DoktorarbeitElisabethWasielewski Endversion

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Die Therapie des Hörsturzes - profitieren
Patienten von einer intratympanalen
Glukokortikoidtherapie?
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Der Medizinischen Fakultät
der Friedrich-Alexander-Universität
Erlangen-Nürnberg
zur
Erlangung des Doktorgrades Dr. med.
vorgelegt von
Elisabeth Wasielewski
aus Fürth
Als Dissertation genehmigt von der Medizinischen Fakultät der Friedrich-Alexander-Universität
Erlangen-Nürnberg
Vorsitzender des Promotionsorgans: Prof. Dr. Dr. h.c. J.
Schüttler
Gutachter:
PD. Dr. J. Hornung
Gutachter:
Prof. Dr. H. Iro
Tag der mündlichen Prüfung:
20. September 2016
Inhaltsverzeichnis
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1. Zusammenfassung - Summary................................................1
1.1 Zusammenfassung..............................................................................1
1.1.1 Hintergrund und Ziele.......................................................................1
1.1.2 Methoden und Material ....................................................................1
1.1.3 Ergebnisse und Beobachtungen ......................................................2
1.1.4 Schlussfolgerungen..........................................................................2
1.2 Abstract ...............................................................................................2
1.2.1 Background ......................................................................................2
1.2.2 Methods ...........................................................................................3
1.2.3 Results .............................................................................................3
1.2.4 Conclusions......................................................................................4
2. Einleitung ..................................................................................5
2.1 Der Hörapparat ...................................................................................5
2.1.1 Das äußere Ohr ...............................................................................6
2.1.2 Das Mittelohr ....................................................................................6
2.1.3 Das Innenohr....................................................................................6
2.2 Der idiopathische Hörsturz ..................................................................9
2.2.1 Definition ..........................................................................................9
2.2.2 Epidemiologie.................................................................................12
2.2.3 Symptomatik ..................................................................................13
2.2.4 Theorien zur Ätiologie ....................................................................13
2.2.4.1 Virale Genese .............................................................................14
2.2.4.2 Vaskuläre Genese .......................................................................16
2.2.4.3 Transduktionsversagen ...............................................................18
2.2.4.4 Immunpathologische Genese .....................................................19
2.2.5 Diagnostik und Differentialdiagnostik .............................................20
2.2.6 Prognose ........................................................................................24
2.2.7 Therapiemöglichkeiten ...................................................................26
2.2.7.1 Hyperbare Sauerstofftherapie .....................................................26
2.2.7.2 Heparin........................................................................................27
2.2.7.3 Furosemid ...................................................................................28
2.2.7.4 Lidocain .......................................................................................28
2.2.7.5 Pentoxifyllin .................................................................................28
2.2.7.6 Ginkgo Biloba ..............................................................................29
2.2.7.7 Hydroxyethylstärke......................................................................29
2.2.7.8 Glukokortikoide ...........................................................................30
2.2.7.8.1 Intratympanale Applikation von Glukokortikoiden ....................32
2.2.8 Motivation und Zielsetzung ............................................................34
3. Methoden und Material ...........................................................33
3.1 Untersuchungsmaterial .....................................................................33
3.1.1 Das Patientenkollektiv ....................................................................33
3.1.1.1 Studienzeitraum ..........................................................................33
3.1.1.2 Verwendete Daten aus der Patientenakte...................................33
3.1.1.3 Auswahlkriterien, Ein- und Ausschlusskriterien ...........................34
3.2 Vorgehen im Krankenhaus ................................................................34
3.2.1 Anamnese ......................................................................................35
3.2.2 Tonaudiometrie...............................................................................35
3.2.3 Zeitpunkt der Audiogramme ...........................................................36
3.3 Medikamentöse Behandlung.............................................................36
3.3.1 Ambulante Vorbehandlung .............................................................36
3.3.2 Orales Kortisonschema ..................................................................36
3.3.3 Antibiotika und Virostatika ..............................................................36
3.3.4 Antiphlogistisch-rheologisches Infusionsschema nach Stennert....37
3.3.5 Intratympanale Kortikoidapplikation ...............................................40
3.3.6 Weiterführende Therapie und Diagnostik .......................................41
3.4. Statistik.............................................................................................41
3.4.1 Deskriptives....................................................................................42
4. Ergebnisse ..............................................................................43
4.1 Betrachtung des Datensatzes ...........................................................43
4.1.1 Analyse der einzelnen Audios ........................................................43
4.1.2 Siegelkriterien ................................................................................44
4.2 Analyse der Confounder....................................................................45
4.2.1 Alter ................................................................................................48
4.2.2 Geschlecht .....................................................................................50
4.2.3 Tinnitus ...........................................................................................50
4.3 Entwicklung der Hörminderung über die Zeit – von Audio 2 zu Audio
6 und 7 ....................................................................................................52
4.4 Intratympanale Applikation speziell im Blick......................................56
4.4.1 Datengröße und Zusammensetzung..............................................56
4.4.2 Vergleich von Subgruppen mit Hörstürzen in vergleichbarer
Schwere ..................................................................................................61
4.5 Unterscheidung der Erholung nach verschiedenen Hörsturzarten ...62
5. Diskussion ...............................................................................65
5.1 Studiendesign und Größe im Vergleich.............................................65
5.2. Glukokortikoide allgemein – besteht Konsens über diese
Therapieform? .........................................................................................66
5.3 Intratympanale Applikation allgemein – rechtfertigt der Benefit das
Risiko? ....................................................................................................70
5.4 Intratympanale Therapie bei Hörsturz – ein Vergleich der Literatur ..75
5.5 Intratympanale Therapie am Klinikum Erlangen – ein Erfolg
versprechendes Therapiekonzept? .........................................................79
5.5.1 Zusammenfassung der Ergebnisse der vorliegenden Studie ........79
5.5.1.1 Wirksamkeit und Einordnung der intratympanalen Therapie am
Universitätsklinikum Erlangen .................................................................79
5.5.1.2 Methodik am Universitätsklinikum Erlangen ...............................82
5.5.1.3 Bewertung der allgemeinen Resultate und des Patientengutes
am Universitätsklinikum Erlangen ...........................................................83
5.5.1.4 Analyse des Einflusses der Confounder .....................................84
5.6 Schlussfolgerungen...........................................................................85
Bibliografie ..............................................................................................86
Tabellenverzeichnis ...............................................................................101
Abbildungsverzeichnis ..........................................................................102
Abkürzungsverzeichnis .........................................................................104
Anhang ......................................................................................106
Tabellen .................................................................................................106
Abbildungen ..........................................................................................108
Danksagung ..........................................................................................111
Lebenslauf .............................................................................................112
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Zusammenfassung
1. Zusammenfassung - Summary
1.1 Zusammenfassung
1.1.1 Hintergrund und Ziele
Die Verwendung von Glukokortikoiden in der Therapie des Hörsturzes hat eine
lange Tradition. Obwohl die Wirksamkeit von Steroiden noch nicht zweifelsfrei
nachgewiesen werden konnte, zählen sie doch zu den Medikamenten der
ersten Wahl bei der Behandlung eines Hörsturzes. Systemisch verabreichte
Glukokortikoide haben jedoch einige gravierende Nebenwirkungen. Die
vorliegende Studie beschäftigt sich daher mit der Frage, ob intratympanal
applizierte Glukokortikoide bei geringeren Nebenwirkungen in ihrer Wirksamkeit
der intravenösen Applikation gleich oder sogar überlegen sind.
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1.1.2 Methoden und Material
Die vorliegende Dissertation ist eine retrospektive Auswertung der
Krankenakten der Hals-Nasen-Ohren-Klinik, Kopf- und Halschirurgie, der
Universität Erlangen.
Die Auswahl der Patienten erfolgte anhand der ICD-10 Kodierung.
Die Patientendaten wurden von Januar 2006 bis Dezember 2011 über sechs
Jahre hinweg erhoben. Die ausschließlich mit intravenös verabreichten
Medikamenten behandelten Patienten aus den Jahren 2006 bis 2009 dienen
als Kontrollgruppe. Es konnten insgesamt 496 Datensätze erhoben werden,
von diesen weisen 194 Patienten ein Langzeitaudio auf. Von diesen 194
Patienten wurden 81 Patienten zusätzlich mit intratympanalen Steroiden
behandelt.
Therapeutisch wurde eine modifizierte Version des antiphlogistischrheologischen Infusionsschemas nach Stennert verwendet, 81 Patienten
erhielten zusätzlich drei intratympanale Glukokortikoidapplikationen. Diese
wurden in Lokalanästhesie mit Hilfe einer 1 ml Insulinspritze durch das
Trommelfell in das Innenohr injiziert.
Die initiale Höreinbuße sowie die Hörverbesserung wurden mittels Audiometrie
festgehalten.
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1
Zusammenfassung
1.1.3 Ergebnisse und Beobachtungen
In die Auswertung wurden die Confounder Alter, Geschlecht und begleitender
Tinnitus mit einbezogen. Hier zeigt sich weder bei Alter noch bei Geschlecht
oder Tinnitus ein signifikanter Unterschied im Ausmaß der Hörerholung.
Die intratympanale Therapie wird am Universitätsklinikum Erlangen als
Salvage-Therapie bei besonders schweren Hörstürzen angewandt. Um den
Unterschied in den verschiedenen Schweren der Hörstürze auszugleichen
wurden Subgruppen mit gleichem Ausmaß der initialen Höreinbuße gebildet.
Jedoch ließ sich weder im ursprünglichen Patientenkollektiv noch in der
Subgruppe eine signifikante Überlegenheit einer Therapieform über die andere
nachweisen.
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1.1.4 Schlussfolgerungen
Der zusätzliche Nutzen einer intratympanalen Salvage-Therapie bei besonders
schweren Verläufen des Hörsturzes konnte in der vorliegenden Arbeit nicht
gezeigt werden. Jedoch waren die Nebenwirkungen gering, die intratympanale
Applikationsform ist daher zu empfehlen, wenn eine intravenöse Therapie mit
Glukokortikoiden aufgrund von Kontraindikationen nicht durchgeführt werden
kann oder auch bei Therapieversagern im Anschluss um eine möglichst hohe
Glukokortikoiddosis im Innenohr sicher zu stellen, ohne den Körper des
Patienten durch systemische Steroide zu lange zu belasten.
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1.2 Abstract
1.2.1 Background
The usage of glucocorticoids in the treatment of sudden sensorineural hearing
loss has a long tradition. Even if the efficacy has not yet been proven without
doubt, glucocorticoids are the drugs of first choice in the treatment of sudden
sensorineural hearing loss. Intravenously administered glucocorticoids, though,
can cause severe side effects. The objective of this study therefore is to answer
the question if intratympanic injections of steroids, while having little side
effects, are as efficient or even more efficient than intravenous applications of
the drugs.
2
Zusammenfassung
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1.2.2 Methods
This dissertation is a retrospective analysis of the patient charts of the
Department of Otorhinolaryngology – Head and Neck Surgery of the
Universitätsklinikum Erlangen.
The patients were selected according to the ICD-10 diagnosis code.
The data of the patients were collected over a period of six years from January
2006 till December 2011. The data of the patients that had only been given
intravenous treatment were used as a control group.
496 data sets could be collected, of those 194 data sets have a long-term
audiogram. Of the 194 patients, 81 patients were treated with intratympanic
steroid applications additionally.
For treatment, a modified version of the antiphlogistic-rheologic infusion schema
by Stennert was used; 81 patients received additionally three intratympanic
applications of glucocorticoids. These were injected in local anesthesia through
the tympanum.
The initial hearing loss as well as the hearing improvement was measured by
audiometry.
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1.2.3 Results
For the analysis the confounder, which were age, sex and accompanying
tinnitus were also taken into consideration. Neither age, nor sex, nor tinnitus
had a significant effect on the extent of hearing recovery.
In the Universitätsklinikum Erlangen, the intratympanal treatment is used as a
salvage therapy for especially severe cases of sudden sensorineural hearing
loss. To compensate the difference in the extent of hearing loss in the beginning
subgroups with equal initial hearing loss were formed. However, neither in the
original patient database nor in the subgroups a significant superiority of one
therapy over the other could be demonstrated.
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3
Zusammenfassung
1.2.4 Conclusions
The additional benefit of an intratympanal salvage therapy for especially severe
cases of sudden sensorineural hearing loss could not been shown in this study.
Side effects were rare, though, the intratympanal route of application is
therefore advisable if the intravenous therapy with glucocorticoids cannot be
performed due to contraindications or, if the initial intravenous therapy fails,
afterwards, to ensure a high dose of glucocorticoids in the inner ear, without
stress the body of the patient for too long with systemic steroids.
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4
Einleitung
2. Einleitung
Der Mensch als sozial agierendes und reagierendes Wesen ist auf Eindrücke
aus der Umwelt in existentieller Weise angewiesen. Informationen über seine
Umgebung und seine Position in eben dieser kann er über fünf verschiedene
Sinnesorgane erlangen: über das Sehen, das Riechen, das Schmecken, das
Tasten und das Hören. Speziell das Hören spielt für das Individuum wie auch
für die Gesellschaft eine wichtige Rolle: Die Sprache ist das wichtigste Mittel
des Informationsaustausches und der Kommunikation im Allgemeinen und
daher für ein befriedigendes Miteinander fast unerlässlich. Umso gravierender
ist der teilweise oder gar komplette Verlust dieses Sinnes, wie es im Rahmen
eines akuten Hörsturzes geschieht. Im Folgenden hat diese Arbeit deshalb die
Verbesserung der Therapie dieser Krankheit zum Thema.
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2.1 Der Hörapparat
In der medizinischen Literatur wird das Ohr im Allgemeinen in drei Abschnitte
unterteilt: Es können das äußere Ohr, das Mittelohr und das Innenohr
voneinander abgegrenzt werden (Schmidt, 2004).
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Abb. 1: Aufbau des Ohres (Uptodate, 2014)
5
Einleitung
2.1.1 Das äußere Ohr
Das äußere Ohr setzt sich aus der Ohrmuschel (Auricula) und dem Gehörgang
(Meatus acusticus externus) zusammen. Durch die Ohrmuschel wird das
Richtungshören erleichtert; die Aufgabe des Gehörganges besteht in der
Leitung der Schallwelle an das Trommelfell, welches das Mittelohr vom äußeren
Anteil des Ohres trennt. Die Resonanzeigenschaften dieser Strukturen sind
dergestalt, dass vor allem Frequenzen im Sprechbereich zwischen 2 und 4 kHz
besonders gut weitergeleitet werden.
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2.1.2 Das Mittelohr
Zum Mittelohr rechnet man das Trommelfell (Membrana tympanica), die
Paukenhöhle (Cavum tympani) mit den Gehörknöchelchen, die Tuba auditiva,
das Antrum mastoideum sowie die pneumatisierten Mastoidzellen. Durchzogen
wird das Mittelohr von dem Gesichtsnerv (Nervus facialis) und dem
Geschmacksnerv (Chorda tympani). Das Mittelohr ist nötig, um die Impedanz
der Luft, durch welche der Schall anfangs geleitet wird, an die Impedanz der
Innenohrflüssigkeit anzupassen, während die Reflexion des Schalls möglichst
gering gehalten wird. Die hierfür wichtigste Struktur stellen die drei
Gehörknöchelchen dar: Der Hammer (Malleus), welcher in das Trommelfell
eingelassen ist, der Amboss (Incus), der ein Bindeglied zwischen den zwei
anderen Gehörknöchelchen darstellt, und der Steigbügel (Stapes), welcher
beweglich im ovalen Fester des Innenohrs sitzt, wirken im Verbund als ein
Hebel, durch welchen die Kraftausübung an der Membran des ovalen Fensters
größer ist als die ursprünglich am Trommelfell erzeugte Kraft. Darüber hinaus
stellt die Fläche des Steigbügels nur ein Bruchteil der Fläche des Trommelfells
dar, was, der Formel Druck ist Kraft durch Fläche entsprechend, ebenfalls zu
einer Druckerhöhung führt. Durch diese beiden Mechanismen kommt es zu
einer Schalldrucktransformation und einer Erhöhung des Schalldruckes um das
22-fache (Schmidt, 2004).
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2.1.3 Das Innenohr
Das Innenohr, auch Labyrinth genannt, liegt im Felsenbein (Pars Petrosa) des
Schläfenknochens. In ihm befinden sich die Cochlea, welche das Hörorgan
6
Einleitung
darstellt, sowie das für den Gleichgewichtssinn nötige Vestibularorgan, welches
aus Bogengangsystem mit Sacculus und Utriculus besteht.
Über eine Länge von 30 bis 35 mm winden sich drei unterschiedliche
Kompartimente 2,5 mal gegen den Uhrzeigersinn und formen so die aus
verschiedenen Flüssigkeitsräumen und dem Corti-Organ bestehende Kochlea.
Die Kompartimente sind die mit Perilymphe gefüllten Scala vestibuli und Scala
tympani sowie die Scala media (Ductus cochlearis), welche von der Scala
tympani durch die Basilarmembran und von der Scala vestibuli durch die
Reissnersche Membran abgegrenzt wird und das Corti-Organ sowie die Stria
vascularis beinhaltet. Auch kann man von einem knöchernen Labyrinth
sprechen, welches das häutige Labyrinth vollständig umschließt. Zwischen
häutigem und knöchernem Labyrinth befindet sich die eben schon erwähnte
Perilymphflüssigkeit, die über den Aquaeductus cochleae mit dem Liquor
cerebrospinalis in Verbindung steht.
Im häutigen Labyrinth, oder auch Ductus cochlearis, findet man eine Flüssigkeit
mit anderer Zusammensetzung, die Endolymphe: Diese ist – im Gegensatz zur
natriumreichen Perilymphe – kaliumreich und wird in der gut durchbluteten Stria
vascularis produziert. Des Weiteren ist die Endolymphe mit +85mV stark positiv
geladen. In diese Flüssigkeit ragen die Kinozilien der ein negatives
Membranpotential besitzenden Haarzellen. Dadurch entsteht zwar eine große
transmembrane Potentialdifferenz, aufgrund der hohen Kaliumkonzentration der
Endolymphe, die der intrazellulären Kaliumkonzentration in etwa entspricht,
herrscht jedoch ein chemisches Gleichgewichtspotential von 0 mV. Daher steht
die komplette transmembranale Potentialdifferenz als treibende Kraft für den
Kaliumeinstrom zur Verfügung.
7
Einleitung
!
Abb. 2: Corti-Organ (Uptodate, 2014)
!
Durch die von den Ossikeln auf die Membran des ovalen Fensters
übertragenen Schwingungen wird ein periodischer Druck auf die nicht
komprimierbare Perilymphflüssigkeit des Innenohrs ausgeübt. Dies versetzt die
Basilarmembran sowie die Reissnersche Membran in Schwingung. Dadurch
wird auch die Tectorialmembran ausgelenkt, die im Endolymphsack den
Überbau des Corti-Organs bildet und von den Kinozilien der äußeren
Haarzellen gerade noch berührt wird. Durch den daraus resultierenden Zug auf
die Kinozilien der äußeren Haarzellen, die untereinander über sogenannte Tip-
8
Einleitung
Links verbunden sind, sowie durch die strömungsbedingte Auslenkung der
Kinozilien der inneren Haarzellen werden Kalium-Kanäle geöffnet und es
entsteht durch die aus der Endolymphe in die Zelle einströmenden positiv
geladenen Ionen eine Depolarisation. Diese resultiert in einer Freisetzung des
Neurotransmitters Glutamat. Glutamat führt über AMPA-Rezeptoren zu
postsynaptischen Potentialen, welche zu einem Nervenaktionspotential
akkumulieren (Schmidt, 2004).
Um nun mit Hilfe dieses Prozesses verschiedene Frequenzen adäquat
voneinander unterscheiden zu können, bedarf es zwei verschiedener
Mechanismen: Zum einen ist die Basilarmembran basal dicker als apikal am
Helicotrema; nach der Wanderwellentheorie von Békésy ist dies der Grund für
die Umwandlung der periodischen Sinuswellen in aperiodische Wanderwellen,
die je nach Tonhöhe an einem bestimmten Ort in der Kochlea ihr
Schwingungsmaximum besitzen (Bekesy, 1952). Diese eindeutige Zuordnung
einer bestimmten Frequenz zu einem einzigen Punkt auf der Basilarmembran
wird Tonotopie genannt. Hohe Töne werden apikal und tiefe Töne basal in der
Kochlea verarbeitet. Dieser passiv physikalische Mechanismus allein reicht
jedoch nicht aus, sondern wird noch von einer aktiven Kontraktion der äußeren
Haarzellen verstärkt. Diese Bewegung löst selbst einen Ton aus, welcher dann
als otoakustische Emission gemessen werden kann.
Die von den Haarzellen erzeugte neuronale Erregung wird über den Hörnerven
und die Hörbahn über den Hirnstamm bis in den auditorischen Kortex im
Temporallappen geleitet, wo die endgültige bewusste Wahrnehmung der
Geräusche stattfindet.
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2.2 Der idiopathische Hörsturz
2.2.1 Definition
Eine einheitliche und international gültige Definition des Hörsturzes existiert
nicht. In Deutschland wird der Hörsturz von der AMWF Leitlinie der Deutschen
Gesellschaft für Hals-Nasen-Ohren-Heilkunde, Kopf- und Hals-Chirurgie e.V.
definiert als „eine ohne erkennbare Ursache plötzlich auftretende, in der Regel
einseitige Schallempfindungsschwerhörigkeit kochleärer Genese von
9
Einleitung
unterschiedlichem Schweregrad bis hin zur Ertaubung. Schwindel und/oder
Ohrgeräusche sind zusätzlich möglich.“ (Online, 01/2014).
Im angloamerikanischen Raum hingegen wird häufig die Definition eines
„schnellen, das heißt innerhalb von weniger als drei Tagen entstehenden, ohne
erkennbare Ursachen auftretenden, Hörverlustes über mindestens 3
nebeneinander liegenden Frequenzen von 30 dB oder mehr“ verwendet
(Okamoto et al., 2014).
Eine der genausten Definitionen wurde wohl von dem international anerkannten
„Sudden Deafness Research Teams“ des japanischen Gesundheitsministerium
formuliert, wonach die Symptome in Haupt- und Nebenkriterien unterteilt
werden (Saeki und Kitahara, 1994). Zu den Hauptkriterien gehört die plötzliche
Ausprägung der Schwerhörigkeit sowie die unbekannte Ätiologie und
ausschließlich sensorineurale Qualität der Schwerhörigkeit. Als Nebenkriterium
wird das Auftreten von Ohrgeräuschen sowie ein Empfinden von Schwindel,
Übelkeit und Erbrechen gelistet. Dies sollte jedoch nicht in Form von
wiederholten Anfällen vorkommen. Ebenso als ein Nebenkriterium zählt das
Fehlen von Hirnnervenausfällen. In der folgenden Tabelle sind die Kriterien
noch einmal übersichtlich aufgelistet.
Hauptkriterien
•
•
•
Nebenkriterien
•
•
•
Plötzliche Ausprägung der
Schwerhörigkeit
Ausschließlich sensorineurale
Schwerhörigkeit
Unbekannte Ätiologie
Auftreten von Ohrgeräuschen
Empfinden von Schwindel, Übelkeit
und Erbrechen, jedoch nicht in Form
von wiederholten Anfällen
keine Hirnnervenausfälle
Tab. 1: Kriterien des japanischen „Sudden Deafness Research Teams“ für den
plötzlichen idiopathischen Hörsturz
!
Um die Diagnose eines idiopathischen Hörsturzes stellen zu können, müssen
also zunächst andere Ursachen für einen plötzlichen Hörverlust
ausgeschlossen werden. Ätiologisch müssen bei einem plötzlichen Hörverlust
Infektionen mit Viren, Bakterien und Pilzen ebenso bedacht werden, wie die
10
Einleitung
Einnahme von ototoxischen Substanzen, Neoplasmen, Traumen,
Autoimmunerkrankungen sowie vaskuläre Ursachen.
Die folgende Tabelle zeigt eine große Anzahl an Differentialdiagnosen auf, die
hierbei unter anderem beachtet werden müssen:
Infektionen
•
•
•
•
•
•
•
•
Ototoxische Medikamente und Substanzen •
•
•
•
•
•
•
•
Virale Entzündungen der Cochlea
durch
Herpesviren Parainfluenzaviren
Influenzaviren
Mumps
Masern
Röteln
HIV
Aminoglykoside Vancomycin
Erythromycin
Schleifendiuretika
Antimalariamedikamente
Cisplatin
Sildenafil
Cocain
Neoplastische Genese
•
•
•
•
•
Kleinhirnbrückenwinkeltumor
Lymphom
Meningeosis neoplastica
Leukämie
Plasmazell-Dyskrasie
Trauma
•
•
•
Kopfverletzung
Barotrauma
Lärmtrauma
Autoimmunkrankheiten
•
•
•
•
•
•
Cogan-Syndrom
Systemischer Lupus erythematodes
Rheumatoide Arthritis
Sjögren-Syndrom
Susac-Syndrom
Vaskulitiden
Vaskuläre Ursachen
•
•
•
TIA
Kleinhirnischämien,
Hirnstammischämien
Innenohrblutungen
•
•
•
•
•
Morbus Meniere
Otosklerose
Morbus Paget
Sarkoidose
Hypothyroidismus
Verschiedene
Tab. 2: Hauptursachen für plötzlichen Hörverlust (Schattner et al., 2003)
!
