Hepatitis C – Genotyp 3 richtig behandeln

Hepatitis C – Welche
Behandlung für Genotyp 3?
HCV GT-3 ist der zweithäufigste Genotyp weltweit
Schätzungsweise 54.3 Millionen Patienten sind weltweit mit HCV GT3 infiziert
UK
Canada
47%
22%
China
Germany
4%
28%
France
20%
US
12%
Japan
Spain
1%
20%
Brazil
30%
Argentina
18%
GT-3
Other
Australia
31%
Pakistan
68%
India
71%
1. Messina et al. Hepatology. 2015;61:77-87. 2. Sievert. Liver Int 2011;31(suppl 2):61. 3. Cornberg. Liver Int 2011;31(suppl 2):30. 4. Kershenobich.
Liver Int 2011;31(suppl 2):18. 5. Germer et al. J Clin Microbiol 2011;49:3040. 6. Public Health England. Hepatitis C in the UK. 2013 Report. July
2013. 7. Pawlotsky et al. J Infect Dis 1995;171:1607. 8. Gower, et al. J Hepatol 2014;61:S45-57.
Prävalenz der HCV Genotypen in Deutschland
Insgesamt leben in Deutschland bis zu 385.000 HCV Patienten,
davon sind ca. 28% mit GT-3 infiziert
3%
28%
7%
Genotyp 1
62%
Genotyp 2
Genotyp 3
Adaptiert nach: Hüppe et al., Epidemiologie der chronischen Hepatitis C in Deutschland; Z Gastroenterol 2007
Genotyp 4/5/6
HCV GT-3 ist mit einer raschen Fibrose-Progression assoziiert
Proportion of patients
Progression to fibrosis stage F3–F41a
1.00
GT-1 or -4, n = 630
0.80
GT-2, n = 92, p = 0.4
0.60
GT-3, n = 342, p < 0.001
0.40
0.20
0.00
0
5
10
15
20
25
30
35
40
Years infected
Beschleunigte Fibrosierung vermutlich u.a. durch zytopathischen Effekt der durch
HCV GT-3 induzierten Steatose1,2
a Markov
modelling of biopsies and genotypes in 1189 Swiss patients with HCV.
1. Tapper and Afdhal. J Viral Hepat 2013;20:669–77. 2. Leandro et al. Gastroenterology 2006;130:1636–42.
GT-3 ist mit dem Auftreten von Steatose assoziiert1
Prevalence of steatosis (% patients)
90
80
82
60
83
80
77
70
GT-3
Other
75
67
63
62
61
61
50
40
47
43
43
36
30
26
20
24
10
0
Hourigan
19992
Rubbia-Brandt
20003
Adinolfi
20014
Westin
20025
Poynard
20036
Castéra
20037
Asselah
20038
Rubbia-Brandt
20049
Steatose vermutlich für beschleunigte Fibrose-Progression sowie niedrige virologische
Ansprechraten (sustained virologic response, SVR) verantwortlich1
Figure adapted from 1. Asselah et al. Gut 2006;55:123. 2. Hourigan et al. Hepatology 1999;29:1215–9. 3. Rubbia-Brandt et al. J Hepatol
2000;33:106–15. 4. Adinolfi et al. Hepatology 2001;33:1358–64. 5. Westin et al. J Hepatol 2002;37:837–42. 6. Poynard et al. Hepatology
2003;38:75–85. 7. Castéra et al. Gut 2003;52:288–92. 8. Asselah et al. Gut 2003;52:1638–43. 9. Rubbia-Brandt et al. Gut 2004;53:406–12.
Eine erfolgreiche HCV-Behandlung (SVR) reduziert den
Schweregrad der Steatose bei GT-3 Patienten
Severity of steatosis in pre- and posttreatment liver biopsies using computerassisted morphometric image analysis as well as conventional semiquantitative
scoring in 34 patients with GT-3.
