und die Kontrollgruppe miteinander verglichen werden, indirekt können dann die einzelnen Einflussfaktoren untersucht und deren Bedeutung für den klinischen Verlauf abgeschätzt werden. Einzelne Einschränkungen bei der Aussagefähigkeit solcher Studien sind allerdings bei der Analyse und der Auswertung zu beachten. Bei Datenerhebungen, bei denen einmalig gemessene klinische Parameter wie Herzfrequenz und Blutdruck verwendet werden, muss mit einer Störanfälligkeit gerechnet werden. Weiterhin können mögliche zusätzliche nicht im Voraus ausgeschlossene Erkrankungen eine bisher noch nicht bekannte Einwirkung auf die zu untersuchenden Variablen haben. 4 Diskussion 60 Einem Kollektiv von 85 Patienten (74 Männer und 11 Frauen) mit Koronarer Herzkrankheit und Dilatativer Kardiomyopathie aus 6 Rehabilitationszentren in Deutschland wurden 43 Patienten mit Koronarer Herzkrankheit und Dilatativer Kardiomyopathie als adäquat gebildete Kontrollgruppe gegenübergestellt. Die Multizentrizität der Studie bei für alle Zentren gleichen Studienbedingungen und einheitlicher Therapieregimes soll hierbei helfen, Fehler zu eliminieren, die entstehen würden, wenn die Studie nur an einem Zentrum durchgeführt werden würde. Außerdem schafft sie ein deutschlandweites Patientenspektrum mit unterschiedlichem soziokulturellem Hintergrund. Aufgrund sozial-medizinischen Bestimmungen in Deutschland, die eine Zuteilung des Patienten in ambulante oder stationäre Rehabilitation anhand fester Auswahlkriterien vorsehen, war es nicht möglich die Studie mit einer randomisierten Kontrollgruppe durchzuführen. Daher wurde ein historisches Kontrollkollektiv aus der Herzambulanz der Universitätsklinik Heidelberg rekrutiert. Die Hauptdiagnosen Koronare Herzkrankheit und Dilatative Kardiomyopathie wurden vorher definiert. Die Diagnose einer primären Dilatativen Kardiomyopathie kann erst nach Ausschluss eines relevanten Hypertonus, einer Koronaren Herzerkrankung, eines Alkoholabusus und anderer Auslöser für eine sekundäre Dilatative Kadiomyopathie erfolgen. Dies wurde hier berücksichtigt. Patienten mit KHK wurden nach interventioneller Versorgung im Akutkrankenhaus bei allen Schweregraden bis hin zur Hauptstammstenose eingeschlossen. Hier können Fehler bei der ungleichen Auswahl der Hauptdiagnosen vorkommen. Das eingeschlossene Patientenkollektiv dieser Studie unterliegt einer Selektion, daher muss außerdem beachtet werden, dass die Ergebnisse nicht ohne weiteres auf eine Normalbevölkerung übertragen werden können. Allerdings besteht die Patientenpopulation aus einem Kollektiv älterer Patienten, die Mehrzahl der Kranken mit chronischer Herzinsuffizienz sind in Deutschland älter als 65 Jahre [117]. Durch die ungünstige Geschlechterverteilung von >84% zugunsten der männlichen Population in beiden Kollektiven kann geschlechterspezifische Resultate gegeben werden. leider keine Aussage über 4 Diskussion 61 Weiterhin wurden feste Kriterien aufgestellt, anhand dieser die Patienten auch von der Studie ausgeschlossen werden konnten, wie z.B. Patienten mit ventrikulären Tachykardien ohne medikamentösen Schutz oder Schutz durch einen ICD, da sie in unabsehbarem Ausmaß das Studienergebnis verfälschen könnten. Allerdings können sich gerade bei Patienten mit ICD nicht unwesentliche Änderungen im Peptidlevel ergeben. Die wenigsten der Patienten mussten allerdings mit einem solchen Gerät ausgestattet werden. Die Sensitivität von BNP von mehr als 50 pg/ml BNP für die korrekte Diagnose beträgt laut MORRISON et al. sogar 97%, allerdings bei einer niedrigen Spezifität von nur 62%. Bei höheren BNP-Werten sinkt die Sensitivität und die Spezifität nimmt bedeutend zu [95]. Der NT-proBNP-Test von Roche Diagnostics ist bei hoher Probenstabilität, der Verwendung gebräuchlicher Probenmaterialien, einer unkomplizierten Lagerung und Logistik sehr sicher, außerdem unterliegt die Sekretion des NT-proBNP keiner bekannten zirkadianen Rhythmik, bei der Fehlerquellen entstehen können. 