11
Einleitung
2.2.2 Epidemiologie
Über die Inzidenz des Hörsturzes werden in der internationalen Literatur
unterschiedliche Angaben gemacht, was unter anderem mit den schon
erwähnten unterschiedlichen Definitionen der Erkrankung zusammenhängt. In
den Vereinigten Staaten geht man von 5-20 Fällen auf 100.000 Einwohnern pro
Jahr aus (Byl, 1984), in Deutschland konnte Klemm sogar eine signifikant
höhere Inzidenz mit 160 Fällen auf 100.000 Einwohnern feststellen (Klemm et
al., 2009).
Die Altersverteilung stellt sich eingipflig dar: Vor allem zwischen dem 50. bis 59.
Lebensjahr scheinen sich idiopathische Hörstürze zu häufen (Yanagita et al.,
1994). Besonders zu beachten ist, dass immer mehr junge Menschen von
Hörstürzen betroffen sind. Ein Hörsturz im Kindesalter ist jedoch selten (Chen
et al., 2005, Jecmenica und Bajec-Opancina, 2014).
Darüber hinaus lässt sich eine stetige Zunahme der Inzidenz des Hörsturzes in
den letzten Jahren feststellen. Die Gründe hierfür werden kontrovers diskutiert.
Umstritten ist, ob es nun tatsächlich, möglicherweise aufgrund höherer Lärmund Stressbelastung (Daniel, 2007) sowie der wachsenden Anzahl an älteren
Menschen in der Bevölkerung und der steigenden Lebenserwartung, zu mehr
Hörstürzen kommt (Cruickshanks et al., 2003), oder ob das Krankheitsbild
durch Medien, wie beispielsweise das Internet, mehr in den Fokus sowohl von
Ärzten als auch Patienten gerückt ist und daher häufiger die entsprechende
Diagnose gestellt wird.
Bezüglich des Geschlechts ist keine Präferenz erkennbar (Na et al., 2014,
Yanagita et al., 1994). Byl berichtet von mehreren Studien, deren Patienten
zusammengenommen eine gleiche Verteilung von Frauen und Männern
aufweisen (Byl, 1984). In einigen Studien scheinen beide Ohren gleich anfällig
für Hörstürze zu sein (Hallberg, 1956, Na et al., 2014), jedoch gibt es auch
Nachweise von einer vor allem bei Frauen höheren Anfälligkeit des linken
Ohres (Reiss und Reiss, 2014). Eine saisonale Häufung konnte nicht
festgestellt werden (Jourdy et al., 2010). Bezüglich einer möglichen
Wetterabhängigkeit liegen unterschiedliche Daten vor: während Herbert und
Mitarbeiter 1987 vermehrt Hörstürze beobachten konnten, wenn auf ein stabiles
Hochdruckgebiet ein ausgeprägtes Tiefdruckgebiet folgte (Herbert et al., 1987),
konnte die Gruppe um Lin keine Abhängigkeiten feststellen (Lin et al., 2006).
12
Einleitung
2.2.3 Symptomatik
Der Hörsturz tritt in der Regel unilateral auf. Nur in 1-5 % der Fälle sind beide
Ohren betroffen (Hallberg, 1956, Sara et al., 2014).
Die Symptome lassen sich in primäre und sekundäre Beschwerden unterteilen.
Zur primären Symptomatik werden vor allem der Hörverlust sowie begleitender
Schwindel, Ohrgeräusche und Druckgefühl gezählt. Sekundäre
Krankheitsfolgen wie Angst und inadäquate Krankheitsbewältigung entstehen
hingegen hauptsächlich durch die krankheitsbedingte starke psychische
Belastung.
In der folgenden Tabelle wird dies noch einmal aufgeführt:
primäre Beschwerden
•
•
•
•
•
•
akuter subjektiver Hörverlust Tinnitus
Druckgefühl im Ohr
Schwindel
Hyper-/Diplakusis
periaurale Dysästhesie
sekundäre Beschwerden
•
•
•
Angst
inadäquate Krankheitsbewältigung
weitere psychosomatische
Beeinträchtigungen
Tab. 3: Häufige im Rahmen eines plötzlichen Hörverlustes auftretende
Beschwerden (S1-Leitlinie-Hörsturz, 01/2014)
!
2.2.4 Theorien zur Ätiologie
Die Pathogenese und die Ätiologie des Hörsturzes sind noch weitgehend
ungeklärt. In den letzten Jahrzehnten wurden verschiedenste
Pathomechanismen diskutiert. Besonders ausführlich hat diese Diskussion Olaf
Michel in seinem Buch „Der Hörsturz“ wiedergegeben. Die folgenden Passagen
über die Ätiologie, Diagnosestellung und Therapie orientieren sich teilweise an
seinem hervorragenden Kompendium (Michel, 1994).
Einige Theorien über die Pathophysiologie des plötzlichen Hörsturzes beruhen
nur auf Einzelbeobachtungen und werden nur aufgeführt um dem Leser einen
Eindruck von der Diversität der in Betracht gezogenen Ursachen zu geben.
Dazu gehören die Petropathie (Gorgulla und Walther, 1990) ebenso wie die
Theorien, dass ein Mineral- und Spurenelementemangel (Sun et al., 1992), eine
13
Einleitung
basiläre Impression, das Halswirbelsäulen-Syndrom, eine vertebrobasiliäre
Insuffizienz, eine Kiefergelenksarthropathie (Schulte, 1993) oder eine
vorangegangene Zahnbehandlung (Farrell et al., 1991) zu einem Hörsturz
führen könnten.
Vielversprechender gestalten sich die Theorien von einer Membranruptur
(Schussler et al., 1982, Simmons, 1979, Simmons, 1968) sowie von einer
möglichen immunpathologischen Ursache. Seit Jahren immer wieder diskutiert
werden auch die Möglichkeiten einer viralen sowie einer vaskulären Genese,
einem Transduktionsversagen und molekularpathologischen Veränderungen.
Darüber hinaus könnte es auch psychische Einflussfaktoren geben (Neuser und
Knoop, 1986).
Aufgrund der mangelnden Datenlage bezüglich der meisten Theorien werden
hier im Folgenden nur einige ausgewählte, besser belegbare Thesen näher
ausgeführt.
!
2.2.4.1 Virale Genese
Erstmals kam die Vermutung, eine virale Infektion könnte der ursächliche Faktor
für den Hörsturz sein, Mitte der 50er Jahre auf, als gezeigt wurde, dass 25%
der Patienten mit Hörsturz eine kürzlich durchgemachte, virale Infektion in der
Anamnese aufwiesen; ein Ergebnis, das in den 70iger Jahren bestätigt wurde
(Jaffe, 1973, Van Dishoeck und Bierman, 1957). Es muss jedoch erwähnt
werden, dass beide Studien ohne Vergleichskollektiv durchgeführt wurden. In
späteren Studien konnte gezeigt werden, dass sich die Häufigkeit von viralen
Infekten bei der Gruppe der Hörsturzpatienten nicht von derer der
Normalbevölkerung unterscheidet (Rowson und Hinchcliffe, 1975).
Auch die zunächst festgestellte, erhöhte Blutsenkungsgeschwindigkeit gab
nicht, wie zunächst vermutet, einen Hinweis auf eine virale Genese – sie wurde
zum überwiegenden Anteil durch die Therapie der Krankheit verursacht
(Kreppel, 1979).
Darüber hinaus ließ sich eine jahreszeitliche Häufung, welche mit den saisonal
bedingten, viralen Infektionen in Einklang zu bringen wäre, nicht feststellen
(Conraux et al., 1983, Jourdy et al., 2010).
14
Einleitung
In den 50iger und 60iger Jahre glaubte man ein weiteres Indiz für eine virale
Ursache des Hörsturzes gefunden zu haben: Die Arbeitsgruppe um Schuknecht
fand histologische Veränderungen an den Felsenbeinen von Patienten mit
Hörsturz die den schon bekannten Veränderungen, welche durch Masern- und
Mumpsinfektionen hervorgerufen werden können, ähneln (Schuknecht et al.,
1962). Auch Lindsay konnte ähnliche Ergebnisse vorweisen (Lindsay et al.,
1960, Lindsay und Hemenway, 1954). Allerdings muss hierbei erwähnt werden,
dass die Arbeitsgruppe nur ein sehr kleines Patientenkollektiv untersuchte,
ebenso wie nachfolgende Studien anderer Arbeitsgruppen mit ähnlichen
Ergebnissen (Beal et al., 1967, Nomura und Hiraide, 1976). Auch neuere
Studien konnten keine endgültige Klarheit schaffen, sahen aber durch
histopathologische Untersuchungen eher Hinweise auf eine virale als eine
vaskuläre Ursache des Hörsturzes (Linthicum et al., 2013).
Bis zum heutigen Tage gibt es kontroverse Studien über die Frage der viralen
Ätiologie des Hörsturzes. Das Virus, welches vor allem genauer untersucht
wurde, war der Mumpsvirus. 1986 fanden Yanagita und Murahashi keine
Übereinstimmung zwischen dem Verlauf der Mumpsertaubung und dem des
Hörsturzes. Der wichtigste zu beobachtende Unterschied war die fehlende
Erholung des Hörvermögens: Während es keine Verbesserung bei den durch
Mumps verursachten Ertaubungen gab, lag die Erhohlungsrate des Hörsturzes
bei 70% (Yanagita und Murahashi, 1986). Darüber hinaus fielen in dieser Studie
auch erniedrigte Mumpsantikörpertiter auf. Andere Studien stellten keine
Veränderung der Titer (Leitner, 1986, Wilmes und Roggendorf, 1979) oder
erhöhte Titer bei Patienten mit einem akuten Verlust des Hörens fest (Veltri et
al., 1981, Wilson et al., 1983). Wieder andere Studien versuchten einen
Zusammenhang zwischen viraler Entzündung und Hörsturz über ein
Markerprotein für virale Infektionen (Pitkaranta und Julkunen, 1998) oder über
weitere bildgebende Verfahren wie magnetresonanztomographische
Untersuchungen (Seltzer und Mark, 1991, Stokroos et al., 1998) herzustellen.
Während der Nachweis einer erhöhten Konzentration des auf eine virale
Infektion hinweisende Markerproteins MxA nicht gelang und die Autoren der
Studie demnach eine ätiologische Beteiligung einer viralen Infektion beim
Hörsturz als unwahrscheinlich erachten, konnte durch die MRT-Bildtechnik in
beiden Studien bei vielen Patienten eine Entzündung im Labyrinth
15
Einleitung
nachgewiesen werden, was durchaus als ein Hinweis auf eine Infektion
gewertet werden könnte.
Bei Meningitispatienten, bei denen ein erleichterter Zugang der Viren zum
Innenohr besteht, konnte kein Hörsturz festgestellt werden, wohl aber unter
denjenigen Patienten, die eine bakterielle Hörminderung erlitten hatten (Nadol,
1978).
Es gilt festzuhalten, dass bis heute kein schlüssiger Beweis und keine
eindeutige Studienlage vorliegen, nach denen ausschließlich von einer viralen
Genese des idiopathischen Hörsturzes ausgegangen werden kann. Eine
Cochrane Studie, die 2012 veröffentlicht wurde und durch die Analyse
verschiedener Studien die Effektivität antiviraler Medikamente untersucht,
kommt zu dem Ergebnis, dass es im Moment keinen Beweis gibt, dass
Virostatika bei der Behandlung des Hörsturzes von Nutzen sind (Awad et al.,
2012).
!
2.2.4.2 Vaskuläre Genese
Das Innenohr wird über ein funktionelles Endarteriensystem versorgt,
ausgehend von der Arteria labyrinthi, welche sich nachfolgend in weitere
kleinere Gefäße aufspaltet und ihrerseits von der Arteria cerebelli inferior
entspringt, einem Seitenast der Arteria basilaris. Ein Verschluss eben dieser
Arterie durch einen Embolus, einem Gefäßspasmus oder erhöhter
Plasmaviskosität würde die Geschwindigkeit, mit der ein Hörsturz auftritt,
erklären (Jaffe, 1970); als Vergleich sei hier beispielsweise die klinische
Entwicklung eines akutes Koronarsyndroms oder eines Schlaganfalls genannt.
Allerdings konnte ein Thrombus zweifelsfrei in nur wenigen Fällen
nachgewiesen werden. Entsprechende Hörstürze haben einen sehr
charakteristischen klinischen Verlauf und gehen fast immer mit einer
vestibulären Beteiligung einher (Weidauer und Tenner, 1973). Darüber hinaus
findet man bei Patienten mit diesem Krankheitsbild auch häufig eine zugrunde
liegende Störung im homöostatischen und vaskulären System, so dass der
Definition des Hörsturzes – nach der ein Hörsturz ohne erkennbare Ursache
oder zugrunde liegende Krankheit auftritt – eigentlich nicht mehr genüge getan
werden kann (Jaffe, 1970).
16
Einleitung
Die Theorie der embolischen Genese von Hörstürzen erscheint auch deshalb
zweifelhaft, da unter einer Sichelzellanämie leidende und daher häufig mikroembolische Krisen entwickelnde Patienten nur selten an einer Hörminderung
erkranken (O'Keeffe und Maw, 1991). Darüber hinaus produzieren Patienten,
die einen Hörsturz erlitten, nicht mehr Thrombin als ein Vergleichskollektiv.
Störungen in der systemischen Hämostase, welche zu lokalen
Gefäßverschlüssen führen, erschienen den Autoren der Studie daher als eher
unwahrscheinlich (Tripodi et al., 2014).
Andere Wissenschaftler konnten im peripheren Blut von Hörsturzpatienten eine
signifikante Erhöhung von Thrombozytenaggregation und –adhäsivität
feststellen sowie eine verminderte Verformbarkeit der Erythrozyten einiger der
Patienten (Maass, 1975, Ristow und Breddin, 1973). Dies könnte die Bildung
eines die Arterien verstopfenden sogenannten „Sludge“ begünstigen:
Die Gefäßversorgung der Kochlea ist ein Endstromgebiet und wird
ausschließlich über lokale Mediatoren und Stoffwechselprodukte sowie den
physikalischen Eigenschaften der Erythrozyten selbst reguliert. Manche Ärzte
vertreten die Ansicht, dass dem Hörsturz das Phänomen der
„Geldrollenbildung“, der sogenannte „Sludge“, zugrunde liegen kann (Fowler,
1950); das Auftreten eines solchen wurde jedoch aufgrund der schwierigen
Zugänglichkeit des Innenohrs noch nie in der Kochlea selbst, sondern nur in
anderen Endstromgebieten in anderen Regionen des menschlichen Körpers
beobachtet.
Eine spezielle anatomische Konstellation kann zu einem ganz bestimmten
klinischen Bild des Hörsturzes mit stark ausgeprägter Schwindelsymptomatik
und menièriformen Anfällen, Tinnitus und klopfenden Ohrgeräuschen und
einem Spasmus hemifacialis führen. Bei 39% aller Fälle windet sich eine
Gefäßschlinge der A. cerebellaris anterior in den inneren Gehörgang hinein
(Mazzoni, 1969). Diese kann, vor allem bei besonders ungünstigen Verläufen
oder mit zunehmender Verkalkung, auf den N. cochlearis drücken, dadurch die
eben genannte Symptomatik auslösen und somit möglicherweise auch
ursächlich für einen kleinen Teil der Hörstürze sein (Sugita et al., 1991).
Spasmen der das Ohr versorgenden Gefäße wurden intravital am
Meerschweinchen bei der Arteria labyrinthi beobachtet (Ritter und Gerhardt,
1978). Auch weiß man, dass ein kompletter Verschluss dieser Arterie zu einem
17
Einleitung
plötzlichen, an Taubheit grenzenden Hörverlust mit ausgeprägtem
Gleichgewichtsverlust führt (Ritter und Veit, 1977). Solche Hörstürze lassen sich
insbesondere nach Herzoperationen – hier ist das Risiko für mikroembolische
Komplikationen besonders erhöht – beobachten, man geht hierbei von einer
Häufigkeit von 1:1000 aus (Arenberg et al., 1972, Plasse et al., 1980). Diese
klinische Feststellung würde nun, entgegen den bei der Gruppe der Patienten
mit Sichelzellanämie gemachten Beobachtungen, wieder für die Möglichkeit des
Hörsturzes durch einen Verschluss der zuführenden Arterien sprechen.
Auch ist hervorzuheben, dass Patienten mit einem mittleren oder hohen Risiko
für Arteriosklerose, also Patienten, die den von der Europäischen Gesellschaft
für Arteriosklerose definierten Untergruppen ESA II oder ESA III zugeteilt
werden können, mit einer signifikant höheren Prävalenz einen Hörsturz erlitten,
als Patienten in der niedrigeren Risikogruppe (Suckfüll, 2003).
!
2.2.4.3 Transduktionsversagen
Ein Transduktionsversagen kann auf biochemischem und auf mechanischem
Wege zustande kommen. Vor allem die Stria vaskularis hat eine hohe
Stoffwechselrate – dies wird als ein Zeichen des hohen Energieverbrauchs für
die Aufrechterhaltung des Kalium-Ionen Potentials durch die
Endolymphflüssigkeit gedeutet (Michel, 1994). Durch eine Beeinträchtigung
dieses Prozesses hätten die Haarzellen weniger Energie, was sich jedoch
aufgrund der Fähigkeit eben dieser Zellen zur anaeroben Glykolyse (Thalmann
et al., 1972) und wegen vorhandenen Energiereserven erst später bemerkbar
machen würde und auch bis zu einem gewissen Zeitpunkt reversibel wäre.
Durch mechanische Beeinflussung kann das Hörvermögen ebenfalls
geschädigt werden. Ursächlich hierfür könnte unter anderem ein
Endolymphhydrops sein.
Um einen Hinweis auf einen Hydrops als ursächliches Geschehen zu erhalten,
ist die Elektrocochleographie nützlich: Ein vergrößertes Verhältnis des
Summationspotentials zum Summenaktionspotential deutet auf einen Hydrops
hin (Vollrath et al., 1990). Auch das von manchen Patienten mit Hörsturz
beklagte Beschwerdebild der Diplakusis könnte auf einen zu Grunde liegenden
Hydrops hinweisen.
18
Einleitung
Eine neuere Studie nutzt die Technologie des 3D-Flair-MRTs zur Darstellung
des endolymphatischen Raumes. In die Studie eingeschlossen wurden
Patienten mit einem Hörsturz und zusätzlichem Vertigo. Die Autoren konnten in
4 von 7 Fällen einen Hydrops nachweisen (Chen et al., 2012).
Als Erklärungsmodel stellt man sich vor, dass ein Hydrops, der auch durch
einen offenen Aqueducuts cochlea bedingt sein kann, den Kontakt der
Stereozilien zur Tectorialmembran stört (Kimura, 1976). Die durch den Hydrops
entstehenden Druckdifferenzen verursachen zudem eine Abnahme der
Steifigkeit der Basilarmembran zur Spitze der Kochlea hin (Tonndorf, 1976) –
die Folge ist ein Verlust der Tieftonwahrnehmung. Daher könnte ein solcher
Endolymphhydrops zumindest für die Ätiologie des Tieftonverlustes eine
Erklärung bieten (Vollrath et al., 1990, Zechner, 1980). Es scheint auch
Hinweise zu geben, dass Patienten mit einem am ehesten durch einen Hydrops
verursachten Hörsturz, d.h. mit Tieftonhörverlust, erhöhtem Verhältnis zwischen
Summationspotential und Summenaktionspotential sowie Nystagmus unter
einer höheren Rezidivrate des Hörsturzes leiden (Fushiki et al., 2009).
Auch erwähnenswert ist, dass ein Hydrops erst sekundär, bis zu Jahre nach
Erleiden des Hörsturzes, auftreten kann (Cho et al., 2013).
!
2.2.4.4 Immunpathologische Genese
Die Vermutung, für den idiopathischen Hörsturz könnte es einen
autoimmunpathologischen Hintergrund geben, äußerte erstmals Lehnhart 1958.
Er stellte die These auf, dass für die beidseitige plötzliche Ertaubung ein „fokalallergischer“ Vorgang ursächlich wäre (Lehnhardt, 1958). Diese Vermutung
bestätigte sich in den 70iger Jahren, als an einem Kollektiv von 18 Patienten,
die unter einer schon länger bekannten, nicht akut, beidseitig aufgetretenen
Hörminderung litten, gezeigt werden konnte, dass die Gabe von
Immunsuppressiva wie Cyclophosphamid und Kortison einer Placebogabe von
Medikamenten überlegen war (McCabe, 1979).
Mit Hilfe immunhistochemischer Methoden sowie der Anwendung des indirekten
Immunfluoreszenztests, wurden Antikörper gegen Innenohrstrukturen
nachgewiesen; hieraus ließ sich aber kein schlüssiger Pathomechanismus
ableiten (Arnold et al., 1985, Michel, 1994).
19
Einleitung
Darüber hinaus gibt es einige Fallberichte von Patienten die an einer bekannten
Autoimmunkrankheit litten und in der Folge ihrer Erkrankung einen Hörsturz
erlitten. Myasthenia gravis zählt zu diesen mit einem Verlust des Hörvermögens
assoziierten Autoimmunkrankheiten (Schweitzer und Shepard, 1989), ebenso
wie Lupus erythematodes oder Morbus Wegener und Polyarthritis nodosa. Auch
bei den entzündlichen Darmerkrankungen Morbus Crohn und Colitis ulcerosa
existieren entsprechende Fallberichte (Suckfüll, 2003). Dabei handelt es sich
jedoch in der Mehrzahl um bilaterale, an Taubheit grenzende,
vestibulocochleäre Erkrankungen (Stephens et al., 1982).
Mit Hilfe des Western Blot lassen sich bei einer bestimmten Anzahl von
Patienten Antikörper gegen bovine 68 bis 70 kDa Proteine nachweisen –
wiederum 50% dieser Patienten zeigen auch eine Antigen-Antikörperreaktion
gegen ein humanes 68kDa Innenohrprotein, welches wahrscheinlich zur Familie
der humanen Hitzeschockproteine der HSP-70 Familie gehört. Patienten mit
positivem Antikörpernachweis erholten sich durch die Gabe von
Glukokortikoiden fast vollständig. Ein weiteres Zeichen für diese „steroidsensitiven Hörstürze“ neben der guten Ansprechrate auf Kortison, ist die
Tatsache, dass sich die Hörminderung nach Absetzen der Glukokortikoide
häufig wieder verschlechtert (Suckfüll, 2003). Platt führte 2014 eine
computerbasierte Suche nach Proteinen im Innenohr, welche DNA-Sequenzen
mit immunogenen Proteinen teilen und als Angriffspunkt des durch eine
Kreuzreaktion aktivierten Immunsystems dienen könnten, durch. Durch zwei
verschiedene Algorithmen wurden insgesamt 1142 verdächtige Epitope
identifiziert. Die genaue klinische Überprüfung und Validierung dieser
Kandidaten steht noch aus, könnte jedoch in Zukunft zu neuen diagnostischen
und therapeutischen Ansätzen führen (Platt et al., 2014).
Bisher steht aber der endgültige Beweis von zellulären oder humoralen
Autoimmunphänomenen aus, daher empfahl Arnold 1985 nur den Begriff
„Erkrankung mit Autoimmunmarkern“ zu verwenden (Arnold et al., 1985).
!
2.2.5 Diagnostik und Differentialdiagnostik
Die Diagnose Hörsturz ist eine Ausschlussdiagnostik. Bevor sie gestellt werden
kann, muss sicher gegangen werden, dass es keine anderweitigen Erklärungen
für einen Verlust des Hörvermögens gibt. Vielfältige Gründe für einen Hörverlust
20
Einleitung
sind denkbar. So kann es zum Beispiel durch Objekte im äußeren Gehörgang
wie Cerumen, Fremdkörper oder Tumoren zu einer Schallleitungsstörung
kommen. Auch eine Otitis externa sowie eine Exostose sollten nicht übersehen
werden.
Im Mittelohr kann ein Tubenkatarrh zu einer Schallleitungsstörung führen.
Weitere das Hören beeinträchtigende und im Mittelohr lokalisierte Prozesse
sind beispielsweise ein Seromukotympanon, eine Otitis media acuta oder
chronica, ein Cholesteatom, das Vorliegen einer Otosklerose, eine
Trommelfellperforation, eine längsverlaufende Schädelbasisfraktur, eine
Gehörknöchelchenluxation, ein Barotrauma, weitere Tumoren oder eine
Wegnersche Granulomatose.