GT-3: SVR
P=0.001
10
8
6
4
2
0
P=0.4
12
Area of Steatosis, %
12
Area of Steatosis, %
GT-3: No SVR
10
8
6
4
2
0
Pretreatment
Posttreatment
Pretreatment
Posttreatment
• Erfolgreiche Viruseradikation  vollständige Rückbildung der hepatischen Steatose
• Keine Änderung der Steatose bei GT-3-Patienten, die SVR12 nicht erreichten
GT, genotype; SVR, sustained virologic response
Kumar et al. Hepatology. 2002;36:1266.
Zirrhose-Patienten mit HCV GT-3 Infektion haben ein erhöhtes
Risiko der Entwicklung eines Leberzellkarzinoms (HCC)
Probability of HCC-free survival according to HCV genotype
HCC-free survival
1.0
p = 0.001
0.8
GT-4
0.6
GT-2
GT-1
0.4
0.2
GT-3
0
0
2
4
6
8
Years
10
12
•
Höheres HCC-Risiko bei GT-3 unabhängig von bereits bekannten Risikofaktoren
inklusive des Steatosegrads
•
Steatose im GT-3 häufiger, Grad der Steatose nicht mit HCC-Entwicklung assoziiert
Retrospective study of 353 patients with cirrhotic HCV in France, prospectively followed and screened for HCC between 1994 and 2007.
Log-rank test and Cox model were used to compare the incidence of HCC between genotype subgroups. Nkontchou et al. J Viral Hepat
2011;18:e516–22.
Genotyp 3 – Daten aus klinischen
Studien und Early Access Programmen
VALENCE Phase III Studie: Sofosbuvir + Ribavirin 12 vs 24 Wochen
bei behandlungsnaiven und vorbehandelten GT-2 und GT-3 Patienten
GT2 und 3;
n= 85
Placebo
GT2: n=73
GT3: n=11
SOF 400 mg QD + RBV
GT3: n=250
Follow-Up
SOF 400 mg QD + RBV
Tag 1
Woche 12
Woche 24
Select baseline characteristics:
• N = 419
• GT 2 (22%); GT 3 (78%)
• Previously treated: 58%; 30% non response
• 21% with cirrhosis
Cirrhosis definition:
• Liver biopsy showing cirrhosis
• Fiboscan (in countries where locally approved) showing cirrhosis or results >12.5 kPa
• FibroTest® score of >0.75 AND an AST:platelet ratio index (APRI) of >2 during Screening
GT, genotype; HCV, hepatitis C virus; QD, once daily; RBV, ribavirin; SOF, sofosbuvir; SVR12, sustained virologic response at posttreatment week 12.
Zeuzem S, et al. N Engl J Med. 2014;370:1993-2001.
VALENCE: 24 Wochen SOF + RBV bei GT-3 Patienten
24 Weeks SOF + RBV: SVR12 Rates By Treatment
Experience in GT-3 Patients
Safety:
100
94%
92%
85%
SVR12, %
80
20
87%
• wenige Therapieabbrüche
aufgrund Unerwünschter
Ereignisse (AEs) (<1%)
12
27
87
≥15% der
13
100• häufigste AEs (in45
Patienten):
- Kopfschmerzen (30%)
- Erschöpfung (30%)
Experienced, Experienced,
- Juckreiz (27%)
Noncirrhotic
Cirrhotic
- Asthenie (21%)
- Übelkeit (13%)
- Schlaflosigkeit (16%).
60%
60
40
• 4% schwerwiegende
unerwünschte Ereignisse
(SAEs),
212
250
86
92
0
Overall
Naive,
Noncirrhotic
Naive,
Cirrhotic
GT, genotype; HCV, hepatitis C virus; QD, once daily; RBV, ribavirin; SOF, sofosbuvir; SVR12, sustained virologic response at posttreatment week 12.
Zeuzem et al. AASLD 2013. Abstract 1085.
HCV-TARGET Register (Real-life Kohorte): SVR12-Raten
100
86%
SVR12 (% patients)
80
67%
60
40
20
87/130
12/14
0
105
109
20
32GT-3
SOF + Peg /RBV
(12 weeks)
73
75
11
19
32
GT-3
34
SOF + RBV
(24 weeks)
Relapser
1
7%
36
28%
Viral breakthrough
0
0%
2
2%
Non-responder
1
7%
0
0%
Non-virologic failure
0
0%
5
4%
9
13
Niedrigere SVR12-Raten im Real-life Setting als in Valence Studie  GT-3 weiter problematisch
GT, genotype; HCV, hepatitis C virus; QD, once daily; RBV, ribavirin; SOF, sofosbuvir; SVR12, sustained virologic response at posttreatment week 12.
