Jahrbuch 2008/2009 | Tautz, Diethard | Die Suche nach den genetischen Grundlagen der evolutionären Anpassung Die Suche nach den genetischen Grundlagen der evolutionären Anpassung Searching for the basis of evolutionary adaptation Tautz, Diethard Max-Planck-Institut für Evolutionsbiologie, Plön Korrespondierender Autor E-Mail: [email protected] Zusammenfassung Systematische Analysen, die die molekularen Mechanismen evolutionärer Anpassungen aufdecken können, sind erst seit kurzem möglich. W issenschaftler am MPI für Evolutionsbiologie fokussieren solche Analysen auf natürliche Populationen der Hausmaus (Mus musculus). Dabei w ird das Genom nach Signaturen durchsucht, die auf neue Anpassungen hindeuten. Erste Ergebnisse zeigen, dass diese viel häufiger gefunden w erden können als bisher vermutet. Es besteht damit die Hoffnung, dass Experimente möglich w erden, in denen natürliche Evolution von Mauspopulationen in Echtzeit beobachtet w erden kann. Summary Systematic studies to detect the molecular basis of evolutionary adaptations have only recently become possible. Scientists at the MPI for Evolutionary Biology focus on natural populations of the house mouse (Mus musculus). This involves genome based searches for signatures of recent adaptations. The first results indicate that such signatures occur much more often than it w as considered possible so far. This opens up the option to devise experiments that w ill eventually allow to study the evolution of mouse populations in real time. Evolutionäre Anpassungen Alle Organismen sind an ihren Lebensraum angepasst, und diese Anpassungen – oder Adaptationen – sind im Laufe der Evolution entstanden. Darw in und Wallace haben vor 150 Jahren vorgeschlagen, dass die natürliche Selektion der Mechanismus ist, der zu diesen Anpassungen führt. Sie nahmen an, dass es in jeder Population eine natürliche Variation für verschiedene Merkmale gibt und dass die Individuen, deren Merkmale besser zu einer gegebenen Umw eltsituation passen, im Durchschnitt eine höhere Anzahl an Nachkommen in der nächsten Generation haben w erden. Somit vererbt sich ein vorteilhaftes Merkmal mit einer höheren W ahrscheinlichkeit, w as letztlich zu einer optimalen Anpassung führt. Dass dieser Mechanismus tatsächlich im Prinzip funktioniert, ist durch viele Beobachtungen und Experimente nachgew iesen w orden. Insbesondere w issen w ir heute sehr gut, w ie die natürliche Variation entsteht, nämlich © 2009 Max-Planck-Gesellschaft w w w .mpg.de 1/5 Jahrbuch 2008/2009 | Tautz, Diethard | Die Suche nach den genetischen Grundlagen der evolutionären Anpassung durch zufällige Mutationen in der Erbsubstanz (DNA). Allerdings w issen w ir noch so gut w ie gar nichts darüber, w elche Gene an Adaptationsprozessen beteiligt sind. Die gesamte molekulargenetische Forschung der letzten Jahrzehnte hat sich auf die Aufklärung von grundlegenden Prozessen des Zellstoffw echsels, auf die embryonale Frühentw icklung und die Aufklärung von genetischen Krankheiten konzentriert. Die evolutionsbiologische Forschung hat sich hingegen hauptsächlich populationsdynamischen Fragen zugew andt und die Aufklärung genereller Mechanismen molekularer Evolution betrieben. Erst auf dieser Basis ist es jetzt möglich gew orden, eine der letzten großen ungelösten Fragen der Biologie anzugehen, nämlich die genetischen Grundlagen evolutionärer Anpassungen zu untersuchen. Die Probleme bisher Es gibt gleich mehrere große Hindernisse, die es schw er gemacht haben, sich dieser Frage anzunehmen. Zum einen ist zu erw arten, dass Anpassungen durch komplexes Zusammenspiel verschiedener genetischer