Das Innenohr selbst kann durch vielfältige Einflüsse und Prozesse geschädigt
werden. So sei hier zum Beispiel an den Einfluss von Drogen oder
Medikamenten gedacht sowie an Traumata aller Art. Auch die von Bakterien
während einer akuten Infektion produzierten Toxine können das Innenohr
schädigen. Ebenfalls nicht aus dem Blick verloren werden dürfen vaskuläre und
Autoimmunerkrankungen. Zu guter Letzt sollten auch retrokochleäre
Erkrankungen wie weitere Tumore und zerebrale Blutungen oder ein Insult
sowie eine psychogene Hörminderung in Betracht gezogen werden (Suckfüll,
2003).
Um diese vielfältigen Differentialdiagnosen möglichst effizient und sicher
ausschließen zu können, empfiehlt es sich, mit einfachen aber wirkungsvollen
Maßnahmen zu beginnen. So kann zum Beispiel durch einen Stimmgabeltest
eine Schallleitungsstörung von einer Schallempfindungsstörung abgegrenzt
werden.
Auch kommt der Anamnese eine wichtige Bedeutung zu. Hierbei muss
exploriert werden, ob das Ereignis tatsächlich akut aufgetreten ist oder nur akut
bemerkt wurde. Des Weiteren schließt ein umsichtiges Fragen nach weiteren
Symptomen und Erkrankungen einen Großteil der oben genannten
Erkrankungen aus. Besonderes Augenmerk muss hierbei auf die Abgrenzung
zu einem mit ähnlicher Drucksymptomatik einhergehenden Tubenkatarrh und
einer Ruptur der Membran des runden Fensters, welche gegebenenfalls mit
Hilfe einer Tympanoplastik abgedichtet wird, gelegt werden (Michel, 1994).
21
Einleitung
Eine der wichtigsten Rolle bei der Diagnosestellung des Hörsturzes spielt die
Audiometrie. Hier existieren neben der allgemeinen audiologischen Diagnostik
verschiedene spezielle Verfahren, welche unterschiedliche Qualitäten des
Hörens messen und so unter anderem zur Unterscheidung eines kochleären
von einem retrokochleären Prozess von Nutzen sind. Als Beispiel hierfür wäre
die überschwellige Audiometrie zu nennen, bei der mit Hilfe von SISI-Test,
Lüscher-Test, Fowler-Test und Geräuschaudiometrie das Intensität- und
Lautstärkeunterscheidungsvermögen, die Recruitmentfähigkeit und die
Tonschwellenwahrnehmung bestimmt werden. Dabei stellen ein SISI-Test bei
100%, ein Lüscher-Test bei 1 dB und ein positiver Fowler-Test die
Innenohrschwerhörigkeit als recruitment-positives Geschehen dar. Darüber
hinaus finden sich bei einem retrokochleären Geschehen häufig ein geringer
Hörverlust für Zahlen sowie eine starke Beeinträchtigung bei der Diskrimination
für Einsilber.
Auch die Impedanzmessung, welche eigentlich vermehrt für die
Mittelohrdiagnostik eingesetzt wird, kann helfen, Aussagen über die
Recruitmentfähigkeit zu treffen (Metz-Recruitment); unter anderem mit dem
sogenannte Reflex-Decay, welches, wenn es bei einer Frequenz von 500 Hz
auftritt, als Zeichen einer retrokochleären Störung gewertet werden kann
(Michel, 1994).
Da bei 59 – 92 % der Hörstürze ein begleitender Tinnitus auftritt, kommt auch
der Tinnitusdiagnostik eine wichtige Bedeutung zu (Graham, 1981, Plester,
1978). Eine eingehende Untersuchung besteht aus einer umfassenden
Anamnese bezüglich der Entstehung und der Lokalisation des Tinnitus sowie
aus unterstützenden Untersuchungen, mit deren Hilfe die Qualität und Quantität
sowie die Maskierbarkeit des Tinnitusgeräusches festgestellt werden kann. Ist
die Ursache für den Tinnitus retrokochleär zu verorten, lässt sich das
Ohrgeräusch nur schwer maskieren. Bei einem Tumor am
Kleinhirnbrückenwinkel oder am Nerv ist der Tinnitus immer nur einseitig und
wird in der Tiefe des Ohres wahrgenommen (Michel, 1994).
Mit Hilfe von otoakustischen Emissionen wird versucht, ein zusätzliches Mittel
zur Diagnose sowie zur Prognosefindung zu bekommen, allerdings sind hier die
Ergebnisse zum Teil wenig aussagekräftig. Es wird vermutet, dass mit Hilfe von
OAEs, sofern diese denn vorhanden sind, eine Aussage über die Schwere der
22
Einleitung
Kochleaschädigung getroffen, jedoch keine Prognose erstellt werden kann
(Tanaka et al., 1990).
Der Gleichgewichtsdiagnostik kommt vor allem für die Ausschlussdiagnostik ein
wichtiger Stellenwert zu. Bei einem Akustikusneurinom, eine der wichtigsten
Differentialdiagnosen zum idiopathischen Hörsturz, kommt es fast immer zu
einem pathologischen Lagerungsnystagmus (Stennert et al., 1988).
Besteht Verdacht auf eine retrokochleäre Störung ist auch der Einsatz von
bildgebenden Verfahren angezeigt. Besonders empfehlenswert wegen einer
sehr hohen Sensitivität für raumfordernde Prozesse im Gehirn ist hier das MRT,
mit welchem es, im Gegensatz zu konventionellen Röntgenaufnahmen oder CTBildern, auch gelingt, kleinste Tumore darzustellen.
Darüber hinaus sind unter gegebenen Umständen auch verschiedene
Konsiliaruntersuchungen unter anderem zum Ophthalmologen, in die
Neurologie, in die Orthopädie, in die Innere Medizin oder in die Psychosomatik
angezeigt.
Zur zusammenfassenden Übersicht ist ein Blick in die Leitlinie „Hörsturz“ der
deutschen Gesellschaft für Hals-Nase-Ohren-Heilkunde nützlich: Hier werden
die diagnostische Maßnahmen in „notwendig“ und „im Einzelfall nützlich
eingeteilt“:
Notwendige diagnostischen Maßnahmen
•
•
•
•
•
23
HNO-Status
Ohrmikroskopie
Hörprüfung (Stimmgabel,
Tonaudiogramm)
Tympanometrie
Vestibularisprüfung
Einleitung
Im Einzelfallnützliche diagnostischen
Maßnahmen
•
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•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
OAE
BERA
Sprachaudiogramm
Stapediusreflexmessung
Funktionelle Untersuchung der HWS
Blutdruckmessung
Labor: CRP, Präcalcitonin, kleines
Blutbild, Differenzialblutbild,
Kreatinin, Fibrinogenspiegel
Serologie: Borrelien, Lues, HerpesVirus Typ 1, Varicella-Zoster-Virus,
CMV
MRT: Ausschluss eines
Kleinhirnbrückenwinkeltumors
CT: Schädel, Felsenbein, HWS
Glyceroltest nach Klockhoff:
Ausschluss eines Hydrops
Elektrokochleographie: kochleärer
Schaden, Ausschluss eines Hydrops
CERA: Ausschluss einer psychogenen
Taubheit
Elektronystagmographie oder VideoOkulographie
Duplexsonographie
Tympanoskopie (im Einzelfall bei V.a.
Perilymphfistel indiziert)
Interdisziplinäre Untersuchungen (z.
Bsp.: Neurologie, Innere Medizin,
Orthopädie, Humangenetik)
Tab. 4: Diagnostische Maßnahmen im Rahmen eines plötzlichen Hörverlustes
!
2.2.6 Prognose
Aussagen über Spontanheilungen sind aufgrund mangelnder Studienlage nur
schwer zu treffen. Allgemein muss zwischen einer Voll- und einer Teilremission
unterschieden werden, wobei hier festgelegte Definitionen fehlen.
Reproduzierbaren Daten konnten bislang nicht erhoben werden. Weinaug hat
bei 89% (Weinaug, 1984), Wilson bei 56% (Wilson et al., 1980) und Chen bei
31% (Chen et al., 2003) der Patienten eine (Teil)-Remission beobachten
können. Weinaug beobachtete darüber hinaus bei 68% eine spontane
Vollremission (Online, 01/2014). Bei den Placebo-kontrollierten Studien finden
sich ähnliche Zahlen (Desloovere et al., 1988, Michel und Matthias, 1991,
Online, 01/2014).
Nach derzeitiger Erkenntnis ist die Prognose des Hörsturzes nicht von dem
Geschlecht des Patienten, dem betroffenen Ohr oder der Jahreszeit, in der das
Geschehen auftritt, abhängig (Desloovere et al., 1988, Hesse und Hesch,
24
Einleitung
1986). Bezüglich des Alters lässt sich bei jungen Patienten weitaus öfter eine
restitutio ad integrum feststellen, als dies bei älteren Patienten der Fall ist (Byl,
1984, Leong und Loh, 1991, Na et al., 2014). Liegt kein Tinnitus vor, ist die
Aussicht auf Erholung in einer Studie von Danino schlechter (Danino et al.,
1984). Ungünstig ist auch das Auftreten einer objektiv nachweisbaren
vestibulären Schwindelsymptomatik (Friedrich und Wolf, 1984, Kanzaki und
Takahashi, 1977, Suckfüll, 2003). Darüber hinaus haben Patienten mit einem
Rezidivhörsturz eine signifikant schlechtere Remission, die Anzahl der
Patienten mit kompletter Erholung des Hörens halbiert sich. Des Weiteren
belegen neuere Studien, dass auch die Fibrinogen-Konzentration im Plasma
der Patienten zur Prognoseabschätzung herangezogen werden kann: Patienten
mit einer hohen Konzentration des Gerinnungsproteins haben eine deutlich
schlechtere Prognose (Suckfüll, 2003).
Einen weiteren prognostischen Faktor stellt die Art des Hörsturzes in Bezug auf
die Frequenz des Hörverlustes dar: Ein Tieftonhörverlust hat eine günstigere
Prognose als ein Verlust des Hochtonhörens, wobei die schlechteste Prognose
besteht, wenn auch die Fähigkeit des Sprachverständnisses verloren gegangen
ist (Leong und Loh, 1991). Allgemein lässt sich feststellen, dass die Prognose
umso ungünstiger ist, umso ausgeprägter der vorliegende Hörverlust ist. Es
muss jedoch bemerkt werden, dass die Hörgewinne nach einem Hörsturz
vorwiegend in den tiefen Frequenzen oft nicht von Dauer sind (Eichhorn und
Martin, 1984).
Von Mattox und Simmons gibt es eine Regel, nach der man die Hörerholung
abschätzen kann: Ist das Hörvermögen bei 8 kHz besser oder gleich dem bei 4
kHz erholt sich das Hörvermögen der Patienten zu 78 %, ist der Patient im
Gegensatz dazu bei 8 kHz taub, so liegt der statistische Wert der Erholung des
Hörens nur bei 29% (Mattox und Simmons, 1977).
Hinsichtlich der Frage, ob die Erholung des Hörverlustes von den oben schon
erwähnten Risikofaktoren für die Entstehung eines Hörsturzes, vor allem von
Übergewicht und damit verbundenen hohen Cholesterin-Werten und Stress
abhängt, existiert kein Konsens – hier liegen verschiedene, widersprüchliche
Studien vor. Nikotinkonsum und Diabetes Mellitus spielen keine Rolle für die
Prognose. Daneben existieren Ergebnisse, nach welchen Patienten mit einem
Hypertonus sowie Patienten mit einem thrombotischen Geschehen in der
25
Einleitung
Anamnese schlechtere Vorhersagewerte haben (Desloovere et al., 1988, Hesse
und Hesch, 1986).
Des Weiteren wird allgemein ein früher Therapiebeginn als günstig eingeschätzt
(Glaninger, 1982), jedoch gibt es auch Studien, aus denen ersichtlich ist, dass
die Spontanheilung, insbesondere in den ersten Tagen, stark ausgeprägt ist,
womit sich die Frage stellt, ob die positiven Ergebnisse eines frühen
Therapiebeginnes nicht auf die Therapie und den Zeitpunkt des
Behandlungsbeginnes, sondern eben auf die Selbstheilungskräfte des Körpers
zurückzuführen sind.
!
2.2.7 Therapiemöglichkeiten
Im Laufe von Jahrzehnten der Hörsturzbehandlung wurden viele verschiedene
Therapieansätze verfolgt. Dieser Umstand macht deutlich, dass die Ätiologie
des Hörsturzes, aus welcher sich eine adäquate Therapie ableiten ließe, noch
weitgehend ungeklärt ist.
Es soll schon gleich am Anfang erwähnt werden, dass ein endgültiger Beweis,
wonach die bisherigen Therapieansätze überhaupt den natürlichen Verlauf der
Hörsturzgenesung verändern können, noch aussteht. Dies hat seine Ursache
unter anderem in der mangelnden Studienlage. Es gibt insgesamt nur neun
kontrollierte Studien, die doppelblind, prospektiv und randomisiert ein mögliches
Verum mit keiner Therapie oder einer Placebotherapie vergleichen und damit
eine hohe Evidenzstufe erreichen. Darüber hinaus gibt es, wie oben schon
erwähnt, keine gesicherten Daten über die Spontanremission bei der Diagnose
Hörsturz, ein Umstand, der die Einschätzung der Wirksamkeit einer Therapie
erschwert (Online, 01/2014).
Im Folgenden werden einige Ansätze vorgestellt und gegebenenfalls ihr
Heilungspotential diskutiert.
!
2.2.7.1 Hyperbare Sauerstofftherapie
Die hyperbare Sauerstofftherapie (hyperbare Oxygenierung, HBO), mit der man
vor allem bei der Behandlung des Knalltraumas gute Ergebnisse erzielt, wird
eingesetzt, um den vermuteten Sauerstoffmangel zu beheben. Hierbei atmet
der Patient unter atmosphärischem Überdruck reinen Sauerstoff ein, was zu
26
Einleitung
einer bis zu 20-fachen Erhöhung des arteriellen Sauerstoffpartialdruckes führt.
Dadurch steigt der Anteil des physikalisch gelösten Sauerstoffs im Blut, der an
Hämoglobin gebundene Anteil bleibt gleich. Auf diese Weise wird eine
Hemmung des neuronalen Transmitters Glutamat erreicht, die
Sauerstoffdiffusion verbessert und der Bildung von Ödemen vorgebeugt.
Es gibt nur wenige Studien bezüglich der Wirksamkeit der HBO-Therapie und
diese kommen zu unterschiedlichen Ergebnissen (Heiden, Mai 2013). Yang
verglich 2013 intratympanale Kortisongaben mit der hyperbaren
Sauerstofftherapie und sah einen vergleichbaren Therapieerfolg beider
Maßnahmen. Eine besonders ausgeprägte Hörerholung gelang durch
Kombination beider Verfahren (Yang et al., 2013). Aufgrund der aufwendigen
technischen Voraussetzungen, hoher Kosten sowie der nicht unerheblichen
Nebenwirkungen wird dieses Verfahren in Deutschland hauptsächlich als
second-line Therapie bei Versagen der initialen medikamentösen Therapie
empfohlen (Heiden, Mai 2013, Michel, 1994).
Das Hauptaugenmerk der Behandlung liegt auf der medikamentösen Therapie.
Hier gibt es verschiedene Ansätze: Hauptsächlich werden Antikoagulantien,
Diuretika, Vasodilatatoren sowie die Mikrozirkulation und die Blutrheologie
verbessernde und abschwellende Medikamente sowie entzündungshemmende
Medikamente eingesetzt.
In dieser Dissertation sollen nur die wichtigsten und am häufigsten verwendeten
Medikamente kurz erläutert werden.
!
2.2.7.2 Heparin
Durch eine Fibrinolyse mit Hilfe von Heparin sollen etwaige Mikroembolien
lysiert und die Mikrozirkulation des Blutflusses im Innenohr verbessert werden.
Leider blieben die Ergebnisse größtenteils hinter den Erwartungen zurück
(Mattox und Simmons, 1977), nur bei einer Studie mit einem ungewöhnlich
jungen Patientenkollektiv und mit Streptokinase als Medikament konnten
Besserungsraten von bis zu 92% erreicht werden (Klemm et al., 1983). Neuere
Daten zeigen, dass sich vor allem unfraktionierte Heparine für die Behandlung
des Hörsturzes eignen und eine signifikante Besserung der Hörleistung
erzeugen könnten (Yue et al., 2003).
27
Einleitung
2.2.7.3 Furosemid
Die Behandlung mit dem Diuretikum Furosemid ist vor allem dann Erfolg
versprechend, wenn der Hörminderung ein endolymphatischer Hydrops
zugrunde liegt; hier will man sich die entwässernden Eigenschaften des
Medikaments zunutze machen (Vollrath et al., 1990). Auch soll durch Furosemid
die Blut-Perilymph-Schranke durchlässiger für andere Medikamente gemacht
werden (Nakai et al., 1982). Allerdings muss das Medikament aufgrund seiner
Ototoxizität vorsichtig dosiert werden. In Studien konnte kein signifikanter
Unterschied zu konventionell behandelten Patienten festgestellt werden
(Konishi et al., 1991).
!
2.2.7.4 Lidocain
Mit Hilfe des Lokalanästhetikums Lidocain und dessen vasodilatatorisch
wirkender Abbauprodukte versucht man ebenfalls, die Durchblutung der
Kochlea zu erhöhen. Darüber hinaus wird davon ausgegangen, dass das
Medikament an Nervenfasern membranstabilisierend wirkt. Klinisch wird
Lidocain hauptsächlich zur Behandlung des Tinnitus eingesetzt. Hierbei konnte
seine Wirksamkeit in Studien nachgewiesen werden (Baguley et al., 2005,
Haginomori et al., 1995, Trellakis et al., 2006). In der Hörsturztherapie findet es
als Zusatzmedikament bei dem modifizierten antiphlogistisch-rheologischen
Infusionsschemas nach Stennert Anwendung. Da Lidocain zentral-venöse
Störungen verursachen kann, sind eine stationäre Überwachung sowie ein der
Behandlung vorausgehendes EKG unbedingt erforderlich.
!
2.2.7.5 Pentoxifyllin
Pentoxifyllin verbessert die Mikrozirkulation und erhöht dadurch die
Perilymphproduktion (Kellerhals, 1979) sowie den Innenohrblutfluss um 23%
(Maass und Ludwig, 1984). Das Medikament bewirkt eine vermehrte Produktion
des Prostaglandins PGI2, welches, vom Gefäßendothel ausgeschüttet,
entsprechende thrombozytäre Rezeptoren stimuliert und so zu einem Anstieg
der cAMP-Konzentration im Thrombozyten führt (Michel, 1994). Dieser Effekt
wird noch durch die ebenfalls durch Pentoxifyllin verursachte Hemmung des
cAMP-abbauenden Enzyms Phosphodiesterase verstärkt. Dadurch wird die
Plättchenaggregation vermindert. Darüber hinaus hemmt Pentoxifyllin die
28
Einleitung
Ausschüttung von gefäßendothelschädigenden Enzymen aus Leukozyten (Thiel
und Bardenheuer, 1994).
Pentoxifyllin ist eines der Standardmedikamente des antiphlogistischrheologischen Infusionsschemas nach Stennert (Stennert, 1979). Bei
Hörstürzen, die weniger als 30 Tage alt sind, konnten Schulz und Richter 1976
eine deutliche Hörerholung bei 91% der Patienten nachweisen, bei älteren
Hörstürzen konnte noch bei 53% ein Therapieerfolg festgestellt werden (Schulz
et al., 1977). Es herrscht allerdings aufgrund kontroverser Studienlage
Uneinigkeit über die Frage, ob Pentoxifyllin Naftidrofuril überlegen ist
(Desloovere et al., 1988, Laskawi et al., 1987). Als Nebenwirkungen werden vor
allem gastrointestinale Beschwerden angegeben.
!
2.2.7.6 Ginkgo Biloba
Ginkgo Biloba ist ein pflanzliches Präparat, das die durch eine mögliche
Ischämie entstandenen freien Radikale abfangen und durch die Stimulation der
Bildung von Prostacyclin (Michel, 1994) und Endothelium-derived relaxingfactor (Delaflotte et al., 1984) den Blutfluss wieder verbessern soll. Allerdings
konnte die Wirksamkeit des Medikaments klinisch-wissenschaftlich nicht
nachgewiesen werden (Reisser und Weidauer, 2001, Walger et al., 1993).
!
2.2.7.7 Hydroxyethylstärke
Die Blutrheologie versuchte man mit einer Dextran- oder
Hydroxyethylstärkebehandlung zu verbessern. Durch eine Optimierung der
Fließeigenschaften des Blutes erhoffte man sich eine gesteigerte Perfusion des
Kapillarbettes und damit eine verbesserte Sauerstoffversorgung der Kochlea.
Hydroxyethylstärke (HES) zieht Wasser aus dem intravasalen Raum in die
Gefäßbahn. Durch diese Hämodilution wird der Hämatokrit herabgesetzt, der
kardiale Auswurf und damit auch der Blutdruck werden erhöht. Darüber hinaus
wird der Faktor VIII gehemmt und damit die Thrombozytenagglutination und adhäsivität vermindert. Auch erhöht sich die Perilymphproduktion im Ohr
(Kellerhals, 1972): Einer Studie zufolge ist eine Behandlung mit 10% HES
200/0,5 einer Therapie mit Dextran 40 überlegen (Wilhelm et al., 1986). Die
häufigste Nebenwirkung sind ein Pruritus sowie eine Schädigung der
29
Einleitung
Nierenfunktion. 2012 wurden zwei Studien veröffentlicht, die die Wirkung von
HES- Lösungen mit jener von kristalloiden Lösungen verglichen (Baxter
Deutschland GmbH, 2013, Myburgh et al., 2012, Perner et al., 2012). In den
Studien zeigte sich neben eben genanntem möglicher Beeinträchtigung der
Nierenfunktion auch ein erhöhtes Mortalitätsrisiko. Daher wurde von den HES
produzierenden Pharmaunternehmen 2013 in Zusammenarbeit mit der EMA
(Europäische Arzneimittel-Agentur) und dem BfArM (Bundesinstitut für
Arzneimittel und Medizinprodukte) entschieden, dass HES nur bei einer
eingeschränkten Patientenpopulation angewendet werden soll (Baxter
Deutschland GmbH, 2013). Eine Anwendung von Hydroxyethylstärke, welches
eigentlich ein fester Bestandteil des modifizierten antiphlogistisch-rheologischen
Infusionsschemas nach Stennert darstellte - Stennert selbst verwand Dextran
40 mit Sorbit oder Mannit (Stennert, 1979) - erscheint dementsprechend zur
Therapie eines Hörsturzes als nicht mehr sinnvoll.
!
2.2.7.8 Glukokortikoide
Die einer Behandlung mit Glukokortikoiden wie Prednisolon oder
Dexamethason zu Grunde liegenden pathogenetischen Vorstellungen sind zum
einen eine virale Genese und andererseits immunologische
Pathomechanismen des akuten Hörsturzes. So erhofft man sich von
Glukokortikoiden eine antiinflammatorische Wirkung sowie antiödematöse und
antiproliferative Effekte. Des Weiteren setzt Kortison die Kapillarpermeabilität
durch Interaktion mit Kininen herab, vermindert die Freisetzung von Histamin
durch die Erhöhung des intrazellulären cAMPs und reduziert den Stoffwechsel
der Leukozyten. Zusätzlich erhöht Prednisolon die Kaliumsekretion der Stria
Vaskularis. Prednisolon ist fester Bestandteil des antiphlogistisch-rheologischen
Infusionsschemas nach Stennert (Stennert, 1979).
Glukokortikoide verursachen jedoch auch eine Reihe von zum Teil gravierenden
Nebenwirkungen. Bei intravenöser Applikation sind diese besonders
schwerwiegend. Die folgende Tabelle führt mögliche unerwünschte Wirkungen
übersichtlich auf:
Gynäkologische Nebenwirkungen
•
•
30
Amenorrhö / Unfruchtbarkeit
Intrauterine Wachstumsverzögerung
Einleitung
Renale Nebenwirkungen
•
•
Hypokaliämie
Volumenverschiebungen
Kardiovaskuläre Nebenwirkungen
•
•
•
•
Arrhythmien
art. Hypertension
Störung der Serumlipoproteine
Vorzeitige Artherosklerose
Nebenwirkungen an Haut und
Weichteilgewebe
•
•
•
•
•
•
•
•
Pergamenthaut
Purpura
Cushinoides Erscheinungsbild
Alopezia
Akne
Hirsutismus
Striae
Hypertrichiosis
Endokrine Nebenwirkungen
•
•
Diabetes Mellitus
Hypothalamische Insuffizienz
Ophthalmologische Nebenwirkungen
•
•
•
Subkapsulärer Katarakt
Erhöhter intraokkulärer Druck
Exophthalmus
Gastrointestinale Nebenwirkungen
•
•
•
•
•
Gastritis
Ulcera
Pankreatitis
Steatohepatitis
viszerale Perforationen
Neurologische und psychische
Nebenwirkungen
•
•
•
•
•
Euphorie
Dysphorie / Depression
Insomnie / Akathisie
Manie / Psychose
Pseudotumor cerebri
Ossäre Nebenwirkungen
•
•
Osteoporose
Avaskuläre Nekrose
Tab. 5: Unerwünschte Nebenwirkungen von Glukokortikoiden (Clement et al.,
2004)
!