Adapted from Welzel et al. AASLD 2015. Poster 1057.
HCV-TARGET: SVR12-Raten bei GT-3 Patienten mit
SOF + RBV für 24 Wochen
100
SVR12 (%)
80
60
40
20
0
GT-3
Cirrhotic
GT-3 Noncirrhotic
GT-3 Noncirrhotic
TN
TE
TN
TE
16
SVR12
Relapse
GT-3
Cirrhotic
212
250
62%
8
31%
0
0%
Non-responder
0
Non-virological failure
2
Viral breakthrough
20
86
92
44%
31
12
13
3
86%
20
87%
87
8%
100
2 27
45
9%
1
4%
23
51%
0
0%
0%
0
0%
0
0%
0
0%
8%
2
4%
1
3%
0
0%
1
3%
TE, treatment-experienced; TN, treatment-naïve
GT, genotype; HCV, hepatitis C virus; QD, once daily; RBV, ribavirin; SOF, sofosbuvir; SVR12, sustained virologic response at posttreatment week 12.
Adapted from Welzel et al. AASLD 2015. Poster 1057.
BOSON Studie: SOF + RBV für 16 oder 24 Wochen versus
SOF + PEG + RBV für 12 Wochen bei GT-3 Patienten*
Patients stratified by cirrhosis HCV genotype and prior HCV treatment
n=196
SOF + RBV
n=199
n=197
SVR12
SOF + RBV
SOF + PEG / RBV
Tag 1
SVR12
SVR12
Woche 12 Woche 16
Woche 24 Woche 28
Woche 36
Inclusion criteria:
• GT-2- TE with cirrhosis
• GT-3- Treatment-naïve and –experienced with or without cirrhosis
• Platelets ≥60,000 cells/mm3
* einige GT-2 Patienten eingeschlossen
GT, genotype; HCV, hepatitis C virus; QD, once daily; RBV, ribavirin; SOF, sofosbuvir; SVR12, sustained virologic response at posttreatment week 12.
Foster GR. et al. EASL 2015. Abstract L05.
BOSON Studie: SVR12 bei GT-3 Patienten stratifiziert nach
Vortherapie und Zirrhose-Status
SOF + RBV 16 weeks
100
83
90
96
82
91
76
SOF + PEG/RBV 12 weeks
82
94
86
77
57
80
SVR12 (%)
SOF + RBV 24 weeks
47
60
Patient population
• 92% GT-3 (N=544)
• 53% TE
• 37% cirrhotic
40
20
105
20
109
32
58 65 68
70 72 71
73
75
12 18 21
21 22 23
11
19
41 44 49
54 54 52
32
9
34
13
17 26 30
36 34 35
0
No Cirrhosis
Cirrhosis
Treatment Naïve
•
•
No Cirrhosis
Cirrhosis
Treatment Experienced
SOF + RBV schneidet schlecht ab
INF in der deutschen Leitlinie nicht empfohlen
Error bars represent 95% confidence intervals.
GT, genotype; HCV, hepatitis C virus; QD, once daily; RBV, ribavirin; SOF, sofosbuvir; SVR 12, sustained virologic response at posttreatment week 12.
Foster GR. et al. EASL 2015. Abstract L05.
ALLY-3 Studiendesign:
SOF + DCV 12 Wochen bei GT-3 Patienten
Open-label
GT-3
Therapie-naiv
N = 101
DCV 60 mg +
SOF 400 mg 1x/tägl.
Follow-Up
Therapie-erfahren
N = 51
DCV 60 mg +
SOF 400 mg 1x/tägl.
Follow-Up
Tag 1
Woche 12
Einschlusskriterien:
– Therapienaiv oder –erfahren
– Einschließlich Patienten mit kompensierter Zirrhose:
- Leberbiopsie (METAVIR F4)
- FibroScan (>14.6 kPa)
- FibroTest score ≥0.75 und APRI >2
Nelson et al. Hepatol 2015;61(4):1127-1135.