4 Diskussion 62 Unsere Eingangshypothese war, dass das Rehabilitationsregime zuerst einen positiven Effekt auf die NT-proBNP-Level während des stationären Programms zeigen und es dann zu einem konstanten Peptidlevel kommen wird durch geringere Compliance der Patienten. Unsere Annahme basierte – allem voran – auf dem positiven kardiovaskulären Einfluss der optimalen Pharmakotherapie, der Einstellung und der Schulung der Patienten in einem kontrollierten körperlichen Training, der Unterweisung in ein spezifisches Krankheitsmanagment und Ernährungsprogramm für jeden einzelnen Patienten und der nach Entlassung aus dem Programm abnehmenden Mit- bzw. Weiterarbeit am erfolgversprechenden Interventionsprogramm durch den Patienten. Diese Hypothese ist widerlegt worden; es ergab sich zwar eine Tendenz für einen Abfall des NT-proBNP-Levels während des Rehabilitationsaufenthaltes, dieser war jedoch statistisch nicht signifikant auf lediglich 92% des Ausgangswertes nach durchschnittlich 25±7 Tagen Rehabilitations-Aufenthalts. Entgegen unserer Hypothese fielen die NT-proBNP-Werte jedoch nach der Entlassung, zu den Messpunkten nach drei und sechs Monaten, signifikant auf jeweils 51% (1016 pg/ml) und 43% (858 pg/ml) des Ausgangswertes (1988 pg/ml) ab. Für die Interpretation dieser NT-proBNP-Werte ist eine Kontrollgruppe erforderlich. Diese Gruppe war der Reha-Gruppe sehr ähnlich, aus folgenden Gründen: (1) Die Patienten in der Kontrollgruppe hatten etwa zwei bis vier Wochen vor Beginn der erstmaligen ambulanten Kontrolle eine klinisch relevante Dekompensation erlitten. (2) Die Patienten hatten durchschnittlich dasselbe Alter (59 Jahre). (3) Die Geschlechtsverteilung in beiden Gruppen war identisch zugunsten der männlichen Studienteilnehmer mit 87% (Reha) bzw. 84% (Kontrolle). (4) Die durchschnittliche LVEF lag mit 27% bei der Reha-Gruppe unwesentlich über dem Schnitt der Kontrollgruppe (22%) bei Aufnahme. 4 Diskussion 63 Signifikante Unterschiede gab es jedoch bezüglich der Ursache der Herzinsuffizienz: Deutlich mehr Patienten mit Koronarer Herzerkrankung fanden sich in der RehaGruppe und deutlich mehr Patienten mit idiopathischer Dilatativer Kardiomyopathie in der Kontrollgruppe. Dies könnte erklären, warum die Absolutwerte des NT-proBNPs unterschiedlich hoch waren, 1988 pg/ml in der Reha-Gruppe versus 1300 pg/ml in der Kontrollgruppe. Natürlich können hier auch Gründe, die für oder gegen eine Rehabilitation der Patienten nach der akuten Dekompensation sprechen wie beispielsweise Mobilität, Belastbarkeit und Motivation zum Tragen kommen und zu einem größeren Unterschied in den Ausgangspeptidleveln beisteuern. An dieser Stelle ist die Überlegung anzustellen - trotz des Gesamterfolgs in der RehaGruppe - welche Einflüsse bei den Non-Respondern und gar Therapieversagern eine Rolle gespielt haben mögen. Bei den 16 Non-Respondern wurde ein Patient mit Pulmonaler Hypertonie sowie ein Patient mit Depression detektiert. Außerdem wurden bei ca. 80% dieser Gruppe im Nachbeobachtungszeitraum ein ICD implantiert, zwei Patienten wurden reanimationspflichtig, bei einem weiteren wurde eine prolongierte Reanimation bei Long-QT-Syndrom durchgeführt. Dies sind sicherlich alles Gründe, die nicht förderlich auf die Langzeitprognose einer chronischen Herzinsuffizienz einwirken [107]. Warum die 7 Therapieversager noch schlechter abschnitten, kann auch nur vermutet werden: bei 2 Patienten können aus der klinischen Anamnese und der Nachbeobachtung keine Gründe für ein Versagen der Rehabilitation gesehen werden. 1 Patient erlitt in der Folgezeit multiple Gefäßverschlüsse an beiden Beinen und der Arteria carotis interna rechts, ein weiterer Patient litt an medikamentös schlecht einstellbaren Tachyarrhythmien bei einer Polymyositis, ein weiterer wurde zweimal elektrisch kardiovertiert im 4. Monat der Studie, die Herzfunktion eines Patient verschlechterte sich so sehr, dass er im 3. Monat reanimiert werden musste, und ein weiterer Patient erlitt kurz nach dem rehabilitativen Aufenthalt einen Apoplex, von dem er sich allerdings schnell wieder erholte. Diese Patienten konnten somit nicht intensiv in der Nachfolgezeit an einem kardiologischen Training zuhause teilnehmen. 