Verschiedene Studien konnten die Wirksamkeit von Steroiden zeigen. Wilson,
Byl und Laird beschrieben Glukokortikoide als Wirkstoffe, bei denen ein
positiver Effekt statistisch signifikant nachgewiesen werden konnte. Einen
besonders großen Benefit konnten vor allem Patienten mit einem
mittelschweren Hörsturz aus der Therapie ziehen (Wilson et al., 1980). Die
2006 veröffentlichte Cochrane-Studie befand aber, dass zu wenige Studien
bisher alle Kriterien erfüllten und diese von geringer methodologischer Qualität
seien und schließt daraus, dass der Wert von Steroiden in der Behandlung des
idiopathischen Hörsturzes noch nicht abschließend geklärt sei (Wei et al.,
31
Einleitung
2006). Zu einem ähnlichen Ergebnis kamen Conlin und Parnes in einer
Metaanalyse ein Jahr später (Conlin und Parnes, 2007).
!
2.2.7.8.1 Intratympanale Applikation von Glukokortikoiden
In Anbetracht des breiten Spektrums von Nebenwirkungen einer systemischen
Gabe von Kortison, wird dessen fokale Applikation seit Längerem in Betracht
gezogen. In Abweichung von dem von Stennert entwickelten Schema wird das
Steroid dementsprechend intratympanal gespritzt, anstatt es per infusionem
systemisch zu verabreichen.
Als Begründer der intratympanalen Applikation gilt Harold Schuknecht, der 1956
begann, Morbus Menière mit intratympanalen Injektionen von Streptomycin zu
behandeln (Schuknecht, 1956).
Ebenfalls zur Behandlung des Morbus Menières ersetzte Itoh im Jahr 1991
erstmalig das Streptomycin durch Dexamethason (Itoh und Sakata, 1991).
Silverstein wandte dieses Therapieverfahren 1996 zum ersten Mal beim
Hörsturz an. Drei Jahre später konnte Parnes im Tierversuch zeigen, dass eine
intratympanale Applikation der Medikamente, verglichen mit einer systemischen
Verabreichung, zu einer höheren Anreicherung der Wirksubstanz in der
Innenohrflüssigkeit führt (Parnes et al., 1999).
Seitdem wurde die intratympanale Applikation von Steroiden auf vielfältige
Weise zur Behandlung eines akuten Hörsturzes genutzt und zwar sowohl als
primäre Therapie – wenn die systemische Gabe von Kortikoiden kontraindiziert
war, als auch bei nicht eingeschränkten Patientenkollektiven – sowie als
sekundäre Salvage-Therapie bei Versagen einer primären, oft auf einer oralen
oder Infusionstherapie mit Steroiden basierenden Behandlungsmethode.
Die Vorteile einer solchen intratympanalen Applikation des Steroids sind
vielfältig. So kann die Behandlung bei Bedarf ambulant erfolgen, ist auch
anwendbar wenn eine systemische Glukokortikoidgabe kontraindiziert ist und
erlaubt eine selektive Behandlung des betroffenen Ohres. Darüber hinaus
erreicht man durch diese Methode eine höhere Wirkstoffkonzentration des
Medikaments im Innenohr.
Allerdings müssen auch einige Nachteile und mögliche Komplikationen
berücksichtigt werden. So kann es zu Gesichtslähmungen und einer
32
Einleitung
zusätzlichen Hörminderung kommen, das Gleichgewichtsorgan kann
geschädigt werden und es kann ein permanentes Loch im Trommelfell
entstehen. Auch eine Mittelohrentzündung sowie Geschmacksstörungen zählen
zu den Risiken der Behandlung (Lavigne et al., 2015, Parnes et al., 1999,
Robey et al., 2010, Rutt et al., 2011, Shapira und Telischi, 2007). Nachfolgend
finden sich die wichtigsten Vorzüge sowie Komplikationen in Tabellenform
aufgeführt:
Vorteile der intratympanalen Applikation
von Steroiden
•
•
•
•
•
Nachteile bzw. Risiken bei einer
•
intratympanalen Applikation von Steroiden
•
•
•
•
•
Ambulante Behandlung möglich
Auch bei Kontraindikation einer
Behandlung mit systemischen
Kortikoiden anwendbar
Hohe Konzentrationen des Wirkstoffs
im Innenohr durch Umgehung der
Blut-Perilymph-Schranke
Selektive Behandlung des betroffenen
Ohres
Wenig Nebenwirkungen
Lähmung des N. facialis,
Schmeckstörungen Verletzung des Gleichgewichtsorgans
bleibende Öffnung im Trommelfell
Hörminderung bis Ertaubung
Verletzung des Mittelohres,
Mittelohrentzündung
Schutz des Ohres vor Flüssigkeit
notwendig
Tab. 6: Vor- und Nachteile der intratympanalen Applikation von Glukokortikoiden
!
Die Ergebnisse bezüglich der Wirksamkeit sind kontrovers. 2011 verglichen
Spear und Schwartz 32 Artikel über die intratympanale Applikation von
Steroiden bei Hörsturz und stellten fest, dass trotz der aufgrund von
methodischen Mängeln ungenügenden Datenlage wohl davon ausgegangen
werden kann, dass durch eine zusätzliche Behandlung des Patienten mit
intratympanalen Steroiden nach einer oralen Glukokortikoidtherapie eine leichte
zusätzliche Verbesserung des Hörvermögens erreicht werden kann. Auch
fanden die Autoren Hinweis darauf, dass die intratympanale Gabe von
Glukokortikoiden als primäre Therapie als gleichwertig gegenüber der oralen
Gabe der Medikamente zu werten sei (Spear und Schwartz, 2011).
!
33
Einleitung
2.2.8 Motivation und Zielsetzung
Wie in dem vorangegangen Kapitel gezeigt wurde, sind in den letzten Jahren
verschiedene Studien über den Vergleich der intratympanalen mit der
systemischen Glukokortikoidgabe veröffentlicht worden, jedoch mit zum Teil
kontroversen Ergebnissen, so dass bis jetzt die Klärung der Überlegenheit einer
Therapieform noch aussteht. Die hier vorliegende Dissertation beschäftigt sich
deshalb mit der Frage, ob Patienten mit einem Hörsturz bei Versagen der
vorhergehenden systemischen Infusionstherapie von einer zusätzlichen
intratympanalen Applikation von Kortison profitieren.
!
!
34
Methoden und Material
3. Methoden und Material
3.1 Untersuchungsmaterial
3.1.1 Das Patientenkollektiv
Die vorliegende Dissertation ist eine retrospektive Auswertung der
Krankenakten der Hals-Nasen-Ohren-Klinik, Kopf- und Halschirurgie, der
Universität Erlangen.
!
3.1.1.1 Studienzeitraum
Die Patientendaten wurden in einem Studienzeitraum vom Januar 2006 bis
Dezember 2011 über sechs Jahre hinweg erhoben. Dabei wurden in den ersten
zwei Jahren 2006 und 2007 die Patienten ausschließlich mit dem
antiphlogistisch-rheologischen Schema nach Stennert behandelt. In den
darauffolgenden Jahren 2008 und 2009 wurde bei anfänglich
therapieresistenten Verläufen unterstützend Dexamethason intratympanal
appliziert. Sowohl die Daten der mit Infusionen herkömmlich behandelten sowie
die der zusätzlich mit intratympanalen Injektionen therapierten Patienten
wurden für die vorliegende Studie verwendet. 2010 und 2011 wurden in der
Klinik ebenfalls beide Behandlungsmethoden fortgeführt. Für diese Analyse
wurden aus diesen Jahrgängen nur Daten solcher Patienten verwendet, die
eine zusätzliche intratympanale Salvagetherapie bekamen. Die Dissertation
befasst sich mit der Frage nach der Wirksamkeit der intratympanalen
Glukokortikoidtherapie, wobei die herkömmlich behandelten Patienten aus den
Jahren 2006 bis 2009 als Kontrollgruppe dienen.
!
3.1.1.2 Verwendete Daten aus der Patientenakte
Für jeden Patienten wurde ein gesonderter Datensatz angelegt. Erhoben
wurden Daten über das Datum der ersten Vorstellung des Patienten, das
betroffene Ohr, zusätzliche Symptome, ob und auf welche Weise eine
ambulante Vorbehandlung stattgefunden hatte, ob die Patienten anfänglich mit
einem oralen Kortisonschema behandelt wurden und welche Medikamente bei
der stationären Infusionstherapie verwendet wurden. Auch konnten etwaige
Besonderheiten zusätzlich festgehalten werden. Des Weiteren wurde ein
Audiogramm bei Erstvorstellung vor Beginn der Therapie und, falls das orale
33
Methoden und Material
Kortisonschema die Initialtherapie darstellte, ein weiteres vor der stationären
Aufnahme erstellt. Im Verlauf wurden dann, sofern möglich, drei Audiogramme
jeweils vor intratympanaler Gabe des Dexamethasons gespeichert. Bei allen
Datensätzen findet sich ein Entlassungsaudiogramm, bei den meisten auch ein
Langzeitaudiogramm. Per Definition liegt das Langzeitaudiogramm 6 Wochen
bis 6 Monate nach dem Entlassungsaudiogramm, welches das letzte in der
Klinik aufgenommen Audiogramm darstellt.
Zusätzliche Besonderheiten konnten bei jedem Audiogramm notiert werden.
!
3.1.1.3 Auswahlkriterien, Ein- und Ausschlusskriterien
Das Auswahlkriterium für die Aufnahme in die Auswertung war die Diagnose
Hörsturz (H91.2 ICD-10). Hier orientiert sich die Studie nach den gängigen
Kriterien, wonach ein Hörsturz ohne erkennbare Ursache einseitig innerhalb
von weniger als drei Tagen auftritt und der Hörverlust jeweils 30 dB über
mindestens drei aufeinander folgende Frequenzen beträgt. Insgesamt konnten
in den 6 Jahren die Daten von 535 Patienten gesammelt werden. Davon
wurden 19 Patienten, die unter einem Knalltrauma litten und 20 Patienten, die
einen beidseitigen Hörverlust angaben, ausgeschlossen. Somit blieben 496
Patienten übrig. Des Weiteren wurden als Referenz die Werte des gesunden
Ohres herangezogen. Bei 71 Patienten wurde keine derartige Messung
angefertigt, weshalb sich Vergleiche zwischen geschädigtem und gesundem
Ohr auf einen reduzierten Datensatz von 425 Patienten beziehen.
!
3.2 Vorgehen im Krankenhaus
Bei Aufnahme eines Patienten mit dem Beschwerdebild „akute Hörminderung“
in der Hals-Nasen-Ohren-Klinik, Kopf- und Halschirurgie der Universität
Erlangen wurde ein multimodales diagnostisches Prozedere durchgeführt.
Zur genaueren Bestimmung des Hörverlustes wurde ein
Tonschwellenaudiogramm erstellt, bei zusätzlichem Tinnitus erfolgte eine
Tinnitusbestimmung. Klagte der Patient über Schwindel oder ergab sich bei der
orientierenden Untersuchung mit der Frenzelbrille ein pathologischer Befund,
erfolgte eine Vestibularisprüfung. Darüber hinaus wurde vor Therapiebeginn ein
großes Blutbild erstellt, die Gerinnung, die Serum-Kreatinin-Konzentration und
34
Methoden und Material
die Elektrolyte sowie die Serumkonzentration der Glutamat-OxalatTransaminase bestimmt. Bei Bedarf konnte auch die Kreatinin-Clearance
ermittelt werden. Bei zusätzlichen anamnestischen Hinweisen sowie bei einer
kompletten Ertaubung wurde eine Herpes Zoster- und eine Borrelien-Serologie
erstellt.
!
3.2.1 Anamnese
Bei Erstvorstellung stellt die Anamnese einen wichtigen diagnostischen
Baustein dar. Der Patient wird befragt nach Dauer des Hörsturzes, ob er
Ähnliches schon einmal erlitten habe und nach neben der Taubheit weiteren
zeitgleich mit dem Hörsturz aufgetretenen Symptomen wie Schwindel, Tinnitus
und Schmerzen. Außerdem wird nach akuten und chronischen
Nebenerkrankungen wie einer Erkältung, weiteren otologisch relevanten
Erkrankungen wie Morbus Menière, tumorösen Nebenerkrankungen und
sonstigen von der Norm abweichenden Auffälligkeiten gefragt. Besonderes
Gewicht wird auf den Hergang des Hörsturzgeschehens gelegt, um ein
mögliches Trauma oder sonstige schädigende äußere Einflüsse, die eine
andere Behandlung nach sich ziehen würden, zu erkennen und um die
Diagnose Hörsturz, wonach ein Hörsturz ohne erkennbare Ursache innerhalb
von weniger als drei Tagen auftritt, stellen zu können.
!
3.2.2 Tonaudiometrie
Die Tonaudiometrie wurde mit dem Audiometer AT 900 beziehungsweise AT
1000 des Medizintechnikherstellers MACK erhoben. Die Patienten saßen
hierfür in einer geschlossenen, schallgedämpften Kabine und ihnen wurden
Töne in den Frequenzen 250, 500, 1000, 2000, 3000, 4000 und 6000 Hz
vorgespielt. Sobald der Proband den Ton wahrnahm, sollte er dies durch
Pressen eines Knopfes signalisieren. Auf diese Art wurde getrennt erst die
Hörschwelle für die Knochenleitung und anschließend für die Luftleitung
bestimmt.
!
35
Methoden und Material
3.2.3 Zeitpunkt der Audiogramme
Abhängig von der Behandlungsart konnten insgesamt bis zu sieben
Audiogramme (Audio 1 – 7) pro Patient erhoben werden. Diese ergeben sich
wie folgt: Audiogramm 1 vor Beginn der Behandlung mit einem oralen
Glukokortikoid, Audiogramm 2 vor Beginn der Therapie mit dem modifizierten
Infusionsschema nach Stennert. Die Audiogramme 3 bis 5 wurden jeweils zum
Zeitpunkt der intratympanalen Gabe eines Steroids angefertigt. Audiogramm 6
wurde bei Entlassung des Patienten erhoben und Audio 7 stellt das
Langzeitaudio dar.
!
3.3 Medikamentöse Behandlung
3.3.1 Ambulante Vorbehandlung
Nicht alle Patienten stellten sich direkt bei der Hals-Nasen-Ohren-Klinik, Kopfund Halschirurgie der Universität Erlangen vor, einige wurden von ambulanten
Ärzten überwiesen. Die ambulant durchgeführten Therapien unterschieden sich
zum Teil gravierend, sowohl in der verwendeten Medikation als auch in der
Therapiedauer, die einer Überweisung vorausging. Am häufigsten wurde eine
Infusionstherapie mit Kortison und HES verwendet, zum Teil wurden auch
Ginko-Biloba Präparate und Antibiotika verschrieben.
!
3.3.2 Orales Kortisonschema
38 Patienten erhielten nach Erstvorstellung in der Poliklinik und Anfertigung
eines Audiogrammes (Audio 1) eine ambulante Behandlung mit 100 mg
Prednisolon täglich, welches sie üblicherweise über 10 Tage einnehmen
mussten. Bei ausbleibender oder ungenügender Besserung wurden diese
Patienten stationär zur Infusionstherapie aufgenommen.
!
3.3.3 Antibiotika und Virostatika
Bei entsprechender Anamnese wurden, zum Teil auch vor dem Ergebnis der
Serologie, Antibiotika sowie Virostatika gegeben, um eine mögliche Infektion mit
einem Varizella Zoster Virus oder mit Borrelien adäquat zu therapieren.
!
36
Methoden und Material
3.3.4 Antiphlogistisch-rheologisches Infusionsschema nach Stennert
Bei dem von Stennert entwickelten antiphlogistisch-rheologischen
Infusionsschema zur Behandlung des idiopathischen Hörsturzes werden
verschiedene Medikamente kombiniert, um, ähnlich der von ihm 1979
vorgeschlagenen Behandlung der idiopathischen Fazialisparese (Stennert,
1979), möglichst viele pathogenetische Ansatzpunkte zu berücksichtigen. Ob
eine solche Kombination von Therapien einen Vorteil bringt, ist umstritten
(Michel et al., 2000, Strutz, 2000). Die ursprünglich vorgeschlagene
Infusionstherapie bestand aus einer Kombination von Kortison, Dextran 40 und
Pentoxifyllin, um sowohl gegen eine immunpathologische, als auch gegen eine
vaskuläre Ursache wirken zu können. Die Dosis von Kortison ist anfangs höher
als bei anderen Therapieschemata und wird über die Dauer der
Infusionstherapie, in der Regel zwischen 10 und 14 Tage, langsam reduziert.
Am Uniklinikum Erlangen wurde ein etwas abgeändertes Schema verwendet,
bei welchem bei Bedarf auch noch Xylocain (Lidocain) gegen Tinnitus gegeben
und anstatt von Dextran 40 Hydroxyethylstärke 10% 200/0,4 verwendet wurde.
Außerdem wurde nur über einen Zeitraum von 7 Tagen behandelt. Das Schema
ist wie folgt:
Tag
1
2
3
Medikamente
Dosierung
•
Pentoxifyllin (Trental
•
•
•
Pentoxifyllin (Trental
Prednisolon!
•
α-Liponsäure (Thioctacid
•
Pentoxifyllin (Trental
•
•
Pentoxifyllin (Trental
Prednisolon!
•
α-Liponsäure (Thioctacid
•
Pentoxifyllin (Trental
•
•
•
Pentoxifyllin (Trental
Xylocain 2 % !
Prednisolon!
•
α-Liponsäure (Thioctacid
•
1. Intratympanale Appl.
!
•
•
•
•
•
•
•
•
300 mg i.v. in 500 ml Ringer-Lösung
über ≥ 3 Stunden!
400 mg per os 8-stündlich !
200 mg Kurzinfusion morgens!
600 mg per os 24-stündlich
•
•
•
•
300 mg i.v. in 500 ml Ringer-Lösung
über ≥ 3 Stunden!
400 mg per os 8-stündlich !
10 ml in 500 ml NaCl 0,9 %!
150 mg Kurzinfusion morgens!
600 mg per os 24-stündlich!
•
siehe Beschreibung
!
37
300 mg i.v. in 500 ml Ringer-Lösung
über ≥ 3 Stunden!
400 mg per os 8-stündlich !
250 mg Kurzinfusion morgens!
600 mg per os 24-stündlich
Methoden und Material
Tag
Medikamente
Dosierung
•
!
Pentoxifyllin (Trental
•
•
•
•
Pentoxifyllin (Trental
Xylocain 2 % !
Prednisolon!
•
α-Liponsäure (Thioctacid
•
!
Pentoxifyllin (Trental
•
•
•
Pentoxifyllin (Trental
Xylocain 2 % !
Prednisolon!
•
•
α-Liponsäure (Thioctacid
2. Intratympanale Appl.
•
!
Pentoxifyllin (Trental
•
•
•
Pentoxifyllin (Trental
Xylocain 2 % !
Prednisolon!
•
α-Liponsäure (Thioctacid
•
!
Pentoxifyllin (Trental
•
•
•
Pentoxifyllin (Trental
Xylocain 2 % !
Prednisolon!
•
•
α-Liponsäure (Thioctacid
3. Intratympanale Appl.
8
•
9
•
4
5
6
7
!
300 mg i.v. in 500 ml Ringer-Lösung
über ≥ 3 Stunden!
•
•
•
•
400 mg per os 8-stündlich !
12 ml in 500 ml NaCl 0,9 %!
100 mg Kurzinfusion morgens!
600 mg per os 24-stündlich
•
300 mg i.v. in 500 ml Ringer-Lösung
über ≥ 3 Stunden!
!
•
•
•
•
•
400 mg per os 8-stündlich !
14 ml in 500 ml NaCl 0,9 %!
80 mg oral morgens!
600 mg per os 24-stündlich!
siehe Beschreibung
•
300 mg i.v. in 500 ml Ringer-Lösung
über ≥ 3 Stunden!
!
•
•
•
•
400 mg per os 8-stündlich !
16 ml in 500 ml NaCl 0,9 %!
60 mg oral morgens!
600 mg per os 24-stündlich
•
300 mg i.v. in 500 ml Ringer-Lösung
über ≥ 3 Stunden!
!
•
•
•
•
•
400 mg per os 8-stündlich !
18 ml in 500 ml NaCl 0,9 %!
40 mg oral morgens!
600 mg per os 24-stündlich!
siehe Beschreibung
Prednisolon
•
20 mg oral morgens
Prednisolon
•
10 mg oral morgens
Tab. 7: Infusionsschema am Universitätsklinikum Erlangen
!
Nach Entlassung wurde die Prednisolongabe noch zwei Tage fortgeführt, mit 20
mg Prednisolon oral morgens am achten und 10 mg Prednisolon am neunten
Tag.
Wie oben beschrieben, ist dabei ist zu beachten, dass HES ursächlich für einige
Nebenwirkungen sein kann, über welche die Patienten aufgeklärt wurden. Seit
dem Dezember 2013 ist HES kein Bestandteil mehr des Infusionsschemas in
Erlangen, da die vorliegende Studie jedoch mit den Daten von Patienten
38
Methoden und Material
arbeitet, die das Medikament bekommen haben, werden die damaligen
Vorsichtsmaßnahmen kurz beschrieben:
Bei Verabreichung von HES-Lösung kann es zu einem bleibenden Juckreiz
kommen, welcher allerdings in der bei der Infusionstherapie verwendeten Dosis
nicht beobachtet wurde. Des Weiteren können Überempfindlichkeitsreaktionen
bis hin zum Schock auftreten und auch Leber- und Nierenfunktionsstörungen
sind beobachtet worden. Daher wurde vor Beginn der Behandlung die SerumKreatininkonzentration des Patienten bestimmt und eine Behandlung nur bei
einem Wert von unter 1,2 mg/dl initiiert.
Pentoxifyllin (Trental), welches gestrointestinale Beschwerden, Cephalgien,
Schwindel und Blutveränderungen verursachen kann, wird bevorzugt oral
verabreicht, kann aber bei Bedarf auch als Infusion (0,4mg/kg Körpergewicht/h
über 24 Stunden) gegeben werden. Durch eine ausreichende Hydratation
lassen sich oft die gastrointestinalen Beschwerden verringern.
Prednisolon (Solu Decortin H) wird als intravenöse Kurzinfusion morgens
zwischen 7 und 9 Uhr verabreicht. Bei einer bestehenden Encephalomyelitis
disseminata sollte das Therapie-Schema abgeändert werden. Das
Magenschutzpräparat Sucralfat muss nur bei bestimmten Komorbiditäten
gegeben werden. Der Patient wird über die Nebenwirkungen des Medikaments,
allen voran die Erhöhung der Infektanfälligkeit, die Müdigkeit und die
Schlafstörungen sowie über mögliche Gelenk- und Kreuzschmerzen aufgeklärt.
Vor der Gabe von Lidocain (Xylocain), einem Antiarrhythmikum der Klasse 1b,
muss ein Ruhe-EKG angefertigt werden. Das Medikament wird nur bei
vorhandenem Tinnitus eingesetzt und ist eigentlich für diese Indikation nicht
zugelassen, daher besteht erweiterte Aufklärungspflicht. Durch Xylocain
können, vor allem bei zu hoher Infusionsgeschwindigkeit,
Herzrhythmusstörungen bis hin zum Herzstillstand verursacht werden, es kann
zu Nebenwirkungen im zentralen Nervensystem, wie beispielsweise
Krampfanfällen, zu Leukozytopenie und zu allgemeinen
Unverträglichkeitsreaktionen kommen. Um die Erfolgsaussichten der Therapie
besser abschätzen zu können, wird gegebenenfalls vor Behandlungsbeginn ein
Xylocain-Test durchgeführt.
39
Methoden und Material
Alpha-Liponsäure (Thioctacid) wird jeweils eine halbe Stunde vor einer Mahlzeit
in Tablettenform eingenommen. Nebenwirkungen sind selten, unter anderem
kann es zu gastrointestinalen Beschwerden und Schmeckstörungen kommen.
Für die antiphlogistisch-rheologische Infusionstherapie nach Stennert gibt es
verschiedene Kontraindikationen. Zu diesen werden organische
Herzerkrankungen wie Angina pectoris, Herzinsuffizienz, (symptomatische)
Herzrhythmusstörungen oder eine Kardiomyopathie sowie schwere
Gerinnungsstörungen oder die Einnahme oraler Antikoagulantien gezählt. Eine
Niereninsuffizienz mit einer Plasmakreatininkonzentration von über 1,2 mg/dl
oder einer Kreatinin-Clearance von unter 80 ml/min stellt, wie schon erwähnt,
eine Kontraindikation für die Behandlung mit Hydroxyethylstärke dar.
Eine strengere Indikationsstellung ist bei Schwangerschaft, schwerer
Leberfunktionsstörung, Zustand nach intrakranieller Blutung oder einem
Apoplex gegeben. Bei Patienten, die mit Herzglykosiden therapiert werden und
ein Problem mit deren Einstellung haben, ist besondere Vorsicht geboten.