Woche 24
Ausschlusskriterien:
- Vorherige Behandlung mit NS5A-Inhibitoren
- Intoleranz vorheriger SOF + RBV Behandlung
- HCC
- Koinfektion mit HIV oder HBV
ALLY-3 Studie:
Hohe SVR12-Raten bei GT-3 Patienten ohne Zirrhose
Overall
100
97
96
Treatment-experienced
94
69
58
63
80
SVR12, %a
Treatment-naive
60
40
20
0
105
109
20
32
Absent Present
73
75
11
19
Absent Present
32
34
9
13
Absent Present
Cirrhosis b,c
•
•
12 Wochen SOF + DCV  hohe Heilungsraten bei nicht-zirrhotischen GT-3 Patienten
Niedrige SVR12-Raten bei Zirrhose  Patienten früher behandeln
SVR12 defined as HCV RNA levels <LLOQ of 25 IU/mLa, either detectable or undetectable, at posttreatment Week 12
Assessed using the Roche HCV COBAS TaqMan Test v2.0 (LLOQ 25 IU/mL).
Among patients with cirrhosis, 34% (11/32) had baseline platelet counts < 100,000/mm3; a HCV RNA <LLOQ (25 IU/mL), detectable or
undetectable; error bars reflect 95% Confidence Intervals (CI).bCirrhosis status determined in 141 patients by liver biopsy (METAVIR F4),
FibroScan (> 14.6 kPa), or FibroTest score ≥ 0.75 and APRI (aspartate aminotransferase to platelet ratio index) > 2.c Cirrhosis status for 11
patients was missing or inconclusive (FibroTest score > 0.48 to < 0.75 or APRI > 1 to ≤ 2).DCV, daclatasvir; SOF, sofosbuvir; SVR12, sustained
virologic response at posttreatment week 12.
ALLY-3: Safety & Resistenzanalyse
•
Gutes Verträglichkeitsprofil (1 SAE)
•
Häufigste unerwünschte Ereignisse:
Kopfschmerzen (20%), Fatigue (19%), Übelkeit (12%), Durchfall (9%)
•
10/14 Patienten mit NS5A-A30 Polymorphismus zu Baseline erreichten SVR12
•
7/13 Patienten mit NS5A-Y93H zu Baseline erreichten SVR12
•
Keine Resistenz-assoziierten NS5B RAVs zu Baseline oder Relapse
Modified according to Nelson DR, et al. Hepatol. 2015. 2015;61(4):1127-1135.
ZUSAMMENFASSUNG: GT-3 Patienten ohne Zirrhose
•
Hohe Ansprechraten mit 12 Wochen DCV + SOF bei Patienten ohne Zirrhose
•
Bei GT-3 Patienten mit Zirrhose fallen die SVR12-Raten stark ab
•
Ungenügende Ansprechraten im Real-Life Setting bei SOF + RBV
für 24 Wochen (TARGET Register)
•
Regime mit Interferon nicht mehr als Standardtherapie empfohlen
EASL Empfehlungen für die Therapie der HCV Infektion bei
Patienten ohne Leberzirrhose
HCV-monoinfected or HCV/HIV coinfected patients with chronic HCV without cirrhosisa
aTreatment-naïve
patients and patients who failed a treatment based on PEG-IFNα +RBV
GT, genotype; HCV, hepatitis C virus; PegIFN-α, pegylated interferon alfa; RBV, ribavirin.
EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2015. J Hepatol. 2015. doi:10.1016/j.jhep.2015.03.025.
Kasuistik 1
Patienten-Informationen
39 jähriger Mann, ehemals iv-Drogenabhängig, seit 5 Jahren stabil substituiert (Methadon),
selten Cannabiskonsum, therapienaiv, HCV Genotyp 3, F0/F1 Fibrose
Bisher keine Therapie wegen Angst vor Nebenwirkungen
Patient wünscht dringend Therapie (neue HCV negative Partnerin)
Begleiterkrankungen / Komplikationen:
 Chronische Bronchitis
 Nikotinabusus
 Selten Cannabiskonsum
 Selten Alkohol
Behandlungsvorschlag:
12 Wochen DCV/SOF aufgrund von ALLY-3 Daten (97% SVR12) gemäß Fachinformation
DCV und Leitlinienempfehlung
Herausforderung GT-3 und Zirrhose:
Welche weiteren Studien und Daten
gibt es?