4 Diskussion 4.3 64 Diskussion ausgewählter Einflussfaktoren Die zum Studieneintritt erhobenen klinischen Parameter wie Alter, Geschlecht, BMI, LVEF, Herzfrequenz, Blutdruck oder gar die Hauptdiagnose können in unterschiedlichster Weise auf die Höhe und den Verlauf des NT-proBNPs – besonders im Vergleich der beiden Studiengruppen, die ja hier so unterschiedlich abschneiden Einfluss nehmen. Daher sollen diese Auswirkungen und Interaktionen an dieser Stelle in Betracht gezogen und diskutiert werden. 4.3.1 Auswirkungen der Hauptdiagnose auf die Peptidspiegel Bei der IDC spielt NT-proBNP als Marker zur Risikostratifizierung und prognostischen Implikationen nachgewiesenermaßen eine große Rolle [61, 136]. Bei der Koronaren Herzerkrankung kann der erneute Anstieg – bei ohnehin schon erhöhten NT-proBNP- Peptidleveln - nicht allein durch Myokardischämie erklärt werden [80], sondern vor allem durch die postischämie linksventrikuläre Dysfunktion in Anlehnung an die Pathophysiologie der NT-proBNP-Emission [144]. Im direkten Vergleich der zwei hier ausgewählten Ursachen für eine NT-proBNPErhöhung kann man innerhalb eines halben Jahres beobachten, dass die Patientengruppe mit Koronarer Herzerkrankung etwas mehr von einer NTproBNPSenkung profitiert als die Gruppe der Dilatativen Kardiomyopathie. Hierbei können die optimierte medikamentöse Anpassung und die vorangegangenen interventionellen Möglichkeiten bei Koronarer Herzerkrankung im Vergleich zur IDC eine Rolle spielen. Allerdings schneiden Patienten mit IDC in der Rehabilitation knapp besser ab als in der rein medikamentös gesteuerten Kontrollgruppe, was allerdings bei dem positiven Gesamtergebnis der Rehagruppe nicht verwundert. 4 Diskussion 65 4.3.2 Auswirkungen des Alters auf die Peptidspiegel Sowohl im Gesamtkollektiv als auch in der Untergruppe der Rehabilitanten der Studie kann die jüngere, d.h. unter dem Median von 57 Jahren liegende Gruppe, mit einer NTproBNP-Reduktion von 62% bzw. 68% aufwarten im Vergleich zu den älteren Patienten, die nach 6 Monaten noch deutlich höhere Peptidlevel aufweisen. So konnte im Reha-Kollektiv ein Anstieg des Wertes mit zunehmendem Alter nachgewiesen werden. Ähnliche Ergebnisse finden sich in mehreren Veröffentlichungen [16, 111, 112, 121, 147]. REDFIELD et al. untersuchten die Beziehung zwischen Alter und BNP-Werten bei 767 gesunden Patienten über 44 Jahren, wobei BNP-Werte mit ansteigendem Alter korrelierten. Hier wurde die Vermutung ausgesprochen, dass altersabhängige Veränderungen der kardialen Struktur und Funktion diese Erhöhung verursachen könnten. REDFIELD konnte außerdem bei einem kleineren Kollektiv mit 40 Patienten (32 Männer, 8 Frauen) zeigen, dass es auch bei Personen mit systolischer Dysfunktion (EF ≤ 40%) zu einem Anstieg von BNP mit zunehmenden Alter kommt. Dies unterstützt das Ergebnis unserer Studie, in der bei der Betrachtung der Patienten mit systolischer Insuffizienz ein signifikanter Unterschied von NTproBNP in den verschieden Alterskategorien auffiel. RAYMOND et al. konnten in einem Forschungsprojekt mit 672 Patienten das Alter als eine wichtige unabhängige Variable darstellen. Ebenso SYADOWSKA et al 2008 [134]. Hierbei wurde festgestellt, dass sich der NT-proBNP-Wert der Teilnehmer je Altersdekade fast verdoppelte. In einer Subpopulation der Framingham-Studie, die 911 kardiovaskulär gesunde Patienten umfasste, zeigte sich ein 1,4-facher Anstieg von BNP pro Dekade. Als Erklärungsansatz wurde hierbei unter anderem die steigende Prävalenz an subklinisch kardialen Erkrankungen im höheren Alter genannt [147]. Von ähnlichen Überlegungen berichteten auch CLERICO et. al., die sich den Anstieg von BNP in ihrer Studienpopulation von 216 Personen zwischen 20 und 77 Jahren unter anderem durch die Veränderung des kardiovaskulären Systems mit zunehmendem Alter erklärten. In dieser Studie wurden nur Patienten eingeschlossen, die keine fassbaren kardiovaskulären Erkrankungen hatten. Beim Prozess des Älterwerdens treten Veränderungen im Herz-Kreislauf-System ein, die sich zwar in dieser Gruppe klinisch nicht manifestierten, aber trotzdem zu einer in der Echokardiographie kaum erkennbaren Dilatation oder Hypertrophie