Zur Verlaufskontrolle während der Infusionstherapie wurde alle zwei Tage ein
Tonschwellenaudiogramm sowie bei Tinnitussymptomatik eine
Tinnitusbestimmung durchgeführt. Alle zwei bis fünf Tage wurde ein kleines
Blutbild angefertigt sowie die Elektrolyte und das Kreatinin kontrolliert. Bei
ansteigenden beziehungsweise absteigenden Werten geschah dies täglich.
Zudem konnte auch die Kreatinin-Clearance zur weiteren Aufklärung des
Geschehens gemessen werden. Darüber hinaus wurde täglich der periphervenöse Zugang kontrolliert und dieser bei Rötung gewechselt.
!
3.3.5 Intratympanale Kortikoidapplikation
Die intratympanale Kortisonapplikation erfolgte nur, falls am zweiten oder dritten
Tag der Infusionstherapie noch keine Besserung des Hörvermögens
beobachtbar war.
Nach einer mit in 4% Lidocain (Xylocain) getränkten Wattekugel durchgeführten
Lokalanästhesie des Trommelfells wurde mit Hilfe einer 1 ml Insulinspritze etwa
0,5 ml des Medikaments Dexamethason 4 mg/ml (Fortecortin Inject) im Bereich
des vorderen unteren Quadranten des Trommelfells in das Innenohr injiziert.
40
Methoden und Material
!
Abb. 3: Injektionsstelle am Trommelfell (Uptodate, 2014)
Anschließend blieb der Patient mit einem um circa 45 Grad gedrehtem Kopf für
20 Minuten ruhig liegen. Hierbei sollte er möglichst nicht reden oder schlucken,
damit das Medikament nicht über die Tuba auditiva in den Rachenraum abläuft.
Diese Prozedur wurde insgesamt drei Mal im Abstand von jeweils zwei Tagen
durchgeführt. Vor jeder Steroidgabe wurde ein Audiogramm angefertigt.
!
3.3.6 Weiterführende Therapie und Diagnostik
Nach Entlassung aus dem Krankenhaus war der Patient angehalten, weiterhin
alle 8 Stunden 400 mg Pentoxifyllin über die Zeitdauer von einem Monat zu
nehmen. Zusätzlich oder bei Pentoxifyllin-Unverträglichkeit konnte auch ein
Ginko-Biloba-Präparat verschrieben werden. Bei persistierender, starker
subjektiver Belastung durch das Tinnitusgeräusch bestand die Möglichkeit
einen Tinnitus-Noiser anzupassen. Jeweils frühestens nach drei Wochen
wurden zur weiterführenden Diagnostik eine BERA und ein MRT des
Kleinhirnbrückenwinkels, bei persistierender Schwindelsymptomatik außerdem
eine Vestibularisprüfung durchgeführt.
!
3.4. Statistik
Für die statistische Auswertung wurde die Software R, Version 2.14.1 des R
Projekts verwendet (Bates et al., 2015).
41
Methoden und Material
3.4.1 Deskriptives
Wie schon erwähnt wurden von den 535 gesammelten Datensätzen 39
Patienten, welche die Kriterien nicht erfüllten, ausgeschlossen. Somit blieben
496 Patienten übrig.
Als Referenz wurden die Werte des gesunden Ohres herangezogen. Bei 71
Patienten fand keine derartige Messung statt, aus diesem Grund beziehen sich
Vergleiche vom geschädigten zum gesunden Ohr auf einen reduzierten
Datensatz von 425 Patienten.Das Gesamtkollektiv setzt sich aus 218 Frauen
und 278 Männern zusammen, die Subgruppe, die auch ein Audiogramm des
gesunden Ohres erhalten hatte, aus 184 Frauen und 241 Männern. Der
Altersdurchschnitt liegt bei 51,3 Jahren und reicht von 8 bis 92 Jahre im
gesamten Datensatz.
Von 194 Patienten des gesamten Kollektivs konnte ein Langzeitaudiogramm im
vorgegebenen Zeitrahmen angefertigt werden (6 Wochen bis 6 Monate nach
Entlassung aus dem Krankenhaus). Von 103 Patienten wurde ebenfalls ein
Langzeitaudiogramm angefertigt, jedoch außerhalb des definierten Zeitraumes,
das heißt erst nach Ablauf von 6 Monaten oder kurz vor Beginn des 6 WochenIntervalls. Für 199 Patienten liegt keine Langzeitmessung vor.
!
!
42
Ergebnisse
4. Ergebnisse
4.1 Betrachtung des Datensatzes
4.1.1 Analyse der einzelnen Audios
Einen groben Überblick des vorliegenden Datensatzes verschafft nachfolgende
Übersicht der in den verschiedenen Audios festgestellten
Hörbeeinträchtigungen.
!
Abb. 4: PTAs der Audios 1 bis 7 in der Übersicht
!
Die Abkürzung PTA steht für Pure Tone Average und ist die Zusammenfassung
der Frequenzen 500, 1000, 2000 und 4000 Hz. Tabelle 8 führt die der Abbildung
4 zugrunde liegenden exakten Zahlenwerte auf:
!
Mean
Sd
Min
Max
PTA_1
28,53
25,9
1
114
PTA_2
52,02
32,7
0
120
PTA_3
61,53
31,6
5
170
PTA_4
60,68
31,5
2
120
PTA_5
60,22
32,8
0
120
PTA_6
41,07
31,6
0
120
43
Ergebnisse
PTA_7
Mean
Sd
Min
Max
35,48
30,6
0
120
Tab. 8: Auflistung der Höreinbußen in Dezibel für jedes Audio als PTA
!
Wie auch im Boxplot sieht man hier, dass im Durchschnitt die während der
intratympanalen Kortisongaben angefertigten Audios 3 bis 5 schlechter sind als
Audio 2 (vor Beginn der Infusionstherapie), Audio 6 (Entlassungsaudio) und
Audio 7 (Langzeitaudio). Wie später noch ausführlicher erläutert werden wird,
hören die Patienten, die zusätzlich mit intratympanalen Steroiden behandelt
wurden, anfänglich im Schnitt deutlich schlechter als die Patienten, die nur
entsprechend dem von Stennert entwickelten Schema behandelt wurden.
!
4.1.2 Siegelkriterien
Eine Möglichkeit, das Ausmaß der Hörerholung und damit den Erfolg einer
Therapie abzuschätzen und zu quantifizieren, stellen die Kriterien nach Siegel
dar. Siegel teilt den Therapieerfolg nach einem Hörsturz in 4 Kategorien ein:
komplette Erholung, teilweise Erholung, leichte oder geringfügige Erholung und
keine Erholung des Hörvermögens (Siegel, 1975, Yeo et al., 2007).
Komplette Erholung
Endgültige Hörschwelle: Besser als 25 dB
Teilweise Erhohlung
Verbesserung um mehr als 15 dB, endgültige Hörschwelle zwischen 25 und 45 dB
Geringfügige Erholung
Verbesserung um mehr als 15 dB, endgültige Hörschwelle schlechter als 45 dB
Keine Erholung
Verbesserung um weniger als 15 dB, endgültige Hörschwelle schlechter als 75 dB
Tab. 9: Einteilung der Hörerholung nach Siegel
!
Um das Patientenkollektiv in diese Kategorien einteilen zu können, wurde
Audiogramm 2 mit Audiogramm 7 (Langzeitaudiogramm) verglichen. Die
folgenden zwei Tabellen veranschaulichen die Ergebnisse; Tabelle 10 für alle
Patienten mit Langzeitaudiogramm, also auch mit denjenigen, deren letztes
Audiogramm außerhalb des definierten Zeitraumes liegt, Tabelle 11 beschränkt
44
Ergebnisse
sich hingegen auf die der Definition des Langzeitaudiogramms entsprechende
Datensätze.
!
Complete
Partial
Slight
No
250 Hz
68
39
14
226
500 Hz
66
43
21
215
1000 Hz
55
46
27
216
2000 Hz
41
41
26
235
3000 Hz
39
37
30
228
4000 Hz
34
44
24
224
6000 Hz
28
28
22
248
Tab. 10: Einteilung des gesamten Datensatzes nach den Siegelkriterien
!
Complete
Partial
Slight
No
250 Hz
46
28
7
105
500 Hz
44
29
14
99
1000 Hz
35
32
16
104
2000 Hz
23
25
15
124
3000 Hz
22
24
16
125
4000 Hz
19
30
14
124
6000 Hz
16
15
14
141
Tab. 11: Einteilung des Teildatensatzes nach den Siegelkriterien
!
4.2 Analyse der Confounder
Zur Klärung der Frage, ob die intratympanale Salvagetherapie einen Vorteil
gegenüber der bloßen Infusionstherapie bringt, wurde für die statistische
Auswertung ein lineares Modell angewandt. Durch dieses Modell besteht die
Möglichkeit, Confounder, welche einen Einfluss auf die Zielgröße haben
könnten, in die Auswertung einzubeziehen.
45
Ergebnisse
Der Datensatz für die folgende Analyse besteht nur aus den Patientenakten mit
einem im definierten Zielbereich liegenden Langzeitaudio. Für jede der sechs
Frequenzen wurde ein separates Modell gerechnet. Die abhängige Variable ist
die Differenz vom Audiogramm vor Beginn der Infusionstherapie (Audio 2) zum
Langzeitaudio (Audio 7), also die Veränderung der Hörleistung während der
Behandlung, plus ein Zeitintervall von 6 Wochen bis 6 Monaten.
Die Behandlungsart (einfache Infusionstherapie oder Infusionstherapie plus
intratympanale Behandlung) wird als Einflussgröße im Modell berücksichtigt.
Die möglichen Confounder sind Alter (über oder unter 50 Jahre), Geschlecht
und das Vorhandensein von Tinnitus.
Wichtig in diesem Output sind der Schätzer (Estimate) und der p-Wert. Der
Schätzer gibt den jeweiligen Effekt der Einflussgröße auf die Veränderung
zwischen den Audios 2 und 7 an. Der dazugehörige p-Wert zeigt, ob dieser
Effekt signifikant ist. Genauer betrachtet wurden dann die Fragen nach einem
den Hörsturz begleitenden oder vorausgegangenem Tinnitus, nach dem Alter
des Patienten (älter als 50 Jahre zum Zeitpunkt der Behandlung), dem
Geschlecht des Patienten und ob intratympanal behandelt wurde (Kriterium
Intratympanale Kortisongabe). Die folgenden Tabellen zeigen eine
Zusammenfassung eben dieser Parameter - einmal für den gesamten
Datensatz und einmal für den Teildatensatz:
nein
ja
Intratympanale
Kortisongabe
338
158
Tinnitus
138
358
Geschlecht weiblich
287
218
Alter > 50
237
259
Tab. 12: Dichotome Einflussgrößen – gesamter Datensatz
!
nein
ja
Intratympanale
Kortisongabe
275
150
Tinnitus
108
317
Geschlecht weiblich
241
184
46
Ergebnisse
Alter > 50
nein
ja
202
223
Tab. 13: Dichotome Einflussgrößen – Teildatensatz
!
Die folgenden Ergebnisse wurden aus den 194 Datensätzen derer Patienten
angefertigt, die im definierten Zeitraum ein Langzeitaudio erhielten. Für jede
Frequenz wurde ein separates Modell gerechnet. In der folgenden Tabelle wird
das Ergebnis für die Behandlungsart und alle Confounder für 250 Hz
dargestellt.
Estimate
Std. Error
t value
Pr(>⎟t⎟)
Intercept
4,5377
5,8227
0,78
0,4368
Intratympanale
Kortisongabe
ja
5,6952
4,1592
1,37
0,1726
Alter über 50
Jahre
4,0638
4,2981
0,95
0,3457
Geschlecht
weiblich
3,8471
3,9174
0,98
0,3274
Tinnitus
vorhanden
-1,5304
4,4083
-0,35
0,7289
Tab. 14: Output für 250 Hz
!
Die Tabellen für die weiteren Frequenzen finden sich im Anhang.
Im weiteren Verlauf wurden die einzelnen Frequenzen als PTAs
zusammengefasst und mittels Wilcoxon-Test die Confounder bezüglich einer
intratympanalen versus einer systemischen Kortikoidapplikation verglichen.
Anhand der p-Werte ist zu erkennen, dass kein Confounder signifikant ist weder bei einer intratympanalen noch bei einer systemischen Kortikoidgabe.
!
ja
nein
Tinnitus
0,203
0,728
Geschlecht weiblich
0,528
0,670
47
Ergebnisse
Alter > 50 Jahre
ja
nein
0,927
0,483
Tab. 15: p-Werte der PTAs der Confounder
!
Im einzelnen werden diese Ergebnisse genauer in den folgenden drei
Abschnitten erläutert und mittels Boxplot veranschaulicht.
!
4.2.1 Alter
Ist ein Patient älter als 50 Jahre, so ist die Differenz und damit die
Hörverbesserung im Durchschnitt über alle Datensätze bei 250 Hz um 4.06 dB
größer als bei Patienten unter 50 Jahren. Dieser Effekt ist jedoch nicht
signifikant: Der p-Wert beträgt 0,3457. Auch der p-Wert der PTA für ein Alter
über 50 Jahren = 0,927 zeigt an, dass in den vorliegenden Datensätzen das
Alter keine signifikante Rolle spielt.
Jahre
Alter
Jahre
!
in dB
Alter
tympanal
tympanal
!
Abb. 5: Boxplot für die Hörerholung von Patienten über und unter 50 Jahren,
aufgeschlüsselt nach Behandlungsart
48
Ergebnisse
In der Literatur ist fortgeschrittenes Alter als prognostisch ungünstiger Faktor zu
finden (Byl, 1984). In der hier vorliegenden Studie wurde als Referenzwert das
„gesunde Ohr“ genommen. Dieses ist bei älteren Patienten häufiger geschädigt
als bei jungen Patienten. So ist es möglich, dass ältere Patienten leichter eine
vollständige Erholung bezüglich dieses künstlichen Ausgangswertes erfahren.
Auch sind die Hörstürze bei älteren Patienten im Mittel schwerer, wie in
Abbildung 6 deutlich wird, und so könnten diese Patienten leichter mehr Dezibel
in dB
an Hörerholung erlangen.
Jahre
!
!
Abb. 6: Schwere des Hörsturzes, aufgeschlüsselt nach Alter des Patienten
Aufgrund des schweren Hörsturzes leiden diese Patienten dennoch im Schnitt
im Entlassungsaudio unter mehr Höreinbußen als jüngere Patienten. Eine
dementsprechende Grafik findet sich im Anhang der vorliegenden Arbeit.
49
Ergebnisse
4.2.2 Geschlecht
Frauen haben im Durchschnitt bei der Frequenz von 250 Hz eine um 3,85 dB
größere Hörerholung als Männer. Mit einem p-Wert von 0,3274 ist auch dieser
Effekt nicht signifikant. Gleiches findet man wenn man die PTAs für das
in dB
Geschlecht vergleicht (p-Wert für den Confounder „weiblich“: 0,528).
tympanal
tympanal
!
!
!
Abb. 7: Hörerholung in Dezibel, unterschieden nach Geschlecht und
!
Behandlungsart
Dies befindet sich im Einklang mit bisher erhobenen Studien, die bezüglich des
Geschlechtes keinen prognostischen Vorteil sehen.
!
4.2.3 Tinnitus
Einen negativen Effekt auf die Differenz an Dezibel Hörerholung zeigen
Patienten mit Tinnitus. Diese Patienten weisen eine im Durchschnitt um 1,53 dB
negative Differenz – also weniger Verbesserung – auf als Patienten ohne
Tinnitus. Jedoch ist auch dieser Effekt nicht signifikant – weder hier beispielhaft
bei 250 Hz, noch in einem Vergleich der PTAs. Hier liegt der p-Wert für die
50
Ergebnisse
Hypothese, dass das Vorhandensein des Tinnitus einen Einfluss auf die
Hörerholung hat, bei 0,203.
Die folgende Graphik veranschaulicht die PTA für Tinnitus und zwar von
Patienten sowohl mit nur herkömmlicher und mit intratympanaler Therapie. Hier
sieht man, dass, unabhängig vom Vorhandensein eines Ohrgeräusches, die
Hörverbesserung bei circa 15 dB liegt. Diese Verbesserung ist auch
unabhängig von der Behandlungsart. Bei bestehendem Tinnitus schienen die
Patienten ein wenig mehr von einer intratympanalen Therapie zu profitieren,
in dB
allerdings ist dieser Effekt nicht statistisch signifikant.
!
tympanal
tympanal
Abb. 8: Hörverbesserung in Dezibel in Abhängigkeit vom Vorhandensein eines
Ohrgeräusches und der Behandlungsart
!
Auch dieses statistisch nicht signifikante Ergebnis widerspricht einigen
bisherigen Publikationen, die das Auftreten von Tinnitus als einen prognostisch
günstiger Faktor aufführen (Ben-David et al., 2001). Jedoch wurde in der
vorliegenden Studie nicht zwischen einem neu, zusammen mit der
51
Ergebnisse
Hörminderung aufgetretenen und einem schon länger bestehenden Tinnitus
unterschieden. Ein über Jahre vorbestehender Tinnitus könnte hinweisend auf
eine grundlegende Schädigung und Vulnerabilität des Hörapparates sein.
Dementsprechend würde man bei solchen Patienten eine eher geringere
Hörerholung erwarten.
!
4.3 Entwicklung der Hörminderung über die Zeit – von
Audio 2 zu Audio 6 und 7
Die Patienten verlassen das Uniklinikum Erlangen im Schnitt nach ungefähr 10
Tagen. Bis zu diesem Zeitpunkt ist die Hörerholung unabhängig von den
Hörerholung in dB
Frequenzen annähernd gleich:
Abb. 9: Entwicklung der Hörerholung zwischen Aufnahme- und
Entlassungsaudio, unterteilt nach Frequenzen
Hier sei noch einmal an die Tatsache erinnert, dass die anfängliche
Hörbeeinträchtigung sich bezüglich der Frequenzen unterschieden hat (Tabelle
10).
52
Ergebnisse
Zwischen dem Entlassungs- und dem Langzeitaudio findet für manche
Hörerholung in dB
Frequenzen noch eine zusätzliche Hörerholung statt:
!
Abb. 10: Hörerholung zwischen Entlassungs- und Langzeitaudio in Dezibel,
!
aufgeschlüsselt auf die gemessenen Frequenzen.
Schlüsselt man die Hörerholung getrennt für Patienten mit der Standardtherapie
und mit der zusätzlichen intratympanalen Behandlung auf, so fällt auf, dass bei
den Patienten mit der intratympanalen Applikation die größte Hörerholung im
Bereich von 250 und 1000 Hz liegt, wohingegen die intravenös behandelte
Gruppe die größte Verbesserung im Bereich von 2000 bis 4000 Hz zeigt:
53
Ergebnisse
!
Abb. 11: Hörerholung der zusätzlich intratympanal behandelten Patienten,
aufgeschlüsselt nach Frequenz
!
!
54
Ergebnisse
!
Abb. 12: Hörerholung der ausschließlich mit Infusionen behandelten Patienten,
!
nach Frequenzen unterschieden
Des Weiteren kann auch der Verlauf der Audios über die Zeit – aufgeschlüsselt
nach der Frequenz aber nicht nach der Behandlungsart – betrachtet werden:
55
Ergebnisse
!
Abb. 13: Verlauf der Hörbeeinträchtigung – aufgeschlüsselt nach Audio und
nach Frequenz
!
4.4 Intratympanale Applikation speziell im Blick
4.4.1 Datengröße und Zusammensetzung
Von den ehemals 496 Datensätzen erfüllen 194 die Kriterien eines im korrekten
Zeitraum von 6 Wochen bis 6 Monate nach Beginn der Therapie liegenden
Langzeitaudios und die Anforderung, Werte für das gesunde Ohr zum Vergleich
vorzuweisen. Von diesen 194 Patienten wurden 81 zusätzlich mit
intratympanalem Kortison behandelt (Gruppe IT), 113 ausschließlich mit
intravenösen Infusionen. In der nachfolgenden Graphik wird deutlich, dass die
Patienten in der IT Gruppe im Durchschnitt vor Behandlungsbeginn weit
gravierendere Hörbeeinträchtigungen erlitten hatten.
56
Ergebnisse
normal
Intratympanal
!
Abb. 14: Durchschnittliche Hörbeeinträchtigung der Patientengruppen im
!
Vergleich
Ähnliches findet man, vergleicht man die einzelnen Frequenzen:
57
Ergebnisse
!
Abb. 15: Durchschnittliche Hörbeeinträchtigung der Patientengruppen im
Vergleich- aufgeschlüsselt nach Frequenzen
!
Demgegenüber steht die Hörerholung, die, wie in Abbildung 16 zu erkennen ist,
sich unabhängig von der Art der Behandlung bei beiden Gruppen nicht
58
Ergebnisse
signifikant von einander unterscheidet.
!
Abb. 16: Durchschnittliche Hörerholung der intratympanalen („intra“) und der
ausschließlich herkömmlich („normal“) behandelten Patienten
!
Wird die Entwicklung des Hörvermögens über die Zeit betrachtet, zeigt sich
eine leichte Verbesserung von Audio 3, also der ersten intratympanalen
Applikation, zu Audio 5, der letzten intratympanalen Gabe.
59
Ergebnisse
!
Abb. 17: Entwicklung der Hörbeeinträchtigung der Audios 3 bis 5 bei den mit
!
intratympanalen Steroidgaben behandelten Patienten
60
Ergebnisse
4.4.2 Vergleich von Subgruppen mit Hörstürzen in vergleichbarer
Schwere
Der schon gezeigte Unterschied in der Schwere der Hörstürze könnte das
Ergebnis in Bezug auf die vordringlichste Frage nach der Überlegenheit der
einen Therapieform über die andere beeinflussen. Aus diesem Grund wurde
aus der Gruppe der intravenös behandelten Patienten eine Subgruppe derart
gebildet, dass der Durchschnitt der Hörbeeinträchtigung mit dem der
dB
intratympanal behandelten Gruppe vergleichbar ist:
!
Abb. 18: Bildung von Subgruppen mit vergleichbarer Schwere der Hörstürze
!
Vergleicht man hier nun die Hörerholung, ergeben sich wieder sich nicht
signifikant von einander unterscheidende Werte (p-Wert: 0,1085):
61
dB
Ergebnisse
!
Abb. 19: Hörverbesserung der schwereren, vergleichbaren Subgruppen in
!
Dezibel
4.5 Unterscheidung der Erholung nach verschiedenen
Hörsturzarten
Die Klassifizierung eines Hörsturzes kann nicht nur nach Schwere, sondern
auch nach betroffenen Frequenzen erfolgen. Hier wird dann vornehmlich
zwischen Hochton-, Tiefton-, Mittelton-, Pantonale- und an Taubheit grenzende
Innenohrschwerhörigkeit unterschieden. Orientierend an der 2005 von Chang
publizierten Veröffentlichung (Chang et al., 2005) wurde der vorliegende
Datensatz nach folgendem Schema in sieben Gruppen eingeteilt:
!
!
62
Ergebnisse
Klassifikation
Kriterien
Tiefton-IOS
30 dB Verlust oder mehr bei 250 Hz und
< 30 dB Verlust bei 1000 und 4000 Hz
Mittelton-IOS
30 dB Verlust oder mehr bei 1000 Hz und
< 30 dB Verlust bei 250 und 4000 Hz
Hochton-IOS
30 dB Verlust oder mehr bei 4000 Hz und
< 30 dB Verlust bei 250 und 1000 Hz
Tief- zu Mittelton-IOS
30 dB Verlust oder mehr bei 250 Hz und
< 30 dB Verlust bei 4000 Hz
Mittel- zu Hochton-IOS
30 dB Verlust oder mehr bei 1000 Hz und
< 30 dB Verlust bei 250 Hz
Flacher Hörverlust
30 dB Verlust oder mehr bei 250, 1000
und 4000 Hz, mit einem
Durchschnittshörverlust von weniger als
90 dB
Totaler Hörverlust
30 dB Verlust oder mehr bei 250, 1000
und 4000 Hz, mit einem
Durchschnittshörverlust von mehr als 90
dB
Tab. 16: Klassifizierung der Hörstürze. Die Hörverlustangaben beziehen sich
jeweils auf das gesunde Ohr
!
Für die hier vorliegenden Daten ergibt sich folgende Aufteilung:
TieftonIOS
Mittelton
-IOS
HochtonIOS
Tief- zu
Mittelton
-IOS
Mittel-zu
HochtonIOS
Flacher
Hörverlu
st
Totaler
Hörverlu
st
Anzahl
12
7
24
38
14
94
29
Hörerhol
ung in
dB
14,4
16,7
9,8
16,9
20,9
31,6
31,1
Tab. 17: Auswertung des vorliegenden Datensatzes nach Hörsturzart. „Anzahl“
bezeichnet hier die Anzahl der zuordenbaren Datensätze, „Hörerholung in dB“
den Mittelwert an Hörerholung in dB
!
Wie schon beschrieben, soll vor allem ein Tieftonhörverlust prognostisch
günstig sein. Dies konnte hier nicht nachvollzogen werden. Allerdings ist
fraglich, ob der zusätzliche Hörgewinn in den tiefen Frequenzen von Dauer ist.