Faktoren entstehen. Zum anderen ist die natürliche Variation für diese Faktoren in einer normalen Population vergleichsw eise gering, da ja jede heute lebende Population in der Vergangenheit bereits durch viele Anpassungsprozesse gegangen ist. Tatsächlich ist es eine sehr w ichtige Erkenntnis der Evolutionstheorie, dass neue Anpassungen in der Regel nur in kleinen Schritten erfolgen können. Lange dachte man zudem auch, dass Anpassungen nur über größere Zeiträume möglich sind, die außerhalb der direkten Beobachtungsmöglichkeiten eines Forschers liegen. Diese Ansicht w ird allerdings zunehmend revidiert. Dennoch bleibt es sehr schw er, typische genetische Experimente zur Untersuchung von Anpassungsmerkmalen zu machen, da sie in der jew eils folgenden Generation nur einen kleinen Effekt haben und sich erst über viele Generationen ausprägen. Diese Probleme bringen es mit sich, dass das Instrumentarium der bisherigen genetischen Forschung, w ie etw a künstliche Mutagenese und Kartierung von Genen, nicht ohne w eiteres greift. Um genetische Forschung betreiben zu können, muss man Techniken haben, mit denen man die Gene identifizieren kann, die an den Prozessen beteiligt sind. Im Falle von Adaptationen ist es aber schon schw er, überhaupt den Prozess einzugrenzen, den man untersuchen w ill. Denn für eine gegebene Population w eiß man zunächst mal nicht, ob sie jetzt an spezielle Futterbedingungen angepasst ist oder erfolgreich bei der Abw ehr von Parasiten ist oder besonders gut Brutstätten nutzen kann und dergleichen mehr. Man kann natürlich versuchen, jeden einzelnen dieser Aspekte gezielt zu untersuchen, aber um einen systematischen Überblick zu bekommen, muss man letztlich Wege finden, die zunächst unabhängig von den Merkmalsausprägungen sind. Neue experimentelle Ansätze Dank der Fortschritte in der Genomforschung ist es heute möglich, ganze Genome (also die Gesamtheit der Erbinformation in der DNA eines Organismus) zu durchmustern und nach molekularen Unterschieden zw ischen Populationen zu suchen. Allerdings ist nicht jeder molekulare Unterschied auch einem Unterschied in der Merkmalsausprägung gleichzusetzen. Im Gegenteil, die Mehrzahl der Unterschiede auf der DNA-Ebene sind als neutral einzustufen, das heißt ohne Konsequenzen für Adaptationen. Die Regeln, nach denen solche neutralen Mutationen evolvieren, haben Populationsgenetiker, und insbesondere Motoo Kimura, in der Mitte des letzten Jahrhunderts erarbeitet und damit die entscheidende Basis für das Verständnis der molekularen Evolution geschaffen. Wenn man die Selektionstheorie und die neutrale Evolutionstheorie mit Meilensteinen in der Physik vergleichen w ill, dann entspricht erstere der Mechanik und die zw eite der Quantenphysik. Auf der Basis der neutralen Evolutionstheorie ist es möglich, quantitativ statistische Aussagen zu Evolutionsprozessen zu © 2009 Max-Planck-Gesellschaft w w w .mpg.de 2/5 Jahrbuch 2008/2009 | Tautz, Diethard | Die Suche nach den genetischen Grundlagen der evolutionären Anpassung machen, die experimentell überprüfbar sind. Dazu gehört auch die Aussage, dass Selektionsereignisse molekulare Signaturen in Populationen hinterlassen, sogenannte selective sweeps, die man aus Genomvergleichen herauslesen kann. Was ist ein selectiv e sweep? Neutrale Mutationen sammeln sich gleichmäßig über alle Chromosomenregionen an. In einer Population besitzt dann mit der Zeit jedes Individuum an einer gegebenen Position mit einer bestimmten Wahrscheinlichkeit eine solche Mutation, w obei die Wahrscheinlichkeiten über die Formeln der neutralen Evolutionstheorie errechnet w erden