der Vorhöfe oder Ventrikel führen können, was wiederum einen Anstieg von BNP erklären würde [16]. Zudem konnten mehrere klinische Studien belegen [101, 112, 121], dass der Abbau von BNP im Körper durch die Niere mit steigendem Lebensalter reduziert ist. Zu 4 Diskussion 66 höheren Werten könnte es außerdem durch eine verminderte nicht-renale Eliminierung kommen [147]. Auch können wir die Möglichkeit, dass Skelettmuskelgewebe im NTproBNP-Haushalt eine Rolle spielt – und dies gerade bei älteren untrainierten Patienten – nicht ausschließen. Diese Ergebnisse legen nahe, dass das Alter bei der Interpretation der NT-proBNP und BNPWerte des einzelnen Patienten in der klinischen Praxis mit in die Beurteilung eingeschlossen werden sollte. Die vorliegende Literatur konzentriert sich auf die Untersuchung gesunder Kollektive, es lagen bis dato keine Studien vor, die sich explizit mit der Beziehung zwischen NT-proBNP und dem Alter bei Patienten mit diastolischer oder systolischer Herzinsuffizienz beschäftigten. Es ist jedoch stark zu vermuten, dass sich dieses Verhältnis auch bei kardial insuffizienten Patienten beibehält, es also auch zu einem Anstieg von BNP/NT-proBNP bei zunehmendem Alter kommt. 4 Diskussion 67 4.3.3 Auswirkungen der LVEF auf die Peptidspiegel Schon BAY et al. postulieren eine Korrelation zwischen der linksventrikulären Auswurffraktion des Herzens (LVEF) und dem NT-proBNP-Level [7]. Die ausgeprägte Senkung der Peptidlevel bei Patienten mit höheren Auswurffraktionen des linken Ventrikels (LVEF) zu Studienbeginn konnte schon in anderen Studien beobachtet werden [5, 104]. Diese negative Korrelation tritt auch hier besonders im Gesamtstudienkollektiv auf; bei den Rehabilitanten erheben sich allerdings in den Untergruppen nach Schweregrad der eingeschränkten LVEF keine signifikanten Unterschiede. Das kann bedeuten, dass der Unterschied in der Kontrollgruppe liegt und bei den nur pharmakologisch unterstützen Patienten eher diejenigen profitieren, die ohnehin schon eine bessere LVEF und damit Herzfunktion haben. Zudem kann das bessere Abschneiden der Rehagruppe außer in dem positiven Gesamtergebnis der NTproBNP-Reduktion auch noch an der etwas besseren Ausgangslage der LVEF bestehen. Mit einem Durchschnitt von 27±7% bzw. 22±7% liegen sowohl die Reha- als auch die Kontrollgruppe im sehr reduzierten Herzfunktionsbereich. 4 Diskussion 4.3.4 68 Auswirkungen des BMI auf die Peptidspiegel Hier profitieren sowohl übergewichtige als auch normal- bzw. leicht untergewichtige Patienten annähernd gleich von einer optimierten Therapie, allerdings schneiden die Patienten der Rehabilitationsgruppe sechs bis dreizehnfach besser ab, was die Peptidreduktion anbelangt. Zudem konnten wir feststellen, dass Patienten mit einem höheren bzw. hohen BMI geringere Absolutwerte der NT-probrain natriuretischen Peptide aufwiesen. Auch anderen fiel dieser negativ korrelierte Zusammenhang auf [31, 56]. Einzig die Patienten mit Adipositas per magna (BMI > 40 kg/m²) fielen hier aus dem Gesamtergebnis heraus und lassen mit einer Zunahme der Peptidspiegel nach 6 Monaten einen Nachteil erkennen. Dieser ist vermutlich durch das extreme Übergewicht und den damit verbundenen Bewegungsmangel bzw. dem Unvermögen, dem täglichen Übungsprogramm vollständig nachzukommen, verbunden. Es lässt sich ebenfalls vermuten, dass die Rehabilitationsgruppe durch ihr intensiviertes sportliches Übungsprogramm eine moderate Gewichtsreduktion innerhalb der 6 Monate erzielte – was in etlichen Tagebüchern protokolliert wurde. Auch andere Studien konnten den Zusammenhang zwischen Gewichtsverlust, Bewegungstraining und Verbesserung der Herzfunktion herstellen [82]. 