Da hier die Hörerholung über bis zu 6 Monate gemessen wurde, ist die
vorübergehende Verbesserung möglicherweise nicht mehr zu beobachten.
Die schlechteste Prognose haben Patienten mit einem totalen Hörverlust. In der
vorliegenden Studie können die ertaubten Patienten in Gruppe 7 einen großen
63
Ergebnisse
Zugewinn an Hörvermögen in dB vorweisen. Hier sieht man, dass ein schwerer
Hörsturz auch mehr Raum für Verbesserung lässt, jedoch ein Patient im Schnitt
selbst nach 30 dB Hörerholung immer noch gemittelt an circa 60 dB
Höreinbuße leidet, also mitnichten als geheilt gelten kann. Insofern stimmen die
vorliegenden Ergebnisse mit den in der Literatur zu findenden Angaben
überein.
!
!
64
Diskussion
5. Diskussion
5.1 Studiendesign und Größe im Vergleich
Die hier vorliegende Arbeit ist eine retrospektive Datenanalyse. Die Patienten
wurden nicht randomisiert, sondern nach Schwere des Hörsturzes in
verschiedene Behandlungsgruppen eingeteilt. Auch waren sowohl die
Patienten, als auch der behandelnde Arzt über die Modalität der Therapie
informiert.
Ein Vorteil der Studie liegt in der großen Datenmenge, welche über einen relativ
langen Studienzeitraum von sechs Jahren erhoben werden konnte. Anfänglich
wurden 535 Akten gesichtet, davon mussten 39 Patienten bei nochmaliger
Überprüfung ausgeschlossen werden.
Die übrig gebliebenen 496 Patienten sind mit 218 Frauen zu 278 Männern
ausgewogen im Geschlechterverhältnis und mit einem Altersdurchschnitt 51,3
auch ausgewogen in der Altersverteilung.
Die Verteilung zwischen Patienten mit intratympanalen Applikationen zu
Probanden ohne beträgt ungefähr 2 : 1, wobei sich dieses Verhältnis je nach
betrachteten Datensatz ändert. Von den 425 Patienten die auch eine Messung
des akut nicht betroffenen Ohres erhielten, bekamen 150 Patienten Steroide in
das Ohr appliziert, 275 wurden konventionell therapiert. Betrachtet man die
Patientengruppe mit einem Langzeitaudio im definierten Zeitraum, so ergeben
sich 81 intratympanale Patienten zu 113 Patienten, die ausschließlich eine
rheologische Infusionstherapie bekamen.
Etliche Veröffentlichungen thematisieren die Frage der Wirksamkeit
intratympanaler Medikamente im Allgemeinen und die Therapie des SSHL im
Speziellen. Eine Suchanfrage bei pubmed im Januar 2013 mit den
Schlagwörtern „intratympanic“ und „hearing loss“ erbrachte 309 Treffer.
Die Studien sind von unterschiedlichster Größe und Design. Neben einigen
Case Studies mit nur einem Patienten (Mareing und Ogden, 2012) betrachten
die meisten Studien wohl eine Fallzahl von 20 bis 100 Patienten (Khaimook und
Jantarapattana, 2011, Lim et al., 2013, Zhang et al., 2012). Nur wenige Studien
können einen Datensatz von über 200 Daten aufweisen (Alimoglu et al., 2011,
Rauch et al., 2011). Eine der größten Studien ist der 2011 erschienene Artikel
von Moon und Lee mit über 400 Patienten (Moon et al., 2011). Auch gibt es
65
Diskussion
einige Review-Artikel und Meta-Analysen die sich mit dem Thema
„intratympanale Therapie des Hörsturzes“ beschäftigen (Garavello et al., 2012,
Spear und Schwartz, 2011).
Das Studiendesign ist ebenfalls sehr inhomogen. Spear und Schwartz fanden,
dass nur 2 von 32 Artikeln der höchsten Gütestufe der randomisierten, placebokontrollierten Studien zugeteilt werden konnten. Die anderen Veröffentlichungen
rangieren von einfachen Studien ohne Vergleichsgruppe, über Studien mit
Komperatorgruppe, Kohortenstudien und retrospektiven Studien, bis hin zu
randomisierten, aber nicht placebo-kontrollierten Publikationen (Spear und
Schwartz, 2011).
Die hier vorliegende Abhandlung ist eine retrospektive Datenanalyse mit
Kontrollgruppe und reiht sich in die vorhandene Studienkohorte problemlos ein.
Der Datensatz von über 500 Patienten anfänglich ist vergleichsweise groß,
unglücklicherweise musste fast die Hälfte der Patienten im Verlauf
ausgeschlossen werden, die meisten Datensätze schieden wegen fehlender
Vorstellung der Patienten am Nachsorgetermin aus. Für einige Fragestellungen
konnte dennoch fast der volle Datensatz verwendet werden, so zum Beispiel für
die Frage nach der Hörerholung im Behandlungszeitraum oder die
Altersverteilung innerhalb des Patientengutes. Ob von der Differenz aus Audio 6
und 7 auf die zusätzliche Erholungsrate in einem Intervall bis 6 Monate nach
Abschluss der Behandlung rückgeschlossen werden kann, ist fraglich, da wohl
vor allem Patienten mit signifikanter Hörerholung nach einem halben Jahr nicht
mehr die Notwendigkeit sahen, die Mühen eines Kontrolltermins auf sich zu
nehmen.
!
5.2. Glukokortikoide allgemein – besteht Konsens über
diese Therapieform?
Um diese Frage beantworten zu können, lohnt es sich, erst einmal die
verschiedenen Effekte der Glukokortikoide genauer zu betrachten.
Medikamente, die der Klasse der Glukokortikoide angehören, wirken
antiinflammatorisch, immunsuppressiv, antiphlogistisch, antiödematös und
antiproliferativ. Diese Wirkungen werden durch genomische und nicht
genomische Prozesse erreicht.
66
Diskussion
Glukokortikoide können in den Zellen im Zytosol an Glukokortikoid- oder
Mineralokortikoidrezeptoren binden. Der Glukokortikoid-Rezeptor-Komplex
wandert anschließend in den Zellkern und heftet sich dort an spezifische
„Glucocorticoid-responsive-elements“ an. Dadurch wird die Expressionsrate
verschiedener Gene verändert. Grundsätzlich erfolgt eine Hochregulierung; es
kann jedoch auch eine Hemmung der Transkription nachfolgender Gene
erfolgen - entweder, weil der Komplex an sogenannte „negative glucocorticoidresponsiv-elements“ bindet, oder durch DNA-unabhängige Bindung an andere
Transkriptionsfaktoren wie AP-1 oder NF-aB. So lässt sich beispielsweise die
antiphlogistische und immunmodulierende Wirkung erklären, da AP-1 und NFaB ihrerseits verschiedene Interleukine kontrollieren. Werden die
Transkriptionsfaktoren durch die Glukokortikoide gehemmt, wird die Produktion
der Interleukine gestoppt (Dostert, 2004).
Ähnliches berichten Hamid und Trune ausführlich in einem Review-Artikel. Hier
beschreiben die Autoren wie die durch einen Infarkt freigesetzten proinflammatorischen Zytokine und Chemokine eine Entzündungsreaktion in der
Cochlea auslösen und positiv auf die immunmodulierenden Glukokortikoide
ansprechen. Sie berichten außerdem über eine Studie, die zeigt, dass
Dexamethason die Produktion des freien Radikals Stickstoffmonoxid durch
Fibrozyten hemmt (Hamid und Trune, 2008). Trune berichtet von der Bedeutung
der Glukokortikoide für den Elektrolythaushalt des Innenohrs. Denn auch die
Gene, die für die Natrium-Kalium-ATPase und für epithelialen Natriumkanal
kodieren, werden von einem Mineralokortikoid-Rezeptor kontrolliert (Hamid und
Trune, 2008).
Die beschriebenen Effekte der Glukokortikoide wären bei einer Vielzahl der
vermutlich dem Hörsturz zugrunde liegenden Pathomechanismen von Nutzen.
Sowohl bei einer viralen Entzündung, als auch bei einer durch Ischämie
hervorgerufen Schädigung der Strukturen des Innenohrs sowie bei einem
autoimmunem Prozess sollten sich die unspezifisch immunmodulierenden
Steroide theoretisch günstig auf den Krankheitsverlauf auswirken (Merchant et
al., 2008). Dementsprechend finden Glukokortikoide auch schon seit den frühen
80iger Jahren Verwendung in der Therapie eines SSHL.
Leider konnte der Nutzen der Steroide für die Therapie des SSHL trotzdem
seither nur bedingt in Studien beobachtet werden. Wilson fand zwar in einer
67
Diskussion
1980 durchgeführten Untersuchung einen statistisch signifikanten Vorteil von
Glukokortikoiden verglichen mit einer Placebotherapie - zwei Drittel
Hörerholung gegenüber nur einem Drittel (Wei et al., 2013, Wilson et al., 1980).
Und Glukokortikoide sind im Moment auch eine der am meisten verbreiteten
Therapieansätze für SSHL – 2009 gaben 98% der Hörsturz behandelnden
Otolaryngologen an, orale Steroide für die Therapie zu nutzen, 8% berichteten
über die Verwendung von intratympanalen Glukokortikoidapplikationen
(Shemirani et al., 2009). Jedoch ist dies vor allem bemerkenswert, führt man
sich vor Augen, dass bei genauerer Betrachtung ein endgültiger Nachweis für
die Wirksamkeit der Glukokortikoide noch aussteht. Wilsons Beobachtung
konnte zwar in einer Studie vier Jahre später noch einmal bestätigt werden
(Moskowitz et al., 1984), seitdem gab es jedoch zahlreiche weitere
Untersuchungen, die bei weitem kein eindeutiges Ergebnis mehr liefern.
Conlin und Parnes veröffentlichten 2007 einen Review-Artikel, in dem sie
anhand von 21 randomisierten, kontrollierten Studien die unterschiedlichen
Behandlungsmethoden für SSHL verglichen und weder einen Vorteil von
Steroiden gegenüber einer Placebotherapie, noch einen Unterschied im
Outcome bezüglich der Therapie mit antiviralen und die Hämodilutation
fördernden Medikamenten fanden. Anschließend veröffentlichten die Autoren
eine Meta-Analyse mit dem Ziel die Effektivität der Behandlung mit Steroiden zu
bestimmen. Insgesamt 5 randomisierte, kontrollierte Studien erfüllten die
Einschlusskriterien, davon verglichen 2 Steroide mit einer Placebobehandlung,
darunter die eben schon erwähnten Studien von Wilson und eine Untersuchung
von Cinamon. Hier konnte, nimmt man beide Studien zusammen, kein
statistisch signifikanter Nachweis der Überlegenheit der Steroide gelingen.
Ebenfalls kein Unterschied ergab sich, wenn die mit Steroiden behandelte
Patientengruppe mit Kollektiven, welche mit verschiedenen anderen
Medikamenten therapiert wurden, verglichen wurde (Conlin und Parnes, 2007,
Conlin und Parnes, 2007).
Autoren einer 2006 durchgeführten und 2009 überarbeiteten Cochrane-Analyse
beklagen die mangelhafte Qualität der bisher durchgeführten Studien (Wei et
al., 2006). Die Wissenschaftler fanden nur 2 Studien welche die
Einschlusskriterien für die Cochrane-Analyse erfüllten, die schon
angesprochenen Studien von Wilson aus dem Jahre 1980 und von Cinamon
68
Diskussion
aus dem Jahr 2001 mit geringerer Patientenzahl (Cinamon et al., 2001), beides
Veröffentlichungen die auch schon Conlin und Parnes genauer betrachtet
hatten. Auch hier konnten die Autoren die Wirksamkeit der Steroide nicht
zweifellos nachweisen.
Eine der neusten Studien zu diesem Thema ist der 2012 veröffentlichte Artikel
von Nosrati-Zarenoe und Hultcrantz. Die Autoren verglichen in einer
randomisierten, dreifach-verblindeten, placebo-kontrollierten Studie den Effekt
von Prednisolon bei der Therapie des SSHL anhand von 93 Patienten. Die
Hörerholung in diesem Kollektiv betrug am achten Tag 25,5 ± 27,1 dB für die
mit Steroid behandelte Gruppe, verglichen mit 26,4 ± 26,2 dB bei der PlaceboGruppe, und 39 ± 20,1 dB versus 35,1 ± 38,3 dB nach 3 Monaten. Die
Wissenschaftler konnten somit beobachten, dass Glukokortikoide keinen
therapeutischen Nutzen bei der Behandlung des plötzlichen Hörsturzes mit sich
bringen (Nosrati-Zarenoe und Hultcrantz, 2012).
Betrachtet man die vielfach zitierte und analysierte Studie von Wilson noch
einmal genau, fällt auf, dass Wilson von einer Hörerholung von etwas über 60%
spricht (Wilson et al., 1980). Vergleicht man diese Zahl nun mit der Rate an
spontanen Erholungen in der Studie von Weinaug – 89% Teilremission,
beziehungsweise 68% Vollremission (Weinaug, 1984), oder mit Mattox und
Simmons mit 65% spontaner Hörerholung (Mattox und Simmons, 1977),
erscheinen die von Wilson durch die Glukokortikoidbehandlung erreichten
Verbesserungen vereinbar mit einer Hörerholung, welche auch im Rahmen
einer von einer Behandlung unabhängigen, spontanen Erholung erlangt worden
wäre.
Eine weitere retrospektive Studie aus dem Jahr 2003 legt nahe, dass
Glukokortikoide möglicherweise nur für einen bestimmten Teil des
Patientenkollektives von Vorteil sind. Die Gruppe um Chen und Rauch fand
eine signifikante Hörerholung ausschließlich bei Patienten mit einem
Resthörvermögen vor Behandlungsbeginn von schlechter als 60 dB PTA (Chen
et al., 2003).
Zusammenfassend muss festgestellt werden, dass die Wirksamkeit von
Glukokortikoiden in der Therapie des plötzlichen Hörsturzes trotz weit
verbreiteter Anwendung immer noch umstritten ist. Vor allem in Ermangelung
von Alternativen und Dank der vielseitigen Wirkungsweise der Glukokortikoide
69
Diskussion
wird diese Behandlungsmethode dennoch von den führenden
meinungsbildenden Organen vertreten, so unter anderem auch in deutschen
und amerikanischen Leitlinien für SSHL (Online, 01/2014, Stachler et al., 2012).
!
5.3 Intratympanale Applikation allgemein – rechtfertigt der
Benefit das Risiko?
Harold Schuknecht begann schon in den fünfziger Jahren mit der
intratympanalen Medikamentenapplikation, damals um einen Patienten, der
unter Morbus Menière litt, zu therapieren (Schuknecht, 1956).
Dreißig Jahre später wurde diese Methode erneut aufgegriffen: 1986 berichtete
Sakata von einem Lidocain-Steroid-Mix, der ebenfalls in das Mittelohr
eingebracht wurde, um Morbus Menière zu behandeln (Sakata et al., 1986).
Zehn Jahre später veröffentlichte die Gruppe von Shea erneut einen Artikel
über diese Behandlungsmethode und benutzte eine Kombination aus
intravenöser und intratympanaler Dexamethasonapplikation, um ebenfalls
Morbus Menière zu therapieren (Shea und Ge, 1996).
Zur Therapie des Hörsturzes wurde die intratympanale Applikation von
Steroiden das erste Mal 1996 von Silverstein verwendet (Silverstein et al.,
1996).
Seither berichten viele Studien von der Anwendung des Prinzips der lokalen,
intratympanalen Instillation verschiedener Medikamente zur Behandlung des
Hörsturzes und anderer Erkrankungen.
Um eine Aussage über den möglichen zusätzlichen Nutzen die diese, an die
Membran des runden Fenster im Mittelohr gerichtete Applikation des
Medikamentes gegenüber einer systemischen Gabe mit sich bringt treffen zu
können, lohnt es sich, die Methode der Applikation sowie die daraus
resultierende Pharmakokinetik genauer zu betrachten.
1999 wurde ein Artikel veröffentlich, der sich eben mit genau dieser Frage nach
der Pharmakokinetik von Kortikosteroiden in der Flüssigkeit des Innenohrs
beschäftigt. Die Autoren um Parnes untersuchten die Verteilung von
Hydrokortison, Methylprednisolon und Dexamethason im Innenohr des
Meerschweinchens nach oraler, intravenöser und intratympanaler Applikation
70
Diskussion
der Medikamente und verwendeten eine „high-perfomance liquid
Chromatographie“ um die Konzentrationen der Substanzen zu vergleichen. Die
Autoren fanden die höchste Konzentration aller drei Medikamente in der
Kochlearflüssigkeit, wenn die Glukokortikoide intratympanal verabreicht wurden
und berichteten, dass Methylprednisolon das beste Verteilungsprofil habe. Im
Anschluss übertrugen die Autoren ihre neu gewonnenen Erkenntnisse auf ein
Therapieschema und behandelten 37 Patienten mit verschiedenen
Erkrankungen des Innenohrs durch intratympanale Steroidgaben mit je nach
Krankheit unterschiedlichen Resultaten. Als unerwünschte Nebenwirkungen
beobachteten Parnes und Kollegen bei drei Patienten eine
Mittelohrentzündung. Schwere Komplikationen wie eine Perforation des
Trommelfells blieben aus (Parnes et al., 1999).
Seit den späten neunziger Jahren verwendeten verschiedene Gruppen das
Prinzip der intratympanalen Applikation, um verschiedenste Medikamente sowie
Gene an die Membran des runden Fensters und, über Diffusion durch dieselbe,
in das Innenohr zu bringen. Hamid und Trune widmeten dem Thema 2008
einen Review-Artikel und fokussierten sich in diesem auf die Unterschiede in
den bisherigen Studien bezüglich der Applikation der Medikamente sowie auf
die Verteilung und die Wirkmechanismen der Steroide im Ohr (Hamid und
Trune, 2008). Hier stellten die Autoren auch fest, dass eine erneute
Interpretation der Ergebnisse Parnes vorgenommen werden müsste. Nicht
Methylprednisolon, sondern Dexamethason habe das beste Verteilungsprofil,
da die Aufnahme des Dexamethasons in die Stria vaskularis und das
umliegende Gewebe schneller als bei den anderen Steroiden erfolge. Nachdem
die Steroide vor allem intrazellulär ihre Wirksamkeit entfalten, resultiere Hamid
zufolge eine schnellere Aufnahme des Medikamentes auch in einer erhöhten
Wirksamkeit.
In diesem Zusammenhang kritisiert Hamid die Variabilität bezüglich der
verwendeten Steroide und Konzentrationen in den unterschiedlichen
Veröffentlichungen, die er in seinem Artikel vergleicht. Die Konzentration des
verabreichten Dexamethasons reiche beispielsweise von 4 mg/ml bis zu 24 mg/
ml. Die Autoren gehen sogar soweit, die aktuelle Verfügbarkeit des
Medikamentes auf dem Markt als entscheidungsbringenden Faktor über die zu
verwendende Konzentration zu erklären.
71
Diskussion
Darüber hinaus, so Hamid und Trune, seien Studien auch wegen der
unterschiedlichen Art und Weise, wie Glukokortikoide verabreicht werden, nur
schwer zu vergleichen. Hier gäbe es zahlreiche, verschiedene Varianten, unter
anderem die direkte Applikation ins Mittelohr sowie Katheter und Mikrowicks,
welche an die runde Membran platziert werden. Meist werde das Trommelfell
nur an der Injektionsstelle punktiert, manche Arbeitsgruppen punktieren die
Membrana Tympanica jedoch zweimal um das Mittelohr zu entlüften.
Laut Hamid lässt sich kein genereller Konsens bezüglich der Technik der
Applikation feststellen, der Autor meint jedoch, dass es vernünftig sei,
genügend Steroid im Mittelohr über einen Zeitraum von 30 Minuten zu
platzieren und verweist in diesem Zusammenhang auf einen Artikel von Plontke
et altera aus dem Jahr 2006.
Plontke et altera beschäftigen sich in diesem Journalbeitrag ebenfalls mit der
Verteilung intratympanal applizierter Substanzen im Mittel- und Innenohr
(Plontke und Salt, 2006). Zu diesem Zweck benutzt die Arbeitsgruppe ein
Computermodell. Plontke beschreibt, wie sich die unterschiedlichen
Applikationsmodelle auf die verschiedenen Medikamentendosen in der Scala
tympani auswirken. Wird, wie in vielen Studien, die Droge nur über einen
Zeitraum von 30 Minuten an die Membran des runden Fensters gebracht,
resultiert daraus nur ein relativ kleiner Konzentrationshöhepunkt am basalen
Abschnitt der Scala tympani – dort, wo für die hohen Frequenzen codiert wird.
Gelingt es jedoch über einen Zeitraum von 7 Tagen kontinuierlich das
Medikament an das runde Fenster zu bringen, kommt es zu weit höheren
Gesamtkonzentrationen, die sich mit zunehmender Entfernung der Scala
tympani von der Membran des runden Fensters immer weiter abschwächen. Je
länger der Zeitraum der Medikamentenapplikation ist, umso geringer sind diese
Distributionsungleichheiten. Allerdings bleibt das Produkt aus Konzentration
und Zeit, unabhängig von der Applikationsdauer, relativ gesehen, bezüglich der
Verteilung entsprechend der Distanz zum runden Fenster auf der Scala
tympani, gleich.
Dementsprechend empfehlen die Autoren die Applikationsart dem
Verteilungsziel anzupassen. Dies könnte mit Hilfe von Gelen oder Kathetern
geschehen (Sun et al., 2007). Es ist anzunehmen, dass für die Behandlung des
plötzlichen Hörsturzes eine möglichst lange Applikationsdauer von Vorteil wäre.
72
Diskussion
So könnten auch die apikalen Bereiche der Scala tympani große Mengen an
Glukokortikoiden aufnehmen, was sich vorteilhaft vor allem auf die Behandlung
von Tiefton- und Mitteltonhörverlusten auswirken könnte. Einige Studien deuten
laut Hamid darauf hin, dass schon jetzt mit den herkömmlichen
Applikationsmethoden die Glukokortikoidkonzentration am Apex ausreichend ist
und dass die Steroide sowohl die Scala vestibuli als auch die Scala media und
damit die Endolymphe erreichen (Hamid und Trune, 2008).
Ein weiter wichtiger Punkt ist auch die Durchlässigkeit der Membran des runden
Fensters, über die maßgeblich die Konzentration der Medikamente im Innenohr
und somit an der Scala tympani bestimmt wird. Dies fällt vor allem bei großen
Molekülen wie bei dem Versuch eines Gentransfers ins Gewicht (Stover et al.,
1999).
Zusammenfassend lässt sich wohl feststellen, dass trotz der unterschiedlichen
Applikationsmethoden die zur Zeit verwendet werden, durch eine
intratympanale Applikation eine erhöhte Konzentration des Medikamentes in
der Kochlea erreicht werden kann — unter Umgehung des systemischen
Kreislaufs und unter Vermeidung der durch eine systemische Gabe von
Glukokortikoiden verursachten Nebenwirkungen. Die meisten dieser
Nebenwirkungen treten nur nach hohen systemischen Dosen und einer
Verabreichungsdauer von mehreren Wochen oder Monaten auf. Die
Behandlungsdauer des SSHL ist mit 9 Tagen relativ kurz, jedoch werden, wie
bei einer Stoßtherapie üblich, sehr hohe Konzentrationen an Steroiden
verabreicht. Hier am Klinikum Erlangen beträgt die Prednisolon-Dosis die der
Patient durch ein Kurzinfusion bekommt am ersten Tag 250 mg, kumulativ 600
mg über drei Tag und 910 mg am Ende des 9. Tages.
Die Arbeitsgruppe um Rohrmeier hat sich mit den durch Glukokortikoiden
verursachten systemischen Nebenwirkungen näher beschäftigt (Rohrmeier et
al., 2013). Hierzu zählen stammbetonte Adipositas, Dyslipidämie, der Verlust an
Muskelmasse und Hyperglykämie bis zum Diabetes Mellitus. Im Gegensatz zu
bisherigen Studien, die ihr Augenmerk vor allem auf die Langzeitbehandlung
mit Steroiden gelegt hatten, fokussiert diese Studie auf die kurzfristige Therapie
mit Hochdosis Glukokortikoiden, wie sie auch beim plötzlichen Hörsturz zum
Einsatz kommen. Die Gruppe fand, dass bei einer kumulativen Dosis von
weniger als 750 mg Prednisolon in den ersten drei Tagen Nüchtern73
Diskussion
Blutzuckerwerte ähnlich derer von Patienten mit unbehandeltem Diabetes bei
28% der Nicht-Diabetiker und bei 40% der Patienten mit einem vorbekanntem
Diabetes Mellitus auftraten. Die Autoren berichten darüber hinaus von einer
weiteren Studie, aus der hervorgeht, dass auch solch kurzzeitige
Hyperglykämie mit einem höheren Risiko für Infektionen, Thrombosen,
endothelialer Dysfunktion, sich verschlechterndem kardiovaskulärem Status
und neuronalen Schäden nach einem Schlaganfall assoziiert sind (Clement et
al., 2004). Darüber hinaus existieren laut Rohrmeier zahlreiche Studien, die
einen Zusammenhang von Glukokortikoiden und ketoazidotischem oder
hyperglykämischem Koma nahelegen (Bedalov und Balasubramanyam, 1997,
Braithwaite et al., 1998, Cagdas et al., 2008, Donihi et al., 2006).