können. Da die Chromosomenregionen in jeder Generation neu rekombiniert w erden, besitzt jedes Individuum letztlich eine einmalige Kombination solcher Mutationen (Polymorphismen). Diesen Umstand nutzt man zum Beispiel aus, um mittels des genetischen Fingerabdrucks die Identität von Individuen zu bestimmen. Wenn aber eine der Mutationen nicht neutral ist, sondern beispielsw eise w ichtig für die Abw ehr eines Parasiten, dann erhält diese einen Selektionsvorteil, und sie reichert sich in der Population an. Da diese Mutation aber im Kontext eines Chromosoms steht, kommt es letztlich zur Anreicherung eines ganzen Chromosomenabschnitts, inklusive der neutralen Mutationen, die auf beiden Seiten der vorteilhaften Mutation sitzen. Diese Region verliert damit ihren Polymorphismus, das heißt die verschiedenen Varianten in den Individuen gehen verloren. Im Englischen w ird das bildhaft als "auskehren" oder "sweep" bezeichnet. Da die s e r sweep durch positive Selektion bedingt ist, nennt man ihn selective sweep (Abb. 1). Neben dieser positiven Selektion gibt es auch negative Selektion, nämlich w enn eine Mutation von Nachteil ist, zum Beispiel w enn das Protein, das von dem Gen gebildet w ird, nicht mehr funktional ist. Solche Mutationen gehen auf Dauer in der Population einfach verloren, das heißt sie lösen keinen selective sweep aus. Sche m a e ine s „se le ctive swe e p“. Die wa a ge re chte n Linie n sym bolisie re n hom ologe C hrom osom e nre gione n in e ine r P opula tion. Muta tione n die da rin vork om m e n, we rde n in de r R e ge l ne utra l se in, d.h. die C hrom osom e n – und da m it a uch die Individue n – unte rsche ide n sich vone ina nde r. Eine vorte ilha fte Muta tion se tzt sich a be r re la tiv schne ll in de r P opula tion durch, soda ss sich a lle Individue n a n die se r Ste lle gle iche n. Je na chde m , wie hoch die R e k om bina tionsra te zwische n de n C hrom osom e n ist, we rde n in de r Um ge bung de r vorte ilha fte n Muta tion we ite re ne utra le Muta tione n fix ie rt. Solche R e gione n e rge be n e ine typische Signa tur, die m a n durch syste m a tische Ge nom a na lyse n e ntde ck e n k a nn. © Ma x -P la nck -Institut für Evolutionsbiologie /Ta utz Anwendung in Mauspopulationen © 2009 Max-Planck-Gesellschaft w w w .mpg.de 3/5 Jahrbuch 2008/2009 | Tautz, Diethard | Die Suche nach den genetischen Grundlagen der evolutionären Anpassung Mit der systematischen Suche nach selective sweeps hat man ein Instrument an der Hand, mit dem man Gene identifizieren kann, die in jüngerer Zeit an Adaptationen beteiligt w aren. Trotz der Fortschritte in der Genomik ist das aber immer noch ein aufw ändiger Prozess, da man vorzugsw eise nur mit besonders polymorphen Markern (in unserem Fall Mikrosatelliten) arbeiten sollte und jew eils viele Individuen aus einer Reihe verschiedener Populationen untersuchen sollte. In der Arbeitsgruppe von Diethard Tautz dient die Hausmaus mit ihren beiden Sub-Spezies Mus musculus domesticus (w estliche Hausmaus) und Mus musculus musculus (östliche Hausmaus) als Modell für Adaptationen. Populationen dieser Sub-Spezies haben sich in den letzten Jahrtausenden in die verschiedensten Regionen auf der ganzen Welt ausgebreitet und haben damit viele lokale Anpassungen durchlaufen. Sie kommen heute von der Tundra über W üstenregionen bis hin zu antarktischen Inseln vor. Um möglichst repräsentative Proben aus einer Population zu bekommen, fangen die Forscher jew eils circa 50 nicht-verw andte Mäuse aus einem lokalen Gebiet. Die DNA-Proben dieser Mäuse w erden dann für die Untersuchungen verw endet. Bisher haben