4 Diskussion 4.3.5 69 Auswirkungen der Herzfrequenz und des Blutdruck auf die Peptidspiegel Keinerlei Benefit konnte im Gesamtstudienkollektiv bei Patienten mit niedrigeren Herzfrequenzen im Vergleich zu denjenigen Patienten mit höheren Herzfrequenzen zum Ausgangszeitpunkt gesehen werden. Allerdings wirkten sich eine besonders niedrige Herzfrequenz (<60/min) und eine besonders hohe (>100/min) negativ auf das Ergebnis der Peptide aus. Dies kann trotz ausreichender pharmakologischer Unterstützung pathophysiologischen Mechanismen der Herzfunktion zugrunde liegen, die besonders bei Tachykardie mit einer erhöhten Exkretion der Herzpeptide einhergehen. Außerdem können Störfaktoren wie z.B. Fieber und Tachykardie erhöhte NT-proBNP-Level hervorrufen [146]. Ebenso wurden schon Zusammenhänge zwischen Bradykardie und erhöhten Herzpeptidspiegeln beobachtet [65]. Auch Störfaktoren durch implantierte Kardioverter(-Defibrillatoren) können zu einem Anstieg der Peptide führen, was vor allem mit dem Mechanismus der interventrikulären Kontraktionen zu erklären versucht wird [70]. In der Rehagruppe lag der mediane Blutdruck mit 120/80 mmHg im optimalen therapeutischen Bereich. Dahingegen lagen die Mehrzahl der Kontrollgruppe im hypotensiven Blutdruckbereich mit einem Median von 105/70 mmHg. Es zeigte sich ein ungünstiges Outcome bei Patienten mit hypotensiven (<100/60 mmHg) und systolisch hypertensiven (>160 mmHg) Werten. Ein Zuviel an natriuretischen Peptiden kann über die physiologische Interaktion mit dem RAAS zu Hypotension führen [42]. Dieser Mechanismus kann ebenfalls zum schlechteren Outcome der Kontrollgruppe geführt haben. Wobei hier noch genaue Ursachenforschungen für die Gründe der hypotensiven Einstellung in dieser Gruppe notwendig wären. Da in Deutschland die arterielle Hypertonie eine der wichtigsten Ursachen für die linksventrikuläre Hypertrophie darstellt, wurde diese echokardiographisch bei unseren Patienten ausgeschlossen. NT-proBNP-Werte korrelieren mit der Dicke der Ventrikelwand [94] und verdoppeln sich in etwa bei linksventrikulärer Hypertrophie [72], was zu einem großen Störfaktor in der Studie geführt hätte. 4 Diskussion 4.3.6 70 Auswirkungen der Nierenfunktion auf die Peptidspiegel NT-proBNP-Werte werden nachweislich von der Nierenfunktion beeinflusst [73, 84, 104]. Im Normbereich der normierten Glomerulären Filtrationsrate (GFR) spielt dies keine Rolle. Ab einer GFR < 90 ml/min/1.73m² sind aber sowohl BNP als auch NTproBNP invers und unabhängig mit der Nierenfunktion korreliert [22]. Dies ist bei NTproBNP sogar in noch stärkerem Ausmaß vorhanden als bei BNP [140]. Daher wurde in unserer Studie zeitgleich mit dem NT-proBNP der Kreatininwert mitbestimmt. SCHOU et al. postulieren für die Genauigkeit der Abschätzung der Nierenfunktion die Verwendung der eGFR (geschätzte Glomeruläre Filtrationsrate), da diese bei noch normalen Kreatininwerten bereits erniedrigt sein kann [122]. Da wir uns lediglich an normwertigen Kreatininbereichen orientierten, können hier einzelne Fehlerquellen entstanden sein. Ebenso kann das Zusammenspiel von Altern und erniedrigter eGFR sowohl bei Herzgesunden wie auch bei Herzkranken zu fehlerhaften Messwerten beitragen [19]. Eine renale Ursache für die Entwicklung der NT-proBNP-Werte können wir aber anamnestisch und laborchemisch nahezu ausschließen, da der Kreatinin-Wert während der Sechsmonatsphase bei einem Mittelwert von 1.1±0,3 mg/dl in der Gesamtpopulation nahezu konstant blieb. 4 Diskussion 4.3.7 71 Auswirkungen der Pharmakotherapie auf die Peptidspiegel Beide Patientengruppen waren bereits bei Studieneintritt optimal medikamentös aus dem Akutkrankenhaus eingestellt. Beobachtungszeitraums keine Es schweren wurden während Veränderungen an des der folgenden individuellen Medikation vorgenommen. Wesentliche Unterschiede ergaben sich hinsichtlich der Verordnungen im Bereich der Diuretika; Thazide wurden fünfmal häufiger in der RehaGruppe eingesetzt. Dahingegen profitierte die Kontrollgruppe häufiger von AT1Rezeptor-Antagonisten und doppelt so viele Patienten bekamen hier auch Herzglykoside verabreicht. Trotz der Tatsache, dass Herzglykoside die 1-JahresMortalität und Hospialisierung bei mit ACE-Hemmern und Diuretika eingestellten Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz nachweislich senken können [25] konnte hier die Kontrollgruppe keine wesentlich Verbesserung in den Peptidleveln im Vergleich zur Kontrollgruppe erkennen lassen. Ebenfalls konnten 46% der Kontrollgruppe, die eine Kombination aus ACE-Hemmern und AT1-RezeptorAntagnositen verordnet bekamen, offensichtlich von dieser Kombination nicht wesentlich profitieren [39]. In diesem Zusammenhang ist von besonderem Interesse, dass rein pharmakologische Interventionen (medikamentöse Therapie) nicht kurzfristig zu Veränderungen der NTproBNP-Werte führen, sondern einen längerfristigen zeitlichen Zusammenhang aufweisen: So steigen NT-proBNP-Werte nach Einleitung einer β-Blockertherapie sogar zunächst geringfügig an, um erst nach sechs Monaten eine 30prozentige Reduktion aufzuweisen [50, 156]. 