Diese Untersuchungen von Rohrmeier zeigen, dass die Gabe von
Glukokortikoiden in höherer Dosis, selbst über den relativ kurzen Zeitraum von
9 Tagen, durchaus Risiken birgt. Doch nicht nur das Vorbestehen eines
Diabetes Mellitus stellt eine relative Kontraindikation für die Steroidgabe dar,
auch bei Schwangerschaft, Magenulcera oder bei einer Hepatitis- oder HIVInfektion ist wegen der immunsuppressiven, prostaglandin-hemmenden
Wirkung der Glukokortikoide Vorsicht geboten.
Durch die lokale Therapie über intratympanale Applikationen könnte nun die
systemische Dosis reduziert oder komplett weggelassen werden. In einer
Studie von Bird aus dem Jahre 2007 wird eindrucksvoll gezeigt, dass die Gabe
von 40 mg Prednisolon intratympanal eine 126-fach höhere Konzentration des
Medikamentes in der Perilymphe zur Folge hatte als eine iv-Gabe von 1mg/kg
Prednisolon und eine 33-fach höhere Konzentration als eine iv-Gabe von 10mg/
kg des Steroids. Ähnliche Ergebnisse erzielt die Arbeitsgruppe 4 Jahre später
bei dem Vergleich von systemischem versus intratympanalem Dexamethason
(Bird et al., 2007, Bird et al., 2011). Hamid und Trune konnten darüber hinaus
beobachten, dass höhere Konzentrationen des Medikaments im Innenohr dort
auch eine höhere Downregulierung proinflammatorischer Zytokingene zur Folge
hat (Hamid und Trune, 2008).
Doch natürlich ist auch die lokale Therapie mit gewissen Risiken verbunden. So
kann es unter anderem zu einer Entzündung mit darauf folgender Otitis media
kommen, zu meist kurzfristigem Schwindel oder Hörverlust, zu
Schmeckstörungen oder gar zu einer Trommelfellperforation (Rutt et al., 2011,
74
Diskussion
Shapira und Telischi, 2007). Solche Nebenwirkungen werden allerdings eher
selten beobachtet. Wäre die intratympanale Therapie tatsächlich der
systemischen überlegen, so wäre sie wohl auf längere Sicht die Therapie der
Wahl. Auch bei gleichen Erfolgen könnte in Erwägung ziehen, nicht nur für
Patienten mit Kontraindikation das Standardtherapieverfahren zu ändern. Daher
stellt sich nun vor allem die Frage, ob sich durch eine intratympanale
Behandlung im Hinblick auf Behandlungsresultate ein Vorteil ergibt. Hier lohnt
ein kurzer Blick in die schon vorhandene Literatur.
!
5.4 Intratympanale Therapie bei Hörsturz – ein Vergleich
der Literatur
Grundsätzlich gibt es drei verschiedene Ansätze wie eine lokale, intratympanale
Therapie zum Einsatz kommen kann: als einzige Behandlungsmaßnahme und
damit als Ersatz für venöse Steroide, als begleitende Maßnahme zur
systemischen Behandlung und schließlich als sogenannte Salvage-Therapie
bei Versagen der ursprünglichen intravenösen Behandlung.
Eine 2011 veröffentlichte Case-Control Studie beschäftigt sich mit der relativ
seltenen Variante der lokalen Applikation als Ersatz für eine systemische
Therapie (Dallan et al., 2011). Die Autoren berichten von 20 Patienten, von
denen jeweils 10 entweder eine systemische „shot-gun“-Infusion oder eine
lokale Therapie bekommen haben. Die intravenöse Therapie bestand aus
Methylprednisolon (1mg/kg täglich) und Pentoxifyllin (200 mg täglich). Darüber
hinaus wurde den Patienten subkutan 0,4 ml niedermolekulares Heparin
zweimal täglich injiziert.
Zwischen den beiden Behandlungsgruppen wurde kein signifikanter
Unterschied gefunden. Beide Behandlungsmaßnahmen scheinen, zumindest
bezogen auf diese kleine Patientengruppe, gleichwertig zu sein. Die Autoren
empfehlen daher die intratympanale Glukokortikoidinstillation als First-LineTherapie für den plötzlichen Hörsturz, da diese bei gleichem Ergebnis weniger
Risiken hätte.
Zu einem ähnlichen Ergebnis kommt der weitaus größere Artikel der Gruppe um
den Amerikaner Rauch. Die Wissenschaftler sammelten für eine prospektive,
75
Diskussion
randomisierte Studie Daten von 250 Patienten über einen Zeitraum von 5
Jahren (Rauch et al., 2011).
Die Patienten wurden in zwei Gruppen unterteilt. Die Patienten der ersten
Gruppe wurden mit 60 mg Prednisolon oral täglich über 14 Tage behandelt,
anschließend wurde das Medikament über 5 Tage ausgeschlichen. Ebenfalls
über einen Zeitraum von 14 Tagen erhielten die Patienten der zweiten Gruppe
vier mal jeweils 40 mg Methylprednisolon in das Mittelohr gespritzt. Der
Endpunkt der Studie war nach 2 Monaten erreicht.
In der oralen Gruppe konnte eine Hörverbesserung von 30.37 dB festgestellt
werden, in der intratympanalen Gruppe von 28.7 dB. Der Unterschied war nicht
signifikant und die Studie konnte damit zeigen, dass eine intratympanale
Therapie einer oralen ebenbürtig war.
Bezüglich der Nebenwirkungen ließen sich jedoch durchaus Unterschiede
feststellen. Die Patienten in der systemischen Therapiegruppe berichteten
gelegentlich von glukokortikoidtypischen Nebenwirkungen, wie
Schlafstörungen, Stimmungsschwankungen, vermehrtes Durstgefühl oder
einem trockenen Mund. Darüber hinaus konnten manchmal erhöhte
Blutzuckerwerte und eine abnorme Blutzellverteilung festgestellt werden. Aber
auch in der intratympanalen Gruppe berichteten die Patienten von
unangenehmen Nebenwirkungen, wie Schmerz an der Einstichstelle, einem
kurzen, kalorischen Vertigo und gelegentlich Otitis media oder einer anhaltende
Perforation des Trommelfells. Zwei Patienten brachen die Therapie wegen
Schmerzen ab. Die Autoren schlussfolgern, dass die intratympanale Therapie
unangenehmer als die orale sei. Allerdings stellen sie auch fest, dass in
unlängst veröffentlichten Studien Dexamethason Methylprednisolon überlegen
scheint. Hier wäre nur eine geringere Konzentration von Nöten, die weniger
Schmerzen verursacht.
Zusammenfassend schreiben die Autoren, dass durch die geringeren Kosten,
den höhere Komfort und die Einfachheit der Gabe die systemische Therapie der
intratympanalen überlegen sei; bei einer Kontraindikation für systemische
Glukokortikoide die lokale Therapie aber einen adäquaten Ersatz darstelle.
Eine 2013 veröffentlichte Studie um den Wissenschaftler Lim verglich anhand
von 60 Fällen nicht nur die reine intratympanale Gabe mit der systemischen
76
Diskussion
Gabe, sondern bildete noch eine dritte Kohorte, in der die Patienten mit beiden
Behandlungsarten therapiert wurden. Zwischen den drei Behandlungsgruppen
gab es keinen signifikanten Unterschied. So scheint auch die gleichzeitige
Gabe von intratympanalen Steroiden bezüglich der Hörerholung weder einen
Vorteil noch einen Nachteil darzustellen (Lim et al., 2013).
Die Analyse der Wirksamkeit einer gleichzeitigen Anwendung beider
Therapieprinzipien verfolgte die Gruppe um Park, die 2011 die zeitgleiche Gabe
von systemischem und intratympanalem Kortison mit der aufeinanderfolgenden
Gabe verglich (Park et al., 2011). Diese Studie bestand aus 88 Patienten.
Bezüglich der Verbesserung des Hörvermögens konnten die Autoren keinen
Unterschied feststellen, bemerkten jedoch, dass 15 Patienten, die ursprünglich
für die subsequente Therapieoption eingeteilt worden waren, sich schon durch
die primäre Therapie mit nur systemischem Dexamethason so verbesserten,
dass sie nachfolgend gar keine intratympanalen Applikationen mehr benötigten.
Darüber hinaus litten über 28% der mit intratympanalen Injektionen
behandelten Patienten an Otalgie, vorübergehendem Schwindel, einem
Völlegefühl im Ohr und Kopfschmerzen. Bei 5% der Patienten konnten
Perforationen und Otorröh beobachtet werden.
Unter dem Gesichtspunkt der zahlreichen, bei der intratympanalen
Patientengruppe aufgetreten Nebenwirkungen, dem fehlenden zusätzlichen
Hörgewinn bei gleichzeitiger Behandlung verglichen mit einer nachfolgenden
Therapie und der Tatsache, dass oftmals eine zusätzliche intratympanale
Therapie gar nicht mehr nötig war, empfehlen die Autoren intratympanale
Steroidbehandlungen nur als Salvagetherapie und nicht generell als
begleitende Maßnahme.
Viele weitere Gruppen haben die Effektivität der intratympanalen Applikationen
als Salvage Therapie untersucht. Einer der wichtigsten Artikel auf diesem
Gebiet ist vielleicht der 2011 veröffentlichte Journalbeitrag von Moon et altera
(Moon et al., 2011). Hier untersuchten die Wissenschaftler 151 Patienten die
auf die ursprüngliche Therapie mit oralen Steroiden, beurteilt nach den
Siegelkriterien, nicht angesprochen hatten. Sie teilten die Patienten in drei
Gruppen ein. 59 Patienten erhielten keine weitere Behandlung, 26 Patienten
bekamen weitere 10 Tage orale Steroide und 66 Patienten erhielten eine
intratympanale Therapie. Nach 3 Monaten wurde das Hörvermögen kontrolliert
77
Diskussion
und ein Erfolg als ab „leichte Erholung“ nach den Siegel-Kriterien definiert. Die
meisten Patienten verbesserten sich in der IT-Gruppe und hier vor allem in den
tiefen und mittleren Frequenzen. Die Autoren schließen aus diesen
Ergebnissen, dass die intratympanalen Dexamethasongaben eine effektive
Behandlungsmaßnahme darstellen und in refraktären Fällen eines SSHL als
Salvagetherapie zum Einsatz kommen sollten.
In einschlägigen Verzeichnissen wie pubmed finden sich eine Vielzahl von
ähnlichen Artikeln. Um Medizinern eine schnelle Übersicht zu ermöglichen und
die verschiedenen Studien miteinander in Beziehung zu setzen, haben es sich
einige Wissenschaftler zur Aufgabe gemacht, die bisher vorhandenen
Veröffentlichungen zu sichten und vergleichend auszuwerten.
So veröffentlichte 2013 eine Gruppe von Autoren um Garavello eine MetaAnalyse verschiedener randomisierter, kontrollierter Studien über das Thema
der intratympanalen Therapie bei SSHL (Garavello et al., 2012). Die Autoren
verglichen 11 unterschiedliche Arbeiten mit insgesamt 925 Patienten, von
denen 472 eine intratympanale Therapie erhielten und 453 als Kontrolle
dienten. Von den 11 Studien verwendeten 4 die intratympanale Behandlung als
primäre Option und 7 als Salvage-Therapie. Das Quotenverhältnis (Odds Ratio)
für eine Hörerholung war bei primärer Behandlung nur 0,9. Wurde die lokale
Behandlung jedoch als Salvagetherapie angeboten lag das Quotenverhältnis
bei 2,9.
Die Autoren schließen mit der Bemerkung, dass die intratympanale Therapie als
Salvagetherapie wohl einen gewissen Benefit beinhaltet, jedoch nicht als
primäre Behandlung sinnvoll ist. Zu einer in der Richtung ähnlichen, jedoch
vorsichtigeren Einschätzung kommen auch Spear und Schwartz in ihrem 2011
veröffentlichten Review-Artikel (Spear und Schwartz, 2011). Hier fanden die
Autoren, wie schon erwähnt, 32 Artikel über intratympanale Therapieverfahren –
sowohl als Initial- wie auch als Salvagetherapie, jedoch waren davon nur sechs
randomisierte und nur zwei randomisierte und kontrollierte Studien. Dennoch
berichteten die Mehrzahl der Autoren über einen Benefit, welchen die
Salvagetherapie mit sich bringt. Analysieren die Autoren ausschließlich die
Studien höherer Qualität, ergibt sich eine statistisch signifikante
Hörverbesserung von 13,3 dB. Die Wissenschaftler stellen jedoch die Frage, ob
diese Verbesserung auch klinisch signifikant sei.
78
Diskussion
5.5 Intratympanale Therapie am Klinikum Erlangen – ein
Erfolg versprechendes Therapiekonzept?
Wie lässt sich nun das in der vorliegenden Untersuchung gewonnene Ergebnis
in diesem Kontext bewerten?
!
5.5.1 Zusammenfassung der Ergebnisse der vorliegenden Studie
5.5.1.1 Wirksamkeit und Einordnung der intratympanalen Therapie am
Universitätsklinikum Erlangen
Bezüglich der Hauptfrage nach der Wirksamkeit oder Überlegenheit einer
intensivierten Therapie mit zusätzlichen intratympanalen Glukokortikoidgaben
gegenüber einer herkömmlichen Infusionstherapie lässt sich in der
vorliegenden Studie feststellen, dass zwischen beiden Behandlungsarten kein
signifikanter Unterschied besteht.
Für die Bewertung dieses Ergebnisses lohnt sich ein Blick auf die speziellen
Eigenheiten des Therapieregimes am Universitätsklinikum Erlangen.
Im Gegensatz zu vielen anderen Studien wird in Erlangen die intratympanale
Therapie nicht als reine Salvage-Therapie angeboten, aber auch nicht
standardmäßig bei jedem Patienten angewandt. Vielmehr wird im Schnitt 2 bis
3 Tage nach Beginn der intravenösen Therapie ein Kontrollaudio angefertigt.
Sieht man nun in diesem Audio nur mangelhafte oder gar keine Verbesserung,
wird dem Patienten die intratympanale Therapie als zusätzliche Option
angeboten. Stimmt der Patient dem Behandlungsverfahren zu, werden parallel
zu der modifizierten, intravenösen Therapie nach Stennert drei intratympanale
Steroid-Applikationen verabreicht, jeweils jeden zweiten Tag. Selten ist die
gesamte Liegedauer länger als 10 – 12 Tage. Stehen dann noch intratympanale
Applikationen aus, kommt der Patient für diese in der Regel ambulant in die
Poliklinik.
Durch das frühe Erkennen eines Therapieversagens und die daraus
resultierende Zuteilung zu der intratympanalen Zusatzbehandlung wird bei der
Behandlung des SSHL in Erlangen eine Mischung aus Salvagetherapie und mit
der Infusionstherapie gleichzeitig stattfindender intravenöser Therapie, vor
allem bei besonders schweren, primär therapierefraktären Hörstürzen,
angewandt.
79
Diskussion
Die folgenden Graphiken zeigen genauer die mittlere Liegedauer und die Zeit
bis zur ersten intratympanalen Gabe. Auch die Patienten in der intratympanalen
Gruppe befinden sich nur unwesentlich länger in stationärer Behandlung.
!
Abb. 20: Dauer des stationären Aufenthaltes, in Abhängigkeit von der
Behandlungsart
80
Diskussion
!
Abb. 21: Dauer bis zu Beginn der intratympanalen Therapie
!
Durch diese „Quasi-Salvagetherapie“ ergibt es sich, dass die mit
intratympanalen Applikationen behandelten Patienten anfänglich unter weitaus
gravierenderen Hörstürzen als die Vergleichsgruppe leiden. Daher wurden für
diese Studie zusätzlich Untergruppen annähernd gleich schwerer Hörstürze
gebildet und die Hörerholung dieser beiden Gruppen verglichen. Doch auch
hier konnte kein signifikanter Unterschied festgestellt werden.
Wie schon erwähnt, finden sich in der Literatur vor allem dann Belege für einen
zusätzlichen Nutzen der intratympanalen Therapie, wenn diese als rettende
Salvagetherapie nach Fehlschlagen der Primärtherapie, also dem Versagen
eines kompletten Zykluses einer etablierten systemischen Therapie, angewandt
wird.
Die meisten Veröffentlichungen über intratympanale Salvagetherapien berichten
dezidiert, mit der intratympanalen Therapie erst nach Ablauf und Fehlschlagen
von mindestens 10 Tagen herkömmlicher Therapie begonnen zu haben
(Gouveris et al., 2005, Ho et al., 2004, Xenellis et al., 2006). Daher wäre auch
zu überlegen, ob nicht eine zusätzliche Hörerholung von einer längeren
81
Diskussion
Ruhephase und nicht ausschließlich von der intensivierten Therapie herrührt.
Eine mögliche psychische Belastung als auslösender oder aggravierender
Faktor bei der Entstehung eines Hörsturzes ist nicht auszuschließen (Neuser
und Knoop, 1986). Prädiktoren für eine gute Hörerholung in diesem Bereich
sind unter anderem stabile Beziehungen, eine emotional ausgeglichene
Persönlichkeit und eben auch eine Reduktion von Stressfaktoren nach Beginn
der Symptomatik (Schussler et al., 1992). Ein längerer stationärer Aufenthalt
würde es dem Patienten ermöglichen, sich den Belastungen seines normalen
Umfeldes für eine gewisse Zeit zu entziehen. Dies war im Erlanger Schema
nicht gegeben - die Liegedauer der intratympanal behandelten Patienten ist nur
geringfügig länger als die der herkömmlich behandelten Patient - und könnte
die fehlende Überlegenheit einer intratympanalen Therapie in der vorliegenden
Studie erklären.
!
5.5.1.2 Methodik am Universitätsklinikum Erlangen
Bezüglich der Konzentration und der Dosis des Dexamethasons mit 4 mg/ml,
von dem jeweils 0,5 ml pro Applikation injiziert wird, liegt Erlangen eher im
unteren Drittel der in der Literatur zu findenden verwendeten Dosis. Bei Spear
und Schwartz lässt sich nachlesen, dass meistens 5 mg/ml Dexamethason
angewandt wurde, wie viele Milliliter ist leider nicht aufgeführt (Spear und
Schwartz, 2011). Es gibt jedoch auch Gruppen, die zweistellige
Dexamethasonmengen verwenden; 10, 25 oder gar 40 Milligramm pro Milliliter
sind hier zu finden. Auch in Bezug auf die Methodik der Applikationsart gibt es,
wie schon erwähnt, Unterschiede, wobei von 32 Studien bei 23 das
Medikament, wie auch in Erlangen, per Injektion ins Mittelohr gebracht wurde.
Sechs Gruppen benutzen Mikrokatheter und drei eine Pressure Equilization
Tube. Auch eine große Varianz gibt es hinsichtlich der Dauer der
intratympanalen Applikationen. Zwischen einmaliger Applikation, über
wöchentlich, zweimal wöchentlich bis zur Plateaubildung des Hörvermögens, zu
auf zwei Wochen begrenzt, drei mal pro Woche für 3 bis 4 Wochen, jeden
zweiten Tag oder kontinuierlich, oder auch nur 8 – 10 Tage, bis hin zu täglich, ist
die Bandbreite an unterschiedlichen Therapieregimen sehr hoch (Spear und
Schwartz, 2011).
82
Diskussion
Die Durchführung am Universitätsklinikum Erlangen – die Instillation des
Medikamentes mit Hilfe einer Injektion durch das Trommelfell ins Mittelohr über
30 Minuten – ist gut mit verschiedenen Veröffentlichungen vergleichbar und
wird in vielen Studien ähnlich praktiziert.
!
5.5.1.3 Bewertung der allgemeinen Resultate und des Patientengutes am
Universitätsklinikum Erlangen
Allgemein lässt sich feststellen, dass Erlangen vermehrt besonders schwere
Fälle des Hörsturzes zugewiesen bekommt. Betrachtet man die
Aufschlüsselung der Hörerholung nach den Siegelkriterien, so fällt auf, dass,
bezogen auf den gesamten Datensatz, 195 Patienten überhaupt keine
Hörerholung („Keine Erholung“) zeigen. Dementsprechend zeigen 30% eine
komplette oder teilweise Hörerholung nach Siegel und 37% überhaupt eine
Verbesserung. Dieser Prozentsatz findet sich auch bei den Patienten mit
zusätzlich intratympanaler Behandlung. Dies ist, verglichen mit Zahlen aus
anderen Publikationen, ein zunächst überraschend niedriger Wert. Park
berichtet von einer Hörerholung von 64%, nimmt man die „teilweise“ und
„komplette“ Verbesserung zusammen und gar von 84% wenn auch noch die
leichte Hörverbesserung mit einbezogen wird (Park et al., 2011). Auch Alimoglu
wendet in seinem 2011 veröffentlichten Artikel die Siegelkriterien an (Alimoglu
et al., 2011). In dieser Publikation erhält man bei der Gruppe der Patienten,
welche mit oralen Steroiden behandelt wurden, eine Hörerholung, wertet man
wieder die Anzahl der Fälle mit kompletter Erholung zusammen mit den Fällen
von leichter Erholung aus, von 45%; zusammen mit der Anzahl an Patienten die
nur eine leichte Erholung vorzuweisen hatten von 64%. Bei den alleinig mit
intratympanalen Steroidgaben behandelten Patienten erreichten 30% entweder
eine komplette oder teilweise Verbesserung und 47% waren überhaupt besser
als „keine Erholung“. Auch hier lohnt ein Blick in den Review-Artikel von Spear
und Schwartz: Die Prozentzahlen an Patienten die eine Hörverbesserungen
erreichten rangierten hier von 12 – 100%, im Mittel erreichten in der
Behandlungsgruppe 55,8% der Patienten eine Hörverbesserung, verglichen mit
einer Erholungsrate von im Schnitt 33% bei den vorhandenen Kontrollgruppen,
wobei hier auch oft im Rahmen einer Salvagetherapie die Frage nach einer
„zusätzlichen Hörerholung“ gestellt und Hörerholung auch dementsprechend
83
Diskussion
definiert wurde und sich wohl eher mit den intratympanal behandelten Patienten
aus der hier vorliegenden Studie vergleichen lässt (Spear und Schwartz, 2011).
Dieser Unterschied lässt sich jedoch mit der Tatsache erklären, dass vermehrt
„Schwere Fälle“ von Hörstürzen in das Universitätsklinikum Erlangen kommen.
Orale oder gar intravenöse Steroide verschreiben in der Region auch
niedergelassene Hals-Nasen-Ohren- und Hausärzte und so gibt es auch in der
vorliegenden Studie Patienten die zunächst bei niedergelassenen Kollegen
behandelt wurden. Darüber hinaus ist anzunehmen, dass das
Universitätsklinikum, im Gegensatz zu im nahen Umkreis ebenfalls zahlreich
vorhandenen regionalen Krankenhäusern, vermehrt von Patienten aufgesucht
wird, welche schon eine längere otologische Krankheitsgeschichte vorzuweisen
haben.
Auch zeigt sich, dass die Schwere des Hörsturzes mit dem Alter der Patienten
korreliert. Hier muss das Universitätsklinikum als Behandlungsort für
komplizierte Fälle vermehrt Patienten behandeln, bei denen aufgrund der
Vorgeschichte und des Alters, eine Verbesserung des Hörvermögens
unwahrscheinlich ist. Diese, oftmals auf dem anderen Ohr schon tauben
Patienten tragen zusätzlich zu dem eher schlechten Ergebnis bei.
Die Komplikationsrate am Klinikum Erlangen hinsichtlich der intratympanalen
Applikation ist gering; während des Zeitraumes der vorliegenden Arbeit wurden
keine schwerwiegenden Komplikationen aufgezeichnet.
!
5.5.1.4 Analyse des Einflusses der Confounder
Bezüglich möglicher Confounder wie Alter, Tinnitus und Geschlecht ließ sich
kein signifikanter Unterschied ausmachen. Wohl aber hinsichtlich der
Altersverteilung der Hörsturzschwere. Ältere Patienten haben häufig besonders
gravierende Höreinbußen. Unklar ist, ob dies durch eine möglicherweise schon
zuvor vorhandene, unbemerkte Hörminderung, auf die sich der akute Hörsturz
dann noch aufpfropft, bedingt ist, oder ob der Hörapparat mit zunehmendem
Alter auch eine steigende Vulnerabilität aufweist. Unabhängig davon zeigen
unsere Daten, dass der reine Hörgewinn, der durch eine entsprechende
Therapie im Alter gewonnen werden kann, durchaus mit dem Hörgewinn bei
jüngeren Patienten vergleichbar ist. Die schlechtere Prognose resultiert dann
84
Diskussion
aus der Tatsache, dass bei einem schlechteren Anfangswert bei gleicher
Verbesserung auch ein schlechterer Endwert resultieren muss.