sie etw a 10 Prozent des gesamten Genoms in Populationen aus Frankreich und Deutschland sow ie aus Tschechien und Kazhakstan nach selective sweeps durchsucht [1] und dabei eine Reihe von Kandidaten-Genen gefunden, die jetzt w eiter funktional analysiert w erden. Auf der Basis dieser Daten können die W issenschaftler aber schon einmal eine w ichtige Abschätzung machen: Im Durchschnitt kommt es in einer Population mindestens alle 50 Generationen zu einem neuen Anpassungsereignis, w ahrscheinlich sogar noch öfter. [2] Diese Zahl liegt deutlich höher, als es bisher vermutet w urde, und zeigt, dass Evolutionsprozesse doch in einem Zeitrahmen liegen können, der der direkten Forschung zugänglich ist. Ausblick Mit der w eiteren systematischen Suche nach Adaptations-relevanten Genregionen w erden Tautz und sein Team schon bald einen systematischen Überblick über die Gene haben, die in Mauspopulationen w ichtig sind. Parallel laufen ähnliche Arbeiten auch in anderen Laboren, w obei unter anderem auch Populationen des Menschen untersucht w erden (z. B. am MPI für evolutionäre Anthropologie in Leipzig). Es w ird dann möglich w erden zu fragen, ob es bestimmte Genklassen gibt, die besonders oft an Anpassungen beteiligt sind. Beispielsw eise könnten besonders häufig Gene betroffen sein, die an der Parasitenabw ehr beteiligt sind oder bei der Erschließung neuer Lebensräume eine Rolle spielen. In der Maus lassen sich die Funktionen solcher Gene dann gezielt untersuchen. Da die W issenschaftler für neue Genvarianten annehmen, dass sie jew eils nur geringe Effekte in einer gegebenen Generation haben w erden, sollen Experimentalräume entstehen, in denen Mauspopulationen über mehrere Generationen hinw eg frei gehalten und dabei beobachtet w erden können. So soll dann Evolution quasi in Echtzeit gemessen w erden (Abb. 2). © 2009 Max-Planck-Gesellschaft w w w .mpg.de 4/5 Jahrbuch 2008/2009 | Tautz, Diethard | Die Suche nach den genetischen Grundlagen der evolutionären Anpassung Blick in e ine n Ex pe rim e nta lra um , in de m Ma us-Evolution in Echtze it ge m e sse n we rde n k a nn. Die Tie re nutze n die rote n P la stik zylinde r, um da rin ihr Ne st zu ba ue n und um da rum he rum ihr Te rritorium zu e ta blie re n. Die be ide n Te ile de s R a um e s sind durch Löche r ve rbunde n, soda ss e s pote nzie ll zu Ge nfluss k om m e n k a nn. Die Tie re ve rble ibe n für m e hre re Ge ne ra tione n in de m R a um und we rde n nur m it W a sse r und Futte r ve rsorgt. Am Ende de s Ex pe rim e nts wird de r re la tive P a a rungse rfolg de r be ide n Te stpopula tione n ge m e sse n. Die R ä um e sind da ra uf a nge le gt, die s a uch unte r unte rschie dliche n e x pe rim e nte lle n Be dingunge n durchzuführe n. © Ma x -P la nck -Institut für Evolutionsbiologie /Ta utz Originalveröffentlichungen Nach Erw eiterungen suchenBilderw eiterungChanneltickerDateilisteHTML- Erw eiterungJobtickerKalendererw eiterungLinkerw eiterungMPG.PuRe-ReferenzMitarbeiter Editor)Personenerw eiterungPublikationserw eiterungTeaser (Employee mit BildTextblockerw eiterungVeranstaltungstickererw eiterungVideoerw eiterungVideolistenerw eiterungYouTubeErw eiterung [1] S. Ihle, I. Ravaoarimanana, M. Thomas, D. Tautz: An analysis of signatures of selective sweeps in natural populations of the house mouse. Molecular Biology and Evolution 23, 790-797 (2006). [2] M. Teschke, O. Mukabayire, T. Wiehe, D. Tautz: Identification of selective sweeps in closely related populations of the house mouse based on microsatellite scans. Genetics 180, 1537–1545 (2008). © 2009 Max-Planck-Gesellschaft w w w .mpg.de 5/5