4 Diskussion 4.3.8. 72 Auswirkungen anderer Störfaktoren Akute Verschlechterungen der Herzfunktion können mit BNP schnell und sicher erfasst werden [77]. Da aber alle NT-proBNP-Messwerte unter ärztlicher Kontrolle entnommen wurden und die Patienten klinisch überwacht wurden, dürfte dies keine große Fehlerquelle darstellen. Schwangerschaften konnten bei allen weiblichen Patientinnen ausgeschlossen werden [32]. Ausgiebige Wasserbäder steigern den zentralvenösen Druck durch eine Verschiebung des extrazellulären Volumens in das intrathorakale Gefäßbett. Dadurch kommt es zu einer gesteigerten Diurese und Natriurese, was wiederum eine vermehrte Ausschüttung von natriuretischen Peptiden aus dem Herzen hervorruft [34]. Aus diesem Grund kann es bei Herzinsuffizienzpatienten zu erneuten massiven Anstiegen dieser Peptide nach Wassersport oder –gymnastik kommen. 4 Diskussion 4.4. Es 73 Die Bedeutung des NT-proBNP in der Rehabilitation kann nur spekuliert werden, welche der vier Interventionsmodalitäten (Pharmakotherapie, kontrolliertes Fitnessprogramm, Ernährungsschulung, Autogenes Training) am stärksten den günstigen Abfall der NT-proBNP-Werte beeinflusst hat. Man könnte beispielsweise postulieren, dass allein die Optimierung der pharmakologischen Therapie (β-Blocker, ACE-Hemmer, Aldosteron-Antagonisten) dafür verantwortlich war. Dagegen sprechen aber folgende Gründe: (1) Die Einleitung einer bekanntermaßen hocheffektiven β-Blockertherapie reduziert die NT-proBNP-Werte um lediglich 20-30% [102], während in unserer Studie diese um 60% und mehr reduziert waren. (2) Eine Großzahl unserer Patienten profitierte bereits bei Aufnahme von einer optimierten medikamentösen Therapie. (3) Es gibt bereits Studien, die belegen, dass sportliche Aktivität die NTproBNP-Werte zu vermindern vermag [108]. Für den Beitrag des täglichen Ausdauertrainings Rückgang der sprechen auch Hospitalisierungen neuere Metaanalysen, und der die einen Mortalitätsrate sehr wahrscheinlich machen [127], Ergebnisse, welche eine Abnahme der NTproBNP-Werte voraussetzten. (4) Gewichtsreduktion und salzarme Ernährung stellen hämodynamisch entlastende Wirkprinzipien bei der Therapie der Herzinsuffizienz dar [81] und haben deshalb sicherlich einen Beitrag zu den günstigen Ergebnissen geleistet. Daher spricht diese Studie dafür, dass alle genannten Modalitäten etwa zu gleichen Teilen für den zu diesem Zeitpunkt und in diesem Ausmaß nicht erwarteter Abfall der NT-proBNP-Werte verantwortlich zu machen sind. KUBLER et al. entdeckten den Zusammenhang zwischen fehlendem signifikantem Abfall der NT-proBNP-Konzentrationen und erhöhten Raten an Rehospitalisierung und Mortalität [67]. Da die NT-proBNP-Werte während der sechsmonatigen Beobachtungsphase in der Kontrollgruppe annähernd konstant blieben (13% Reduktion der Ausgangslevel nach 6 Monaten), interpretieren wir den signifikanten und klinisch relevanten Abfall in der Reha-Gruppe als unmittelbare Folge der stationären multimodalen Intervention. 4 Diskussion 74 Da die NT-proBNP-Werte mit dem Stadium und der Prognose der chronischen Herzinsuffizienz korrelieren und NT-proBNP aus bereits genannten Gründen deutliche Vorteile gegenüber der Bestimmung des BNP erbringt [141], kann geschlossen werden, dass eine stationäre, multimodale Rehabilitationsintervention die NT-proBNPWerte um ca. 50-60% signifikant und klinisch relevant langfristig reduziert und damit auch Hospitalisierungs- und Überlebensrate günstig beeinflusst. 