ALLY-1: DCV + SOF + RBV über 12 Wochen bei GT-3
Patienten mit Zirrhose
Advanced cirrhosis cohort
n = 60
100
SVR12 (% patients)
100
100
80
80
76
83
60
40
20
26
34
11
11
4
5
5
6
4
4
0
0
1a
1b
2
3
4
6
0
HCV Genotype
•
•
Ribavirin verbessert die SVR12 Raten bei GT-3 Patienten mit Zirrhose
Fachinformation DCV + SOF +/- RBV für 24 Wochen bei zirrhotischen GT-3 Patienten
Modifiziert nach Poordad F, et al. Hepatology. 2016. doi: 10.1002/hep.28446
Compassionate Use Programm CUP (AI444-237):
Daclatasvir Härtefallprogramm in Deutschland und Europa
Beschreibung:
• Härtefallprogramm von Daclatasvir in Deutschland im April 2014 durch das
Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfARM) genehmigt, um
Patienten vor Marktzulassung den Zugang zu Daclatasvir zu
ermöglichen1
•
Nur Patienten mit chronischer HCV-Infektion und hohem Dekompensationsoder Mortalitätsrisiko innerhalb von 12 Monaten
•
Nur Patienten ohne alternative Therapieoption
Methode:
• rein deskriptive Analyse
•
open-label Daclatasvir 60 mg kombiniert mit Sofosbuvir 400 mg 1 x täglich
über 24 Wochen
modifiziert nach Härtefallprogramm / Compassionate Use, http://www.bfarm.de/DE/Arzneimittel/zul/klinPr/compUse/_node.html; Zugriff 13.4.15
European Multicenter Compassionate Use Program
(AI444-237, Härtefallprogramm) – Behandlungsprotokoll1
Tag 1
Woche 24
Daclatasvir + Sofosbuvir
± Ribavirin 1x täglich*)
Woche 36
Follow-Up
Woche 72
Zusätzliches optionales Follow-Up
SVR12
N = 482
Woche 48
SVR24
Zusätzliche Gabe von Ribavirin nach Ermessen des Arztes
•
Primäres Ziel
Patienten mit chronischer HCV-Infektion und hohem Dekompensations- oder Mortalitätsrisiko den
Zugang zur Therapie mit Daclatasvir ermöglichen, die keine andere Therapieoption zum
aktuellen Zeitpunkt hatten
•
Patienten
Mit weit fortgeschrittener Lebererkrankung, d. h. mit einem hohen Risiko für eine
Leberdekompensation oder Tod innerhalb von 12 Monaten
* Dosisanpassungen von Daclatasvir erlaubt für Patienten mit gleichzeitiger antiretroviraler Therapie;
Welzel et al. Daclatasvir plus Sofosbuvir with or without ribavirin for the treatment of HCV in patients with severe liver disease:
Interim results of a multicenter compassionate use program. J Hepatol 2015; 62: S619, P0772
Härtefallprogramm: Auswertung der GT-3 Population
All Treated
Patients
N = 485
Excluded from this interim analysis, N = 20a
• Did not reach posttreatment Week 12, n = 7
• Missing data (not caused by death or treatment
discontinuation due to AE), n = 13
•
Safety Population
N = 102
All Treated
GT 3-Infected Patients
N = 102
Efficacy Population
N = 82
Primary Efficacy Analysis (mITT):
Patients with missing data who died, discontinued treatment due to AEs, or had virologic breakthrough/relapse before
posttreatment Week 12 were classified as failures
•
Safety Analysis:
Clinical (AEs, serious AEs, AEs leading to discontinuation, and deaths) and laboratory abnormalities
a
All patients had HCV RNA < LLOQ, TD or TND, at EOT (Week 24) or at the last available assessment.