Die in vielen anderen Studien erhobene These, das Geschlecht sei kein
prognostisch wichtiger Faktor, konnte in der vorliegenden Studie untermauert
werden.
In der Literatur ist das Vorhandensein eines Tinnitus oft als ein prognostisch
günstiger Faktor aufgeführt. Dies konnte hier nicht nachvollzogen werden. Ob
dies mit der Tatsache zusammenhängt, das hier nicht zwischen schon
vorbestandenem und akut aufgetretenem Ohrgeräusch unterschieden wurde,
ist möglich.
!
5.6 Schlussfolgerungen
In der vorliegenden Studie konnte kein Behandlungsvorteil einer leicht
zeitversetzten intratympanalen Zusatztherapie bei besonders schweren, primär
therapieresistenten Fällen festgestellt werden. Daher wäre zu überlegen, das
Therapieschema dahingehend zu ändern, die intratympanale Therapie erst
nach Ablauf eines vollständigen Zykluses der Primärtherapie, bei sicherer
Feststellung des Therapieversagens, durchzuführen. So könnte eine hohe
Glukokortikoiddosis im Innenohr über einen längeren Zeitraum erreicht werden ohne den Patienten mit den systemischen Nebenwirkung der Glukokortikoide
zu belasten. Auch ist die intratympanale Steroidgabe als Ersatztherapie, wenn
eine Infusionstherapie wegen etwaiger Kontraindikationen nicht durchgeführt
werden kann, zu empfehlen.
!
!
85
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!
100
Tabellenverzeichnis
Tabellenverzeichnis
!
Tab. 1:
Kriterien des japanischen „Sudden Deafness Research Teams“
für den plötzlichen idiopathischen Hörsturz
Tab. 2:
Hauptursachen für plötzlichen Hörverlust
Tab. 3:
Häufige im Rahmen eine plötzlichen Hörverlustes auftretende
Beschwerden
Tab. 4:
Diagnostische Maßnahmen im Rahmen eines plötzlichen
Hörverlustes
Tab. 5:
Unerwünschte Nebenwirkungen von Glukokortikoiden
Tab. 6:
Vor- und Nachteile der intratympanalen Applikation von
Glukokortikoiden
Tab. 7:
Infusionsschema am Universitätsklinikum Erlangen
Tab. 8:
Auflistung der Höreinbußen in Dezibel für jedes Audio als PTA
Tab. 9:
Einteilung der Hörerholung nach Siegel
Tab. 10:
Einteilung des gesamten Datensatzes nach den Siegelkriterien
Tab. 11:
Einteilung des Teildatensatzes nach den Siegelkriterien
Tab. 12:
Dichotome Einflussgrößen – gesamter Datensatz
Tab. 13:
Dichotome Einflussgrößen – Teildatensatz
Tab. 14:
Output für 250 Hz
Tab. 15:
p-Werte der PTAs der Confounder
Tab. 16:
Klassifizierung der Hörstürze
Tab. 17:
Auswertung des vorliegenden Datensatzes nach Hörsturzart
!
!
101
Abbildungsverzeichnis
Abbildungsverzeichnis
!
Abb. 1:
Aufbau des Ohres
Abb. 2:
Corti-Organ
Abb. 3:
Injektionsstelle am Trommelfell
Abb. 4:
PTAs der Audios 1 bis 7 in der Übersicht
Abb. 5:
Boxplot für die Hörerholung von Patienten über und unter 50
Jahren, aufgeschlüsselt nach Behandlungsart
Abb. 6:
Schwere des Hörsturzes, aufgeschlüsselt nach Alter des
Patienten
Abb. 7:
Hörerholung in Dezibel, unterschieden nach Geschlecht und
Behandlungsart
Abb. 8:
Hörverbesserung in Dezibel in Abhängigkeit vom
Vorhandensein eines Ohrgeräusches und der Behandlungsart
Abb. 9:
Entwicklung der Hörerholung zwischen Aufnahme- und
Entlassungsaudio, unterteilt nach Frequenzen
Abb. 10:
Hörerholung zwischen Entlassungs- und Langzeitaudio in
Dezibel, aufgeschlüsselt auf die gemessenen Frequenzen
Abb. 11:
Hörerholung der zusätzlich intratympanal behandelten
Patienten, aufgeschlüsselt nach Frequenz
Abb. 12:
Hörerholung der ausschließlich mit Infusionen behandelten
Patienten, nach Frequenzen unterschieden
Abb. 13:
Verlauf der Hörbeeinträchtigung – aufgeschlüsselt nach Audio
und nach Frequenz
Abb. 14:
Durchschnittliche Hörbeeinträchtigung der Patientengruppen im
Vergleich
Abb. 15:
Durchschnittliche Hörbeeinträchtigung der Patientengruppen im
Vergleich - aufgeschlüsselt nach Frequenzen
Abb. 16:
Durchschnittliche Hörerholung der intratympanalen und der
ausschließlich herkömmlich behandelten Patienten
102
Abbildungsverzeichnis
Abb. 17:
Entwicklung der Hörbeeinträchtigung der Audios 3 bis 5 bei den
mit intratympanalen Steroidgaben behandelten Patienten
Abb. 18:
Bildung von Subgruppen mit vergleichbarer Schwere der
Hörstürze
Abb. 19:
Hörverbesserung der schwereren, vergleichbaren Subgruppen
in Dezibel
Abb. 20:
Dauer des stationären Aufenthaltes, in Abhängigkeit von der
Behandlungsart
Abb. 21:
Dauer bis zu Beginn der intratympanalen Therapie
103
Abkürzungsverzeichnis
Abkürzungsverzeichnis
!
AWMF
Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen
Medizinischen Fachgesellschaften
AMPA-Rezeptoren
α-Amino-3-Hydroxy-5-Methyl-4- Isoxazolepropionic AcidRezeptor
BERA
Brainstem Evoked Response Audiometry; Deutsch:
Hirnstammaudiometrie
BfArM
Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte
cAMP
Cyclisches Adenosinmonophosphat
CERA
Cortical Evoked Response Audiometry
CT
Computertomographie
dB
Dezibel
EMA
Europäische Arzneimittel-Agentur
dl
Deziliter
DNA
Desoxyribonukleinsäure /-acid
EKG
Elektrokardiogramm
HIV
Humane Immundefizienz-Virus
HBO-Therapie
hyperbare Oxygenierungs-Therapie
HES
Hydroxyethylstärke
HSP
Hitzeschockprotein
HWS
Halswirbelsäule
ICD-10
International Statistical Classification of Diseases and
Related Health Problems
IMBE
Institut für Medizininformatik, Biometrie und Epidemiologie
i.v.
intravenös
kDa
Kilodalton
kg
Kilogramm
kHz
Kilohertz
104
Abkürzungsverzeichnis
mg
Milligramm
MRT
Magnetresonanztomographie
3D-Flair-MRT
Three Dimensional Fluid-attenuated Inversion Recovery
Magnetresonanztomographie
mV
Millivolt
OAE
Otoakustische Emissionen
PTA
Pure Tone Average
p-Wert
Signifikanzwert; englisch: p-value von probability, engl. für
Wahrscheinlichkeit
SISI-Test
Short Increment Sensitivity Index - Test
SSHL
Sudden Sensorineural Hearing Loss
TIA
Transitorische ischämische Attacke
!
!
!
105
Einen negativen E↵ekt auf die Di↵erenz zeigen Patienten mit Tinnitus. Hier weisen
Patienten mit Tinnitus eine im Durchschnitt 1.25 dB kleinere Di↵erenz (also weniger
Verbesserung) auf als Patienten ohne Tinnitus. Dieser E↵ekt ist nicht signifikant.
Anhang
Einzig das Vorhandensein einer Hörminderung zeigt einen signifikanten E↵ekt auf die
Di↵erenz der Audios. Patienten mit einer Hörminderung haben im Durchschnitt eine
um 12.32 dB größere Di↵erenz als Patienten ohne. Der p-Wert ist hier 0.03.
Vermutlich hängt dies damit zusammen, dass Patienten mit Hörminderung einen schlechteren Anfangswert haben und somit eine größere Verbesserung möglich ist.
Tabellen
Die Boxplots 18-21 im Anhang zeigen die bivariaten Zusammenhänge zwischen Di↵erenz
Tabellen
- 6: Output
für 500 Hz,
1000
Hz, 2000
Hz, 3000
Hz, 4000
und dem1 jeweiligen
Confounder.
Dort
ist bereits
ein großer
Unterschied
beiHz
derund
Hörmin6000
Hz:erkennbar.
derung
Anhang
!
!
(Intercept)
intra datenja
Alter50 daten>50
Geschlechtw
Tinnitusja
mind datenja
Estimate
6.8013
4.1258
-1.2565
2.5730
-0.6578
15.9054
Std. Error
5.7688
4.0805
4.2999
3.8847
4.3210
5.3120
t value
1.18
1.01
-0.29
0.66
-0.15
2.99
Pr(>|t|)
0.2400
0.3134
0.7705
0.5086
0.8792
0.0032
Tabelle
7: Output
Tab.
1: Output
für für
500500
HzHz
!
Bei den Messungen bei 500 Hz zeigt das Modell, außer bei Alter, die gleichen Tendenzen
wie bei 250 Hz.
Estimate
Std.
Error t und
valueeinePr(>|t|)
Eine intratympanale Behandlung,
weibliches
Geschlecht
Hörminderung haben
(Intercept)
4.1569 der Audios.
5.9284
0.70
0.4841
einen positiven Einfluss
auf die Di↵erenz
intra
datenjaund einem
3.3088Alter über
4.1934
0.79 zeigt
0.4311
Bei Patienten mit
Tinnitus
50 dagegen
sich ein negativer
daten>50 der
-2.1327
-0.48 Pr(>|t|)
0.6300
E↵ekt. D.h.Alter50
die Verbesserung
Audios istStd.
bei4.4188
diesen Patienten
geringer.
Estimate
Error
t value
Geschlechtw
-0.0433
3.9921
-0.01
0.9914
Auch in diesem Modell
zeigt
lediglich
die
Hörminderung
einen
signifikantes
(Intercept)
4.1569
5.9284
0.70
0.4841 Ergebnis.
Tinnitusja
2.0619
4.4406
0.46
0.6430
intra
datenja
3.3088
4.1934
0.79
0.4311
mind
5.4589
3.60
0.0004
Im Modell für
1000
Hzdatenja
zeigen sich19.6311
positive E↵ekte
für die Behandlungsart,
Alter50
daten>50
-2.1327
4.4188
-0.48
0.6300 Tinnitus und
Hörminderung.
!
Geschlechtw
-0.0433
3.9921
-0.01
0.9914
Tabelle
8: Output für
1000 Hz 0.46
Negative E↵ekte bei
Alter und
Geschlecht.
Tinnitusja
2.0619
4.4406
0.6430
Der einzig signifikante
E↵ekt
ist
bei
der
Hörminderung
zu
sehen.
Tab.
2:
Output
für
1000
Hz
mind datenja
19.6311
5.4589
3.60
0.0004
!
Estimate
Std.
Error
t value Pr(>|t|)
Tabelle
8: Output
für
1000
Für Messungen bei 2000 Hz
zeigt
zum
ersten
Mal
die Hz
Behandlungsart
einen negativen
(Intercept)
3.5630
5.2194
0.68 werden,
0.4957haben eine im
E↵ekt. Patienten, die mit intratympanalem Kortison behandelt
intra
-2.0520 verbessern
3.6919 sich-0.56
0.5791
Durchschnitt 2.05
dBdatenja
geringere Di↵erenz,
also weniger
als die mit norAlter50 daten>50 Estimate
-0.8714 Std.3.8903
-0.22 Pr(>|t|)
0.8230
Error t value
Geschlechtw
0.9115
3.5147
0.26
0.7957
(Intercept)
3.5630
5.2194
0.68
0.4957
Tinnitusja
2.1285
3.9095
0.54
0.5868
intra
datenja
-2.0520
3.6919
-0.56
0.5791
mind
datenja
15.0141
3.12
0.0021
Alter50
daten>50
-0.8714 10 4.8061
3.8903
-0.22
0.8230
Geschlechtw
0.9115
3.5147
0.26
0.7957
Tabelle 2.1285
9: Output für
2000 Hz 0.54
Tinnitusja
3.9095
0.5868
mind datenja
15.0141
4.8061
3.12
0.0021
!
Tabelle
9: Output
für 2000 Hz
maler Behandlung. Dieser E↵ekt
ist nicht
signifikant.
Tab.
3:
Output
für
2000
Hz
Auch das Alter zeigt einen negativen E↵ekt auf die
Audiodi↵erenz.
Geschlecht (weiblich), Vorhandensein von Tinnitus und eine Hörminderung zeigen einen
positiven
Einfluss auf
die Di↵erenz.
ist als einziger Einflussfaktor signifimaler Behandlung.
Dieser
E↵ekt ist Hörminderung
nicht signifikant.
kant.
Auch das Alter zeigt einen negativen E↵ekt auf die Audiodi↵erenz.
Geschlecht (weiblich), Vorhandensein von Tinnitus und eine Hörminderung zeigen einen
positiven Einfluss auf die Di↵erenz. Hörminderung ist als einziger Einflussfaktor signifiEstimate Std. Error t value Pr(>|t|)
kant.
(Intercept)
3.4944
4.8886
0.71
0.4757
intra datenja
-2.0141
3.4579
-0.58
0.5610
Alter50 daten>50 Estimate
-4.3398 Std.3.6438
-1.19 Pr(>|t|)
0.2353
Error t value
Geschlechtw
3.4401
3.2920
1.05
0.2975
(Intercept)
3.4944
4.8886
0.71
0.4757
Tinnitusja
-0.1654
3.6617
-0.05
0.9640
intra datenja
-2.0141
3.4579
-0.58
0.5610
106
mind
datenja
17.4937
4.5015
3.89
0.0001
Alter50
daten>50
-4.3398
3.6438
-1.19
0.2353
Geschlechtw
3.4401
3.2920
1.05
0.2975
!
Geschlecht (weiblich), Vorhandensein von Tinnitus und eine Hörminderung zeigen einen
positiven Einfluss auf die Di↵erenz. Hörminderung ist als einziger Einflussfaktor signifiAnhang
kant.
(Intercept)
intra datenja
Alter50 daten>50
Geschlechtw
Tinnitusja
mind datenja
!
Estimate
3.4944
-2.0141
-4.3398
3.4401
-0.1654
17.4937
Std. Error
4.8886
3.4579
3.6438
3.2920
3.6617
4.5015
t value
0.71
-0.58
-1.19
1.05
-0.05
3.89
Pr(>|t|)
0.4757
0.5610
0.2353
0.2975
0.9640
0.0001
Tabelle 10: Output für 3000 Hz
Tab. 4: Output für 3000 Hz
!
Estimate Std. Error t value Pr(>|t|)
Für das Modell bei (Intercept)
3000 Hz ergeben
sich negative
E↵ekte für
das
2.3921
5.0328
0.48die Behandlungsart,
0.6352
Alter und das Vorhandensein
positiven
Einfluss0.3098
haben Geschlecht
intra datenjavon Tinnitus.
-3.6259 Einen
3.5599
-1.02
und Hörminderung.
Alter50 daten>50 Estimate
0.2095 Std.3.7513
0.06 Pr(>|t|)
0.9555
Error t value
Der E↵ekt einer Hörminderung
ist
signifikant.
Geschlechtw
4.4887
3.3891
1.32
0.1871
(Intercept)
2.3921
5.0328
0.48
0.6352
Tinnitusja
-2.0921
3.7697
-0.55
0.5796
intra datenja
-3.6259
3.5599
-1.02
0.3098
mind
datenja
15.2428
4.6343
3.29
0.0012
Alter50
daten>50
0.2095
3.7513
0.06
0.9555
!
Geschlechtw
4.4887
Tabelle 11: Output
Tinnitusja
-2.0921 11
mind datenja
15.2428
3.3891
1.32
für 4000 Hz
3.7697
-0.55
4.6343
3.29
0.1871
0.5796
0.0012
Im Modell für Messungen bei
4000 Hz
sich
Tabelle
11:zeigen
Output
fürnegative
4000 HzE↵ekte für die Behandlungsart und das Vorhandensein von
Tab.Tinnitus.
5: Output für 4000 Hz
Einen positiven Einfluss haben das Alter, Geschlecht und eine Hörminderung.
DerModell
E↵ekt für
der Messungen
Hörminderung
ist signifikant.
Im
bei 4000
Hz zeigen sich negative E↵ekte für die Behandlungs-
!
art und das Vorhandensein von Tinnitus.
Einen positiven Einfluss haben das
Alter, Geschlecht
undteine
Hörminderung.
Estimate
Std. Error
value
Pr(>|t|)
Der E↵ekt der Hörminderung
ist
signifikant.
(Intercept)
4.3121
4.8403
0.89
0.3742
!
intra datenja
Alter50 daten>50
Geschlechtw
(Intercept)
Tinnitusja
intra
datenja
mind
datenja
Alter50
daten>50
-2.7026
-2.1660
Estimate
3.2272
4.3121
-3.3918
-2.7026
13.9776
-2.1660
3.4237
Std.3.6078
Error
3.2594
4.8403
3.6256
3.4237
4.4570
3.6078
-0.79
-0.60
t value
0.99
0.89
-0.94
-0.79
3.14
-0.60
0.4310
0.5490
Pr(>|t|)
0.3235
0.3742
0.3508
0.4310
0.0020
0.5490
Geschlechtw
3.2272
3.2594
0.99
Tabelle 12: Output für 6000 Hz
Tinnitusja
-3.3918
3.6256
-0.94
Tab. 6: Output für 6000 Hz
mind datenja
13.9776
4.4570
3.14
0.3235
0.3508
0.0020
Messungen bei 6000 HzTabelle
zeigen 12:
die Output
Behandlungsart,
das Alter und Tinnitus einen
!Für
für 6000 Hz
negativen E↵ekt. Positiven Einfluss dagegen haben das Geschlecht und Vorhandensein
einer Hörminderung.
Hörminderung
wieder
einzig
E↵ekt.das Alter und Tinnitus einen
Für
Messungenzeigt
bei 6000
Hzden
zeigen
diesignifikanten
Behandlungsart,
negativen E↵ekt. Positiven Einfluss dagegen haben das Geschlecht und Vorhandensein
einer Hörminderung.
Hörminderung zeigt wieder den einzig signifikanten E↵ekt.
107
12
Anhang
120
Abbildungen
●
●
●
●
100
●
60
0
20
40
PTA Audio 7
80
●
<= 20
21−30
31−40
41−50
51−60
61−70
70−80
>= 81
Altersgruppe
!
Abb. 1: Schwere der Höreinbußen zum Zeitpunkt des Langzeitaudios (Audio 7)
nach Alter als PTA aufgeschlüsselt
!
108
Anhang
●
100
●
●
●
●
●
50
●
●
●
●
●
●
●
●
●
●
●
●
●
●
●
●
●
●
●
●
●
●
●
●
●
●
●
●
●
●
●
●
●
●
●
0
●
●
●
●
●
3000
●
●
●
2000
Differenz zwischen Audio 2 und 6
●
●
●
●
−50
●
●
●
●
●
6000
4000
1000
500
250
●
Frequenz in Hz
!
!
Abb. 2: Differenz der Höreinbußen zwischen Audio 2 und Audio 6 der mit
intratympanalen Steroiden behandelten Patienten
109
Anhang
!
!
Abb. 3: Hörerholung zwischen Audio 2 und 7, nach Behandlungsart
unterschieden
110
Danksagung
Danksagung
Mein besonderer Dank geht an Herrn Dr. med. Christoph Brase, MHBA, für die
außerordentlich gute Betreuung,die Geduld über die Jahre hinweg und für Hilfe
jeglicher Art beim Anfertigen dieser Arbeit.
Herrn PD Dr. med. Joachim Hornung danke ich für das Überlassen dieser
interessanten Arbeit und dafür, dass er mich als Doktorvater unterstützt.
Herrn Prof. Dr. med. Dr. h. c. Heinrich Iro danke ich dafür, dass ich diese Arbeit
an seiner Klinik durchführen konnte.
Vielen Dank auch an meinen Mann Andreas Wasielewski für die Unterstützung,
den Glauben an mich und für die vielen praktischen Tipps, die mir beim
Anfertigen dieser Arbeit sehr geholfen haben.
Zuletzt möchte ich mich noch bei meiner Familie für die beständige
Unterstützung, den Rückhalt und den wunderbaren Glauben an mich
bedanken. All das hat mir viel Kraft gegeben und Mut gemacht.
Vielen Dank!
111
Lebenslauf
Lebenslauf
!
Persönliche Daten
Name:
Wasielewski, Elisabeth; geborene Birkner
Geburtsdatum:
19.12.1986
Geburtsort:
Fürth, Deutschland
Geschwister:
Katharina Birkner (*15.01.1990)
Antonia Birkner (*30.06.1997)
Familienstatus:
!
!
!
verheiratet, keine Kinder
Berufliche Erfahrung
01/2015 bis heute
!
Assistenzärztin am Universitätsklinikum Erlangen,
Nephrologie
Ausbildung
10/2006 bis 10/2013
Friedrich-Alexander-Universität Erlangen, Bayern,
Deutschland
Studentin der Humanmedizin
Sept. 2008: erfolgreich bestandenes Physikum
Okt. 2013: erfolgreich bestandener zweiter Teil
der Ärztlichen Prüfung
09/1997 bis 08/2006
Friedrich-Alexander-Gymnasium Neustadt an der Aisch,
Bayern, Deutschland
Sept. 2004 - Aug. 2006: Leistungsfächer Englisch
und Chemie
Aug. 2006: Erwerb der Allgemeinen
Hochschulreife (Note: 1,1)
09/1993 bis 08/1997
Grundschule Diespeck, Bayern, Deutschland
!
!
Wissenschaftliche Betätigungen während des Studiums
!
September 2008 - heute
Doktorandin in der Hals-Nasen-Ohren Klinik, Universität Erlangen (Direktor: Prof. H.
Iro)
Arbeitstitel der Doktorarbeit:
"Intratympanic injection of corticosteroids after sudden idiopathic sensorineural hearing
loss - Does a direct injection provide advantages in comparison to systemic therapy?"
!
August 2010 – August 2011
Visiting scholar im Department of Neurobiology an der Duke University, NC, USA
(Head: James O. McNamara, M.D., PI: U. Hochgeschwender, M.D.)
!
112
Lebenslauf
September 2011 – Dezember 2011
Praktikantin in der Arbeitsgruppe Neurophotonik an der Psychiatrischen und
Psychotherapeutischen Klinik Erlangen
(Direktor: Prof. Kornhuber, Arbeitsgruppenleiter: Dr. Grömer)
!
Dezember 2011- März 2012
Hilfswissenschaftliche Mitarbeiterin in der Arbeitsgruppe Neurophotonik an der
Psychiatrischen und Psychotherapeutischen Klinik Erlangen
(Direktor: Prof. Kornhuber, Arbeitsgruppenleiter: Dr. Grömer)
!
!
Klinische Ausbildung
!
Pflegepraktikum:
01.09. bis 30.09.2006
Chirurgie
Krankenhaus Neustadt an der Aisch, Deutschland
01.03. bis 31.03.2007
Notfallaufnahme
Krankenhaus Neustadt an der Aisch, Deutschland
01.08. bis 31.08.2007
Psychiatrie, geschlossene geriatrische Station,
Bezirksklinikum Ansbach, Deutschland
Famulaturen:
01.03. bis 31.03.2009
Herz- und Thoraxchirurgie
Presbyterian Hospital, Charlotte, North Carolina,
USA
17.08. bis 18.09.2009
Allgemeinmedizin
Park Road Medical Clinic, Charlotte, North
Carolina, USA
21.09. bis 09.10.2009
Kardiologie
Mid Carolina Cardiology, Presbyterian Hospital
Charlotte, North Carolina, USA
15.03. bis 29.03.2010
Praxis für Psychiatrie und Psychotherapie
Praxis Dr. Morf, Erlangen, Deutschland
05.09. bis 07.10.2011
Kardiologie
Universität Erlangen, Deutschland
Praktisches Jahr:
20.08. bis 12.10.2012
Rheumatologie und Immunologie
Universität Erlangen, Deutschland
Endokrinologie
Gastroenterologie, Pneumologie und
Universität Erlangen, Deutschland
10.12. bis 20.03.2012
Chirurgische Klinik
Universität Erlangen, Deutschland
01.04. bis 19.07.2012
Praxis für Allgemeinmedizin und Gynäkologie
Praxis Dr. Bauer, Erlangen, Deutschland
113
Lebenslauf
!
Stipendien
Stipendiatin der Studienstiftung des deutschen Volkes (01/2007 bis heute)
Stipendiatin des Evangelischen Studienwerkes e. V. Villigst (01/2007 bis heute)
!
Veröffentlichungen
Berglund, K, Birkner E, Augustine GJ, Hochgeschwender U,.
Light-emitting channelrhodopsins for combined optogenetic and chemical-genetic
control of neurons. PloS one, 2013. 8(3): p. e59759.
!
114