4.4.1 Limitationen und Ausblick Aufgrund äußerer Umstände, wie der familiären und hausärztlichen Situation, konnten vereinbarte Gespräche nicht immer gehalten werden und somit ging leider ein Teil an zusätzlichen Informationen über den klinisch-symptomatischen Status der Patienten in der Nachbeobachtungszeit von 6 Monaten verloren. Außerdem stellt das Studienkollektiv trotz Steigerung der Fallzahl gegenüber vorhergehenden Studien immer noch relativ kleine Fallzahlen dar. Diese Probleme sollten in weiteren Studien bedacht und ausgearbeitet werden. Die Auswertung der Tagebücher der Patienten und die psychologische Aufarbeitung der Fragebögen stehen noch aus; könnten aber weiteren Aufschluss über mögliche Gründe für das Scheitern der Therapieversager geben. 5 Zusammenfassung 5 75 Zusammenfassung BNP und NT-proBNP sind molekulare Biomarker, welche ebenso für die Diagnostik und Prognose der chronischen Herzinsuffizienz genutzt werden können wie für die Optimierung einer medikamentösen Therapie und das Langzeit-Management dieser Erkrankung. Erstmalig untersuchten wir den Einfluss eines strukturierten, multimodalen, stationären Interventionsprogramms auf den zeitlichen Verlauf der NTproBNP-Werte während und sechs Monate nach einer solchen Intervention. Die Studie wurde in sechs deutschen kardiovaskulären Rehabilitationszentren durchgeführt mit medikamentösen folgenden Therapie, Interventionsmodalitäten: Durchführung eines Optimierung der Krankheits-bezogenen Ausdauertraining-Programms, intensive Information über Art und Verlauf der Erkrankung und Teilnahme an physischen und psychischen Entspannungsübungen. Wir erwarteten einen positiven Effekt unseres Interventions-Programms auf die NTproBNP-Spiegel während des stationären Aufenthaltes und entweder eine Konstanz der Werte nach der Entlassung oder – aufgrund von mangelnder Compliance – sogar ein Wiederanstieg der Werte bis zu sechs Monate nach Entlassung. Komplette NT-proBNP-Werte lagen für 60 Patienten vor, welche an einer chronischen Herzinsuffizienz im Stadium NYHA II-III litten, eine klinisch relevante Dekompensation erlitten hatten und eine LVEF < 35% aufwiesen. Der Medianwert der NT-proBNPSpiegel betrug 1985 pg/ml am Anfang, war geringfügig aber nicht signifikant reduziert worden auf 1664 und 1755 pg/ml während des stationären Aufenthaltes, fiel jedoch statistisch und klinisch relevant auf 978 pg/ml nach drei Monaten (p<0.01) und auf 719 pg/ml nach sechs Monaten (p<0.01). Der Median der Kontrollgruppe änderte sich nicht während der sechsmonatigen Beobachtungsperiode (1164 pg/ml und 1107 pg/ml). Im Gegensatz zu unserer Hypothese hat ein modernes, strukturiertes, stationäres Rehabilitationsprogramm keinen Kurzzeit-Effekt auf die NT-proBNP-Spiegel innerhalb von Wochen, sondern vielmehr einen signifikanten und größenordnungsmäßig klinisch relevanten Langzeit-Effekt innerhalb von Monaten. Dies könnte in der Tatsache begründet liegen, dass die molekularen und strukturellen Umbauprozesse des linken Ventrikels im Sinne eines umgekehrten „left ventricular remodelling“ entsprechend Zeit benötigen. Da die NT-proBNP-Spiegel mit der Prognose der Erkrankung assoziiert sind, kann indirekt geschlossen werden, dass unsere stationäre Rehabilitationsstrategie langfristig positive Effekte auf Hospitalisierungsrate und Überlebensprognose hat. 6 Abb.- und Tabellenverzeichnis 76 6 Abbildungs- und Tabellenverzeichnis 6.1 Abbildungsverzeichnis Abbildung 1.1: chemische Strukturformel von BNP Abbildung 1.2: Schematische Darstellung der enzymatischen Spaltung von proBNP in BNP und NT-proBNP Abbildung 3.1: NT-proBNP-Werte am Anfang und nach 6 Monaten für die Kontrollgruppe (n=43, nicht signifikant, K1 und K2) sowie für die Rehagruppe (n=85, p<0.001 für R1 nach R5) Abbildung 3.2: NT-proBNP-Werte der Rehabilitationsgruppe (n=85), signifikanter Abfall von R3 nach R4 Abbildung 3.3: NT-proBNP-Werte der 62 Responder Abbildung 3.4: NT-proBNP-Werte der 16 Non-Responder Abbildung 3.5: NT-proBNP-Werte der 7 Therapieversager 6.2 Tabellenverzeichnis Tabelle 1.1: mögliche kausale Therapieansätze der wichtigsten Ursachen der chronischen Herzinsuffizienz Tabelle 1.2: nicht-medikamentöse Therapie bei chronischer Herzinsuffizienz Tabelle 1.3: medikamentöse Stufentherapie