1. Pol S, et al. Liver Intl 2014;34:(18–23); 2. Nelson D, et al. Hepatology; 2015;61(4):1127–1135; 3. EU CUP, AI444-237; ClinicalTrials.gov
identifier NCT02097966.
Härtefallprogramm bei Patienten mit weit fortgeschrittener
Lebererkrankung: Wirksamkeit bei GT-3 – SVR12 (mITT)
86
88
87
80
DCV + SOF
% ± 95% CI
HCV RNA < LLOQ, TD or TND
100
60
DCV + SOF + RBV
40
All Patients
20
42
49
29
33
71
82
7
4
11
Breakthrough
1
0
1
Relapse
3
3
6
Discontinuation (AE)
0
1
1
Deatha
3
0
3
0
Not Achieving SVR12
Breakthrough: confirmed on-treatment HCV RNA ≥ 1 log10 IU/mL over nadir, or ≥ LLOQ if previously < LLOQ, TD or TND;
Relapse: confirmed HCV RNA ≥ LLOQ during any posttreatment visit following HCV RNA < LLOQ, TD or TND,
at end-of-treatment; a Includes 1 patient who died during follow-up period; HCV RNA < LLOQ at post-treatment Week 10.
1. Pol S, et al. Liver Intl 2014;34:(18–23); 2. Nelson D, et al. Hepatology; 2015;61(4):1127–1135; 3. EU CUP, AI444-237; ClinicalTrials.gov identifier NCT02097966.
ZUSAMMENFASSUNG: GT-3 Patienten mit Zirrhose
•
Gute Ansprechraten mit 12 Wochen DCV + SOF + RBV in der Ally-1 Studie
•
Hohe Ansprechraten mit 24 Wochen DCV + SOF ± RBV im Compassionate
Use Programm
•
Regime mit Interferon nicht mehr als Standardtherapie empfohlen
EASL Empfehlungen für die Therapie der HCV Infektion bei
Patienten mit Leberzirrhose
HCV-monoinfected or HCV/HIV coinfected patients with chronic HCV with compensated
(CP-A) cirrhosisa
aTreatment-naïve
patients and patients who failed a treatment based on PEG-IFNα +RBV
CP-A, Child-Pugh Class A; GT, genotype; HCV, hepatitis C virus; PegIFN-α, pegylated interferon alfa; RBV, ribavirin.
EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2015. J Hepatol. 2015. doi:10.1016/j.jhep.2015.03.025.
Kasuistik 2
Patienten-Informationen
53 jähriger Mann,
Begleiterkrankung/Komplikationen:
 Depression
 portaler Hypertonus
 Aszites
 Z.n. Varizen 3. Grades
Medikation:
 Spironolacton/Furosemid
 Propanolol
Labor / Klinik
HCV Genotyp 3
Bilirubin 4,3 mg/dl;
Albumin 30 mg/dl;
INR 1,6;
Thrombozyten 75.000/μl;
Kreatinin 1,5 mg/dl / GFR 40 ml/min;
MELD 21
CHILD Pugh B
Fibroscan 36,7 kPa = Leberzirrhose
Klinisch stabil, Gelistet zur Leber-Tx
Dringliche Indikation bei Zirrhose / HCC Risiko
Behandlungsvorschlag:
24 Wochen DCV + SOF +/- RBV aufgrund von Härtefallprogramm Daten gemäß
Fachinformation DCV und Leitlinienempfehlung.
ZUSAMMENFASSUNG GT-3 Patienten und Therapie
•
schlechtere Prognose bei Patienten mit HCV GT-3 Infektion
 GT-3 Patienten mit hohem therapeutischem Bedarf
•
Heilung der HCV-Infektion (SVR12) verbessert Prognose generell
 HCV Patienten möglichst vor Auftreten einer Zirrhose behandeln
•
24 Wochen SOF + RBV: keine optimale Option für GT-3 Patienten
•
12 Wochen DCV + SOF:
SVR12 über 90% bei GT-3 Patienten ohne Zirrhose
•
24 Wochen DCV + SOF ± RBV:
Hohe Heilungsraten bei GT-3 Patienten mit Zirrhose