bei systolischer linksventrikulärer Dysfunktion (EF < 35%) Tabelle 1.4: aktuelle Trainingsempfehlungen für ein aerobes Ausdauertraining für Herzinsuffizienz-Patienten (modifiziert) Tabelle 2.1: Teilnehmende Rehazentren Tabelle 2.2: Alter, Geschlecht, Ätiologie und linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) der Reha- und Kontrollgruppe Tabelle 3.1: klinische Daten des Gesamtstudienkollektivs bei Aufnahme Tabelle 3.2: Medikation des Gesamtstudienkollektivs bei Aufnahme Tabelle 3.3: NT-proBNP-Messwerte des Gesamtstudienkollektivs Tabelle 3.4: Pearson Korrelations-Koeffizienten der NT-proBNP-Werte mit allgemeinen klinischen Parametern zum Messzeitpunkt T1 6 Abb.- und Tabellenverzeichnis 77 Tabelle 3.5: Man-Whitney-Wilcoxon-Test der NT-proBNP-Werte bei beiden Gruppen Tabelle 3.6: Man-Whitney-Wilcoxon-Test der allgemeinen klinischen Parameter zum Messzeitpunkt T1 bei beiden Gruppen Tabelle 3.7: GLM Prozedur: wiederholte Varianz-Messanalyse Eindimensionaler Test auf Hypothese für zeitliche Effekte innerhalb der NT-proBNP-Messwerte Tabelle 3.8: GLM Prozedur: wiederholte Varianz-Messanalyse Varianzanalyse der Kontrastvariablen: Polynominaler Test auf zeitlichen Effekt zwischen den NT-proBNP-Werten der RehaGruppe Tabelle 3.9: Korrelation zwischen NT-proBNP-Werten und Alter 7 Literaturverzeichnis 78 7 Literaturverzeichnis [1] Anand IS, Fisher LD, Chiang YT, Latini R, Masson S, Maggioni AP, Glazer RD, Tognoni G, Cohn JN for the Val-HeFT Investigators (2003) Changes in brain natriuretic peptide and norepinephrine over time and mortality and morbidity in the Valsartan Heart Failure Trial (Val-HeFT) Circulation 107, 1278–83 [2] Anversa P, Kajstura J, Olivetti G (1996) Myocyte death in heart failure Current Opinion Cardiol 11, 245-251 [3] Arad M, Adler Y, Koren-Morag N, Natanzon S, Sela BA, Ben Dov I, Shechter M, Schwammenthal E, Freimark D (2008) Exercise training in advanced heart failure patients: discordance between improved exercise tolerance and unchanged NT-proBNP levels Int J Cardiol 126(1), 114-9 [4] Atarashi K, Mulrow PJ, Franco-Saenz R (1985) Effects of atrial peptides on aldosterone production J Clin Invest 76, 1807-1811 [5] Bajrić M, Baraković F, Kusljugić Z, Salkić N, Jahić E, Ascerić M, Ljuca F, Mrsić D, Smajić E, Caluk J, Hajrić R (2008) Amino-terminal pro-brain natriuretic peptid in prediction of left ventricular ejection fraction Bosn J Basic Med Sci 8(3), 282-6 [6] Bauriedel G, Skowasch D, Lüderitz B (2005) Die chronische Herzinsuffizienz Deutsches Ärzteblatt 9, A592-A601 [7] Bay M, Kirk V, Parner J, Hassager C, Nielsen H, Krogsgaard K, Trawinski J, Boesgaard S, Aldershvile J (2003) NT-proBNP: a new diagnostic screening tool to differentiate between patients with normal and reduced left ventricular systolic function Heart 89,150-154 [8] Bertram R, Cordes C, Schmidt S, Lorig K, Delille G, Mertens HM (2004) Trainings- und Schulungsmaßnahmen Herzinsuffizienz Medizinische Klinik Vol 97 Nr. 2, 57-62 bei schwerer chronischer 7 Literaturverzeichnis [9] 79 Bjarnason-Wehrens B, Graf C (2006) Neue Wege desTrainings in der kardiologischen Rehabilitation Blickpunkt DER MANN 4 (4), 10-16 [10] Bouvy MI, Heerdink ER, Leufkens HG, Hoes AW (2003) Predicting mortality in patients with heart failure : a pragmatic approach Heart 89, 605-609 [11] Braith RW, Welsch MA, Feigenbaum MS, Kluess HA, Pepine CJ (1999) Neuroendocrine activation in heart failure is modified by endurance exercise training J Am Coll Cardiol 34, 1170-1175 [12] Bruckenberger E (2002/2003/2004) Sektorenübergreifende Gesundheitsberichtserstattung zur Kardiologie und Herzchirurgie in Deutschland Herzbericht [13] Bundesversicherungsanstalt für Angestellte (2000) Anschlussheilbehandlungen Informationsschrift für Krankenhäuser 11. 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Frankenstein für die Bereitstellung der Kontroll-Gruppe aus dem Heidelberger Herzambulanz-Zentrum. Ganz besonders dankbar bin ich meinen Eltern und allen, die mir während der gesamten Arbeit stets beratend, unterstützend, aufbauend und hilfsbereit zur Seite standen und jederzeit für mich da waren.
